JP2006124385A - 放出制御製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用な含窒素５員複素環化合物を含有し、該化合物の有効血中濃度の持続性が改善された医薬の提供。
【解決手段】式
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手等を；ｍは０ないし３の整数を；Ｙは酸素原子等を；環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；ｎは１ないし８の整数を；環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；Ｘ１は結合手等を；Ｒ２は水素原子等を；Ｗは結合手等を；Ｒ３は−ＯＲ８（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）等で示される基を示す］で表される化合物またはその塩を含有し、該化合物またはその塩の放出速度が互いに異なる２種以上の部分を組合せてなる医薬。
【選択図】なし
【解決手段】式
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手等を；ｍは０ないし３の整数を；Ｙは酸素原子等を；環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；ｎは１ないし８の整数を；環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；Ｘ１は結合手等を；Ｒ２は水素原子等を；Ｗは結合手等を；Ｒ３は−ＯＲ８（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）等で示される基を示す］で表される化合物またはその塩を含有し、該化合物またはその塩の放出速度が互いに異なる２種以上の部分を組合せてなる医薬。
【選択図】なし
Description
本発明は、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用な含窒素５員複素環化合物を含有し、該化合物の有効血中濃度の持続性が改善された医薬に関する。
本発明において用いられる式
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ４（ＯＲ５）−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ４およびＲ６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を；
ｍは０ないし３の整数を；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−もしくは−ＮＲ７ＣＯ−（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
ｎは１ないし８の整数を；
環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；
Ｘ１は結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ１６−（Ｒ１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｗは結合手または炭素数１ないし２０の２価の炭化水素残基を；
Ｒ３は−ＯＲ８（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、またＲ９およびＲ１０は結合して環を形成していてもよい）で示される基を示す。
ただし、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基であるか、Ｒ２が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である］で表される化合物およびその塩［本明細書中、化合物（Ｉ）または含窒素５員複素環化合物と略記することがある］は、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用であると報告されている（特許文献１参照）。
しかしながら、該化合物およびその塩の有効血中濃度の持続性が改善された医薬については報告されていない。
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ４（ＯＲ５）−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ４およびＲ６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を；
ｍは０ないし３の整数を；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−もしくは−ＮＲ７ＣＯ−（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
ｎは１ないし８の整数を；
環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；
Ｘ１は結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ１６−（Ｒ１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｗは結合手または炭素数１ないし２０の２価の炭化水素残基を；
Ｒ３は−ＯＲ８（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、またＲ９およびＲ１０は結合して環を形成していてもよい）で示される基を示す。
ただし、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基であるか、Ｒ２が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である］で表される化合物およびその塩［本明細書中、化合物（Ｉ）または含窒素５員複素環化合物と略記することがある］は、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用であると報告されている（特許文献１参照）。
しかしながら、該化合物およびその塩の有効血中濃度の持続性が改善された医薬については報告されていない。
本発明の目的は、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用な含窒素５員複素環化合物を含有し、該化合物の有効血中濃度の持続性が改善された医薬を提供することである。
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、含窒素５員複素環化合物の放出速度が互いに異なる２種以上の部分を組合せることにより、生体内投与時の該化合物の最高血中濃度を低下し、さらに該化合物の有効血中濃度の持続性を改善できることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式
〔１〕式
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ４（ＯＲ５）−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ４およびＲ６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を；
ｍは０ないし３の整数を；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−もしくは−ＮＲ７ＣＯ−（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
ｎは１ないし８の整数を；
環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；
Ｘ１は結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ１６−（Ｒ１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｗは結合手または炭素数１ないし２０の２価の炭化水素残基を；
Ｒ３は−ＯＲ８（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、またＲ９およびＲ１０は結合して環を形成していてもよい）で示される基を示す。
ただし、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基であるか、Ｒ２が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である］で表される化合物またはその塩を含有し、該化合物またはその塩の放出速度が互いに異なる２種以上の部分を組合せてなる医薬。
〔２〕２種以上の部分の少なくとも一方がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する前記〔１〕記載の医薬。
〔３〕高分子物質がメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体である前記〔２〕記載の医薬。
〔４〕高分子物質がメタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物である前記〔３〕記載の医薬。
〔５〕メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの重量比が１：０．５ないし１：７である前記〔４〕記載の医薬。
〔６〕２種以上の部分が単一の製剤を形成する前記〔１〕記載の医薬。
〔７〕式（I）で表される化合物またはその塩を含有する核がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する被覆層で被覆された放出制御部分と、
該化合物またはその塩を含有する速放性部分とを組合せてなる前記〔１〕記載の医薬。
〔８〕放出制御部分が速放性部分で被覆された単一の製剤である前記〔７〕記載の医薬。
〔９〕放出制御部分と速放性部分とを独立した製剤として含有するカプセル剤である前記〔７〕記載の医薬。
〔１０〕式（I）で表される化合物が、３−［３−エトキシ−１−［４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル；
３−［３−エトキシ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル；
３−（３−エトキシ−１−｛４−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸；
３−［３−エトキシ−１−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸；または
３−［３−エトキシ−１−［４−［５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸である前記〔１〕記載の医薬。
〔１１〕白糖・でんぷん球状顆粒を、式（I）で表される化合物またはその塩、賦形剤、結合剤および崩壊剤を含む被覆層で被覆した顆粒（Ａ）を、メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物、可塑剤および滑沢剤を含む被覆層で被覆し、得られる顆粒（Ｂ）を、式（I）で表される化合物またはその塩、賦形剤、結合剤および崩壊剤を含む被覆層で被覆した顆粒である前記〔１〕記載の医薬。
〔１２〕白糖・でんぷん球状顆粒を、式（I）で表される化合物またはその塩、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層で被覆した顆粒（Ａ）を、
メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの重量比が１：０．５ないし１：７の混合物、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む被覆層で被覆し、
得られる顆粒（Ｂ）を、式（I）で表される化合物またはその塩、白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層で被覆した顆粒である前記〔１１〕記載の医薬。
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ４（ＯＲ５）−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ４およびＲ６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を；
ｍは０ないし３の整数を；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−もしくは−ＮＲ７ＣＯ−（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
ｎは１ないし８の整数を；
環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；
Ｘ１は結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ１６−（Ｒ１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｗは結合手または炭素数１ないし２０の２価の炭化水素残基を；
Ｒ３は−ＯＲ８（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、またＲ９およびＲ１０は結合して環を形成していてもよい）で示される基を示す。
ただし、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基であるか、Ｒ２が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である］で表される化合物またはその塩を含有し、該化合物またはその塩の放出速度が互いに異なる２種以上の部分を組合せてなる医薬。
〔２〕２種以上の部分の少なくとも一方がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する前記〔１〕記載の医薬。
〔３〕高分子物質がメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体である前記〔２〕記載の医薬。
〔４〕高分子物質がメタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物である前記〔３〕記載の医薬。
〔５〕メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの重量比が１：０．５ないし１：７である前記〔４〕記載の医薬。
〔６〕２種以上の部分が単一の製剤を形成する前記〔１〕記載の医薬。
〔７〕式（I）で表される化合物またはその塩を含有する核がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する被覆層で被覆された放出制御部分と、
該化合物またはその塩を含有する速放性部分とを組合せてなる前記〔１〕記載の医薬。
〔８〕放出制御部分が速放性部分で被覆された単一の製剤である前記〔７〕記載の医薬。
〔９〕放出制御部分と速放性部分とを独立した製剤として含有するカプセル剤である前記〔７〕記載の医薬。
〔１０〕式（I）で表される化合物が、３−［３−エトキシ−１−［４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル；
３−［３−エトキシ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル；
３−（３−エトキシ−１−｛４−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸；
３−［３−エトキシ−１−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸；または
３−［３−エトキシ−１−［４−［５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸である前記〔１〕記載の医薬。
〔１１〕白糖・でんぷん球状顆粒を、式（I）で表される化合物またはその塩、賦形剤、結合剤および崩壊剤を含む被覆層で被覆した顆粒（Ａ）を、メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物、可塑剤および滑沢剤を含む被覆層で被覆し、得られる顆粒（Ｂ）を、式（I）で表される化合物またはその塩、賦形剤、結合剤および崩壊剤を含む被覆層で被覆した顆粒である前記〔１〕記載の医薬。
〔１２〕白糖・でんぷん球状顆粒を、式（I）で表される化合物またはその塩、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層で被覆した顆粒（Ａ）を、
メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの重量比が１：０．５ないし１：７の混合物、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む被覆層で被覆し、
得られる顆粒（Ｂ）を、式（I）で表される化合物またはその塩、白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層で被覆した顆粒である前記〔１１〕記載の医薬。
本発明の医薬では、化合物（Ｉ）を含有する通常の製剤（速放性製剤）と比較して、生体内投与時の化合物（Ｉ）の最高血中濃度が抑制され、さらに化合物（Ｉ）の有効血中濃度の持続性が改善されている。したがって、本発明の医薬は、化合物（Ｉ）の副作用を軽減し、その薬効を増強する。この結果、本発明の医薬では、化合物（Ｉ）を含有する通常の製剤（速放性製剤）と比較して、化合物（Ｉ）の患者への投与回数を低減でき、服用コンプライアンスが向上し、高い治療効果が得られる。したがって、本発明の医薬は、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として極めて有用である。
本発明の医薬において用いられる化合物（Ｉ）は、WO01/38325に記載されており、その好適な例としては、以下の化合物Ａ〜Ｇなどが挙げられる。
なお、化合物（Ｉ）は、例えばWO01/38325、WO03/042183などに記載の方法にしたがって製造することができる。
なお、化合物（Ｉ）は、例えばWO01/38325、WO03/042183などに記載の方法にしたがって製造することができる。
（化合物Ａ）
Ｒ１が１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、フェニルまたはナフチル；および２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル）；
Ｘが、結合手または−ＮＲ６−（Ｒ６が水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）；
ｍが１または２；
Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−；
環Ａが、炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）または５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソオキサゾールなど）；
ｎが１ないし３の整数；
環Ｂが炭素数１〜４のアルキル基でさらに置換されていてもよい「環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい５員芳香族複素環」（例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）；
Ｘ１が結合手；
Ｒ２が１）ハロゲン原子、２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、４）炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、５）炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ）および６）芳香族複素環基（例、フリル、チエニル）からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチルなど）または５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジルなど）；
ＷがC1−8アルキレン、C2−8アルケニレンまたはC2−8アルキニレン；
Ｒ３が−ＯＲ８（Ｒ８が水素原子、「炭素数１〜４のアルキル基」または「炭素数１〜４のアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基」）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）である化合物。
Ｒ１が１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、フェニルまたはナフチル；および２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル）；
Ｘが、結合手または−ＮＲ６−（Ｒ６が水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）；
ｍが１または２；
Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−；
環Ａが、炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）または５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソオキサゾールなど）；
ｎが１ないし３の整数；
環Ｂが炭素数１〜４のアルキル基でさらに置換されていてもよい「環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい５員芳香族複素環」（例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）；
Ｘ１が結合手；
Ｒ２が１）ハロゲン原子、２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、４）炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、５）炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ）および６）芳香族複素環基（例、フリル、チエニル）からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチルなど）または５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジルなど）；
ＷがC1−8アルキレン、C2−8アルケニレンまたはC2−8アルキニレン；
Ｒ３が−ＯＲ８（Ｒ８が水素原子、「炭素数１〜４のアルキル基」または「炭素数１〜４のアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基」）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）である化合物。
（化合物Ｂ）
Ｒ１が１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、フェニルまたはナフチル；および２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル）；
Ｘが、結合手または−ＮＲ６−（Ｒ６が水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）；
ｍが１または２；
Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−；
環Ａが、炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）または５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソオキサゾールなど）；
ｎが１ないし３の整数；
環Ｂが炭素数１〜４のアルキル基でさらに置換されていてもよい「環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい５員芳香族複素環」（例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）；
Ｘ１が酸素原子；
Ｒ２が１）ハロゲン原子、２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、３）炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、４）炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、フリル、チエニル、フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素環（例、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル）−炭素数１〜６のアルコキシ基、５）芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル）、６）炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ）および７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（好ましくはアラルキル基（例、ベンジル））または５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジルなど）；
ＷがC1−8アルキレン、C2−8アルケニレンまたはC2−8アルキニレン；
Ｒ３が−ＯＲ８(Ｒ８が水素原子、「炭素数１〜４のアルキル基」または「炭素数１〜４のアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基」）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）である化合物。
Ｒ１が１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、フェニルまたはナフチル；および２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル）；
Ｘが、結合手または−ＮＲ６−（Ｒ６が水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）；
ｍが１または２；
Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−；
環Ａが、炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれさらに有していてもよいベンゼン環、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）または５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソオキサゾールなど）；
ｎが１ないし３の整数；
環Ｂが炭素数１〜４のアルキル基でさらに置換されていてもよい「環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい５員芳香族複素環」（例、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）；
Ｘ１が酸素原子；
Ｒ２が１）ハロゲン原子、２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、３）炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、４）炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、フリル、チエニル、フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素環（例、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル）−炭素数１〜６のアルコキシ基、５）芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル）、６）炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ）および７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（好ましくはアラルキル基（例、ベンジル））または５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジルなど）；
ＷがC1−8アルキレン、C2−8アルケニレンまたはC2−8アルキニレン；
Ｒ３が−ＯＲ８(Ｒ８が水素原子、「炭素数１〜４のアルキル基」または「炭素数１〜４のアルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基」）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０が同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基）である化合物。
（化合物Ｃ）
３−［３−エトキシ−１−［４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル。
（化合物Ｄ）
３−［３−エトキシ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル。
（化合物Ｅ）
３−（３−エトキシ−１−｛４−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸。
（化合物Ｆ）
３−［３−エトキシ−１−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸。
（化合物Ｇ）
３−［３−エトキシ−１−［４−［５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸。
３−［３−エトキシ−１−［４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル。
（化合物Ｄ）
３−［３−エトキシ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル。
（化合物Ｅ）
３−（３−エトキシ−１−｛４−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸。
（化合物Ｆ）
３−［３−エトキシ−１−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸。
（化合物Ｇ）
３−［３−エトキシ−１−［４−［５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸。
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、その具体例としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の医薬は、化合物（Ｉ）を含有し、該化合物（Ｉ）の放出速度が互いに異なる２種以上の部分（part）の組合せからなる。
ここで、部分（part）とは、それ自体が製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）であってもよいし、製剤を構成する一部（例、被覆製剤における核または被覆層；積層錠を構成する各層）であってもよい。
ここで、部分（part）とは、それ自体が製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）であってもよいし、製剤を構成する一部（例、被覆製剤における核または被覆層；積層錠を構成する各層）であってもよい。
上記部分（part）からの化合物（Ｉ）の放出制御機構は、特に限定されず、1）化合物（Ｉ）が製剤から受動拡散により放出される製剤、2）製剤の侵食に伴い化合物（Ｉ）を放出する製剤、3）環境ｐＨの変化に応答して化合物（Ｉ）を放出する製剤、4）環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力で化合物（Ｉ）を放出する製剤、5）製剤の崩壊あるいは溶解により化合物（Ｉ）を即放出する製剤などのいずれであってもよい。
ここで、「化合物（Ｉ）が製剤から受動拡散により放出される製剤」としては、例えば徐放性製剤［好ましくは、親水性高分子（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド）を用いたマトリックス錠］；脂溶性基剤（例、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル）を含有するマトリックス錠；徐放性基剤（例、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名、ローム社製）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名、ローム社製）〕などのアクリル酸系高分子）でコーティングされた錠剤あるいは顆粒などが挙げられる。
「製剤の侵食に伴い化合物（Ｉ）を放出する製剤」としては、例えばポリグリコール化グリセリド（例、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３ （商品名、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ社製）を含有するカプセル剤などが挙げられる。
