BRPI0714619A2 - embalagem contendo formas de administraÇço farmacÊuticas - Google Patents

Abstract

"EMBALAGEM CONTENDO FORMAS DE ADMINISTRAÇçO FARMACÊUTICAS" A presente invenção refere-se a uma embalagem que compreende um recipiente (2) e formas de administração farmacêuticas sólidas em blisters (4).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EMBALA- GEM CONTENDO FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO FARMACÊUTICAS".

A presente invenção refere-se a uma embalagem que compre- ende um recipiente e formas de administração farmacêuticas embaladas em blisters e a um processo para a estabilização de formas de administração farmacêuticas sólidas por introdução das formas de administração farmacêu- ticas sólidas em blisters no recipiente.

Considera-se que os blisters a seguir significam uma embala- gem que compreende duas folhas, filmes ou lâminas de metal que estão fir- memente coladas entre si e que contêm cavidades para a acomodação dos sólidos que precisam ser embalados. Os blisters usualmente consistem de uma folha ou um filme de plástico termo formado (folha ou filme com cavida- des) para a acomodação dos sólidos, que, depois de ser cheia, é colada fir- memente, isto é, selada a quente, a uma segunda folha, filme ou lâmina de metal (folha, filme ou lâmina de revestimento), que consiste usualmente de uma lâmina de alumínio e/ou de uma folha ou filme de plástico. Os sólidos embalados podem ser empurrados através da folha, do filme ou da lâmina de revestimento por pressão sobre a folha, o filme ou a lâmina com cavida- des e removidos individualmente do blister. Os blisters são, portanto, conhe- cidos como embalagens para se empurrar através das mesmas. Se a "pres- são através" da folha, do filme ou da lâmina de revestimento não for possível devido ao formato, tamanho e/ou resistência dos sólidos contidos, os blisters também podem ser abertos cortando a folha, o filme ou a lâmina de revesti- mento usando um objeto cortante afiado, por exemplo usando a unha. No entanto, o termo "blister" não está restrito a este caso, porém, também a- brange modalidades especiais, tais como, por exemplo, modificações à pro- va de crianças, tais como, por exemplo, aquelas em que é necessário reali- zar duas operações de abertura diferentes cujas seqüências pretendem es- tar além da capacidade intelectual de crianças (tais como os denominados "sistema destacável-pressionável") ou as modalidades em que a folha, o fil- me ou a lâmina de revestimento não é perfurado, porém, em vez disso é descascado antes da remoção dos sólidos contidos. Os blisters são os dispositivos para embalagem principais prefe- ridos para formas de administração farmacêutica de sólidos. As vantagens são que as formas de administração podem ser removidas individualmente e assim sem contaminação das outras formas de administração, que estão também contidas em cavidades seladas, as formas de administração são separadas uma da outra (significando que a interação mútua, tais como, por exemplo, abrasão ou adesão, são basicamente evitadas).

Uma outra função importante dos blisters é a proteção das for- mas de administração ali contidas contra influências ambientais prejudiciais, tais como luz, gases, em particular oxigênio e contra umidade. A função mencionada por último em particular é de especial importância pois muitos medicamentos são sensíveis à umidade. Como os blisters estão usualmente acomodados em caixas fabricadas por dobra de papelão, que não são bar- reiras eficazes contra umidade e gases, a ação protetora crucial no caso de formas de administração farmacêuticas sólidas embaladas em blisters (dis- positivos de embalagem primários) e caixas fabricadas por dobra de papelão (dispositivos de embalagem secundários) surge através dos blisters.

No entanto, as folhas ou os filmes de plástico usados para blis- ters fornecem proteção apenas limitada contra gases e umidade que entram do lado de fora. São mantidos vários filmes ou folhas de plástico, tais como, por exemplo, cloreto de polivinila (PVC), cloreto de polivinilideno (PVDC), polietileno de alta densidade (HDPE), polipropileno (PP), tereftalato de polie- tileno (PET), policarbonato, cada um dos quais têm diferentes propriedades de material. Embora a seleção de um material de permeabilidade relativa- mente baixa para umidade ou o uso de folhas ou filmes compostos obtidos partindo destes materiais, tais como, por exemplo, PVC/PVDC, PVC/HDPE, opcionalmente também juntamente com outros polímeros como camada bar- reira, tal como, por exemplo, copolímero de cicloolefina (COC) ou polímeros poli-halogenados especiais, tais como policlorotrifluoroetileno (PCTFE) A- ciar®, (PVC/ PCTFE, PP/COC (por exemplo, Polybar®) folhas ou filmes com- pósitos de PVC/COC/PVDC), permite que seja reduzida a entrada de umi- dade até um certo grau, porém não a evita completamente. Além da escolha do plástico, da espessura do material, isto é, da espessura da folha, do filme ou da lâmina, também tem uma influência es- sencial sobre a permeabilidade dos blisters. Desse modo, além da seleção dos materiais e a combinação dos mesmos para fornecer folhas ou filmes, a permeabilidade para gases e umidade também pode ser reduzida aumen- tando a espessura da folha, do filme ou da lâmina. No entanto, mesmo estas medidas têm somente um efeito limitado e além disso não resultam na ex- clusão substancial de umidade desejada. A complexidade da produção mais alta, maior uso de materiais e dificuldades na conversão das folhas, dos fil- mes ou das lâminas em blisters e a reciclagem das mesmas também surgem desvantajosamente.

