KR101762942B1 - 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고혈압 치료용 단일층 정제를 제공한다.
Description
본 발명은 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
텔미사르탄은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 안지오텐신 II 수용체 길항제인 ARB (angiotensin receptor blocker) 타입의 고혈압 치료제이다:
[화학식 1]
암로디핀은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물로서, 칼슘 채널 차단제인 CCB(calcium channel blocker) 타입의 고혈압 치료제이다:
[화학식 2]
텔미사르탄과 암로디핀을 하나의 정제 형태 복합제로 만들어 복약 순응도를 높이려는 시도가 있었다. 특히, 한국 공개특허공보 제2007-0085801호는 텔미사르탄을 포함하는 제1층 및 암로디핀 베실산염을 포함하는 제2층으로 이루어지는 이층정을 개시한다. 그러나, 이 제형은 텔미사르탄 제조시 텔미사르탄을 용해시키기 위하여 사용되는 염기성화제로 인하여 암로디핀 베실산염의 안정성이 낮아지는 문제 때문에 반드시 이층정으로 제조하여야만 하는 공정 상의 단점이 있고, 또한 안정성이 떨어져서 경시적 변화를 일으킬 수 있기 때문에 Al/Al (알루미늄 PTP)로만 포장하여야 하는 문제점이 있었다.
본 발명은 안정성이 우수한 텔미사르탄 및 암로디핀 함유 단일층 정제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 텔미사르탄을 함유하는 과립 제조 시에 특정 계면활성제를 사용하고, 단층정 제조 시 특정 부형제를 사용함으로써 상기 과제를 해결하였다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 및 암로디핀 단층정은 시판 중인 이층정 제품과 비교할 때 생물학적 동등성을 나타내면서도, 이층정이 아니라 단층정으로 제조하기 때문에 제조 공정이 간단하고, 제조 비용을 낮출 수 있으며, 안정성이 우수하고, 특히 약포지 포장으로 소분 가능하며, Al/Al (알루미늄 PTP) 포장이 아닌 병포장으로 하여 유통시키는 것도 가능하다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1과 2에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 2는 비교예 2에 대한 실시예 1 조성물의 텔미사르탄 성분의 생물학적 동등성 시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 실시예 1, 5, 6 및 비교예 2, 3, 4에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 비교예 2에 대한 실시예 1 조성물의 암로디핀 성분의 생물학적 동등성 시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 5 내지 도 8은 비교예 2 및 실시예 1의 정제에 대한 안정성 시험에서 촬영한 사진이다. 도 5는 비교예 2의 초기~8시간을 촬영한 것이고, 도 6은 실시예 1의 초기~8시간을 촬영한 것이며, 도 7은 비교예 2의 1일~7일을 촬영한 것이고, 도 8은 실시예 1의 1일~7일을 촬영한 것이다.
도 9 내지 도 10은 비교예 2 및 실시예 1의 정제에 대한 약포지 안정성 시험에서 촬영한 사진이다. 도 9는 비교예 2를 유산지, 노루지, 및 비닐지에 각각 넣은 후 초기, 2주 및 1개월 경과 시점에서 촬영한 것이고, 도 10은 실시예 1을 유산지, 노루지, 및 비닐지에 각각 넣은 후 초기, 2주 및 1개월 경과 시점에서 촬영한 것이다.
도 11은 비교예 2 및 실시예 1을 HDPE 병에 넣은 후 초기, 3주 및 4주 경과 시점에서 촬영한 것이다.
도 12는 비교예 2를 HDPE 병에 넣은 후 3주 경과 시점에서 촬영한 사진을 확대한 것이다.
도 2는 비교예 2에 대한 실시예 1 조성물의 텔미사르탄 성분의 생물학적 동등성 시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 3은 실시예 1, 5, 6 및 비교예 2, 3, 4에 대한 용출시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 4는 비교예 2에 대한 실시예 1 조성물의 암로디핀 성분의 생물학적 동등성 시험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
도 5 내지 도 8은 비교예 2 및 실시예 1의 정제에 대한 안정성 시험에서 촬영한 사진이다. 도 5는 비교예 2의 초기~8시간을 촬영한 것이고, 도 6은 실시예 1의 초기~8시간을 촬영한 것이며, 도 7은 비교예 2의 1일~7일을 촬영한 것이고, 도 8은 실시예 1의 1일~7일을 촬영한 것이다.