「環境ｐＨの変化に応答して化合物（Ｉ）を放出する製剤」としては、例えば後述する「ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質」でそれぞれコーティングされた錠剤あるいは顆粒などが挙げられる。
「環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力で化合物（Ｉ）を放出する製剤」としては、例えばオロスシステム（商品名、アルザ社製）などが挙げられる。
「製剤の崩壊あるいは溶解により化合物（Ｉ）を即放出する製剤」としては、例えば化合物（Ｉ）と薬理学的に許容される担体とを混合し、成型することによって得られる製剤が挙げられる。
ここで、混合および成型は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
ここで、混合および成型は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
前記した「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また、混合、成型の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン（例、トウモロコシデンプン）、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖（白糖）、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン（例、トウモロコシデンプン）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
本発明の医薬を構成する「２種以上の部分（part）」からの化合物（Ｉ）の放出制御機構は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
該制御機構は、互いに異なっていることが好ましく、異なる制御機構の組合せとしては、「環境ｐＨの変化に応答して化合物（Ｉ）を放出する製剤」と「製剤の崩壊あるいは溶解により化合物（Ｉ）を即放出する製剤」との組合せが好ましい。
該制御機構は、互いに異なっていることが好ましく、異なる制御機構の組合せとしては、「環境ｐＨの変化に応答して化合物（Ｉ）を放出する製剤」と「製剤の崩壊あるいは溶解により化合物（Ｉ）を即放出する製剤」との組合せが好ましい。
また、「２種以上の部分（part）」は、単一の製剤を形成していてもよく、互いに独立した複数の製剤として存在していてもよい。
ここで、「単一の製剤」の具体例としては、「１種の部分（part）」が「他の部分（part）」で被覆された製剤（例、有核顆粒）；「１種の部分（part）」と「他の部分（part）」とを層状に積み重ねられた製剤（例、積層錠）；「１種の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒）と「他の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒）とを含有するカプセル剤などが挙げられる。
また、「独立した複数の製剤」の具体例としては、互いに独立して存在する「１種の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）と「他の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）とが挙げられる。
本発明の医薬において、「２種以上の部分（part）」が単一の製剤を形成していることが好ましい。
ここで、「単一の製剤」の具体例としては、「１種の部分（part）」が「他の部分（part）」で被覆された製剤（例、有核顆粒）；「１種の部分（part）」と「他の部分（part）」とを層状に積み重ねられた製剤（例、積層錠）；「１種の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒）と「他の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒）とを含有するカプセル剤などが挙げられる。
また、「独立した複数の製剤」の具体例としては、互いに独立して存在する「１種の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）と「他の部分（part）」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）とが挙げられる。
本発明の医薬において、「２種以上の部分（part）」が単一の製剤を形成していることが好ましい。
本発明の医薬において、「２種以上の部分（part）」を構成する各部分（part）における化合物（Ｉ）の含量は、化合物（Ｉ）の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％である。
本発明の医薬は、化合物（Ｉ）を含有する放出制御部分と化合物（Ｉ）を含有する速放性部分との組合せからなることが好ましく、このような組合せを採用することによって、生体内投与直後から長期にわたって化合物（Ｉ）の有効血中濃度を持続させることができる。
本明細書中、「速放性」とは、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液900 mLを用いてパドルの回転数50 rpmの条件で実施した場合の「試験開始30分後における組成物からの薬物溶出率」が75%以上（好ましくは80%以上）であること、あるいは、日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法）を、適当な試験液900 mLを用いてパドルの回転数75 rpmの条件で実施した場合の「試験開始30分後における組成物からの薬物溶出率」が75%以上（好ましくは80%以上）であることを意味する。上記試験液としては、製剤技術分野において慣用のもの、例えば水、緩衝液などが用いられる。なかでも、後述の実験例１で用いられるリン酸緩衝液が好ましい。
本発明の医薬において、「２種以上の部分（part）」の少なくとも一方がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有することが好ましい。
該高分子物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体［メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ローム社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ローム社製）］、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体［乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、ローム社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、ローム社製）］、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、ローム社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが挙げられる。これらの高分子物質は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該高分子物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体［メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ローム社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ローム社製）］、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体［乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、ローム社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、ローム社製）］、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、ローム社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが挙げられる。これらの高分子物質は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
高分子物質は、好ましくはメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体であり、さらに好ましくはメタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ローム社製）とメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ローム社製）との混合物である。メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ローム社製）とメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ローム社製）との混合比（重量比）は、好ましくは１：０．５ないし１：７、より好ましくは１：０．５ないし１：５、特に好ましくは約１：３である。
本発明の医薬は、好ましくは、化合物（I）を含有する核がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する被覆層で被覆された放出制御部分と、該化合物を含有する速放性部分とを組合せからなる。
ここで、「化合物（I）を含有する核」としては、例えば
1）白糖・でんぷん球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０１（粒径：８５０ないし７１０μｍ、７１０ないし５００μｍまたは５００ないし３５５μｍ）、フロイント産業株式会社製）、精製白糖球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０３（粒径：８５０ないし７１０μｍ、７１０ないし５００μｍまたは５００ないし３５５μｍ）、フロイント産業株式会社製）、乳糖・結晶セルロース球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０５（粒径：７１０ないし５００μｍ、５００ないし３５５μｍまたは３００ないし１８０μｍ）、フロイント産業株式会社製）、結晶セルロース粒（商品名：セルフィアＣＰ−５０７(粒径：５００ないし７１０μｍ)、セルフィアＣＰ−３０５(粒径：３００ないし５００μｍ）、セルフィアＣＰ−２０３(粒径：１５０ないし３００μｍ）、セルフィアＣＰ−１０２(粒径：１０６ないし２１２μｍ)、いずれも旭化成(株)製）などの不活性担体に、化合物（Ｉ）を前記した「薬理学的に許容される担体」と共にコーティングして得られる粒（例、細粒、顆粒）；
2）化合物（Ｉ）と前記した「薬理学的に許容される担体」とを混合し、成型（好ましくは造粒）して得られる粒（例、細粒、顆粒）；などが挙げられる。
ここで、「化合物（I）を含有する核」としては、例えば
1）白糖・でんぷん球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０１（粒径：８５０ないし７１０μｍ、７１０ないし５００μｍまたは５００ないし３５５μｍ）、フロイント産業株式会社製）、精製白糖球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０３（粒径：８５０ないし７１０μｍ、７１０ないし５００μｍまたは５００ないし３５５μｍ）、フロイント産業株式会社製）、乳糖・結晶セルロース球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０５（粒径：７１０ないし５００μｍ、５００ないし３５５μｍまたは３００ないし１８０μｍ）、フロイント産業株式会社製）、結晶セルロース粒（商品名：セルフィアＣＰ−５０７(粒径：５００ないし７１０μｍ)、セルフィアＣＰ−３０５(粒径：３００ないし５００μｍ）、セルフィアＣＰ−２０３(粒径：１５０ないし３００μｍ）、セルフィアＣＰ−１０２(粒径：１０６ないし２１２μｍ)、いずれも旭化成(株)製）などの不活性担体に、化合物（Ｉ）を前記した「薬理学的に許容される担体」と共にコーティングして得られる粒（例、細粒、顆粒）；
2）化合物（Ｉ）と前記した「薬理学的に許容される担体」とを混合し、成型（好ましくは造粒）して得られる粒（例、細粒、顆粒）；などが挙げられる。
白糖・でんぷん球状顆粒は、白糖（好ましくは精製白糖）６５−８５重量％、およびデンプン（好ましくはトウモロコシデンプン）１５−３５重量％を含有する球形顆粒である。白糖・でんぷん球状顆粒の粒子径は好ましくは８５０ないし３５５μｍの範囲である。
白糖・でんぷん球状顆粒、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、結晶セルロース粒などの粒子状の不活性担体の粒径は、好ましくは８５０ないし１５０μｍ、さらに好ましくは８５０ないし７１０μｍである。
「化合物（I）を含有する核」の平均粒子径は、好ましくは５０ないし２０００μm、さらに好ましくは１００ないし１４００μmである。
白糖・でんぷん球状顆粒、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、結晶セルロース粒などの粒子状の不活性担体の粒径は、好ましくは８５０ないし１５０μｍ、さらに好ましくは８５０ないし７１０μｍである。
「化合物（I）を含有する核」の平均粒子径は、好ましくは５０ないし２０００μm、さらに好ましくは１００ないし１４００μmである。
「ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する被覆層」において、「ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質」としては、前記したものが用いられる。
該「被覆層」は、さらに、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤；タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などの滑沢剤等を含有していてもよい。「被覆層」の量は、「化合物（I）を含有する核」に対して、通常、５ないし２００重量％、好ましくは２０ないし１００重量％、より好ましくは２０ないし５０重量％である。
該「被覆層」は、さらに、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤；タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などの滑沢剤等を含有していてもよい。「被覆層」の量は、「化合物（I）を含有する核」に対して、通常、５ないし２００重量％、好ましくは２０ないし１００重量％、より好ましくは２０ないし５０重量％である。
「化合物（Ｉ）を含有する核」は、該「被覆層」を用いて、自体公知の方法により被覆することができる。
化合物（Ｉ）を含有する速放性部分は、化合物（Ｉ）と前記した「薬理学的に許容される担体」とを混合し、成型（好ましくは造粒）することによって製造される。
前記「放出制御部分」と「速放性部分」とは、単一の製剤を形成していてもよく、互いに独立した複数の製剤として存在していてもよい。
ここで、「単一の製剤」の具体例としては、「放出制御部分」が「速放性部分」で被覆された製剤（例、有核顆粒）；「放出制御部分」と「速放性部分」とを層状に積み重ねられた製剤（例、積層錠）；「放出制御部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒）と「速放性部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒）とを含有するカプセル剤などが挙げられる。
また、「独立した複数の製剤」の具体例としては、互いに独立して存在する「放出制御部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）と「速放性部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）とが挙げられる。
本発明の医薬において、「放出制御部分」と「速放性部分」とが単一の製剤を形成していることが好ましい。さらに、「放出制御部分が速放性部分で被覆された単一の製剤」、「放出制御部分と速放性部分とを独立した製剤として含有するカプセル剤」などが好ましい。