O uso de folhas ou de filmes compósitos que também compre- endem lâminas de metal permite a permeabilidade que a umidade e os ga- ses sejam significativamente reduzidos de novo, porém neste caso surgem dificuldades especiais durante o processamento (termoformação). Por uso de folhas ou de filmes compósitos que compreendem lâminas de metal, os blisters também não são mais transparentes, o que significa que o usuário não pode mais ver as formas de administração farmacêuticas ali contidas, o que é indesejável por razões de segurança e de comercialização. Os problemas descritos têm a conseqüência de que muitos me-

dicamentos sensíveis à umidade não são embalados em blisters para expor- tação e comercialização em regiões de maior umidade atmosférica, por e- xemplo, nos trópicos.

Para resolver os problemas descritos, foram propostos blisters especiais que contêm dessecantes e consequentemente pretende-se que os mesmos mantenham a umidade fora do medicamento.

A EP 466068 descreve um blister em que em cada caso uma cavidade para o comprimido está ligada a uma cavidade que contém um dessecante. No entanto, a provisão de um dessecante por forma de adminis- tração, tal como, por exemplo, um comprimido, está associada com um alto consumo de material e a ocupação de espaço é complexa em termos de tecnologia da embalagem e é onerosas. A US 4753352 descreve um blister na qual um grande número de cavidades para o comprimido está ligada a uma cavidade que contém um dessecante. Embora permita que a complexidade da embalagem para a forma de administração farmacêutica seja reduzida, a remoção de apenas uma forma de administração farmacêutica do blister resulta na abertura do sistema fechado previamente, com a conseqüência de que a umidade é ca- paz de entrar através da abertura resultante. Depois da saída da umidade captada pelo dessecante ligada às mesmas, as outras formas de administra- ção farmacêuticas ligadas a este dessecante não estão mais protegidas a- dequadamente contra a entrada de umidade pela folha ou pelo filme e pelos canais de conexão com o dessecante. Além disso, não se pode excluir que o dessecante é removido e ingerido em vez da forma de administração farma- cêutica, o que é extremamente grave por razões de segurança.

No que se refere ao problema mencionado por último da inges- tão não intencional, a EP 779872 A1 propõe um reforço dos blisters na regi- ão das cavidades do dessecante, com a intenção de se evitar a ingestão não intencional do dessecante pelo usuário. No entanto, isto resulta em um au- mento adicional na complexidade e nos custos da produção, que são au- mentados de qualquer jeito devido à introdução do dessecante. Enquanto simples blister freqüentemente fornecem uma prote-

ção apenas inadequada contra a umidade, os blisters que contêm o desse- cante têm uma estrutura complexa, são difíceis e portanto de fabricação o- nerosa, não podem ser fabricadas em simples instalações de produção para blister, ocupam mais espaço devido ao dessecante contido e assim aumen- tam a necessidade de espaço para armazenamento e/ou são afetadas com problemas de segurança. Além disso, nem sempre se pode garantir proteção adequada contra umidade similar com os blisters que contenham dessecan- te.

O objetivo da presente invenção foi fornecer embalagem simples para formas de administração farmacêuticas em que as formas de adminis- tração farmacêuticas estão presentes em forma separada, em que é garanti- da proteção confiável contra umidade e que não sejam afetadas pelos pro- blemas mencionados acima.

O objetivo foi, surpreendentemente, atingido primeiro introduzin- do as formas de administração farmacêuticas em uma simples blister e sub- seqüentemente introduzindo esta última em um recipiente em cuja (s) pare- de (s) interna (s) pelo menos um formador de canal é incrustado juntamente com pelo menos um absorvente, pelo menos sobre parte da área e selado hermeticamente. A invenção assim se refere a uma embalagem que com- preende um recipiente reselável em cuja (s) parede (s) interna (s) pelo me- nos é incrustado um formador de canal juntamente com pelo menos um ab- sorvente, pelo menos sobre parte da área e pelo menos um blister que con- tém uma ou mais formas de administração farmacêuticas, em que o(s) blis- ter(s) está(estão) contidas no recipiente.

Pretende-se que o recipiente seja usado para a armazenagem de pelo menos um blister. Ele pode, portanto, ter quaisquer formatos espaci- ais que preencham esta função, isto é, aquelas que sejam adequadas para acomodar pelo menos um blister. É preferível que o formato espacial do re- cipiente esteja de acordo com as dimensões do blister. Se for pretendido, por exemplo, armazenar blisters que tenham um formato retangular, é prefe- rível que o recipiente tenha o mesmo formato básico, isto é, que o recipiente tenha o formato espacial de um cubóide, se for pretendido armazenar blis- ters que tenham um formato circular, é preferível que o recipiente tenha o formato espacial de um cilindro. No entanto, é similarmente possível de a- cordo com a invenção empregar como recipiente qualquer formato espacial desejado sem levar em conta o formato do blister, desde que simplesmente ele seja adequado para acomodar o blister. Por exemplo, um blister que te- nha um formato circular também pode ser armazenada em um recipiente que tenha um formato espacial cubóide ou uma blister que tenha um formato retangular pode também pode ser armazenada em um recipiente que tenha um formato espacial cilíndrico. As modalidades individuais da invenção são representadas nas

figuras. É usada numeração uniforme para representar os constituintes das modalidades apresentadas nas figuras, isto é, números idênticos nas figuras em cada caso representam os mesmos constituintes.

