JP2019502606A - デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材 - Google Patents

Abstract

本発明は、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材であって、前記包装材が３８℃及び９０％の相対湿度で０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率（ＷＶＴＲ）を有することを特徴とする包装材に関する。前記包装材は、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形を長期間保管する時も剤形の性状が変わることなく、優れた剤形の崩解安定性及び薬物の湧出安定性を示すところ、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材として有用に使用されてもよい。

Description

本出願は、２０１５年１２月２２日付韓国特許出願第１０−２０１５−０１８４２２１号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されている全ての内容を本明細書の一部として含む。
本発明は、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材に係り、より詳しくは、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形の保管安定性を改善した包装材に関する。

下記化学式で表されるデュタステリド（化合物名：１７β−Ｎ−（２，５ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン）は、テストステロンがジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転換されることを抑制する二重５−アルファ還元酵素抑制剤である。この化合物は、陽性前立腺肥大症、前立腺癌及び男性型脱毛症治療に有用なものと知られている（米国特許第５，５６５，４６７号参照）。

デュタステリドのように溶解度が低い薬物を製剤化する場合、生体吸収性及び保管安定性を改善するために、自己乳化薬物送達システム（Ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）が広く利用されている。しかし、デュタステリドの場合、自己乳化薬物送達システムを利用しても、長期保管する時、性状の変化及び湧出の際に爆発（ｂｕｒｓｔ）現象が発生することがある。特に、コハク酸ゼラチンを使用した軟質カプセルの場合、保管条件によって崩解速度の差を示すので、湧出安定性を確保するために適切な包装容器を使用することが重要となる。また、難溶性のデュタステリドの場合、ゼラチン被膜の水分が内用液へ流入されることによって主成分の溶解度が低くなることがあるし、その結果、生体利用率が低くなることがあるので、これを改善できる新しい方法が求められる。

ここで、本発明者らは、従来技術の問題点を補うために研究しているうち、包装材の水蒸気透過率を調節することによってデュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形の保管安定性を改善できることを確認し、本発明を完成した。

米国登録特許第５，５６５，４６７号

したがって、本発明の目的は、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形の性状及び崩解安定性、及び薬物の湧出安定性を改善できる包装材を提供することである。
本発明の他の目的は、前述した包装材で構成された包装容器及びデュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形を含む医薬用物品を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明は、デュタステリド、オイル及び界面活性剤を含む経口用軟質カプセル剤形用包装材であって、前記包装材が３８℃及び９０％の相対湿度で０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率（ＷＶＴＲ）を有することを特徴とする包装材を提供する。

この時、前記包装材は、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）及びこの組み合わせからなる群から選択されるものであってもよい。

この時、前記包装材は、瓶、ブリスター及びポーチからなる群から選択される包装形態を有するものであってもよい。
この時、前記ブリスターは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）及びこの組み合わせからなる群から選択される材質を含む上板とアルミニウム（Ａｌ）材質を含む下板からなるものであってもよい。

この時、前記上板は、２重以上の構造を有するものであってもよい。

この時、前記上板は、第１層及びこの上部に接合された第２層の２重構造を有し、前記第１層の材質がポリオレフィン（ＰＯ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、またはシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）で、前記第２層の材質がアルミニウム（Ａｌ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、またはポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）であってもよい。

この時、前記ブリスターは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）材質の上板とアルミニウム（Ａｌ）材質を含む下板からなり、さらにアルミニウム（Ａｌ）材質のポーチに密封されたものであってもよい。
この時、前記ブリスターは、上板が５０μｍないし６００μｍの厚さを有するものであってもよい。
この時、前記ＰＶＣは、１５μｍないし３００μｍの厚さを有するものであってもよい。
この時、前記Ａｌは、１０μｍないし１００μｍの厚さを有するものであってもよい。
この時、前記ポーチは、Ａｌ材質を含む形態からなるものであってもよい。

前記の他の目的を達成するために、本発明は３８℃及び９０％の相対湿度で０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率を有する包装材で構成された包装容器；及び前記包装容器の中に含まれた、デュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形を含む医薬用物品を提供する。

この時、前記デュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形は、３７℃±０．５℃の２％ラウリル硫酸ナトリウム含有０．１Ｎ塩酸溶液９００ｍｌを湧出液とし、米国薬典湧出試験法２法（パドル法）の装備を使用して７５ｒｐｍで湧出試験を行う場合、デュタステリドが１０分で２０％以下、１５分で５０％以上湧出されるものであってもよい。

この時、前記軟質カプセルは、大韓薬典一般試験法崩解試験法のうり、一般放出製剤試験法に従って試験を行う時、５ないし７分の崩解時間を有するものであってもよい。

本発明による包装材は、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形を長期間保管する時も剤形の性状が変わることなく、優れた剤形の崩解安定性及び薬物の湧出安定性を示すところ、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材として非常に好適である。

