ES2567068T3

ES2567068T3 - Enema con irritación reducida para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (EII)

Info

Publication number: ES2567068T3
Application number: ES08713353.4T
Authority: ES
Inventors: Bala Venkataraman; Lindsey Brown; Daxa Patel
Original assignee: Alaven Pharmaceutical LLC
Current assignee: Alaven Pharmaceutical LLC
Priority date: 2007-01-29
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2016-04-19
Anticipated expiration: 2028-01-29
Also published as: US7645801B2; AU2008211124A1; EP2107870A2; EP2107870A4; DK2107870T3; CA2677095A1; NZ578674A; US20080183142A1; WO2008094618A3; EP2107870B1; US8217082B2; US20100087537A1; CA2677095C; WO2008094618A2; AU2008211124B2

Abstract

Un enema envasado, que comprende: una suspensión para administración, estable, de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) contenida dentro de un medio vehiculante líquido sustancialmente exento de oxígeno, presentando dicho medio vehiculante líquido una evitación material de antioxidantes para dicho 5-ASA; al menos un frasco aplicador que contiene dicha suspensión para administración; un envase de barrera sellado, sustancialmente exento de oxígeno, que contiene en su interior dicho al menos un frasco aplicador que contiene dicha suspensión para administración; y un captor de oxígeno dispuesto dentro de dicho envase de barrera, en donde al menos dicho envase de barrera evita la migración de oxígeno a dicha suspensión para administración durante el almacenamiento prolongado.

Description

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DESCRIPCION

Enema con irritacion reducida para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (EII)

Campo tecnico

La presente solicitud se refiere en general a las tecnicas de enema, mas particularmente a enemas para tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (EII) y aun mas particularmente a los enemas para tratamiento de la EII que utilizan acido 5-aminosalidlico (5-ASA) pero poseen propiedades de irritacion intestinal sustancialmente reducidas.

Antecedentes de la invencion

Se ha estimado que la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), que comprende la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, aquejan a mas de 2 millones de estadounidenses. Por desgracia, no se ha encontrado cura permanente para estas EII y enfermedades relacionadas. Sin embargo, cuando se utilizan correctamente, ciertos tratamientos reducen sustancialmente sus smtomas. Entre estos tratamientos preferidos para la EII se cuentan las preparaciones que contienen 5-ASA y/o sus moleculas precursoras, que pueden ser escindidas molecularmente por la flora intestinal para producir in situ la molecula de tratamiento 5-ASA.

Se han desarrollado diversos medios para transportar y administrar medicamentos eficaces en ultima instancia hasta las zonas del intestino afectadas, e incluyen, entre otros, la administracion por via oral, los supositorios y los enemas, por ejemplo. Sin embargo, cada uno de estos metodos de administracion ha presentado determinados inconvenientes y/o deficiencias asociados con el mismo.

Por ejemplo, la administracion por via oral de la molecula de 5-ASA, habitualmente en forma solida, puede requerir generalmente una dosis mayor del agente activo 5-ASA, debido al efecto de los jugos gastricos sobre el mismo a medida que la forma farmaceutica oral atraviesa el proceso digestivo. Para reducir la influencia negativa de los jugos gastricos sobre las formas farmaceuticas orales, a tales medicamentos administrados por via oral generalmente se les ha dotado de revestimiento enterico y/o han sido administrados mediante un tubo de alimentacion enterica. Los ejemplos de sistemas de administracion por via oral que utilizan tratamiento con 5-ASA incluyen la patente de EE.UU. n.° 2.647.853 de Larde et al., la patente de EE.UU. n.° 4.540.685 de Bauer, la patente de EE.UU. n.° 4.632.921 de Bauer, la patente de EE.UU. n.° 4.699.902 de Bauer, la patente de EE.UU. n.° 5.120.306 de Gosselin, la publicacion de EE.uU. n.° 2006/0223787 A1 de Devane et al., la publicacion de EE.UU. n.° 2006/0264409 A1 de Harty, la publicacion de EE.UU. n.° 2007/0043004 A1 de Jepsen y la publicacion de EE.UU. n.° 2007/0066578 A1 de Shimizu.

Las utilizaciones de 5-ASA en supositorios han utilizado por lo general 5-ASA en forma solida, o en forma sumamente concentrada, para contenerlo dentro de un supositorio que se pueda disolver tras insertarlo en el recto. Sin embargo, dado el volumen relativamente bajo de un supositorio de este tipo, la difusion suficiente del agente activo 5-ASA a las zonas del intestino afectadas por la EII ha constituido un problema permanente con la metodologfa de supositorios. Los ejemplos de supositorio como vehfculo de tratamiento para 5-ASA incluyen la patente de EE.UU. n.° 4.540.685 de Bauer, la patente de EE.UU. n.° 4.632.921 de Bauer, la patente de EE.UU. n.° 4.699.902 de Bauer, la patente de EE.UU. n.° 5.449.520 de Frigerio et al. y la patente de EE.UU. n.° 5.082.651 de Healey et al.