ここで、「単一の製剤」の具体例としては、「放出制御部分」が「速放性部分」で被覆された製剤（例、有核顆粒）；「放出制御部分」と「速放性部分」とを層状に積み重ねられた製剤（例、積層錠）；「放出制御部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒）と「速放性部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒）とを含有するカプセル剤などが挙げられる。
また、「独立した複数の製剤」の具体例としては、互いに独立して存在する「放出制御部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）と「速放性部分」からなる製剤（例、細粒、顆粒、錠剤）とが挙げられる。
本発明の医薬において、「放出制御部分」と「速放性部分」とが単一の製剤を形成していることが好ましい。さらに、「放出制御部分が速放性部分で被覆された単一の製剤」、「放出制御部分と速放性部分とを独立した製剤として含有するカプセル剤」などが好ましい。
本発明の医薬の好適な具体例としては、白糖・でんぷん球状顆粒（好ましくは粒径８５０ないし７１０μｍ（好ましくは平均粒径７５０μｍ）のノンパレル−１０１(商品名)）を、化合物（Ｉ）、賦形剤（好ましくは白糖（例、精製白糖）、トウモロコシデンプン、結晶セルロース）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）および崩壊剤（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を含む被覆層で被覆した顆粒（Ａ）を、
メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ローム社製）とメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ローム社製）との混合物（好ましくは混合比（重量比）が１：０．５ないし１：７、さらに好ましくは１：０．５ないし１：５、特に好ましくは約１：３である混合物）、可塑剤（好ましくはクエン酸トリエチル）および滑沢剤（好ましくはタルク）を含む被覆層で被覆し、
得られる顆粒（Ｂ）を、化合物（Ｉ）、賦形剤（好ましくは白糖（例、精製白糖））、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）および崩壊剤（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を含む被覆層で被覆した顆粒（Ｃ）が挙げられる。
メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ローム社製）とメタクリル酸コポリマーＳ（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ローム社製）との混合物（好ましくは混合比（重量比）が１：０．５ないし１：７、さらに好ましくは１：０．５ないし１：５、特に好ましくは約１：３である混合物）、可塑剤（好ましくはクエン酸トリエチル）および滑沢剤（好ましくはタルク）を含む被覆層で被覆し、
得られる顆粒（Ｂ）を、化合物（Ｉ）、賦形剤（好ましくは白糖（例、精製白糖））、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）および崩壊剤（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を含む被覆層で被覆した顆粒（Ｃ）が挙げられる。
本発明で使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の含量が５．０ないし１６．０％のものをいう。
ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ヒドロキシプロポキシル基の含量が５３．４ないし７７．５％のものが挙げられる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（メトキシル基含量２８．０ないし３０．０％、ヒドロキシプロポキシル基含量７．０ないし１２．０％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトキシル基含量２７．０ないし３０．０％、ヒドロキシプロポキシル基含量４．０ないし７．５％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（メトキシル基含量１９．０ないし２４．０％、ヒドロキシプロポキシル基含量４．０ないし１２．０％）などが挙げられる。
顆粒（Ａ）中の賦形剤の含量は、好ましくは５ないし９０重量％である。
顆粒（Ａ）中の結合剤の含量は、好ましくは０．１ないし１．０重量％、さらに好ましくは０．３ないし０．７重量％である。
顆粒（Ａ）中の崩壊剤の含量は、好ましくは２ないし２０重量％である。
顆粒（Ｂ）中のメタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物の含量は、好ましくは１０ないし７０重量％、さらに好ましくは１０ないし５０重量％、特に好ましくは１０ないし２５重量％である。
顆粒（Ｂ）中の可塑剤の含量は、好ましくは１ないし５重量％である。
顆粒（Ｂ）中の滑沢剤の含量は、好ましくは５ないし２０重量％である。
顆粒（Ｂ）を被覆する被覆層中の賦形剤の含量は、好ましくは５ないし９０重量％である。
顆粒（Ｂ）を被覆する被覆層中の結合剤の含量は、好ましくは２０ないし６０重量％である。
顆粒（Ｂ）を被覆する被覆層中の崩壊剤の含量は、好ましくは３ないし１５重量％である。
顆粒（Ａ）中の結合剤の含量は、好ましくは０．１ないし１．０重量％、さらに好ましくは０．３ないし０．７重量％である。
顆粒（Ａ）中の崩壊剤の含量は、好ましくは２ないし２０重量％である。
顆粒（Ｂ）中のメタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物の含量は、好ましくは１０ないし７０重量％、さらに好ましくは１０ないし５０重量％、特に好ましくは１０ないし２５重量％である。
顆粒（Ｂ）中の可塑剤の含量は、好ましくは１ないし５重量％である。
顆粒（Ｂ）中の滑沢剤の含量は、好ましくは５ないし２０重量％である。
顆粒（Ｂ）を被覆する被覆層中の賦形剤の含量は、好ましくは５ないし９０重量％である。
顆粒（Ｂ）を被覆する被覆層中の結合剤の含量は、好ましくは２０ないし６０重量％である。
顆粒（Ｂ）を被覆する被覆層中の崩壊剤の含量は、好ましくは３ないし１５重量％である。
本発明の医薬の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤などの経口剤；および坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。なかでも、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤が好ましい。
本発明の医薬は、毒性が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］、ＩＦＧ（Impaired Fasting GlucoseまたはImpaired Fasting Glycaemia）の予防・治療剤；シンドロームＸの予防・治療剤；代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）の予防・治療剤；メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（TG）血症、低HDLコレステロール（HDL-C）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）の予防・治療剤などとして用いることができる。
さらに、本発明の医薬は、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting GlucoseまたはImpaired Fasting Glycaemia）から糖尿病への移行抑制剤としても用いることができる。
本発明の医薬は、毒性が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］、ＩＦＧ（Impaired Fasting GlucoseまたはImpaired Fasting Glycaemia）の予防・治療剤；シンドロームＸの予防・治療剤；代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）の予防・治療剤；メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（TG）血症、低HDLコレステロール（HDL-C）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）の予防・治療剤などとして用いることができる。
さらに、本発明の医薬は、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting GlucoseまたはImpaired Fasting Glycaemia）から糖尿病への移行抑制剤としても用いることができる。
本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時に「２種以上の部分（part）」が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）「２種以上の部分（part）」の単一製剤としての投与、２）「２種以上の部分（part）」の複数製剤としての同時投与（投与経路は同一であっても異なっていてもよい）、３）「２種以上の部分（part）」の複数製剤としての時間差をおいての投与（投与経路は同一であっても異なっていてもよい）などが挙げられる。なかでも、「２種以上の部分（part）」の単一製剤としての投与が好ましい。
本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜２回投与することが望ましい。
本発明の医薬は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組合せて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、FK-614、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ−242)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、LM-4156、メタグリダセン(Metaglidasen)(MBX-102)、ナベグリタザール(Naveglitazar)(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド］、GPR40アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、P93/01、NVP-DPP-728、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)(LAF237)、TS-021、シタグリプチン フォスフェート(Sitagliptin phosphate)(MK-0431)、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118) 、E-3024、T-6666(TA-6666)、823093、825964、815541）、β３アゴニスト（例：CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例：T-1095）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例：AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例：WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ro-28-1675）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット（AS-3201）、ミナルレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール））、プロテインキナーゼＣ（PKC）阻害薬（例：ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate；LY-333531)）、ＡＧＥ阻害剤（例：ALT-945、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ALT-766）、EXO-226、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸）、脳血管拡張剤（例：チアプリド）、ソマトスタチン受容体作動薬（例：BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例：WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例：SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例：CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例：CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例：P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体(フルツロン、ネオフルツロン)）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（例：ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２））、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられる。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン(argatroban)）、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例：インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例：メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例：デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例：エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の医薬と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例：ALT-711)、神経再生促進薬(例：Y-128、VX853、prosaptide)、抗うつ薬(例：デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例：ラモトリジン、トリレプタル（Trileptal）、ケプラ（Keppra）、ゾネグラン（Zonegran）、プレギャバリン（Pregabalin）、ハーコセライド（Harkoseride）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例：メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例：ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例：ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例：トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例：モルヒネ)、GABA受容体作動薬（例：ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤）、α2受容体作動薬（例：クロニジン）、局所鎮痛薬（例：カプサイシン）、抗不安薬（例：ベンゾジアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例：シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例：アポモルフィン）なども本発明の医薬と併用することができる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
本発明の医薬と薬物Ｘとを組合せることにより、本発明の医薬または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、
（１）本発明の医薬および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の医薬および／または薬物Ｘの副作用を低減することができる、