A figura 1 apresenta um recipiente cubóide que contém um blis- ters que tem um formato retangular. O recipiente compreende paredes (2) cujos lados de face para o interior compreendem pelo menos um formador de canal juntamente com pelo menos um absorvente, pelo menos sobre par- te da área, tem como fechamento uma tampa (1)eé dotado de um auxiliar de abertura (opcional) (3). O blister (4) contém cavidades (5) para a acomo- dação das formas sólidas de administração farmacêuticas.

A figura 2 apresenta, como a figura 1, um recipiente cubóide e um blister, porém com dimensões diferentes do recipiente e um blister que tem um formato circular.

A figura 3 apresenta um recipiente que tem um formato espacial cilíndrico. A parede redonda (2) compreende pelo menos um formador de canal juntamente com pelo menos um absorvente de face para o interior, pelo menos sobre parte da área e é dotado de uma tampa circular adaptada (1) e auxiliar de enchimento (opcional) (3). O blister (4) tem um desenho em formato de tiras, contém cavidades ovais (5) para a acomodação das formas de administração sólidas e é dotada de um suporte "tear-off" (6) ao longo do qual os blisters podem ser divididas. O recipiente é reselável. Reselável significa que o recipiente po-

de ser aberto e fechado novameante repetidas vezes, isto é, pelo menos uma vez, de preferência algumas vezes, particularmente de preferência pelo menos tantas vezes que corresponda ao número de formas de administra- ção farmacêuticas sólidas que, embaladas em blisters, pretende-se que es- tejam contidas no recipiente. O recipiente é hermeticamente selada depois de cada abertura e da operação de selagem de modo que seja eficazmente evitada a entrada de umidade e de gases no interior do recipiente.

A abertura e a selagem do recipiente são efetuadas por meio de um fechamento hermético combinado ao recipiente. Não restrito a um fe- chamento. Podem ser empregados todos os tipos de fechamentos desde que eles garantam que gases e/ou umidade não possam entrar no interior do recipiente no estado fechado mesmo depois de aberturas e fechamentos repetidos do recipiente. O recipiente pode ter um ou mais fechamentos. No caso de recipientes cubóides, cada uma das superfície retangulares pode basicamente ser projetada como um fechamento. A figura 4 apresenta uma modalidade de um recipiente cubóide que tem dois fechamentos (1).

De acordo com uma modalidade da invenção, são usadas tam-

pas (1) como fechamento. Exemplos de tampas são fechamentos rosquea- dos, cápsulas que são dobradas sobre a borda do vasilhame ou introduzidas no interior do vasilhame. No caso de formatos espaciais que tenham ângu- los, tais como, por exemplo, cubóides, os cantos da abertura e a tampa a- daptada ao mesmo também podem ser ligeiramente arredondados para au- mentar a selagem do recipiente contra gases e umidade.

De acordo com uma modalidade preferida, o recipiente tem um formato espacial cubóide, cantos arredondados (7) e podem estar bem empi- lhados (vide a figura 5). Os absorventes e os formadores de canal contidos no recipiente

podem estar juntos presentes diretamente na (s) parede (s) interna (s) do polímero que forma o recipiente ou aplicados como uma camada à (s) pare- de (s) interna (s) do recipiente polimérico. Os absorventes e os formadores de canal podem similarmente estar incrustados em um enchimento, que é introduzido no recipiente como um encaixe, de modo que pelo menos parte das paredes internas do recipiente estejam alinhadas com o mesmo.

Considera-se que a (s) parede (s) interna (s) significam a super- fície de face para o interior da (s) parede (s) do recipiente, isto é, a (s) super- fície (s) do recipiente que está (estão) em contato com as formas de admi- nistração farmacêuticas sólidas ali contidas embaladas em blisters.

Os materiais adequados para o recipiente são polímeros. Os polímeros que podem ser empregados como uma mistura com absorventes e com os formadores de canal são, em particular, termoplásticos, tais como, por exemplo, poliolefinas, tais como polietileno e/ou polipropilenos, poli- isoprenos, polibutadienos, polibutenos, polissiloxano, poliamidas, copolíme- ros de etileno - acetato de vinila, copolímeros de etileno - metacrilato, polies- tirenos, poliésteres, polianidridos, poliacrilato nitrilas, polissulfonatos, poliés- ter-amidas, poliacrilato ésteres, propileno - anidrido maléico, polietileno - anidrido maléico, polietileno-uretanas, polietileno - álcoois etil vinílicos, polie- tileno-náilon e/ou poli-iuretanas. As paredes em sua superfície interna com absorventes e os formadores de canal têm, baseado no peso total da mistu- ra de polímero, dos formadores de canal e absorventes, um teor de polímero de 10 - 90 % em peso.