En terminos generales, los formatos de enema para tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias han presentado la utilidad sustancial de poseer la capacidad de administrar un volumen sustancial de 5-ASA contenido dentro de un vehfculo de tratamiento, y que dicha aplicacion se efectua directamente a las zonas del intestino afectadas por la EII. Estos enemas han incluido enemas en espuma y enemas lfquidos. Por lo que se refiere a los enemas en espuma, el inconveniente de la densidad relativamente baja de la espuma se traduce necesariamente en dificultades para administrar cantidades sustanciales, y en consecuencia terapeuticas, del agente activo 5-ASA a las partes apropiadas del intestino que requieren tratamiento. De hecho, desde hace tiempo los enemas de espuma han presentado dificultades para penetrar en todas las zonas del intestino, entre ellas zonas tales como el colon ascendente. Algunas referencias con espuma incluyen la patente de EE.UU. n.° 5.725.872 de Stamm et al., la patente de EE.UU. n.° 5.449.520 de Frigerio et al., la patente de EE.UU. n.° 5.082.651 de Healey et al. y la patente europea n.° 1312368 de Kuhn.

Por lo tanto, el formato de enema lfquido posee ciertas ventajas no presentes en el tratamiento por via oral, los supositorios o los enemas de espuma, ya que los enemas lfquidos presentan simultaneamente un volumen y una densidad suficientes para la penetracion requerida en la totalidad del intestino, y facilitan asf el tratamiento de la totalidad del mismo. Son ejemplos de enemas lfquidos con importante exito medico y comercial los divulgados y descritos en la patente de EE.UU. n.° 4.657.900 de Powell et al., concedida el 14 de abril de 1987 y titulada "Pharmaceutical Article of Manufacturer Comprising a Bi-Sulfite Stabilized Aqueous Solution of 5-Amino Salicylic Acid and Method”, en propiedad conjunta con el cesionario de la presente. Las composiciones de 5-ASA expuestas en la patente de EE.UU. n.° 4.657.900 de Powell et al. han sido comercializadas bajo la marca comercial Rowasa® por Solvay Corporation y el cesionario de la presente, y la presente invencion constituye una mejora sustancial respecto a las mismas.

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Tal como se expone en la patente de Powell et al., sus composiciones de enema estan estabilizadas frente a la oxidacion (y por tanto la descomposicion, el coloreamiento y la disminucion de la eficacia) del agente activo 5-ASA por la inclusion de compuestos de sulfito (es decir, bisulfitos, metabisulfitos, etc.) que proporcionan a la composicion de enema un tiempo sustancial de conservacion durante el almacenamiento prolongado. Sin embargo, se han asociado algunos inconvenientes, en particular la irritacion del colon/intestino, con tales compuestos estabilizadores a base de sulfito. En consecuencia, hace tiempo que se considera beneficiosa la disminucion y/o eliminacion de compuestos irritantes intestinales tales como, por ejemplo, compuestos de sulfito y/u otros antioxidantes del agente activo 5-ASA, que sin embargo son necesarios para la estabilizacion, pero hasta la presente invencion no se ha logrado con exito.

Un ejemplo de los intentos de competir con la anterior modalidad comercial Rowasa® del presente cesionario de las composiciones y metodos expuestos en la patente de EE.UU. n.° 4.657.900 de Powell et al., lo han constituido enemas producidos y distribuidos por Teva Pharmaceuticals USA de Sellersville, PA 18960, que son un producto de enema lfquido (aprobado por la FDA en 2004) para tratamiento de la EII. Sin embargo, el producto de 5-ASA en enema lfquido de Teva, tal como fue aprobado cerca de 17 anos despues de la concesion de la patente de Powell et al., sigue conteniendo el estabilizador de bisulfito, irritante para el intestino. El prospecto del producto de Teva esta fechado "Revisado: 11/2006" e indica, en lo que se refiere a los compuestos de bisulfito:

"ADVERTENCIAS - La mesalamina, suspension rectal, USP contiene metabisulfito de potasio, un sulfito que puede provocar reacciones de tipo alergico, entre ellas smtomas anafilacticos y episodios asmaticos potencialmente mortales o menos graves en algunas personas susceptibles. La prevalencia global de la sensibilidad al sulfito en la poblacion general es desconocida, pero probablemente baja. La sensibilidad al sulfito se observa con mayor frecuencia en personas asmaticas o en personas no asmaticas atopicas. La epinefrina es el tratamiento preferido para situaciones de alergia o de emergencia graves, aunque la inyeccion de epinefrina contenga metabisulfito de sodio o de potasio con los posibles inconvenientes antes mencionados. Las alternativas al uso de epinefrina en una situacion potencialmente mortal pueden no ser satisfactorias. La presencia de uno o varios sulfitos en la inyeccion de epinefrina no debe disuadir de la administracion del farmaco para tratamiento de situaciones alergicas graves u otras situaciones de emergencia".

En consecuencia, y como reconocen los competidores en el mercado tecnico relevante, la disminucion de estabilizantes/antioxidantes irritantes intestinales, como el metabisulfito de potasio, del ingrediente activo 5-ASA ha sido deseable durante un largo penodo de tiempo que abarca al menos 20 anos, pero no se ha logrado con exito hasta la presente invencion.