（３）本発明の医薬および／または薬物Ｘの効果（作用）を増強することができる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の医薬と薬物Ｘとを組合せることにより、本発明の医薬または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、
（１）本発明の医薬および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の医薬および／または薬物Ｘの副作用を低減することができる、
（３）本発明の医薬および／または薬物Ｘの効果（作用）を増強することができる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の医薬と薬物Ｘを組合せて使用する際、本発明の医薬と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明の医薬と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組合せ等により適宜選択することができる。
また、本発明の医薬と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の医薬と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の医薬と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の医薬と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の医薬と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の医薬と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の医薬と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の医薬；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
以下に、参考例、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
また、参考例、実施例および比較例において、精製白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０としては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
また、参考例、実施例および比較例において、精製白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０としては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
参考例１
化合物Ｃ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｃ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（１８９．７ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｃ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｃ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
参考例２
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２８２．５ｍｇあたり）の組成
参考例１で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例１で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例３
化合物Ｃ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｃ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（５０．８ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｃ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｃ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
参考例４
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例３で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例３で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇあたり）の組成
参考例３で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例３で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例５
化合物Ｄ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｄ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（１８９．７ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｄ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｄ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
参考例６
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例５で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例５で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２８２．５ｍｇあたり）の組成
参考例５で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例５で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例７
化合物Ｄ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｄ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（５０．８ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｄ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｄ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
参考例８
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例７で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例７で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇあたり）の組成
参考例７で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例７で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例９
化合物Ｅ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得た。
化合物Ｅ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得た。
速放性顆粒（１８９．７ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｅ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｅ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
参考例１０
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解した。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例９で得た速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解した。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例９で得た速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。
腸溶性顆粒（２８２．５ｍｇあたり）の組成
参考例９で得た速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例９で得た速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例１１
化合物Ｅ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得た。
化合物Ｅ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得た。
速放性顆粒（５０．８ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
参考例１２
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解した。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１１で得た速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解した。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１１で得た速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇあたり）の組成
参考例１１で得た速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例１１で得た速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例１３
化合物Ｆ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｆ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（１８９．７ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｆ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｆ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
参考例１４
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１３で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１３で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２８２．５ｍｇあたり）の組成
参考例１３で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例１３で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例１５
化合物Ｆ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｆ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（５０．８ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｆ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｆ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
参考例１６
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１５で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１５で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇあたり）の組成
参考例１５で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例１５で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例１７
化合物Ｅ（２４８０ｇ）、精製白糖（１８５２ｇ）、トウモロコシデンプン（１１２９ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（６４０．２ｇ）および結晶セルロース（５５１．１ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−５０Ｐ型、株式会社パウレック製）を用いて３００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−６００Ｓ、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（２７２０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．２２ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得た。
化合物Ｅ（２４８０ｇ）、精製白糖（１８５２ｇ）、トウモロコシデンプン（１１２９ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（６４０．２ｇ）および結晶セルロース（５５１．１ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−５０Ｐ型、株式会社パウレック製）を用いて３００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−６００Ｓ、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（２７２０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．２２ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得た。
速放性顆粒（２９６．４５ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ ９３．８０ｍｇ
化合物Ｅ ７５．００ｍｇ
精製白糖 ５６．２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ３４．２０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １９．４０ｍｇ
結晶セルロース １６．７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．０９ｍｇ
計 ２９６．４５ｍｇ
ノンパレル−１０１ ９３．８０ｍｇ
化合物Ｅ ７５．００ｍｇ
精製白糖 ５６．２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ３４．２０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １９．４０ｍｇ
結晶セルロース １６．７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．０９ｍｇ
計 ２９６．４５ｍｇ
参考例１８
精製水（６７９１ｇ）と無水エタノール（６１１４０ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３５４１ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１１８０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４７１．１ｇ）を溶解した。得られる溶液にタルク（２３５６ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１７で得た速放性顆粒（１３９３０ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック製）中で給気温度：５２℃、給気量：６．５ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５０ｇ／分、スプレーエア圧力：０．５５ＭＰａ、スプレーエア量：２９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：５２℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。