도 9 내지 도 10은 비교예 2 및 실시예 1의 정제에 대한 약포지 안정성 시험에서 촬영한 사진이다. 도 9는 비교예 2를 유산지, 노루지, 및 비닐지에 각각 넣은 후 초기, 2주 및 1개월 경과 시점에서 촬영한 것이고, 도 10은 실시예 1을 유산지, 노루지, 및 비닐지에 각각 넣은 후 초기, 2주 및 1개월 경과 시점에서 촬영한 것이다.
도 11은 비교예 2 및 실시예 1을 HDPE 병에 넣은 후 초기, 3주 및 4주 경과 시점에서 촬영한 것이다.
도 12는 비교예 2를 HDPE 병에 넣은 후 3주 경과 시점에서 촬영한 사진을 확대한 것이다.
본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고혈압 치료용 단일층 정제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은, 텔미사르탄을 함유하는 과립; 암로디핀 베실산염; 및 약제학적으로 허용되는 제1부형제를 포함하는 고혈압 치료용 단일층 정제에 관한 것이다.
여기에서, 상기 텔미사르탄 함유 과립은, 텔미사르탄, 염기성화제, 및 폴록사머를 포함하는 것이 바람직하다. 염기성화제로는 알칼리 금속 인산염, 예를 들어, 인산칼슘, 인산칼륨, 인산나트륨(예: 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 제3인산나트륨, 피로인산나트륨 등)의 무수물 또는 수화물을 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 제삼인산나트륨을 무수물 또는 수화물 형태로 사용한다. 폴록사머는 상기 텔미사르탄에 대하여 1 내지 10중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 텔미사르탄 함유 과립은, 텔미사르탄, 염기성화제 및 폴록사머 외에 약제학적으로 허용되는 제2부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 제2부형제로는, 만니톨, 마크로골15히드록시스테아레이트 또는 콜로이드성이산화규소 등이 사용될 수 있지만 이로써 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 제1부형제는 입도 d(50)이 25㎛이고, 안식각이 50°인 만니톨을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 만니톨은 상기 암로디핀 베실산염에 대하여 중량으로서 3 내지 7배의 함량으로 포함되어 있는 것이 바람직하다. 또한 상기 제1부형제는, 입도 d(50)이 100㎛이고, 안식각은 약 40°인 만니톨을 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 A. 조성물의 제조
하기 표 1의 함량(단위: 중량부) 및 조성으로 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 텔미사르탄 및 암로디핀 함유 단일층 복합 제제 정제를 제조하였다(단, 1정 중 텔미사르탄 및 암로디핀의 절대적 함량(단위: mg)은 현재 시판 중인 이층정 복합 제제(트윈스타TM 80/5mg: 제조·수입 한국 베링거인겔하임)에 포함되어 있는 함량과 동일하도록 제조하였다).
* D-만니톨 1: 입도 d(50)이 100㎛이고, 안식각은 약 40°인 것
** D-만니톨 2: 입도 d(50)이 25㎛이고, 안식각은 약 50°인 것
제조방법은 다음과 같다:
단계 1) : 먼저 정제수에 텔미사르탄, 인산나트륨, 폴록사머, 마크로골15 히드록시스테아레이트를 교반 하에 용해시켜 과립화액을 제조하였다. 이후, 만니톨(예를 들어 입도 d(50)이 100~200㎛인 것) 및 콜로이드성이산화규소를 유동층 과립기 안으로 주입시켜 혼합한 후 과립화액을 순차적으로 분무하고 건조하여, 텔미사르탄이 함유된 과립을 제조하였다.
단계 2) : 이후, 상기 제조된 텔미사르탄 함유 과립을 암로디핀 베실산염, 만니톨 및 스테아린산마그네슘과 함께 혼합하고 정제 타정기를 이용하여 타정하여, 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유하는 단일층 정제를 제조하였다.