Por lo tanto, es claramente evidente que existe una necesidad de composiciones y metodos de enema para tratar la inflamacion del intestino grueso, en particular del recto, el colon sigmoide y el colon descendente, que eviten los efectos secundarios asociados con los compuestos de sulfito irritantes intestinales y otros antioxidantes del ingrediente activo 5-ASA de composiciones de enema conocidas, pero proporcione un tiempo sustancial de conservacion durante el almacenamiento prolongado.

Breve compendio de la invencion

En pocas palabras, en una realizacion preferida la presente invencion supera los inconvenientes antes mencionados y satisface la necesidad reconocida de tal invencion, proporcionando una composicion de enema para tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, composicion de enema que evita materialmente la inclusion de sustancias irritantes intestinales, tales como antioxidantes del ingrediente activo 5-ASA, entre ellos compuestos de sulfito, pero que, gracias a la estructura de envase y metodo de envasado de la presente invencion, presenta un tiempo de conservacion considerable durante el almacenamiento prolongado.

La presente invencion esta dirigida a un enema envasado segun la reivindicacion 1.

Mas espedficamente, la presente invencion se dirige a enemas envasados individualmente, o "de un solo uso", para tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (EII). Los enemas inventivos de la presente invencion comprenden, como ingrediente activo, una suspension para administracion, eficaz y estable, de 5-ASA

sustancialmente puro. El 5-ASA esta contenido dentro de un medio vehiculante lfquido sustancialmente exento de oxfgeno, preferiblemente preparado mediante tecnicas de purga con nitrogeno y aplicacion de vado conocidas por los expertos en la tecnica, y posteriormente envasado y sellado dentro de una atmosfera de nitrogeno mediante una maquina formadora, llenadora y selladora (cuyos procesos de envasado y sellado capturan ademas,

ventajosamente, nitrogeno gaseoso en el envase o bolsa sellados), tambien conocida por los expertos en la tecnica. Significativamente, el medio vehiculante lfquido presenta una evitacion material de sustancias irritantes intestinales, por ejemplo antioxidantes del ingrediente activo 5-ASA, entre ellos sulfitos tales como metabisulfito de potasio, por ejemplo.

La suspension para administracion esta contenida dentro de un frasco aplicador, que preferiblemente esta preformado de un material polimerico y tiene flexibilidad/maleabilidad suficientes para ser usado facilmente por un paciente sin ayuda. Los frascos aplicadores estan contenidos dentro de un envase de barrera sellado y

sustancialmente exento de oxfgeno que preferiblemente puede estar formado de un estratificado de lamina/polfmero,

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tal como se describe con mayor detalle mas adelante. En realizaciones preferidas, el envase de barrera exento de oxfgeno puede presentarse en forma de una bolsa, y contener ademas en la misma un captor de oxfgeno, que en algunas realizaciones preferidas puede adoptar la forma de un saquito captor de oxfgeno.

Entre las multiples ventajas que resultan de las composiciones y metodos de la presente invencion se encuentra la ventaja de proporcionar un envase de barrera suficiente para impedir la migracion de oxfgeno a su interior, y en consecuencia a los frascos aplicadores que contienen la suspension para administracion, con el resultado beneficioso de permitir un mayor tiempo de conservacion durante el almacenamiento prolongado, evitando al mismo tiempo la inclusion de sustancias irritantes intestinales dentro del enema de tratamiento.

Aun mas, el envase de barrera, en combinacion con el saquito captor de oxfgeno, y sumado adicionalmente al nitrogeno gaseoso sellado conjuntamente dentro del envase durante el proceso de sellado del envase (es decir, que tiene lugar bajo atmosfera de nitrogeno), previene de manera suficiente y eficaz la oxidacion de las presentes composiciones de enema de 5-ASA exentas de sulfito/antioxidante y, portanto, permite una prolongada estabilidad y tiempo de conservacion de las mismas.

Estas y otras caractensticas y ventajas de la invencion se haran mas evidentes para un experto en la tecnica a partir de la descripcion y reivindicaciones que siguen.

Descripcion detallada de realizaciones preferidas e ilustrativas

Al describir las realizaciones alternativas preferidas y seleccionadas de la presente invencion, se emplea terminologfa espedfica en aras de la claridad. Sin embargo, no se pretende que la invencion se limite a la terminologfa espedfica asf seleccionada, y se entendera que cada elemento espedfico incluye todos los equivalentes tecnicos o de composicion que funcionen o actuen de forma analoga para desempenar funciones analogas.

A grandes rasgos, la presente invencion en su forma preferida consiste en un enema envasado, de un solo uso, para tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria y enfermedades relacionadas, que comprende una suspension para administracion, eficaz y estable, de 5-ASA sustancialmente puro contenida dentro de un medio vehiculante ifquido sustancialmente exento de oxfgeno que presenta una evitacion material de un irritante intestinal sustancial. La composicion espedfica del enema se describe con mayor detalle en lo que sigue.