Os absorventes que podem estar presentes são em princípio qualquer tipo de absorventes de, isto é, aglutinantes de adesão de umidade. Três grupos de dessecantes entram em consideração: O primeiro grupo inclui substâncias químicas que formam hidra-

tos com água. Exemplos de substâncias químicas deste tipo são sais ani- dros, que tendem a absorver água ou umidade e no processo formar um hi- drato estável. A umidade está ligada e a liberação da mesma é evitada por uma reação química. O segundo grupo de dessecantes contém substâncias que são

reativas. As substâncias reagem com água ou com umidade por formação de uma nova substância. As substâncias recém-formadas são normalmente estáveis a baixas temperaturas, o que é somente reversível com altos gastos de energia. Os dessecantes deste tipo são usados principalmente para se- cagem de solventes e como material absorvente de água no caso de políme- ros que precisem eles mesmos permanecer em um estado de umidade re- duzida.

O terceiro grupo de dessecantes se liga à umidade por adsorção física. O dessecante contém partículas que têm finos capilares nos quais é introduzida a umidade. O tamanho do poro dos capilares e a densidade dos mesmos no dessecante determinam as propriedades de absorção. Exem- plos de dessecantes deste tipo são peneiras moleculares, sílica-géis , certos polímeros sintéticos, tais como, por exemplo, aqueles que são usados em fraldas e amidos. Os dessecantes do terceiro grupo estão de preferência contidos no recipiente pois eles são substancialmente inertes e insolúveis em água. Em particular é dada preferência neste caso a peneiras molecula- res que tenham um tamanho do poro de 3 a 15 Ángstrõm e/ou sílica-géis que tenham um tamanho do poro de 24 Àngstróm.

Os formadores de canal que entram em consideração são subs- tâncias hidrofílicas, tais como, por exemplo, poliglicóis, álcoois etil vinílicos, glicerol, álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidona, vinilpirrolidona, N-metilpirrolidona, polissacarídeos, sacarídeos e/ou açúcar álcoois. Os poli- glicóis preferidos são polietileno glicol e/ou polipropileno glicol. Os sacarí- deos que podem ser usados são, por exemplo, glicose, manose, galactose e/ou frutose. Os açúcar álcoois adequados são, por exemplo, manitol, sorbi- tol, hexitol, dulcitol, xilitol, ribitol e/ou eritrol. Considera-se que os polissaca- rídeos significam, por exemplo, dextrinas e/ou amido hidrolisado.

Nas paredes internas dotadas de absorventes e de formadores de canal, os formadores de canal podem ter uma proporção de 10-40 % em peso, baseado no peso total da mistura de polímero, dos formadores de canal e dos absorventes. Os absorventes e os formadores de canal estão incrustados na

(s) parede (s) interna (s) do recipiente sobre parte da área ou sobre toda a área. Sobre parte da área significa que pelo menos parte de toda a área do recipiente que forma a (s) parede (s) interna (s) compreende os absorventes e os formadores de canal. Sobre toda a área significa que toda a área do recipiente que forma as paredes internas compreende os absorventes e os formadores de canal. De acordo com uma modalidade vantajosa, os absor- ventes e os formadores de canal estão presentes em pelo menos 10 %, de preferência em pelo menos 50 %, particularmente de preferência em pelo menos 90 %, das paredes internas, baseado em toda a área da superfície interna do recipiente.

Os recipientes feitos de polímeros que compreendem os absor- ventes e os formadores de canal e que são adequados como recipiente para a embalagem de acordo com a invenção são conhecidos na técnica anterior e são descritos, por exemplo, na WO 97/32663 A1, na EP 1000873 A2 e na WO 03/086900 A1, EP 1421991 A1. Os recipientes que podem ser empre- gados na embalagem de acordo com a invenção são comercialmente dispo- níveis e são oferecidos, por exemplo, por Capitol Specialty Plastics Inc., 2039 McMiIIan Street Auburn, Alabama, USA1 sob o nome commercial Activ- Vial ou por Süd Chemie, Ostenrieder Str. 15, 85368 Moosburg, Alemanha, sob o nome comercial 2 AP Multipolymer.

Os blisters podem de preferência e vantajosamente ser obtidas partindo de simples folhas ou filmes de plástico que tenham alta permeabili- dade a vapor d'água. Depois da introdução do blisters no recipiente e da se- Iagem do mesmo, estas estão então localizadas em um ambiente seco, o que é garantido pelo efeito de secagem do absorvente localizado nas pare- des do recipiente. No caso de um teor de umidade relativamente alto nos interiores dos blisters (que contêm as formas de administração farmacêutica sólidas) comparado com o interior do recipiente (o que é garantido pelo des- secante), esta se difunde através da folha ou do filme de plástico dos blisters para o interior do recipiente, onde é absorvido pelo dessecante presente nas paredes do recipiente. Se as formas de administração farmacêutica contidas nos blisters tiverem um teor de umidade mais alto do que os interiores dos blisters circundantes, a umidade se difunde para fora das formas de adminis- tração farmacêutica para os interiores das dos blisters e então, como descri- to, através da folha ou do filme de plástico dos blisters no interior do recipi- ente. No caso de um teor de umidade das formas de administração farma- cêutica comparado com o interior do recipiente, a secagem das formas de administração farmacêutica sólidas ocorre assim até mesmo depois da em- balagem das mesmas.