精製水（６７９１ｇ）と無水エタノール（６１１４０ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３５４１ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１１８０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４７１．１ｇ）を溶解した。得られる溶液にタルク（２３５６ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１７で得た速放性顆粒（１３９３０ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック製）中で給気温度：５２℃、給気量：６．５ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５０ｇ／分、スプレーエア圧力：０．５５ＭＰａ、スプレーエア量：２９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：５２℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。
腸溶性顆粒（４４１．６１ｍｇあたり）の組成
参考例１７で得た速放性顆粒 ２９６．４５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ６８．１０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ ２２．７０ｍｇ
タルク ４５．３０ｍｇ
クエン酸トリエチル ９．０６ｍｇ
計 ４４１．６１ｍｇ
参考例１７で得た速放性顆粒 ２９６．４５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ６８．１０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ ２２．７０ｍｇ
タルク ４５．３０ｍｇ
クエン酸トリエチル ９．０６ｍｇ
計 ４４１．６１ｍｇ
参考例１９
化合物Ｇ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｇ（６４４．０ｇ）、精製白糖（４８０．７ｇ）、トウモロコシデンプン（２９３．２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１６６．０ｇ）および結晶セルロース（１４３．３ｇ）をバーチカルグラニュレーター（ＦＧ−ＶＧ−１０型、株式会社パウレック製）を用いて５００ｒｐｍで３分間混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（７８０．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（１８９．７ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｇ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
ノンパレル−１０１ ６０．０ｍｇ
化合物Ｇ ４８．０ｍｇ
精製白糖 ３６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２１．９ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １２．４ｍｇ
結晶セルロース １０．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ
計 １８９．７ｍｇ
参考例２０
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１９で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
精製水（２２５０ｇ）と無水エタノール（２０２９６ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１１７５ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（３９１．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１５６．６ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（７８３．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１９で得られる速放性顆粒（２６５６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４４℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：２７ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４４℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２８２．５ｍｇあたり）の組成
参考例１９で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例１９で得られる速放性顆粒 １８９．７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ４３．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １４．５ｍｇ
タルク ２９．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ５．８ｍｇ
計 ２８２．５ｍｇ
参考例２１
化合物Ｇ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
化合物Ｇ（８２７．３ｇ）、精製白糖（６１４．７ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３３９．９ｇ）をよく混合し、散布剤とする。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）にノンパレル−１０１（商品名、粒径：８５０ないし７１０μｍ、フロイント産業株式会社製）（８００．０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２．４４ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得る。該顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの下記組成の速放性顆粒を得る。
速放性顆粒（５０．８ｍｇあたり）の組成
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｇ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
ノンパレル−１０１ １６．０ｍｇ
化合物Ｇ １６．０ｍｇ
精製白糖 １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｍｇ
計 ５０．８ｍｇ
参考例２２
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例２１で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
精製水（６２２．１ｇ）と無水エタノール（５５９９ｇ）の混液にメタクリル酸コポリマーＳ（３２４．０ｇ）、メタクリル酸コポリマーＬ（１０８．０ｇ）およびクエン酸トリエチル（４３．２０ｇ）を溶解する。得られる溶液にタルク（２１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例２１で得られる速放性顆粒（９９０．６ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：４５℃、給気量：１．２ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１５ｇ／分、スプレーエア圧力：０．２４ＭＰａ、スプレーエア量：８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：４５℃で流動層乾燥することにより下記組成の腸溶性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、６００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得る。
腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇあたり）の組成
参考例２１で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
参考例２１で得られる速放性顆粒 １５２．４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ ３６．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ １２．０ｍｇ
タルク ２４．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ４．８ｍｇ
計 ２２９．２ｍｇ
実施例１
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｃ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例２で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｃ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例２で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
２段階放出性顆粒（３１５．７ｍｇあたり）の組成
参考例２で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｃ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
参考例２で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｃ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
実施例２
実施例１で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｃを含有するカプセル剤を得る。
実施例１で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｃを含有するカプセル剤を得る。
実施例３
実施例２で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｃを含有するカプセル剤を得る。
実施例２で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｃを含有するカプセル剤を得る。
実施例４
参考例３で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例４で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｃを含有するカプセル剤を得る。
参考例３で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例４で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｃを含有するカプセル剤を得る。
実施例５
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｄ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例６で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｄ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例６で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
２段階放出性顆粒（３１５．７ｍｇあたり）の組成
参考例６で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｄ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
参考例６で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｄ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
実施例６
実施例５で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｄを含有するカプセル剤を得る。
実施例５で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｄを含有するカプセル剤を得る。
実施例７
実施例６で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｄを含有するカプセル剤を得る。
実施例６で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｄを含有するカプセル剤を得る。
実施例８
参考例７で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例８で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｄを含有するカプセル剤を得る。
参考例７で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例８で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｄを含有するカプセル剤を得る。
実施例９
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｅ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１０で得た腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｅ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１０で得た腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
２段階放出性顆粒（３１５．７ｍｇあたり）の組成
参考例１０で得た腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
参考例１０で得た腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
実施例１０
実施例９で得た２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られた混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例９で得た２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られた混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１１
実施例１０で得た混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１０で得た混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１２
参考例１１で得た速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例１２で得た腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