Como tambien se describe con mayor detalle a continuacion, preferiblemente se preparan (mediante tecnicas conocidas de prellenado con purga de nitrogeno y aplicacion de vado), se envasan y se sellan bajo una atmosfera de nitrogeno (u otro gas sustancialmente inerte) dentro de un envase de barrera sustancialmente exento de oxfgeno, frascos aplicadores que contienen la suspension para administracion eficaz. Se incluye preferiblemente dentro del envase, aisladamente de los frascos aplicadores del mismo, o en una disposicion comunicante con estos, un captor de oxfgeno, preferiblemente en forma de un saquito captor de oxfgeno.

Por sf mismo, y sumado al nitrogeno gaseoso sellado conjuntamente dentro del envase durante el proceso de sellado del envase (es decir, que tiene lugar bajo atmosfera de nitrogeno), el envase de barrera evita suficiente y efectivamente la migracion de oxfgeno a su interior y a la suspension para administracion de los frascos aplicadores, durante un prolongado almacenamiento de los mismos. Claramente, se evitan de manera eficaz el coloreamiento, el deterioro y la disminucion de la eficacia del ingrediente activo 5-ASA de la presente composicion de enema y, en cambio, se mantienen la eficacia y la potencia medicinal del enema de 5-ASA, todo ello con evitacion material o exclusion de antioxidantes del ingrediente activo 5-ASA que son irritantes intestinales, como los compuestos de sulfito (por ejemplo, metabisulfito de potasio).

Preferiblemente, un metodo para tratar afecciones del colon humano que utiliza la presente suspension para administracion de la invencion comprende los pasos de administrar intracolonicamente una cantidad eficaz de una dosis de tratamiento que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 gramos de 5-ASA en aproximadamente 20 a aproximadamente 60 mililitros de matriz de suspension. Preferiblemente, la matriz de suspension comprende ademas uno o mas de acetato de potasio (como agente tamponador), carbomero (como agente espesante para ajustar la viscosidad de la composicion de enema), EDTA (como agente quelante), benzoato de sodio (como antimicrobiano), goma xantana (para ajustar la viscosidad) y agua purificada, y con evitacion material de irritantes del colon, por ejemplo compuestos de sulfito y otros antioxidantes del ingrediente activo 5-ASA inductores de irritacion.

En particular, y como se describe con mayor detalle en lo que sigue con referencia a los muchos ejemplos, la presente invencion contempla numerosas realizaciones preferidas de la presente composicion de enema, en donde las cantidades de cada ingrediente espedfico, en cualquier combinacion variable, se pueden seleccionar apropiadamente basandose en las medidas de tratamiento, protocolos y/u otros diagnosticos relevantes para la poblacion espedfica de pacientes. En consecuencia, y como se describe con mayor detalle en lo que sigue, las cantidades y tipos de cada ingrediente espedfico, en cualquier combinacion variable, son solo preparaciones ilustrativas de la presente composicion y, por tanto, no se pretende que limiten asf la multitud de combinaciones alcanzables de la presente invencion. Tambien se entendera que, de la manera como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, "un" o "una" pueden significar uno/una o varios/varias, dependiendo del

contexto en que se empleen.

Los siguientes Ejemplos I-IV son ilustrativos de diversas realizaciones preferidas y alternativas de la presente composicion de enema, en donde cada uno incluye con preferencia aproximadamente 4 gramos de 5-ASA dentro de un volumen de aproximadamente 60 ml de un lfquido vehiculante, y con evitacion material de cualquier sustancia 5 irritante intestinal o del colon, por ejemplo antioxidantes del ingrediente activo 5-ASA, incluidos los sulfitos como el metabisulfito de potasio, por ejemplo. Ademas, y aunque se describe con mayor detalle en lo que sigue, las presentes composiciones de enema de cada uno de los siguientes Ejemplos preferiblemente se procesan, se envasan y se mantienen en un ambiente sustancialmente exento de oxfgeno, por ejemplo inicialmente por medio de procesos de barrido con nitrogeno gaseoso y aplicacion de vado y una atmosfera de nitrogeno gaseoso durante el 10 llenado, conforme a tecnicas y metodos conocidos por los expertos ordinarios en la tecnica relevante, y despues por medio de la estructura del envase y metodos de envasado especiales de la presente invencion, que incluyen, dentro de la estructura de envase, captores de oxfgeno en forma de, por ejemplo, saquitos captores de oxfgeno.

Ejemplos

La metodologfa de mezcla de determinadas realizaciones preferidas y alternativas de la presente composicion de 15 enema, expuestas en los Ejemplos I-IV a continuacion, puede utilizar los siguientes procedimientos que se describen de manera general, referidos a las listas de ingredientes de formulacion:

Premezclese el carbomero, acetato de potasio, goma xantana y mesalamina (es decir, 5-ASA) conforme a tecnicas conocidas y en una mezcladora de bajo poder cizallante (por ejemplo, en una mezcladora Marion Mixer) durante un penodo de tiempo relativamente corto de aproximadamente 10-60 minutos. Descarguese el contenido en un 20 recipiente hermeticamente cerrado, para formar una premezcla. Tomese esta premezcla, junto con agua purificada, EDTA y benzoato de sodio, carguese en una mezcladora de alto poder cizallante (por ejemplo, un procesador Lee, preferiblemente con un aparato de contrabarrido asociado) y mezclese durante aproximadamente 2-4 horas. En algunas realizaciones preferidas se utilizan a lo largo de este proceso, preferiblemente, purgas con vacfo y nitrogeno gaseoso con el fin de evitar y/o reducir el grado de oxidacion que de otro modo se pudiera producir. Transfierase el