Comparado com os blisters colocados em caixas formadas por dobra de papelão, ocorre na embalagem de acordo com a invenção uma reversão da direção de difusão de umidade, que geralmente ocorre do lado de fora para dentro, isto é, na direção da forma de administração farmacêuti- ca, em embalagem secundária convencional para blisters, tais como caixas formadas por dobra de papelão, na direção do lado de dentro para fora, isto é, fora da cavidade do blister e também fora da forma de administração far- macêutica . A secagem da forma de administração farmacêutica consequen- temente surge para a embalagem de acordo com a invenção mesmo depois da fabricação e da embalagem das formas de administração farmacêutica em blisters, que resulta vantajosamente em um maior aumento do prazo de validade, em particular no caso de formas de administração farmacêutica que tenham ingredientes sensíveis.

Devido à secagem que ocorre na embalagem de acordo com a invenção depois das formas de administração farmacêutica terem sido distri- buídas nos blisters, as formas de administração farmacêutica também po- dem ser fornecidas com menos despesa pois os tempos de secagem neces- sários depois de sua fabricação podem ser omitidos ou abreviados.

São adequados para uso para a fabricação de blisters que são adequados para a embalagem de acordo com a invenção todos os filmes ou as folhas de plástico que possam ser convertidos em blisters em plantas cor- respondentes, em particular em plantas de termoformação e que têm uma certa permeabilidade a vapor d'água. Exemplos de folhas e filmes de plásti- co que são adequados para a fabricação de blisters são cloreto de polivinila (PVC), cloreto de polivinilideno (PVDC), polietileno de alta densidade (HD- PE), polipropileno (PP), tereftalato de polietileno (PET), policarbonato, copo- límero de cicloolefina (COC), polímeros polihalogenados especiais, tais co- mo policlorotrifluoroetileno (PCTFE) Aclar® e folhas ou filmes compósitos feitos destes materiais , tais como, por exemplo, PVC/PVDC, PVC/HDPE, PVC/ PCTFE, PP/COC (Polybar®) PVC/COC/PVDC), particularmente ade- quados são PVC, PVDC, HDPE, PP, PET e folhas ou filmes compósitos fei- tos destes materiais, muito particularmente adequados PVC, PP e PET. As folhas ou filmes de plástico podem ser empregados como folha ou filme com cavidade e/ou como folha ou filme para revestimento. A folha ou filme com cavidade pelo menos de preferência consiste em uma folha ou de um filme de plástico.

As folhas ou filmes de plástico de pequena espessura são de preferência e vantajosamente empregados para a fabricação dos blisters. Isto é porque uma redução na espessura do material das folhas ou dos fil- mes também é acompanhada de uma redução na resistência à difusão dos mesmos, de modo que a estabilização descrita da forma de administração farmacêutica pode ocorrer até mesmo mais rapidamente devido à remoção de umidade durante a armazenagem. As folhas ou filmes de plástico usadas como folha ou filme com cavidade habitualmente têm uma espessura de 10 a 500 μηι, de preferência de 15 a 300 μιτι, particularmente de preferência de a 100 μηι, muito particularmente de preferência de 15 a 50.

A alta permeabilidade para vapor d'água e a pequena espessura

da folha ou do filme permitem o uso de folhas ou filmes de plástico de baixo custo, tais como, por exemplo, de PVC, de PP e de PET, que têm uma per- meabilidade a vapor d'água (WVP) de acordo com DIN 53122 de em torno de 3,5, 0,84 e 5,4 g/cm2 24 horas respectivamente a uma espessura de 250 μιη. Além da economia em custos de material, as folhas ou os filmes deste tipo também podem ser processados e enchidos bem em plantas de termo- formação convencionais, dando origem a vantages adicionais em custos.

Lâmina de alumínio, que tem baixa permeabilidade à água, é usualmente empregada para a selagem dos blisters. Uma baixa permeabili- dade à água não é necessária na embalagem de acordo com a invenção, significando que também podem ser empregados outros materiais para a selagem dos blisters. Isto permite o uso de folhas ou de filmes de plástico como folha ou filme de revestimento, onde as folhas ou os filmes feitos do mesmo material que a folha ou o filme com cavidade também pode ser usa- do. A embalagem com material simples deste tipo é particularmente vantajo- sa pois ela pode ser reciclada sem separação prévia da folha ou do filme com cavidade e da folha ou do filme de revestimento, o que é particularmen- te desejado por razões de proteção ambiental. Pelo uso de folhas ou de fil- mes de plástico como folha ou do filme de revestimento, o vapor d'água pre- sente nas cavidades do blister também pode ser removido através da folha ou do filme de revestimento, o que aumenta vantajosamente a velocidade de secagem das formas de administração farmacêutica contidas no blisters. Se, além disso, for usada uma folha ou um filme de plástico de uma espessura muito baixa do material, surge um aumento adicional na velocidade de seca- gem e mais fácil remoção da forma de administração farmacêutica sólida contida no blister, pois esta pode ser empurrada mais facilmente, além do uso reduzido de material. De acordo com uma modalidade vantajosa, cada cavidade do blister que contém uma forma de administração farmacêutica sólida contém pelo menos um orifício. O orifício/orifícios de preferência têm um diâmetro < 1 mm, eles simplificam a troca de gases e de umidade das cavidades dos blisters no interior do recipiente da embalagem de acordo com a invenção, significando que a velocidade de secagem é aumentada significativamente. Os orifícios também permitem que sejam usados folhas ou filmes de grande permeabilidade a gás e umidade e maior espessura da folha ou do filme pa- ra os blisters sem a estabilização que surge devido à secagem que é reduzi- da. A invenção portanto também se refere à embalagem de acordo com a invenção que é caracterizada pelo fato de que o(s) blister(s) contidos na em- balagem tem pelo menos um orifício em cada cavidade que contém uma forma de administração farmacêutica sólida.