실시예 B. 비교예 2의 조성
비교예 2는 현재 시판 중인 텔미사르탄 및 암로디핀의 이층정 복합제(트윈스타TM 80/5mg: 제조·수입 한국 베링거인겔하임)로서, 그 조성 및 함량(단위: 중량부)은 하기 표 2와 같다:
실험예 1: 텔미사르탄 용출 시험
pH 2.0의 텔미사르탄 생동 매질(염화나트륨 2.0g, 염산 0.9mL를 물에 녹여 1000mL가 되도록 한 것)에서, USP 패들(paddle)법으로 900mL, 75rpm의 교반속도로 37°C에서 용출시험 하였다(n=12).
용출시험 결과는 표 3과 같고, 도 1에 그래프로 도시하였다.
| 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | |
| 실시예 1 | 0 | 24.1 | 41.8 | 56.5 | 80 | 97 | 101 | 101.2 | 101.9 |
| 실시예 2 | 0 | 39.4 | 60.5 | 75.5 | 92.8 | 98.5 | 98.0 | 99.1 | 100.5 |
| 실시예 3 | 0 | 41.5 | 73.1 | 85.6 | 95.5 | 99.6 | 100.4 | 101.1 | 100.5 |
| 실시예 4 | 0 | 18.5 | 31.5 | 41.5 | 55.5 | 65.1 | 71.1 | 76.8 | 81.9 |
| 비교예 1 | 0 | 18.2 | 29.5 | 36.5 | 52.0 | 61.8 | 69.0 | 73.5 | 78.0 |
| 비교예 2 | 0 | 11.2 | 19.2 | 28.3 | 43.1 | 58.5 | 70.7 | 81.7 | 86.4 |
용출 시험 결과, 실시예 1 내지 3의 용출속도 및 최종 용출량이 비교예 1, 2보다 높다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 실시예 1에 대한 텔미사르탄 생물학적 동등성 시험
실시예 1의 단일층정이 비교예 2의 이층정에 대하여 생물학적 동등성이 인정되는지 여부를 확인하기 위한 시험을 건강한 성인 55명에게 수행하였다. 시험 결과를 표 4 및 도 2에 나타내었다.
위 표 4 및 도 2로부터 실시예 1의 조성물은 비교예 2의 조성물에 대하여 텔미사르탄 성분의 생물학적 동등성이 있음을 확인하였다.
실시예 C. 조성물의 제조
하기 표 5의 함량(단위: 중량부) 및 조성으로 실시예 5 및 6의 텔미사르탄 및 암로디핀 함유 단일층 복합 제제 정제를 제조하였다(단, 1정 중 텔미사르탄 및 암로디핀의 절대적 함량(단위: mg)은 현재 시판 중인 이층정 복합 제제(트윈스타TM 80/5mg: 제조·수입 한국 베링거인겔하임)에 포함되어 있는 함량과 동일하도록 제조하였다).
위 실시예 5 및 6은 실시예 1과 비교할 때, 텔미사르탄 함유 과립의 조성은 동일하나, 이 과립과 함께 혼합되는 만니톨의 함량을 달리한 것이다.
비교예 3 및 4는 실시예 1과 비교할 때, 텔미사르탄 함유 과립의 조성은 동일하나, 이 과립과 함께 혼합되는 만니톨의 조성을 달리한 것이다.
*** D-만니톨 3: 입도 d(50)이 180㎛이고, 안식각은 약 40°인 것
위 실시예 1에서의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
실험예 3: 암로디핀 용출 시험
pH 6.0 내지 7.0의 삼투압 증류수의 암로디핀 생동 매질에서, USP 패들(paddle)법으로 900mL, 50rpm의 교반속도로 37°C에서 용출시험하였다(n=12).
용출시험 결과는 표 6과 같고, 도 3에 그래프로 도시하였다.