実施例１及び比較例３の剤形を温度４０℃及び相対湿度（ＲＨ）７５％の条件下で０ヶ月（初期）及び６ヶ月保管した後の性状を示した写真である。 実施例１及び比較例３の剤形を温度４０℃及びＲＨ９０％の条件下で初期及び４週保管した後の性状を示した写真である。 実施例１ないし６、及び比較例１ないし４の剤形を温度４０℃及びＲＨ７５％の条件下で０ヶ月保管した場合（初期）のデュタステリド湧出率を示したグラフである。 実施例１ないし６、及び比較例１ないし３の剤形を温度４０℃及びＲＨ７５％の条件下で６ヶ月間保管した場合のデュタステリド湧出率を示したグラフである。 実施例１ないし６、及び比較例１ないし４の剤形の温度４０℃及びＲＨ９０％の条件下での保管期間別崩解時間を示したグラフである。 実施例１ないし６、及び比較例１ないし４の剤形の温度４０℃及びＲＨ９０％の条件下での保管期間別軟質カプセルの水分量を示したグラフである。

以下、本発明に用いられる用語を定義する。
本願で使われる用語「包装材」は、薬学的剤形、例えば、錠剤、カプセルなどを流通させるため、これを包装することに使用される材料を意味し、「デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材」または「デュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形用包装材」は、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形を包装するために使用される材料を指す。

本願で使われる用語「包装容器」は、前記包装材を一部または全部利用して製造された、薬学的剤形を包装する容器を指す。

本願で使われる用語「水蒸気透過率（Ｗａｔｅｒ Ｖａｐｏｒ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｒａｔｅ、ＷＶＴＲ）」は、単位面積の１時間当り透過された水分の量を意味し、本願でのＷＶＴＲ値は３８℃、９０％の相対湿度（ＲＨ）条件で透過された水分の量／単位面積／単位時間を意味する。

本発明は、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材であって、前記包装材が約３８℃及び約９０％の相対湿度で約０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし約０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率（ＷＶＴＲ）を有することを特徴とする。このような水蒸気透過率を満たすため、具体的には、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）及びこの組み合わせからなる群から選択された材質を利用して包装材を製造することができる。より具体的には、ＰＶＤＣ−Ａｌ、ＰＣＴＦＥ−Ａｌ、ＰＶＣ−Ａｌ+Ａｌ、ＰＰ−Ａｌ、ＰＶＣ−Ａｌ、ＰＯ−Ａｌ、ＰＯ−Ａｌ−Ａｌなどの多様な組み合わせからなる材質を利用して包装材を製造することができる。

本発明で使われるガラス、ＨＤＰＥ、ＰＰ、ＰＶＣ、ＰＶＤＣ、ＰＣＴＦＥ、ＣＯＰ、ＣＯＣ、ＰＯ及びＡｌは、薬学的分野において医薬用物品の包装に通常使われるものであってもよい。例えば、前記ＨＤＰＥは、重量平均分子量が約５０，０００ないし１５０，０００で、密度が約０．９４１ｇ／ｃｍ^３ないし０．９６５ｇ／ｃｍ^３であってもよい。前記ＰＰは、重量平均分子量が約２００，０００ないし６００，０００であってもよく、前記ＰＶＣは、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が約１．７ないし２．０で、密度が約１．１６ｇ／ｃｍ^３ないし１．３５ｇ／ｃｍ^３であってもよい。前記ＰＶＤＣは、密度が約６５ｇ／ｃｍ^３ないし１．７２ｇ／ｃｍ^３であってもよく、前記ＰＣＴＦＥは、比重が約２．１２であってもよく、前記ＰＯ、ＣＯＰ及びＣＯＣは、密度が約１．０２ｇ／ｃｍ^３以下であってもよい。

デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形は、前述した約３８℃及び約９０％の相対湿度で約０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし約０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率を有する包装材に保管する時、剤形の性状、カプセルの崩解速度及び薬物の湧出率が安定的に維持される。薬物の効能が湧出率及び剤形の崩解速度と密接な関連性がある点を考慮する時、本発明の包装材を使用してデュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形の薬理的特性を長い間維持できるという点はとても画期的である。

本発明による包装材は、包装容器を構成する材料で使われてもよい。本発明による包装材を利用して製造できる容器としては、瓶、ブリスターまたはポーチを挙げることができる。