Se estiver presente uma grande quantidade de orifícios, eles estão de preferência na forma de uma fileira de pequenos cortes / orifícios perfurados, isto é, uma perfuração, que, entre outros fatores, simplifica o rompimento ao longo da formação da linha. A invenção portanto também se refere à embalagem que é caracterizada pelo fato de que um grande número de orifícios está presente como perfuração em cada cavidade. As perfurações são particularmente de preferência microperfura-

ções, isto é, orifícios tendo um respectivo diâmetro entre 0,25 e 0,05 mm, que podem ser perfurados nas folhas ou nos filmes. A invenção portanto também se refere a uma embalagem que é caracterizada pelo fato de que a perfuração presente em cada cavidade é uma microperfuração. Os orifícios / as perfurações podem estar presentes na folha ou

no filme da cavidade e/ou na folha ou no filme de revestimento dos blisters e introduzidas nas folhas ou nos filmes antes ou depois do enchimento dos blisters. Os orifícios / as perfurações podem ser introduzidos por métodos conhecidos da técnica anterior, tal como, por exemplo, por perfuração me- cânica ou por queima por meio de raio laser. Os orifícios / as perfurações podem ser introduzidos nas folhas ou nos filmes de plástico antes da con- versão dos mesmos em blisters e também depois da fabricação e do enchi- mento dos blisters.

Se forem empregados folhas ou filmes pré-orifícios/pré- perfurados, é preferível que apenas a folha ou o filme precisa ser furado / perfurado. Isto permite o processamento livre de problemas da folha ou do filme da cavidade em plantas de termoformação convencionais e protege as formas de administração farmacêutica contra a contaminação na planta de termoformação depois da introdução das mesmas nas cavidades. A folha ou o filme da cavidade cheia pode ser subseqüentemente selada a quente para recobrir a folha ou o filme sem problemas, este último de preferência sendo perfurado, particularmente de preferência perfurado. A figura 3 apresenta um blisters (4) que é dotada de perfurações (8). Se as formas de administração farmacêutica forem removidas empurrando a folha ou o filme de revestimen- to, as perfurações são de preferência introduzidas de uma maneira tal que a folha ou o filme de revestimento possa ser rasgado ao longo das perfurações no caso de pressão sobre a folha ou o filme da cavidade e as formas de ad- ministração podem ser removidas de uma maneira simples. A invenção por- tanto se refere à embalagem de acordo com a invenção que é caracterizada pelo fato de que o orifício, os orifícios, a perfuração ou a microperfuração seja (sejam) em cada caso introduzidas na folha ou no filme de revestimen- to.

As formas de administração farmacêutica que podem estar con- tidas na embalagem são todas as formas de administração farmacêutica só- lidas que estão no estado físico sólido à temperatura ambiente e que se pre- tende que sejam usadas, por exemplo, para administração oral, anal ou va- ginal. Isto abrange todas as formas de administração farmacêutica sólidas que se pretende que sejam usadas para a administração direta depois da remoção do recipiente, tais como, por exemplo, comprimidos, drágeas, cáp- sulas duras, grânulos, péletes, pós, supositórios, mas também aqueles que precisam ser convertidos na forma administrável antes da administração, tais como, por exemplo, sucos secos, for exemplo na forma de pós que precisem ser convertidos em solução antes da administração. A forma de administra- ção farmacêutica é de preferência um comprimido, uma drágea, uma cápsu- Ia dura, um material granular, um supositório, um pélete ou um pó. As cápsu- las duras têm carcaças sem a adição de plastificante, podem ser divididas em parte superior e inferior e consistem, por exemplo, de gelatina ou de a - mido.

A invenção também se refere a um processo para a produção da embalagem, que é caracterizado pelo fato de que as formas de administra- ção farmacêutica sólidas são introduzidas no blister e seladas e o blister se- lado é subseqüentemente introduzido em um recipiente que consiste em um recipiente hermeticamente selável em cuja(s) parede(s) interna(s) está in- crustado pelo menos um formador de canal juntamente com pelo menos um absorvente, pelo menos sobre parte da área.

A(s) forma(s) de administração farmacêutica acima e abaixo é considerada como significando um termo para várias formas de administra- ção técnicas como são sabidas para a administração de medicamentos a seres humanos ou animais. A expressão forma de administração farmacêuti- ca é assim independente de um status legal em particular e de maneira al- guma restrita a medicamentos, várias substâncias, tais como, por exemplo, medicamentos, suplementos alimentícios e/ou ingredientes funcionais, po- dem estar presentes como ingredientes. Exemplos de formas de administra- ção farmacêutica para as finalidades da presente invenção podem estar na forma de medicamentos e de suplementos alimentícios.