| 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | |
| 실시예 1 | 0 | 10.1 | 22.8 | 35.2 | 57.6 | 68.2 | 70.9 | 72.1 | 73.8 |
| 실시예 5 | 0 | 9.4 | 21.1 | 30.9 | 48.8 | 58.6 | 66.7 | 70.1 | 70.5 |
| 실시예 6 | 0 | 20.1 | 34.8 | 50.8 | 67.1 | 72.4 | 73.1 | 74.5 | 74.9 |
| 비교예 2 | 0 | 55.6 | 78.7 | 87.1 | 92.4 | 95.8 | 98.8 | 99.3 | 101.1 |
| 비교예 3 | 0 | 7.1 | 17.3 | 26.2 | 43.4 | 45.4 | 47.2 | 50.9 | 53.7 |
| 비교예 4 | 0 | 5.6 | 13.4 | 20.6 | 35.6 | 39.7 | 41.4 | 45.9 | 49.6 |
용출 시험 결과, 실시예 1, 5, 6이 비교예 2보다 용출속도가 다소 느리지만, 최종 용출량이 70%에 이름을 확인할 수 있었다(본 발명에 따른 단일층에서 암로디핀의 용출속도를 더 높이는 경우, 텔미사르탄의 용출속도가 급격히 증가되는 문제가 발생할 수 있으므로, 암로디핀의 용출속도를 다소 늦추는 것이 바람직하다). 비교예 3 및 4는 용출률이 50%에 지나지 아니하여, 흡수율이 낮아지는 문제가 있다.
실험예 4: 실시예 1에 대한 암로디핀 생물학적 동등성 시험
실시예 1의 단일층정이 비교예 2의 이층정에 대하여 생물학적 동등성이 인정되는지 여부를 확인하기 위한 시험을 건강한 성인 55명에게 수행하였다. 시험 결과를 표 7 및 도 4에 나타내었다.
위 표 7 및 도 4로부터 실시예 1의 조성물은 비교예 2의 조성물에 대하여 암로디핀 성분의 생물학적 동등성이 있음을 확인하였다.
실험예 5: 안정성 실험 (성상변화 실험)
실시예 1의 단일층정과 비교예 2의 이층정에 대하여 안정성 실험을 수행하여, 성상 변화를 관찰하였다. 무게 측정용 접시에 정제를 올려 놓은 후, 여름철의 다습한 조건 하에서 오픈된 상태로 방치하고, 초기, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 1일, 2일, 3일, 7일째에 정제의 성상을 관찰하였다.
- 온도 및 조건: 25°C, 80% 상대습도(RH)
- 측정 시기: 초기, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 1일, 2일, 3일, 7일째
실험 결과, 비교예 2는 1시간부터 녹는 현상이 발생하였고, 4시간만에 표면이 녹았으며, 손으로 붙잡을 경우에 끈적임이 발생하였고, 암로디핀층(아래층)이 변색되었다. 반면, 실시예 1은 7일차까지 녹는 현상이 발생하지 아니하였고, 손으로 들어도 끈적임이 전혀 없었으며, 변색도 없었다.
각 측정 시기에 정제의 성상을 촬영한 사진을 도 5 내지 도 8에 도시하였다.
도 5는 비교예 2의 초기~8시간을 촬영한 것이고, 도 6은 실시예 1의 초기~8시간을 촬영한 것이며, 도 7은 비교예 2의 1일~7일을 촬영한 것이고, 도 8은 실시예 1의 1일~7일을 촬영한 것이다.
실험예 6: 안정성 실험 (약포지 실험)
실시예 1의 단일층정과 비교예 2의 이층정을 약포지 내에 넣고 여름철의 다습한 가혹 조건 (25°C, 90% RH) 하에 두어, 성상 변화를 관찰하였다.
즉, 실시예 1의 단일층정과 비교예 2의 이층정을 약포지 3종(유산지, 비닐 및 노루지)에 넣은 후, 여름철의 고온 다습한 조건 하에서 방치하고, 초기, 2주째 및 1개월째에 정제의 성상을 관찰하였다(비교예 2의 정제는 실험 진행 중에 두께 및 무게 측정이 불가능할 정도로 녹아서, 결국 두께 및 무게를 측정하지 못였다).
- 온도 및 조건: 25°C, 90% 상대습도(RH)
- 측정 시기: 초기, 2주째, 1개월째
실험 결과, 비교예 2는 2주째 흰색 부분이 완전히 녹는 현상이 발생하였고, 손으로 붙잡을 경우에 끈적임이 발생하였고, 암로디핀층(아래층)이 변색되었으며, 두께 및 무게 측정이 불가능하였다(성상 부적합). 수분 투과도가 적은 비닐지에서도 정도의 차이는 있지만, 녹는 현상, 끈적임, 변색 등이 발생하였다. 1개월째에는 유산지, 노루지 및 비닐지 모두에서 정제가 모두 녹고, 변색되는 현상이 발생하였다.