25 contenido a un deposito hermeticamente cerrado. Compruebese el pH (preferiblemente de aproximadamente 3 a

aproximadamente 5, y mas preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5) y la viscosidad de aproximadamente 200-500 cps. El contenido del deposito hermeticamente cerrado (que, en determinadas realizaciones preferidas, puede requerir que se le mantenga bajo presion positiva de nitrogeno gaseoso) se extrae mediante una bomba sinusoidal a otro deposito, y se puede utilizar un cedazo en lmea de malla 30-40 entre el

30 deposito hermeticamente cerrado y la bomba sinusoidal. El contenido del deposito se bombea a la maquina

llenadora de recipientes de enema. Preferiblemente se purga con nitrogeno el recipiente o frasco de enema antes de llenarlo, y despues de lleno con la composicion de enema se aplica un manto de nitrogeno gaseoso antes de tapar el frasco. En algunas realizaciones preferidas, se puede incluir preferiblemente un saquito captor de oxfgeno en la bandeja de enema, antes de realizar el embolsado bajo un manto de nitrogeno gaseoso.

35 Ejemplo I:

Las siguientes formulaciones se utilizan en algunas realizaciones preferidas y alternativas, y se fabrican conforme a los procedimientos expuestos mas arriba:

4,094 g de 5-ASA (mesalamina)

0,045 g de carbomero

40 0,247 g de acetato de potasio

0,15 g de goma xantana

Para 60 ml de agua purificada

0,06 g de benzoato de sodio

0,06 g de edetato disodico

45 cantidad suficiente de agua purificada

Ejemplo II:

4,023 g de 5-ASA (mesalamina)

50 0,045 g de carbomero

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0,247 g de acetato de potasio 0,15 g de goma xantana Para 60 ml de agua purificada 0,06 g de benzoato de sodio 0,06 g de edetato disodico cantidad suficiente de agua purificada Ejemplo III:

4.094 g de 5-ASA (mesalamina)

0,045 g de carbomero

0,247 g de acetato de potasio 0,15 g de goma xantana Para 60 ml de agua purificada 0,03 g de benzoato de sodio 0,06 g de edetato disodico cantidad suficiente de agua purificada Ejemplo IV:

4.094 g de 5-ASA (mesalamina)

0,045 g de carbomero

0,247 g de acetato de potasio 0,15 g de goma xantana Para 60 ml de agua purificada 0,06 g de benzoato de sodio 0,06 g de edetato disodico cantidad suficiente de agua purificada

Los ejemplos presentados mas arriba estan destinados a servir como preparaciones ilustrativas, aunque preferidas, de la presente composicion y, por lo tanto, no se pretende que limiten la multitud de combinaciones posibles de la presente invencion. Preferiblemente, y haciendo referencia ahora a las estructuras y procedimientos de contencion y de envasado preferidos de la presente invencion, la suspension para administracion preparada mediante los ejemplos precedentes o de otro modo (por ejemplo, vease el Estudio del producto descrito mas abajo) esta contenida en un frasco aplicador, que esta preferiblemente preformado de un material polimerico y preferiblemente tiene flexibilidad/maleabilidad suficientes para ser usado facilmente por un paciente sin ayuda. Tales materiales polimericos pueden incluir, sin limitacion, polietileno, polipropileno, poliolefina o similares.

Antes de llenar el frasco aplicador con la presente composicion de enema, preferiblemente se somete el frasco aplicador a un proceso de purga con nitrogeno (u otro gas inerte) y aplicacion de vado para expulsar suficientemente o de otra manera aspirar y evacuar oxfgeno gaseoso de su interior. A continuacion, y de manera continua bajo una atmosfera de nitrogeno (u otro gas inerte), preferiblemente se acopla firmemente al frasco el aplicador o tapon, tras de lo cual se puede proceder al paso de envasado/embolsado y sellado, tambien llevado a cabo bajo atmosfera de nitrogeno (u otro inerte gas), como se describe con mayor detalle en lo que sigue. Estos procesos de purga con nitrogeno/aplicacion de vacfo al frasco, y los posteriores procesos de conformado, llenado y sellado ejecutados bajo atmosfera de nitrogeno (es decir, lo que se denomina manto de nitrogeno), son conocidos

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para los expertos en la tecnica y, en su caso, se pueden realizar en maquinas formadoras, llenadoras y selladoras existentes, u otra maquinaria especializada, entre ellas maquinas de envasado en frascos que incluyan el moldeo del frasco, el llenado con suspension y el sellado del frasco.