参考例１１で得た速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例１２で得た腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１３
精製水（１４１．３６ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１１．７８ｇ）および精製白糖（２．５５ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２．５５ｇ）、化合物Ｅ（１５．７１ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１２で得た腸溶性顆粒（１５０ｇ）に、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度：５５℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ／分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーティングすることにより、下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、１１８０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
精製水（１４１．３６ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１１．７８ｇ）および精製白糖（２．５５ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２．５５ｇ）、化合物Ｅ（１５．７１ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１２で得た腸溶性顆粒（１５０ｇ）に、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度：５５℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ／分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーティングすることにより、下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、１１８０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
２段階放出性顆粒（２６２．４ｍｇあたり）の組成
参考例１２で得た腸溶性顆粒 ２２９．２ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ２６２．４ｍｇ
参考例１２で得た腸溶性顆粒 ２２９．２ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ２６２．４ｍｇ
実施例１４
実施例１３で得た２段階放出性顆粒（２６２．４ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１３で得た２段階放出性顆粒（２６２．４ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１５
精製水（２９４．５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＲＷ）（１４．７３ｇ）、精製白糖（２．５５ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２．５５ｇ）、化合物Ｅ（１５．７１ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１２で得た腸溶性顆粒（１５０ｇ）に、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度：５５℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．１５ｇ／分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーティングすることにより、下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
精製水（２９４．５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＲＷ）（１４．７３ｇ）、精製白糖（２．５５ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２．５５ｇ）、化合物Ｅ（１５．７１ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１２で得た腸溶性顆粒（１５０ｇ）に、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度：５５℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．１５ｇ／分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーティングすることにより、下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
２段階放出性顆粒（２６５．４ｍｇあたり）の組成
参考例１２で得た腸溶性顆粒 ２２９．２ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＲＷ） １５．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ２６５．４ｍｇ
参考例１２で得た腸溶性顆粒 ２２９．２ｍｇ
化合物Ｅ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＲＷ） １５．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ２６５．４ｍｇ
実施例１６
実施例１５で得た２段階放出性顆粒（２６２．４ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１５で得た２段階放出性顆粒（２６２．４ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１７
精製水（１５７．９ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１．０２４ｇ）および精製白糖（２．５６ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２．５６ｇ）、化合物Ｅ（１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１２で得た腸溶性顆粒（２１０ｇ）に、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度：５５℃、ロータ回転数：１００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ／分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーティングすることにより、下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
精製水（１５７．９ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１．０２４ｇ）および精製白糖（２．５６ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２．５６ｇ）、化合物Ｅ（１６．０ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１２で得た腸溶性顆粒（２１０ｇ）に、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度：５５℃、ロータ回転数：１００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ／分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ／ｃｍ2の条件でコーティングすることにより、下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥後、丸篩で篩過し、７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
２段階放出性顆粒（２５２．１４４ｍｇあたり）の組成
参考例１２で得た腸溶性顆粒 ２３０．００ｍｇ
化合物Ｅ １６．００ｍｇ
精製白糖 ２．５６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．０２４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．５６ｍｇ
計 ２５２．１４４ｍｇ
参考例１２で得た腸溶性顆粒 ２３０．００ｍｇ
化合物Ｅ １６．００ｍｇ
精製白糖 ２．５６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．０２４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．５６ｍｇ
計 ２５２．１４４ｍｇ
実施例１８
実施例１７で得た２段階放出性顆粒（２５２．１４４ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１７で得た２段階放出性顆粒（２５２．１４４ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例１９
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｆ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１４で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｆ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例１４で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
２段階放出性顆粒（３１５．７ｍｇあたり）の組成
参考例１４で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｆ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
参考例１４で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｆ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
実施例２０
実施例１９で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｆを含有するカプセル剤を得る。
実施例１９で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｆを含有するカプセル剤を得る。
実施例２１
実施例２０で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｆを含有するカプセル剤を得る。
実施例２０で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｆを含有するカプセル剤を得る。
実施例２２
参考例１５で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例１６で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｆを含有するカプセル剤を得る。
参考例１５で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例１６で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｆを含有するカプセル剤を得る。
実施例２３
精製水（２２５２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１８８０ｇ）、精製白糖（４０１．０ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４０６．０ｇ）、化合物Ｅ（２５０５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１８で得た腸溶性顆粒（１９１７０ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック製）中で給気温度：６３℃、給気量：７．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１３４ｇ／分、スプレーエア圧力：０．５０ＭＰａ、スプレーエア量：２８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：６３℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
精製水（２２５２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１８８０ｇ）、精製白糖（４０１．０ｇ）を溶解した。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４０６．０ｇ）、化合物Ｅ（２５０５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造した。参考例１８で得た腸溶性顆粒（１９１７０ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック製）中で給気温度：６３℃、給気量：７．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１３４ｇ／分、スプレーエア圧力：０．５０ＭＰａ、スプレーエア量：２８０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：６３℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得た。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得た。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
２段階放出性顆粒（４９３．５３ｍｇあたり）の組成
参考例１８で得た腸溶性顆粒 ４４１．６１ｍｇ
化合物Ｅ ２５．００ｍｇ
精製白糖 ４．０６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １８．８０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０６ｍｇ
計 ４９３．５３ｍｇ
参考例１８で得た腸溶性顆粒 ４４１．６１ｍｇ
化合物Ｅ ２５．００ｍｇ
精製白糖 ４．０６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １８．８０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０６ｍｇ
計 ４９３．５３ｍｇ
実施例２４
実施例２３で得た２段階放出性顆粒（７８９６０ｇ）とタルク（７５．２ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０型、末広化工機株式会社製）にて混合後、得られた混合顆粒（４９４．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ３２Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて０号ロングカプセルに充填し、カプセル１個当たり１００ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例２３で得た２段階放出性顆粒（７８９６０ｇ）とタルク（７５．２ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０型、末広化工機株式会社製）にて混合後、得られた混合顆粒（４９４．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ３２Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて０号ロングカプセルに充填し、カプセル１個当たり１００ｍｇの化合物Ｅを含有するカプセル剤を得た。
実施例２５
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｇ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例２０で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