Surpreendentemente, processo de acordo com a invenção tam- bém permite a provisão de produtos comercializáveis de formas de adminis- tração farmacêutica sólidas que até agora têm sido inadequadas para co- mercialização de acordo com a técnica anterior pois elas não têm um prazo de validade adequado. Depois da transferência da forma de administração para o recipiente, a água é removida continuamente e durante um longo pe- ríodo da forma de administração pelo absorvente presente na (s) parede (s) interna (s) do recipiente. A remoção de água ocorre sobre uma grande área e sob condições brandas e assim resulta na estabilização da forma de admi- nistração farmacêutica sólida durante a armazenagem da mesma.

A invenção portanto também se refere a um processo para au- mentar o prazo de validade das formas de administração farmacêutica sóli- das que é caracterizado pelo fato de que esta última é introduzida em um blister e selado e o blister selado é subseqüentemente introduzido em um recipiente que consiste em um recipiente hermeticamente selável em cuja(s) parede(s) interna(s) está incrustado pelo menos um formador de canal jun- tamente com pelo menos um absorvente, pelo menos sobre parte da área.

A ação estabilizadora da embalagem de acordo com a invenção está baseada na influência do recipiente sobre a forma de administração farmacêutica sólida contida nos blisters, que pode ser fornecida em uma maneira estável na armazenagem. A realização da ação de acordo com a invenção requer assim que a forma de administração farmacêutica sólida contida nos blisters esteja contida no recipiente, isto é, a forma de adminis- tração farmacêutica, o blister e o recipiente juntos estão na forma de uma embalagem.

A embalagem de acordo com a invenção tem uma ação estabili-

zadora sobre todas as formas de administração farmacêutica sólidas cujo (s) composto (s) ativo (s) e/ou adjuvante (s) são sensíveis à umidade. Exemplos de compostos ativos sensíveis à umidade são muitos compostos farmacêuti- cos ativos, tais como hormônios ou proteínas, vitaminas, células, tais como, por exemplo, culturas probióticas.

A embalagem de acordo com a invenção de preferência contém formas de administração farmacêutica sólidas que compreendem compostos ativos sensíveis à umidade e/ou adjuvantes ou combinações de adjuvantes sensíveis à umidade. Uma combinação de adjuvante que é sensível à umi- dade é, por exemplo, a combinação de um ácido orgânico, tal como, por e- xemplo, ácido cítrico, com carbonato, tal como, por exemplo, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, como usado em comprimidos efervescen- tes.

A forma de administração farmacêutica sólida contida na emba- Iagem de acordo com a invenção pode também, dependendo da modalida- de, compreender adjuvantes e aditivos convencionais. A escolha de adjuvan- tes e/ou de aditivos também depende das provisões sobre a lei na área ali- mentícia do país em que se pretende que seja usada a forma de administra- ção farmacêutica sólida contida na embalagem. Os adjuvantes e/ou os aditi- vos usados, por exemplo para comprimidos, comprimidos em multicamadas, drágeas, cápsulas duras, grânulos, preparações em péletes e/ou pós, são amido (por exemplo, amido de milho), talco, celulose microcristalina, lactose, dióxido de silício altameante disperso, polivinilpirrolidona e/ou celulose em pó. Outros constituintes que possam estar presentes como aglutinantes e/ou agentes de liberação são carboidratos, tais como, por exemplo, manitol, sor- bitol, xilitol, glicose, sacarose, frutose, maltose, dextrose, maltodextrina e/ou caulim e/ou derivados de celulose, tais como, por exemplo, metilcelulose, hidroxipropilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose, e/ou carbonato de cál- cio, estearato de cálcio, estearato de magnésio e/ou estearato de glicerol. Além disso, a forma de administração farmacêutica sólida contida na emba- lagem também pode compreender corantes, sabores e/ou aromas, assim como lubrificantes, antioxidantes e/ou estabilizadores. O teor destas subs- tâncias base depende por um lado do teor alvo das substâncias a serem administradas, tais como medicamentos, suplementos alimentícios, ingredi- entes funcionais, por outro lado de critérios que determinam as propriedades mecânicas-físicas da forma de administração oral, tais como, por exemplo, dureza, compressibilidade, tamanho, cor e/ou formato.

A forma de administração farmacêutica sólida contida na emba- lagem também pode ser preparada por vários processos conhecidos da pes- soa versada na técnica. Estes processos são conhecidos, por exemplo, por H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie" [Pharma- ceutical Technology], Stuttgart 1978 ou K.H. Bauer, K.H. Frómming, C. Fü- hrer, "Pharmazeutische Technologie" [Pharmaceutical Technology], Stuttgart 1986. Eles são aqui incorporados como referência e são assim parte da des- crição.

Os exemplos explicam a invenção sem estarem restritos à mes- ma.