Aun mas adicionalmente, la presente invencion contempla ademas, en realizaciones preferidas, que tales procesos de purga con nitrogeno se puedan implementar ademas mediante burbujeo de nitrogeno gaseoso a traves de la presente composicion de enema antes de envasarla, mientras se aplica el requerido acondicionamiento con vado sobre la misma, segun procedimientos conocidos para un experto en la tecnica. Tales procesos de burbujeo se pueden implementar ademas de, o en lugar de, la purga con nitrogeno/aplicacion de vado al frasco aplicador antes de llenarlo con la composicion de enema purgada/sometida a burbujeo con nitrogeno.

Por ello, una parte funcional significativa de la presente invencion comprende el envase de barrera sustancialmente exento de oxfgeno, sellado, para contener en el mismo los frascos aplicadores preparados, que se han descrito mas arriba. En concreto, se contienen los frascos aplicadores dentro de un envase de barrera sellado y sustancialmente exento de oxfgeno que puede estar formado, preferiblemente, por un estratificado de lamina/polfmero. La estructura del envase de barrera al oxfgeno comprende, en realizaciones preferidas, un sustrato compuesto de poliester/lamina de aluminio/polietileno lineal de baja densidad (LLDPE, por sus siglas en ingles) que, preferiblemente, pueden estratificarse juntos mediante el uso de al menos un adhesivo compatible. En consecuencia, y mas en particular, el envase preferido de barrera al oxfgeno comprende una estructura de pelfcula compuesta de poliester/adhesivo/lamina de aluminio/adhesivo/LLDPE, cuyos detalles se describen mas extensamente en lo que sigue. Aun mas adicionalmente, el envase de barrera exento de oxfgeno puede presentarse, en realizaciones preferidas, en forma de una bolsa.

Mas espedficamente, y en realizaciones preferidas de la presente invencion, el sustrato compuesto o pelfcula de barrera al oxfgeno esta disponible de Outlook Group Corporation de Neenah, Wisconsin 54956, tiene con preferencia aproximadamente 3,4 milfmetros de grosor y se compone de un material de poliester (de 0,012 mm (0,00048 pulgadas)), producido preferiblemente por DuPont Corporation bajo la marca comercial "Mylar LBT-2", y cuyas caras se pueden tratar preferiblemente mediante descarga de corona. El componente de lamina de aluminio (de 0,018 mm (0,0007 pulgadas)) es, preferiblemente, una "aleacion Reynolds 1235-0", que se puede utilizar preferiblemente en forma no impresa. Como alternativa, para el componente de lamina de aluminio se pueden utilizar como otra opcion laminas de aluminio de AJ Oster Foils, denominadas "aleacion 1145-0". Se pueden obtener polietilenos lineales de baja densidad (LLDPE) (de 0,051 mm (0,002 pulgadas)) alternativos y adecuados de DuPont Corporation bajo la marca comercial Sclairfilm SL-1®.

Por el metodo de ensayo 400-53 de Outlook Group Corporation, se ha determinado un coeficiente de pelfcula a metal de 0,35+/-0,5, y por el metodo de ensayo 400-32 de Outlook Group Corporation se ha determinado un coeficiente de friccion de pelfcula a pelfcula de 0,50+/-0,05. El adhesivo (de 0,0064 mm (0,00025 pulgadas)) utilizado en realizaciones preferidas de los presentes estratificados esta disponible de Rohm & Haas, Filadelfia, Pensilvania 19106, como Adcote® 532A/Coreactant 532B.

Posibles pelfculas de envasado alternativas pueden incluir: (1) pelfcula de barrera SPI x9624-00x (disponible de SPI Supplies de West Chester, Pensilvania 19380) utilizando la envolvedora Sig Linium 303 Wrapper, y (2) pelfcula de barrera para conformado/llenado/sellado Pechiney NXEHW80 (de 0,20 mm (0,008 pulgadas)) (disponible de Pechiney Plastic Packaging, Inc. de Chicago, Illinois 60631) utilizando la conformadora/llenadora/selladora Multivac R230.

Tal como se ha descrito mas arriba, preferiblemente se envasan y se sellan los frascos aplicadores preparados, dentro del envase/bolsa preferidos, bajo atmosfera de nitrogeno (u otro gas inerte), utilizando maquinaria y metodos (es decir, de conformado, llenado y sellado) conocidos para un experto ordinario en la tecnica. Asf, y como resultado ventajoso de estas condiciones de envasado y sellado, durante el proceso de sellado del envase o bolsa queda encerrado conjuntamente nitrogeno gaseoso dentro del envase o bolsa, lo cual, sumado al envase de barrera y al saquito captor de oxfgeno (que se describe mas abajo), evita suficiente y eficazmente la oxidacion de las presentes composiciones de enema de 5-ASA exentas de sulfito/antioxidante y, por tanto, permite la estabilidad y tiempo de conservacion prolongados de las mismas. Aunque la presente invencion contempla, en una realizacion alternativa, que el sellado del envase o bolsa pueda llevarse a cabo en ausencia de una atmosfera de nitrogeno, pero con la inclusion material de un saquito captor de oxfgeno, el metodo mas preferido para envasar y mantener las presentes composiciones de enema exentas de sulfito/exentas de antioxidante contempla la aplicacion de tal atmosfera de nitrogeno (para que quede atrapado nitrogeno gaseoso dentro del envase) y un saquito captor de oxfgeno preferido (vease tambien el Estudio del producto, mas abajo).