精製水（２３０４ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５ＥＷ）（１９２．０ｇ）、精製白糖（４１．１ｇ）を溶解する。得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１．６ｇ）、化合物Ｇ（２５６．５ｇ）を分散し、コーティング溶液を製造する。参考例２０で得られる腸溶性顆粒（１２７１ｇ）に、上記コーティング溶液を流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：７０℃、給気量：２．０ｍ２／ｍｉｎ、注液速度：１９ｇ／分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０ＮＬ／ｍｉｎの条件でコーティング後、給気温度：７０℃で流動層乾燥することにより下記組成の２段階放出性顆粒を得る。該顆粒を丸篩で篩過し、８５０μｍ〜１７００μｍの顆粒を得る。次いで、該顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥する。
２段階放出性顆粒（３１５．７ｍｇあたり）の組成
参考例２０で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｇ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
参考例２０で得られる腸溶性顆粒 ２８２．５ｍｇ
化合物Ｇ １６．０ｍｇ
精製白糖 ２．６ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ） １２．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２．６ｍｇ
計 ３１５．７ｍｇ
実施例２６
実施例２５で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｇを含有するカプセル剤を得る。
実施例２５で得られる２段階放出性顆粒（３６３１ｇ）とタルク（３．４５ｇ）をタンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所製）にて混合後、得られる混合顆粒（３１６．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて１号カプセルに充填し、カプセル１個当たり６４ｍｇの化合物Ｇを含有するカプセル剤を得る。
実施例２７
実施例２６で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｇを含有するカプセル剤を得る。
実施例２６で得られる混合顆粒（１５８．０ｍｇ）をカプセル充填機（ＺＡＮＡＳＩ ６Ｆ型、ＩＭＡ社製）にて３号カプセルに充填し、カプセル１個当たり３２ｍｇの化合物Ｇを含有するカプセル剤を得る。
実施例２８
参考例２１で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例２２で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｇを含有するカプセル剤を得る。
参考例２１で得られる速放性顆粒（５０．８ｍｇ）と参考例２２で得られる腸溶性顆粒（２２９．２ｍｇ）を２号カプセル１個に充填して、６４ｍｇの化合物Ｇを含有するカプセル剤を得る。
比較例
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ｅ（７６９．５ｇ）、乳糖（３５２２ｇ）およびトウモロコシデンプン（５２８．０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１５８．４ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末（４１４８ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（２２０．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３２．０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合した。得られる混合物をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で６.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：８．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：１１０mg）し、裸錠を得た。精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（３５８．８ｇ）およびマクロゴール６０００（７２．０ｇ）を溶解後、酸化チタン（４８．０ｇ）および黄色三二酸化鉄（１．２ｇ）を分散し、被覆剤を得た。該被覆剤を、前記裸錠にドリアコーターコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック製）中で噴霧することにより、下記組成のフィルムコーティング錠（本明細書中、比較製剤と略記することがある）を得た。
流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ｅ（７６９．５ｇ）、乳糖（３５２２ｇ）およびトウモロコシデンプン（５２８．０ｇ）を均一に混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（１５８．４ｇ）の水溶液を噴霧して造粒し、ついで機内で乾燥した。得られた造粒物をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕した。得られた整粒末（４１４８ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（２２０．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３２．０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合した。得られる混合物をロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で６.５mmφの杵を用いて打錠（打錠圧：８．５ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：１１０mg）し、裸錠を得た。精製水（４３２０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（３５８．８ｇ）およびマクロゴール６０００（７２．０ｇ）を溶解後、酸化チタン（４８．０ｇ）および黄色三二酸化鉄（１．２ｇ）を分散し、被覆剤を得た。該被覆剤を、前記裸錠にドリアコーターコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック製）中で噴霧することにより、下記組成のフィルムコーティング錠（本明細書中、比較製剤と略記することがある）を得た。
比較製剤（１１４ｍｇあたり）の組成
化合物Ｅ １６．００ｍｇ
乳糖 ７３．４０ｍｇ
トウモロコシデンプン １１．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３．３０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ２．９９ｍｇ
マクロゴール６０００ ０．６０ｍｇ
酸化チタン ０．４０ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．０１ｍｇ
計 １１４．００ｍｇ
化合物Ｅ １６．００ｍｇ
乳糖 ７３．４０ｍｇ
トウモロコシデンプン １１．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３．３０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ２．９９ｍｇ
マクロゴール６０００ ０．６０ｍｇ
酸化チタン ０．４０ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．０１ｍｇ
計 １１４．００ｍｇ
実験例１
実施例９で得た２段階放出性顆粒の薬物溶出性を溶出試験（０．４ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）にしたがって実施した。結果を図１に示す。−○−は実施例９の２段階放出性顆粒の結果を示す。
図１に示すように、本発明の医薬は、段階的に化合物（Ｉ）を放出することが示された。
実施例９で得た２段階放出性顆粒の薬物溶出性を溶出試験（０．４ｗ／ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬ、パドル法、回転数５０ｒｐｍ、３７℃）により評価した。溶出試験は第十四改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）にしたがって実施した。結果を図１に示す。−○−は実施例９の２段階放出性顆粒の結果を示す。
図１に示すように、本発明の医薬は、段階的に化合物（Ｉ）を放出することが示された。
実験例２
実施例１０で得たカプセル剤（投与量：化合物Ｅとして６４ｍｇ／ｂｏｄｙ）を絶食下のカニクイザル（ｎ＝５）に水６０ｍＬとともに経口投与し、化合物Ｅの血漿中濃度の経時変化を調べた。
対照として、比較例で得られた比較製剤（投与量：化合物Ｅとして６４ｍｇ／ｂｏｄｙ）を同様に絶食下のカニクイザル（ｎ＝５）に水６０ｍＬとともに経口投与し、化合物Ｅの血漿中濃度の経時変化を調べた。結果を図２に示す。−○−は実施例１０のカプセル剤の結果を、−●−は比較製剤の結果を示す。
図２に示すように、比較製剤と比較して、本発明の医薬では、化合物（Ｉ）の最高血中濃度が抑制され、さらに化合物（Ｉ）の血中濃度持続性が得られた。
実施例１０で得たカプセル剤（投与量：化合物Ｅとして６４ｍｇ／ｂｏｄｙ）を絶食下のカニクイザル（ｎ＝５）に水６０ｍＬとともに経口投与し、化合物Ｅの血漿中濃度の経時変化を調べた。
対照として、比較例で得られた比較製剤（投与量：化合物Ｅとして６４ｍｇ／ｂｏｄｙ）を同様に絶食下のカニクイザル（ｎ＝５）に水６０ｍＬとともに経口投与し、化合物Ｅの血漿中濃度の経時変化を調べた。結果を図２に示す。−○−は実施例１０のカプセル剤の結果を、−●−は比較製剤の結果を示す。
図２に示すように、比較製剤と比較して、本発明の医薬では、化合物（Ｉ）の最高血中濃度が抑制され、さらに化合物（Ｉ）の血中濃度持続性が得られた。
本発明によれば、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用な含窒素５員複素環化合物を含有し、該化合物の有効血中濃度の持続性が改善された医薬が提供される。
Claims (12)
- 式
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ４（ＯＲ５）−もしくは−ＮＲ６−（Ｒ４およびＲ６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を示す）で示される基を；
ｍは０ないし３の整数を；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−もしくは−ＮＲ７ＣＯ−（Ｒ７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
環Ａは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；
ｎは１ないし８の整数を；
環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；
Ｘ１は結合手、酸素原子、硫黄原子、または−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−ＳＯ２−もしくは−ＮＲ１６−（Ｒ１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基を；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｗは結合手または炭素数１ないし２０の２価の炭化水素残基を；
Ｒ３は−ＯＲ８（Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、またＲ９およびＲ１０は結合して環を形成していてもよい）で示される基を示す。
ただし、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＯＮＨ−であるとき、Ｒ１が置換されていてもよい複素環基であるか、Ｒ２が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である］で表される化合物またはその塩を含有し、該化合物またはその塩の放出速度が互いに異なる２種以上の部分を組合せてなる医薬。 - ２種以上の部分の少なくとも一方がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する請求項１記載の医薬。
- 高分子物質がメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体である請求項２記載の医薬。
- 高分子物質がメタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物である請求項３記載の医薬。
- メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの重量比が１：０．５ないし１：７である請求項４記載の医薬。
- ２種以上の部分が単一の製剤を形成する請求項１記載の医薬。
- 式（I）で表される化合物またはその塩を含有する核がｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する被覆層で被覆された放出制御部分と、
該化合物またはその塩を含有する速放性部分とを組合せてなる請求項１記載の医薬。 - 放出制御部分が速放性部分で被覆された単一の製剤である請求項７記載の医薬。
- 放出制御部分と速放性部分とを独立した製剤として含有するカプセル剤である請求項７記載の医薬。
- 式（I）で表される化合物が、３−［３−エトキシ−１−［４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル；
３−［３−エトキシ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル；
３−（３−エトキシ−１−｛４−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸；
３−［３−エトキシ−１−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸；または
３−［３−エトキシ−１−［４−［５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸である請求項１記載の医薬。 - 白糖・でんぷん球状顆粒を、式（I）で表される化合物またはその塩、賦形剤、結合剤および崩壊剤を含む被覆層で被覆した顆粒（Ａ）を、メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの混合物、可塑剤および滑沢剤を含む被覆層で被覆し、得られる顆粒（Ｂ）を、式（I）で表される化合物またはその塩、賦形剤、結合剤および崩壊剤を含む被覆層で被覆した顆粒である請求項１記載の医薬。
- 白糖・でんぷん球状顆粒を、式（I）で表される化合物またはその塩、白糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層で被覆した顆粒（Ａ）を、
メタクリル酸コポリマーＬとメタクリル酸コポリマーＳとの重量比が１：０．５ないし１：７の混合物、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む被覆層で被覆し、
得られる顆粒（Ｂ）を、式（I）で表される化合物またはその塩、白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む被覆層で被覆した顆粒である請求項１１記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005284233A JP2006124385A (ja) | 2004-09-30 | 2005-09-29 | 放出制御製剤 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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2005
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