반면, 실시예 1은 2주차까지는 물론 1개월째에도 약포지에서 녹는 현상이 발생하지 아니하였고, 손으로 들어도 끈적임이 전혀 없었으며, 변색도 없었다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 비교예 2에 비하여 안정성이 훨씬 우수함을 알 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 정제는 약포지에 소분하는 것이 가능하다.
각 측정 시기에 정제의 성상을 촬영한 사진을 도 9 및 도 10에 도시하였다. 도 9는 비교예 2를 유산지, 노루지, 및 비닐지에 각각 넣은 후 초기, 2주 및 1개월 경과 시점에서 촬영한 것이고, 도 10은 실시예 1을 유산지, 노루지, 및 비닐지에 각각 넣은 후 초기, 2주 및 1개월 경과 시점에서 촬영한 것이다.
실험예 7: 안정성 실험 (병포장 실험)
실시예 1의 단일층정과 비교예 2의 이층정을 HDPE 병에 넣고 고온의 가혹 조건 (60°C, 75% RH) 하에 두어, 성상 변화를 관찰하였다.
즉, 실시예 1의 단일층정과 비교예 2의 이층정을 HDPE 병에 넣은 후, 고온 다습한 조건 하에서 방치하고, 초기, 3주째 및 4주째에 정제의 성상을 관찰하였다.
- 온도 및 조건: 60°C, 75% 상대습도(RH)
- 측정 시기: 초기, 3주째, 4주째
실험 결과, 비교예 2는 3주째, 4주째에 정제 표면에 요홈이 생기면서 표면이 매끄럽지 못하고 오돌도톨하게 되었다(성상 부적합).
반면, 실시예 1은 3주차까지는 물론 4주차에도 정제 표면이 매끄러운 성상을 유지하였다. 따라서, 본 발명에 따른 정제는 비교예 2에 비하여 안정성이 훨씬 우수함을 알 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 정제는 Al/Al (알루미늄 PTP) 포장 대신에 HDPE 병에 포장하여 유통시키는 것이 가능하다.
도 11은 비교예 2 및 실시예 1을 HDPE 병에 넣은 후 초기, 3주 및 4주 경과 시점에서 촬영한 것이다.
도 12는 비교예 2를 HDPE 병에 넣은 후 3주 경과 시점에서 촬영한 사진을 확대한 것인데, 표면에 요홈이 생겨 표면이 매끄럽지 못하고 오돌도톨하게 되었음을 확인할 수 있다.
또한, 실험예 1의 단일층정은 유연 물질의 함량도 적었다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 및 암로디핀 단일층정은 시판 중인 이층정 제품과 비교할 때 생물학적 동등성을 나타내면서도, 이층정이 아니라 단일층정으로 제조하기 때문에 제조 공정이 간단하고, 제조 비용을 낮출 수 있으며, 안정성이 우수하고, 특히 약포지 포장이 가능하며, Al/Al (알루미늄 PTP) 포장이 아닌 병포장으로 하여 유통이 가능하다.
Claims (11)
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- 텔미사르탄 함유 과립; 암로디핀 베실산염 분말; 및 약제학적으로 허용되는 제1부형제를 포함하는 고혈압 치료용 단일층 정제로서,
상기 텔미사르탄 함유 과립은 텔미사르탄, 염기성화제, 폴록사머 및 약제학적으로 허용되는 제2부형제를 포함하며,
상기 제1부형제는 스테아르산마그네슘, 입도 d(50)이 25㎛인 만니톨 및 입도 d(50)이 100㎛인 만니톨을 포함하고,
상기 제2부형제는 만니톨, 마크로골15히드록시스테아레이트 및 콜로이드성이산화규소를 포함하는 정제. - 제3항에 있어서, 상기 염기성화제는 인산나트륨인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제3항에 있어서, 상기 폴록사머는 상기 텔미사르탄 1중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 정제.
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- 제3항에 있어서, 상기 입도 d(50)이 25㎛인 만니톨은 상기 암로디핀 베실산염에 대하여 중량으로서 3 내지 7배의 함량으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 정제.
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-
2016
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Patent Citations (1)
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