Como otra medida de seguridad adicional contra la oxidacion de las presentes composiciones de enema exentas de sulfito/exentas de antioxidante, y en la realizacion preferida de la invencion, el envase/bolsa de barrera exento de oxfgeno comprende ademas un captor de oxfgeno contenido en el mismo, que en algunas realizaciones preferidas puede estar en forma de un saquito. En particular, el saquito puede disponerse suelto dentro del envase preferido de la presente memoria, sujeto a una superficie interna del envase preferido, conformado de forma integral (en forma de un estratificado o de otra manera) con el sustrato de envasado preferido, dispuesto dentro del tapon o tapa del frasco aplicador, dispuesto sobre o fijado de otra manera a cualquier parte del frasco aplicador, incluidas las paredes

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laterales y/o el fondo del mismo, y/o combinaciones de lo anterior. Tales saquitos captores de ox^geno estan disponibles de Multisorb Technologies, Inc. de Buffalo, Nueva York 14224 (por ejemplo, el captor "grande" de oxfgeno Frespax D-200, n.° de referencia 02-01403CG05, o bien el captor "pequeno" de ox^geno Freshpax D-100, n.° de referencia 02-01403CG04).

De hecho, la presente invencion contempla ademas que este saquito captor de oxfgeno se pueda disponer o formar de otro modo sobre cualquier parte de la superficie interna y/o externa del envase o bolsa, y/o sobre cualquier parte de una bandeja de retencion en la que se puedan colocar o "asentar" los frascos aplicadores una vez dispuestos dentro del envase o bolsa (por ejemplo, en capas dentro de los huecos para frasco de la bandeja). Aun mas adicionalmente, el captor de oxfgeno puede estar en forma de una bolsa, envoltorio o manguito que puede rodear, encerrar o de otra manera abarcar la totalidad o una parte del frasco o los frascos aplicadores.

Estudio del producto

Se llevo a cabo un estudio para evaluar la estabilidad o tiempo de conservacion de la presente composicion de enema exenta de sulfito (es decir, exenta de antioxidante y, en particular, composicion de enema exenta de metabisulfito de potasio), contenida dentro de la estructura y componentes de envasado descritos mas arriba en la presente memoria. La fabricacion/formulacion de la composicion de enema, los posteriores ensayos y estructuras de envasado, y los resultados de los ensayos de estabilidad asociados, son los siguientes:

Fabricacidn/Formulacidn:

1. Equipo utilizado: se comprueba la limpieza de deposito de acero inoxidable de 20 L, dos mezcladoras n.° 1 y n.° 2 Lightnin Mixer modelo mSU-1500, molino mezclador Ross y deposito de 20 L.

2. Carguense 11,6 L de agua purificada a un deposito de acero inoxidable de 20 L.

3. Anadanse 16,4 g de benzoato de sodio al paso n.° 2 y disuelvanse utilizando una mezcladora Lightnin modelo MSU-1500.

4. Anadanse lentamente 12,3 g de Carbomer 934P (Internal) al paso n.° 3 mientras se mezcla, ajustese el temporizador y mezclese con vortice durante dos horas (+/- 5 minutos) utilizando la mezcladora Lightnin modelo MSU-1500.

5. Tapese bien y dejese reposar durante una noche a temperatura ambiente.

6. Muelase el paso n.° 5 durante 20 minutos utilizando la mezcladora Ross TS61201-00. Dejese desairear durante 3 horas, sin burbujeo de N2.

7. Anadanse 16,4 g de EDTA disodico al paso n.° 6, mezclese sin vortice durante 30 minutos utilizando una mezcladora Lightnin modelo MSU-1500.

8. Premezclense 41,0 g de goma xantana y 67,3 g de acetato de potasio durante 2-3 minutos, o hasta que se consiga una mezcla uniforme.

9. Anadase poco a poco la premezcla de goma xantana y acetato de potasio al paso n.° 8 mientras se mezcla sin vortice. Mezclar sin vortice durante dos horas o hasta que se disuelva la goma xantana.

10. Carguense 1.115,9 g de mesalamina (5-ASA) en un deposito de acero inoxidable de 20 L. Anadanse 2.707 g de agua. Documentese la cantidad real de agua utilizada.

11. Suspendase el paso n.° 11 utilizando una mezcladora Lightnin modelo MSU-1500 hasta una suspension suave.

12. Anadase al lote suspension de mesalamina (5-ASA) del paso n.° 12, ajustese el temporizador y mezclese sin vortice durante 30 minutos (+/- 2 minutos) utilizando la mezcladora Lightnin modelo MSU-1500.

13. Completese hasta 16 L con agua purificada y mezclese sin vortice durante 30 minutos (+/- 2 minutos) utilizando una mezcladora Lightnin modelo MSU-1500.

14. Muelase el paso n.° 14 utilizando la mezcladora Ross TS61201-00 durante 30 minutos (+/- 2 minutos) a 3.500 r.p.m., para proporcionar la solucion de enema.