例えば、前記瓶は、ＨＤＰＥ材質の瓶からなってもよい。前記ブリスターは、ＰＶＣ、ＰＶＤＣ、ＰＣＴＦＥ、ＰＰ、ＰＥ、ＣＯＰ、ＣＯＣ、ＰＯ、Ａｌ及びこの組み合わせからなる群から選択される１種または２種以上の材質を含む上板と、Ａｌ材質を含む下板からなってもよい。前記上板及び／または下板は、単一構造であるか、または２重以上の構造を有することができる。前記ブリスターがＰＶＣ材質を使用する場合には、ＰＶＣを単独で使用せずに、ＰＶＤＣ、ＰＣＴＦＥ、ＰＰ、ＰＥ、ＣＯＰ、ＣＯＣ、ＰＯ、Ａｌ及びこの組み合わせからなる群から選択される１種または２種以上の材質を接合して使用するか、または前記ブリスターをポーチに密封、または前記ＰＶＣ上板をＡｌ材質のフィルムで覆う形態で使用することが好ましい。

具体的に、前記ブリスターは上板がＡｌ材質を含んで下板がＡｌ材質を含むもの、上板がＰＯ材質を含んで下板がＡｌ材質を含むもの、上板がＰＶＤＣ材質を含んで下板がＡｌ材質を含むもの、または上板がＰＣＴＦＥ材質を含んで下板がＡｌ材質を含むものであってもよい。この時、前記ＰＯは、上板の形状を維持するために含まれることのできる高分子であって、ＰＯの代わりにＰＶＣ、ＰＰ、ＰＥ、ＣＯＰ、ＣＯＣなどの材質が使用されてもよい。さらに、前記ブリスターの上板は、ＰＶＣまたはＰＯなどの材質のフィルムを第１層にして、その上に第２層としてＡｌ、ＰＶＤＣまたはＰＣＴＦＥがコーティングまたはフィルム形態で接合されたＡｌ−ＰＶＣ、ＰＶＤＣ−ＰＶＣ、ＰＣＴＦＥ−ＰＶＣまたはＡｌ−ＰＯ、ＰＶＤＣ−ＰＯ、ＰＣＴＦＥ−ＰＯなどの２重構造（ｄｕｐｌｅｘ）であってもよい。または、ブリスターの容易な成形及びフィルム間の接着力を高めるために、ＰＶＣフィルム上にＰＶＤＣ−ＰＥ、ＰＶＤＣ−ＰＰまたはＰＣＴＦＥ−ＰＥがコーティングまたはフィルム形態で接合されたＰＶＤＣ−ＰＥ−ＰＶＣ、ＰＶＤＣ−ＰＰ−ＰＶＣ、ＰＣＴＦＥ−ＰＥ−ＰＶＣなどの３重構造（ｔｒｉｐｌｅｘ）であってもよく、または、それ以上の構造であってもよい。一方、前記ブリスターの上板は、ＰＶＣなどの材質のフィルムをＡｌなどの材質のフィルムで覆う形態であってもよい。さらに、前記ＰＶＣは、ＰＰ、ＰＥ、ＣＯＰ、ＣＯＣ、ＰＯなどの材質が代わりに使われてもよい。

本発明の一つの具体例として、前記ブリスターの上板が第１層及びこの上部に接合された第２層の２重構造を有し、前記第１層の材質がポリオレフィン（ＰＯ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、またはシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）で、前記第２層の材質がアルミニウム（Ａｌ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、またはポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）であってもよい。

また、本発明の一つの具体例としては、前記ブリスターがポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）材質の上板と、アルミニウム（Ａｌ）材質を含む下板からなって、さらにアルミニウム（Ａｌ）材質のポーチに密封されたものであってもよいが、これに限定されない。

本発明の一つの具体例としては、前記ブリスター上板の厚さは、５０μｍないし６００μｍであってもよく、具体的には７５μｍないし６００μｍ、１００μｍないし５００μｍまたは１５０μｍないし４００μｍであってもよい。

本発明の一つの具体例としては、前記ＰＶＣフィルムの厚さは１５μｍないし５００μｍであってもよく、詳しくは１５μｍないし３００μｍ、３０μｍないし３００μｍ、または３０μｍないし２５０μｍであってもよい。この時、前記厚さの範囲に該当するＰＶＣフィルムを含む２重構造、または３重構造全体の厚さは、１００μｍないし６００μｍであってもよく、詳しくは１５０μｍないし６００μｍ、１５０μｍないし５００μｍ、または１５０μｍないし４００μｍであってもよい。

また、前記Ａｌの厚さは、１０μｍないし１００μｍ、１５μｍないし８５μｍ、または１５μｍないし７０μｍであってもよく、詳しくは１５μｍないし５０μｍ、または１０μｍないし４０μｍ、より詳しくは１５μｍないし３０μｍであってもよい。

さらに、前記ポーチは、ブリスター包装後にさらに密封するための容器であって、例えば、アルミニウム材質のフィルムを使って前記ブリスター包装材をさらに密封するものであってもよい。

本発明は、また、３８℃及び９０％の相対湿度で０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率を有する包装材で構成される包装容器；及び前記包装容器の中に含まれたデュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形を含む医薬用物品を提供する。前記包装材及び包装容器は、前述したとおりである。