Exemplo 1:

Comprimido em 3 camadas análogo à EP 931 543 A1 contendo bactérias probióticas Fabricação:

Misturas de preparação com 3 % em peso de bactérias (conten- do Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum), 10,5 % em peso de inulina, 8,6 % em peso de fosfato de cálcio, 5,7 % em peso de celulose, 2,3 % em peso de adjuvantes (agentes de desintegração, agentes de liberação) (1- camada), substâncias minerais, traços de elemen- tos, corantes, agentes de desintegração, agentes de liberação, celulose (2- camada) e vitaminas, traços de elementos, agentes de desintegração, agen- tes de liberação e celulose (3â camada) (dados de percentagem em cada caso baseados no peso total do comprimido) são prensados sucessivamente em uma prensa para comprimido com 3 camadas (giratória) da E. Hata para fornecer comprimido com 3 camadas de formato oblongo que tem as dimen- sões de 18 mm χ 8 mm. Os comprimidos obtidos são subseqüentemente dotados de um revestimento de filme (proveniente de solução aquosa que compreende hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e um agente de liberação), o revestimento chegou a 5 % em peso, baseado no peso do nú- cleo, correspondente a 11 mg/cm2 de superfície do comprimido. São obtidos comprimidos revestidos com 3 camadas que têm um peso de 1050 mg cada um.

Armazenagem e testagem:

A estabilidade dos comprimidos com filme é controlado em estu- dos de estabilidade. Para esta finalidade, são introduzidos comprimidos com filme seja em blisters de PVC/alumínio (dispositivo de embalagem A) ou em blisters de PVC/alumínio e estas últimas são introduzidas em um meio para embalagem em cuja parede interna está incrustado um formador de canal juntamente com um absorvente, (dispositivo de embalagem B) e armazena- dos a 40° C/75 % de umidade ambiente RH. Depois dos tempos predetermi- nados, os comprimidos são removidos da armazenagem e a contagem de micro-organismos presentes em cada caso é determinada pela contagem pelo processo com placa de Koch. Os resultados são apresentados na Tabe- la 1 (média de três bateladas) Parâmetro do teste Início Condição de armazenagem 40°C/75% RH 13 semanas 26 semanas Dispositivo de embalagem A Culturas probióticas [KBE] 7,1 -107 < 1.0-103 - Dispositivo de embalagem B Culturas probióticas [KBE] 7,MO7 5,5·107 6.7-107

Tabela 1 Exemplo 2: Produção:

Misturas de 10 % em peso de nicorandil e adjuvantes (cargas, agentes de desintegração e de liberação) são prensados em uma prensa para comprimidos para fornecer um comprimido redondo. São obtidos com- primidos que têm um peso de 100 mg cada.

Claims (13)

1. Embalagem que compreende um recipiente resselável em cuja (s) parede (s) interna (s) está incrustado pelo menos um formador de canal juntamente com pelo menos um absorvente, pelo menos sobre parte da área e pelo menos um blister que contém uma ou mais formas de admi- nistração farmacêutica sólidas, em que a(s) embalagem(ns) com "blisters" (s) está (estão) contida (s) no recipiente.

2. Embalagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o recipiente tem um formato básico cubóide.

3. Embalagem, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zada pelo fato de que o recipiente contém, como absorvente, um dessecante que se liga à umidade por adsorção física.

4. Embalagem, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o dessecante é uma peneira molecular ou sílica-gel.

5. Embalagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cavidade e/ou a folha ou o filme de revestimento do(s) blister(s) ali contido(s) consiste em cloreto de polivinila (PVC), cloreto de po- Iivinilideno (PVDC), polietileno de alta densidade (HDPE), polipropileno (PP), tereftalato de polietileno (PET), policarbonato, copolímero de cicloolefina (COC), policlorotrifluoroetileno (PCTFE) ou de folhas ou filmes compósitos feitos destes materiais , tais como PVC/PVDC, PVC/HDPE, PVC/PCTFE, PP/COC, PVC/COC/PVDC.

6. Embalagem, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que como cavidade e/ou folha ou filme de revestimento consis- tem em PVC, PP ou PET.

7. Embalagem, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o(s) blister(s) com "blisters" (s) está (estão) contido (s) na embalagem deve conter pelo menos um orifício em cada cavidade contendo uma forma de administração farmacêutica sólida.

8. Embalagem, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que está presente um grande número de orifícios como perfura- ção em cada cavidade.

9. Embalagem, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a perfuração é uma microperfuração.

10. Embalagem, de acordo com uma ou mais das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que o orifício, os orifícios, a perfuração ou a microperfuração é (são) introduzidos em cada caso na folha ou no filme de revestimento.

11. Embalagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a(s) forma(s) de administração farmacêutica sólida(s) conti- da(s) no(s) blister(s) ali contida(s) consiste(m) em comprimidos, drágeas, cápsulas, grânulos, supositórios, péletes e/ou pós.

12. Processo para a produção da embalagem como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que as formas de administração farmacêutica sólidas são introduzidas nos blisters e selados e o blisters selado é subseqüentemente introduzido em um recipien- te que consiste em um recipiente hermeticamente selável em cuja (s) parede (s) interna (s) está incrustado pelo menos um formador de canal juntamente com pelo menos um absorvente, pelo menos sobre parte da área.

13. Processo para aumentar o prazo de validade das formas de administração farmacêutica sólidas, caracterizado pelo fato de que estas últimas são introduzidas no blister e selado e o blister selado é subseqüen- temente introduzido em um recipiente que consiste em um recipiente herme- ticamente selável em cuja (s) parede (s) interna (s) está incrustado pelo me- nos um formador de canal juntamente com pelo menos um absorvente, pelo menos sobre parte da área.