一方、前記軟質カプセル剤形は、充填内容物及び軟質カプセル被膜で構成されてもよい。

前記充填内容物は、活性成分としてデュタステリドを含み、前記デュタステリド以外にオイル及び界面活性剤を含むことができる。

前記オイルは、脂肪酸と、１価ないし３価アルカノールのエステル化合物、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド；及び遊離脂肪酸、またはこれらの混合物であってもよいが、これに制限されない。

前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、４０、６０及び８０を含むポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｓｐａｎ(登録商標)２０、４０、６０、６５、８０、８５）、ポリオキシルヒマシ油のようなヒマシ油類、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)）または、水素化されたクレモフォールのように置換されたヒマシ油類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体類、カプリル酸／カプリン酸モノ−またはジ−グリセリド類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体などであってもよく、本発明の一つの具体例としては、ポロキサマー４０７であってもよいが、これに制限されない。

前記デュタステリドは、充填内容物の総量を基準にして、０．１ないし１重量％の量で使用されてもよく、好ましくは、０．３ないし０．７重量％の量で使用することができるし、より好ましくは、０．４ないし０．６重量％の量で使用されてもよい。さらに、前記オイルは、充填内容物の総量を基準にして、５０ないし９８重量％の量で使用されてもよく、好ましくは、６０ないし９６重量％の量で使用することができるし、より好ましくは、６５ないし９５重量％の量で使用されてもよい。また、前記界面活性剤は、充填内容物の総量を基準にして、１ないし４０重量％の量で使用されてもよく、好ましくは、４ないし４０重量％の量で使用されてもよく、より好ましくは、４ないし３５重量％の量で使用されてもよい。

また、前記充填内容物に酸化防止剤などの薬剤学的に許容される添加剤をさらに含ませることができる。

前記酸化防止剤は、親油性のトコペロール及びジブチルヒドロキシトルエン；親水性のアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、及びピロ亜硫酸ナトリウムなどを使用することができる。

前記酸化防止剤は、充填内容物の総量を基準にして、０．０５ないし０．５重量％の量で使用されてもよい。

前記軟質カプセル被膜は、コハク酸ゼラチン、可塑剤及び架橋形成抑制剤を含むことができる。

前記コハク酸ゼラチンは、アルカリ処理をして得たゼラチンを無水コハク酸と反応させて得ることができるし、一般ゼラチンのアミノ基（−ＮＨ３＋）をサクシニル化（ｓｕｃｃｉｎｙｌａｔｉｏｎ）してカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）で置換した形態の化学的構造を有する。したがって、アミノ酸の間の架橋を形成しないので、デュタステリドの湧出を向上させることができる。前記コハク酸ゼラチンは、軟質カプセル被膜の総量を基準にして、５０ないし９０重量％、具体的には６０ないし７５重量％の量で使用されてもよい。

本発明による軟質カプセルの基剤として使われる可塑剤は、コハク酸ゼラチンに弾性力を付与してコハク酸ゼラチンの硬化現象を防止し、柔軟性を維持する役割をする。前記可塑剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖アルコール、単糖類、二糖類、オリゴ糖類などを挙げることができるし、これらは単独でまたは２種以上を混合して使用されてもよい。前記可塑剤は、軟質カプセル被膜の総量を基準にして、５ないし４５重量％、具体的には２０ないし４０重量％、さらに具体的には２３ないし３７重量％の量で使用されてもよい。

本発明による軟質カプセルの基剤として使われる架橋形成抑制剤は、一般的にゼラチンの間の架橋を阻むために使用し、本発明の場合、コハク酸ゼラチンのカルボキシル基で置換されない部分に作用して架橋を抑制する役割をする。前記架橋形成抑制剤の例としては、グリシン、クエン酸などを挙げることができるし、これらは単独でまたは２種以上を混合して使用されてもよい。前記架橋形成抑制剤は、軟質カプセル被膜の総量を基準にして、０．５ないし５重量％の量で使用されてもよく、好ましくは、軟質カプセル被膜の総量を基準にして０．５ないし４重量％の量で使用されてもよく、より好ましくは、軟質カプセル被膜の総量を基準にして０．７ないし３重量％の量で使用されてもよい。前記架橋形成抑制剤が前記範囲内で使われれば、軟質カプセル剤形の崩解時間及び湧出率を目的とする範囲で調節することに有利である。

本発明による軟質カプセルは、前述した包装材を使用した包装容器へ保管する時、約３７℃±０．５℃、２％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）含有０．１Ｎの塩酸溶液９００ｍｌを湧出液とし、米国薬典湧出試験法２法（パドル法）の装備を用いて７５ｒｐｍの条件で湧出試験を行う場合、活性成分であるデュタステリドが１０分で２０％以下に湧出され、１５分で５０％以上に湧出されることを特徴とする。具体的には、１０分で１５％以下、１０％以下または８％以下で湧出され、１５分で５５％以上または６０％以上に湧出されることを特徴とする（試験例２参照）。

また、本発明による軟質カプセルは、前述した包装材を使用した包装容器へ保管する時、大韓薬典一般試験法崩解試験法のうち、一般放出製剤試験法に従って試験を行う場合、５ないし７分、具体的には５ないし６分の崩解時間を有することを特徴とする（試験例４参照）。

したがって、本発明による軟質カプセル剤形は、３８℃及び９０％の相対湿度で０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率を有する包装材で包装されることで、薬物の湧出安定性及び剤形の崩解安定性が長期間維持されるところ、デュタステリドの保管に有用に使用されることができる。

以下、本発明を下記実施例によって、より詳しく説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲はこれらに限定されない。

製造例１：デュタステリドを含む軟質カプセル剤形の製造
＜カプセル充填内容物の製造＞
下記表１に記載された含量を利用し、デュタステリド（ＭＳＮ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ）をカプムル（Ｃａｐｍｕｌ(登録商標)）ＭＣＭオイル（Ａｂｉｔｅｃｈ）に溶解した後、残りの成分を順次に添加して溶かすことにより、自己乳化液を得た。

＜軟質カプセル被膜の製造＞
下記表１で記載された含量を利用し、グリセリン、グリシン及び精製水をゼラチン溶解タンクに入れてホモミキサーで均質に懸濁させた後、ここにコハク酸ゼラチンと精製水を入れて湿潤させた。

前記製造された充填内容物を大韓薬典製剤総則のうち、軟質カプセル項の製造方法にしたがって、軟質カプセル成形機（ボチァン、ＢＣＭ−ＧＢ）を使用して軟質カプセルに同量の内容物を充填し、軟質カプセル剤形を製造した。この時、軟質カプセルの成形前状態のゼラチン固体シート（ｓｈｅｅｔ）を調整して成形した後、被膜厚さを０．８ｍｍに調整した。

実施例１ないし１４及び比較例１ないし４：デュタステリド−含有軟質カプセル剤形の多様な包装材での包装及び水蒸気透過率測定

前記製造例１で製造されたデュタステリドを含んだ軟質カプセルを下記表２で記載されたように、Ａｌ−Ａｌ、ＨＤＰＥ、ＰＶＤＣ−Ａｌ、ＰＣＴＦＥ−Ａｌ、ＰＶＣ−Ａｌ+Ａｌ、ＬＤＰＥ、ＰＰ−Ａｌ及びＰＶＣ−Ａｌ素材の包装材を利用して、ブリスター、瓶、ポーチなどの形態で包装した。

前記Ａｌは、ＴＥＫＮＩＬＩＤ １２０７（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ社）、ＨＤＰＥはＤＢ１６１（Ｄｕｍａ社）、ＰＶＤＣはＴＥＫＮＩＦＬＥＸ(登録商標)ＶＤＣ２５０−４０（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ社）、ＰＣＴＦＥはＴＥＫＮＩＦＬＥＸ(登録商標)ＶＡ１０６０（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ社）、ＴＥＫＮＩＦＬＥＸ(登録商標)ＶＡ１０２００（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ社）、ＰＶＣはＰｕｒｅＴｈｅｒｍ(登録商標)１００１Ｃ（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ社）、ＬＤＰＥはＶＰ０２０／００２（Ｖｉｖｅｋ ｐｏｌｙｍｅｒ社）、ＰＰはＴＥＫＮＩＦＬＥＸ(登録商標)ＰＰ２５０（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ社）を使用した。

下記表２において、実施例１は、厚さ５０．８μｍのＰＯ材質の可塑性接合部フィルム上に厚さ２５．４μｍのＡｌが接合された上板と、厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスター（Ｂｌｉｓｔｅｒ）で包装された医薬用物品である。実施例２は、厚さ５０８μｍ、密度０．９６０ｇ／ｃｍ^３のＨＤＰＥ材質からなる瓶（Ｂｏｔｔｌｅ）で包装された医薬用物品である。実施例３は、厚さ２５０μｍのＰＶＣ材質のフィルム上に４０ｇ／ｍ^２（単位面積当たり塗布量）のＰＶＤＣが接合された上板と、厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスターで包装された医薬用物品である。実施例４は、厚さ２５４μｍのＰＶＣ材質のフィルム上に厚さ１５μｍのＰＣＴＦＥがフィルム形態で接合された上板と、厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスターで包装された医薬用物品である。実施例５は、厚さ２５４μｍのＰＶＣ材質のフィルム上に厚さ５１μｍのＰＣＴＦＥがフィルム形態で接合された上板と、厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスターで包装された医薬用物品である。実施例６は、厚さ２５０μｍのＰＶＣ材質の上板と、厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスター包装にＡｌ材質のフィルムで密封された医薬用物品である。

さらに、比較例１は、厚さ１，５００μｍ、密度０．９２０ｇ／ｃｍ^３のＬＤＰＥ材質からなる瓶で包装された医薬用物品である。比較例２は、厚さ２５０μｍのＰＰ材質の上板と厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスターで包装された医薬用物品である。比較例３は、厚さ２５０μｍのＰＶＣ材質の上板と、厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスターで包装された医薬用物品である。比較例４は、包装材なしに軟質カプセルを大気中に露出した状態の医薬用物品である。

その後、前記軟質カプセル剤形含有医薬用物品に対して、米国薬典Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ−Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ項のＳｉｎｇｌe ｕｎｉｔ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ aｎd ｕｎｉｔ−ｄｏｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ ｆｏｒ ｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｍｅｔｈｏｄ ＩＩ法を利用して、３８℃及び９０％の相対湿度で１日間水蒸気透過率（ＷＶＴＲ）を測定し、その結果を表２に示した。

さらに、前記表２で記載された包装材の他にも下記表３で記載したように、前記製造例１で製造されたデュタステリドを含んだ軟質カプセルを多様な形態の包装材を利用してブリスター形態で包装し、医薬用物品を製造した。

下記表３において、実施例７は、厚さ２５０μｍのＰＶＣ材質のフィルムを厚さ２５μｍのＡｌフィルムが覆う形態の上板と、厚さ２５μｍのＡｌ材質の下板からなるブリスターで包装された医薬用物品である。この時、実施例７のＰＶＣ材質のフィルムの代わりにＰＰ、ＰＥ、ＣＯＣ、ＣＯＰ、ＰＯなどの材質のフィルムが使用されてもよい。

さらに、実施例８ないし１０は、ＰＶＣ材質のフィルム上に接合されたＰＶＤＣ材質の単位面積当たり塗布量を除いて、実施例３と同様の方法で製造された医薬用物品であり、実施例１１ないし１４は、ＰＶＣ材質のフィルム上に接合されたＰＣＴＦＥ材質のフィルム厚さを除いて、実施例４と同様の方法で製造された医薬用物品である。

その後、前記軟質カプセル剤形含有医薬用物品に対して、前記と同一の方法で水蒸気透過率（ＷＶＴＲ）を測定し、その結果を下記表３に示した。

前記表２及び３の結果で分かるように、実施例の包装材は、０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率を示す一方、比較例の包装材は、０．８０ｇ／ｍ^２／日以上と測定されるか、または測定が不可能であった。

比較例５ないし１０：相違する活性薬物−含有軟質カプセル剤形の多様な包装材での包装及び水蒸気透過率測定
デュタステリドの代りに同量のフィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）またはタムスロシン（Ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）を使用することを除いて、製造例１の方法と同様に行って、活性薬物が異なる軟質カプセル剤形を製造した。

さらに、前記軟質カプセル剤形を下記表４で記載したように、Ａｌ−Ａｌ、ＨＤＰＥ及びＰＶＣ−Ａｌ素材の包装材を利用し、ブリスター、瓶などの形態で包装して医薬用物品を製造した。比較例５及び８は、活性成分を除いて実施例１と同様の包装材及び包装形態の医薬用物品であり、比較例６及び９は、活性成分を除いて実施例２と同様の包装材及び包装形態の医薬品物品であり、比較例７及び１０は、活性成分を除いて比較例３と同様の材質の上板及び下板からなるブリスターで包装された医薬用物品である。

その後、前記軟質カプセル剤形を含む医薬用物品に対して、実施例１の方法と同一に行って水蒸気透過率を測定した。その結果を下記表４に示した。

前記表４のように、フィナステリドまたはタムスロシン−含有軟質カプセル剤形を含む医薬用物品は、包装材の種類によって０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし３．１０ｇ／ｍ^２／日の範囲の多様な水蒸気透過率を示した。

試験例１：包装材による剤形の性状安定性評価
実施例１及び比較例３のそれぞれの医薬用物品を４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％の条件、または４０℃、ＲＨ９０％の条件下で、それぞれ６ヶ月または４週間保管した後、軟質カプセル剤形の性状変化様相を観察し、その結果を図１及び図２に示した。

図１は、４０℃、ＲＨ７５％下で６ヶ月間医薬用物品を保管した後、剤形の性状変化を観察した写真で、図２は、４０℃、ＲＨ９０％下で４週間医薬用物品を保管した後、剤形の性状変化を観察した写真である。

図１及び図２を参照すれば、本発明による水蒸気透過率を有する包装材を使用した実施例の医薬用物品に含まれた剤形は、６ヶ月及び４週後にも初期性状を維持している一方、比較例の医薬用物品に含まれた軟質カプセル剤形は、初期の性状を維持できないことが分かる。

試験例２：包装材による薬物の湧出安定性評価
実施例１ないし６及び比較例１ないし４のそれぞれの医薬用物品を４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％下で０ヶ月（初期）、３ヶ月または６ヶ月間保管した。以後、米国薬典湧出第２法（パドル法）にしたがって、回転速度７５ｒｐｍ及び湧出液として０．１Ｎの塩酸９００ｍＬに溶解された２％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を使用し、湧出試験を実施した後、５、１０、１５、３０、４５及び６０分にそれぞれ検液を取って、デュタステリドの湧出率を確認した。各実施例及び比較例の医薬用物品に対し、４０℃、ＲＨ７５％の条件下で０ヶ月間保管（初期）したものは「０Ｍ」、３ヶ月間保管したものは「３Ｍ」、６ヶ月間保管したものは「６Ｍ」の記号を付してそれぞれ称する。結果を下記表５ないし７、及び図３（０ヶ月保管）及び図４（６ヶ月保管）に示した。

表５ないし７、及び図３及び４に示したように、０．７５ｇ／ｍ^２／日以下の水蒸気透過率を有する包装材を使用した実施例１ないし６の場合、包装状態及び保管期間にかかわらず、一定の湧出率を示した。これに対し、包装材を使わない比較例４の場合は、ゼラチン軟質カプセルが溶けて湧出が不可能であったため、追加試験を行わなかった。０．８０ｇ／ｍ^２／日以上の水蒸気透過率を有する包装材を使用した比較例１ないし３の場合、包装状態によって異なるが、ＲＨ７５％、４０℃の条件下で６ヶ月間保管した後、１０分以内に急に湧出が速くなって、最終湧出率が初期値に対比して減少することを確認した。

このような現状の原因を把握するために、実施例１−６Ｍと比較例３−６Ｍの軟質カプセル剤形に対して、それぞれ沈殿発生有無（肉眼観察）、軟質カプセル水分（大韓薬典乾燥減量法）、内用液水分（Ｋａｒｌ ｆｉｓｃｈｅｒ）及び含量値を測定し、その結果を表８に示した。

実験の結果、実施例１−６Ｍは、比較例３−６Ｍより軟質カプセル水分及び内用液水分の含量が少なかったし、沈殿が発生しないことを確認することができた。一方、比較例３−６Ｍは、軟質カプセル基材の水分増加によって、初盤の湧出速度が速くなったし、軟質カプセルの内用液水分が実施例１−６Ｍに比べて約１．８８倍増加すると同時に、沈殿が発生することを確認した。この点から、包装材の水分透過率によって剤形の性状及び薬物の湧出安定性に問題が発生し得ることが分かるし、ひいては、包装材の水分透過率が０．７５ｇ／ｍ^２／日以下である時、水分浸透による主成分の析出を防いで、優れた生体利用率を維持できることが分かる。

試験例３：相違する活性薬物−含有軟質カプセル剤形の安定性評価
実施例１及び２、及び比較例３、比較例５ないし１０の医薬用物品を４０℃、ＲＨ９０％の条件下で、それぞれ０週（初期）、または４週間保管した後、軟質カプセル剤形に対して、それぞれ沈殿発生有無（肉眼観察）、軟質カプセル水分（大韓薬典乾燥減量法）、内用液水分（Ｋａｒｌ ｆｉｓｃｈｅｒ）及び含量値を測定した。

各実施例及び比較例の医薬用物品に対して、４０℃、ＲＨ９０％の条件下で、０週間保管（初期）したものは「０Ｗ」、４週間保管した保管したものは「４Ｗ」の記号を付けてそれぞれ称する。結果を下記表９及び１０に示した。

前記表９及び１０から見て、フィナステリドまたはタムスロシンを含む軟質カプセルの場合、内用液の水分量が増加しても沈殿が発生しないことを確認した。一方、デュタステリドを含む軟質カプセルの場合には、他の薬物と違って水分透過度が０．８０ｇ／ｍ^２／日以上の包装材を使用した比較例３のみで沈殿が発生した。これはデュタステリドの水に対する溶解度が他の主成分に比べて非常に低いためだと考えられ、これを通じて、デュタステリドを含む軟質カプセルの場合、包装材の水分透過度がもっと重要な要素であることを確認した。

試験例４：包装材による崩解安定性評価
実施例１ないし６及び比較例１ないし４の医薬用物品を４０℃、ＲＨ９０％の条件下で、０週（初期）、２週、または４週間それぞれ保管した。以後、それぞれの軟質カプセル剤形に対して大韓薬典一般試験法崩解試験法の中で、一般放出製剤試験法にしたがって、精製水で各剤形の崩解時間を測定した。具体的に、崩解時間は検体の残留物がガラス管の中にない時、またはガラス管の中にあっても明らかに原型を表さない軟質の物質である時、または不溶性の製被またはカプセル被膜の断片である時、検体が崩解されたと判断して崩解時間を決定した。各実施例及び比較例の医薬用物品に対して、４０℃、ＲＨ９０％の条件下で、０週間保管（初期）したものは「０Ｗ」、２週間保管したものは「２Ｗ」、４週間保管したものは「４Ｗ」の記号を付けてそれぞれ称する。前記結果を下記表１１ないし１３及び図５に示した。

表１１ないし１３及び図５に示したように、０．７５ｇ／ｍ^２／日以下の水蒸気透過率を有する包装材を使用した実施例１ないし６の場合、包装状態と保管期間にかかわらず、一定した崩解時間を示した。これに比べて、０．８０ｇ／ｍ^２／日以上の水蒸気透過率値を有する包装材を使用した比較例１ないし３の場合、包装材の材質と包装形態によって異なるが、温度４０℃及び相対湿度９０％の条件で４週間保管する時、デュタステリド軟質カプセルの崩解時間が７０％水準へと減少することを確認した。

試験例５：包装材による保管期間別軟質カプセルの水分量測定
実施例１ないし６及び比較例１ないし４の医薬用物品を初期、２週及び４週間それぞれ保管した後、それぞれの軟質カプセル剤形の水分量を大韓薬典乾燥減量法にしたがって測定した。結果を下記表１４及び図６に示した。

前記表１４及び図６に示したように、比較例１ないし４の軟質カプセル剤形は、２週保管した後、軟質カプセル剤形の水分量が８．６％以上と上がりながら崩解速度が急激に増加し始めた。前記の結果から見て、デュタステリドを含む経口用軟質カプセル剤形用包装材として水蒸気透過率が０．７５ｇ／ｍ^２／日以下のものを使えば、軟質カプセルの水分量増加の抑制効果が優秀であることが分かる。

Claims (14)

1. デュタステリド、オイル及び界面活性剤を含む経口用軟質カプセル剤形用包装材であって、
   前記包装材が３８℃及び９０％の相対湿度で０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率を有することを特徴とする、包装材。
2. 前記包装材がガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）及びこの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の包装材。
3. 前記包装材が瓶、ブリスター及びポーチからなる群から選択される包装形態を有することを特徴とする、請求項１に記載の包装材。
4. 前記ブリスターがポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）及びこの組み合わせからなる群から選択される材質を含む上板と、アルミニウム（Ａｌ）材質を含む下板からなることを特徴とする、請求項３に記載の包装材。
5. 前記上板が２重以上の構造を有することを特徴とする、請求項４に記載の包装材。
6. 前記上板が第１層及びこの上部に接合された第２層の２重構造を有し、
   前記第１層の材質がポリオレフィン（ＰＯ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、またはシクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）で、前記第２層の材質がアルミニウム（Ａｌ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、またはポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）であることを特徴とする、請求項５に記載の包装材。
7. 前記ブリスターがポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）材質の上板と、アルミニウム（Ａｌ）材質を含む下板からなり、さらにアルミニウム（Ａｌ）材質のポーチに密封されたことを特徴とする、請求項４に記載の包装材。
8. 前記ブリスターの上板が５０μｍないし６００μｍの厚さを有することを特徴とする、請求項４ないし７のいずれか一項に記載の包装材。
9. 前記ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）が１５μｍないし３００μｍの厚さを有することを特徴とする、請求項４ないし７のいずれか一項に記載の包装材。
10. 前記アルミニウム（Ａｌ）が１０μｍないし１００μｍの厚さを有することを特徴とする、請求項４ないし７のいずれか一項に記載の包装材。
11. 前記ポーチがアルミニウム（Ａｌ）材質を含む形態からなることを特徴とする、請求項３に記載の包装材。
12. ３８℃及び９０％の相対湿度で０．００５ｇ／ｍ^２／日ないし０．７５ｇ／ｍ^２／日の水蒸気透過率を有する包装材で構成された包装容器；及び前記包装容器の中に含まれたデュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形を含む、医薬用物品。
13. 前記デュタステリド−含有経口用軟質カプセル剤形が３７℃±０．５℃の２％ラウリル硫酸ナトリウム含有０．１Ｎの塩酸溶液９００ｍｌを湧出液とし、米国薬典湧出試験法２法（パドル法）の装備を使用して７５ｒｐｍで湧出試験を行う場合、デュタステリドが１０分で２０％以下、１５分で５０％以上湧出されることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬用物品。
14. 前記軟質カプセルが大韓薬典一般試験法崩解試験法の中で一般放出製剤試験法にしたがって試験を行う時、５ないし７分の崩解時間を有することを特徴とする、請求項１２に記載の医薬用物品。

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