Llenado:

1. Burbujeese con N2 la solucion de enema en una campana durante 5 horas.

2. Aplfquese vacfo de 635 mm (25 pulgadas) de Hg durante una noche en desecadores a vacfo y estufas a vacfo.

3. Purguese con N2 el frasco aplicador durante 10 segundos. Llenese el frasco con 60 ml de la composicion de enema utilizando una probeta graduada de 100 ml. Barrase con N2 el espacio de la campana durante 5 segundos.

Tapese el frasco con la punta preensamblada.

Matriz de envasado/embolsado:

Con fines comparativos, el presente estudio se llevo a cabo utilizando envases/bolsas para la composicion de enema en frasco, en donde las configuraciones de envase/bolsa (1) recibieron un saquito (grande o pequeno) captor 5 de oxfgeno (O2) y se sellaron bajo atmosfera de nitrogeno (N2), o bien (2) recibieron un saquito (grande o pequeno)

captor de oxfgeno (O2) pero no se sellaron bajo atmosfera de nitrogeno, o bien (3) no recibieron saquito captor de

oxfgeno pero se sellaron bajo atmosfera de nitrogeno, o bien (4) no recibieron saquito captor de oxfgeno ni se sellaron bajo atmosfera de nitrogeno. Como se ha descrito mas arriba en este documento, y haciendo referencia al estudio y los resultados que siguen, se debe reconocer y entender que, en tales condiciones de atmosfera de

10 nitrogeno, el envase/bolsa sellados de la presente invencion contienen preferiblemente dentro del mismo nitrogeno

gaseoso.

Los captores de oxfgeno seleccionados para el presente estudio eran el captor "grande" de oxfgeno (Frespax D-200, n.° de referencia 02-01403CG05) y el captor "pequeno" de oxfgeno (Freshpax D-100, n.° de referencia 02-01403CG04) de Multisorb Technologies, Inc.

15 Tabla 1:

Numero de envases/bolsas: presente? ^Utilizado captor pequeno de oxfgeno? ^Utilizado captor grande de oxfgeno? Referencia para la configuracion de envasado (identificacion de la muestra)

5: No No No A

5: No -- Si B

5: Si No No C

10: Si Si -- D

10: Si -- Si E

(Nota: los captores de O2 se colocaron encima de los frascos aplicadores cuando estos se introdujeron en bolsas) Resumen dela Tabla 1:

A = 5 bolsas sin N2 y sin captor de O2 20 B = 5 bolsas con captor de O2 grande solamente C = 5 bolsas con N2 solamente D = 10 bolsas con N2 y captor de O2 pequeno E = 10 bolsas con N2 y captor de O2 grande Estudio y analisis de estabilidad:

25 El estudio y analisis de estabilidad se llevo a cabo utilizando las cinco (5) configuraciones de envasado descritas mas arriba. El "contenido de oxfgeno" de la bolsa y los ensayos de aspecto se realizaron para comprobar el nivel de oxfgeno presente, en su caso, en los envases/bolsas y para comprobar el color de las composiciones de enema de las respectivas configuraciones de envasado (es decir, los resultados de color/aspecto representados en la columna "Codigo de color Pantone" en las tablas siguientes).

30 Se puso en ensayo de estabilidad cada una de las configuraciones de envasado en condiciones de almacenamiento a 25°C/60% de H.R. y 40°C/75% de H.R. (H.R. = humedad relativa). Todas las muestras se almacenaron en posicion horizontal en las camaras de estabilidad. Las estaciones de ensayo de estabilidad inclrnan 2 semanas, 4 semanas, 1 mes y 3 meses), exponiendose los resultados de los ensayos en dichas estaciones en las Tablas 2-5

a continuacion. Las configuraciones de envasado analizadas en los puntos temporales particulares fueron las

35 siguientes:

Estacion de ensayo: Configuraciones de envasado ensayadas Pruebas realizadas

2 semanas: A, B, C, D, E contenido de oxfgeno en la bolsa, aspecto del enema

4 semanas: A, B, C, D, E contenido de oxfgeno en la bolsa, aspecto del enema

1 mes: A, B, C, D, E contenido de oxfgeno en la bolsa, aspecto del enema

3 meses: A, B, C, D, E contenido de oxfgeno en la bolsa, aspecto del enema

En la Tabla 2 a continuacion se presentan los resultados de las pruebas de estabilidad en el punto temporal de 2 semanas a 40°C/75% de H.R. (es decir, en condiciones aceleradas). En el punto temporal de 2 semanas y en estas condiciones aceleradas, la configuracion de envasado A (es decir, sin nitrogeno y sin captor de oxfgeno) y su 5 composicion de enema, no cumplieron (F = no cumple) las respectivas pruebas de contenido de oxfgeno y de color (aspecto del enema), mientras que las configuraciones de envasado B, C, D y E, y sus composiciones de enema, cumplfan todas ellas las especificaciones establecidas para las pruebas de aspecto del enema y de contenido porcentual de oxfgeno (P = cumple).

Sin embargo, de manera significativa las configuraciones de envasado D y E, que contienen cada una nitrogeno 10 gaseoso y un captor de oxfgeno, y por tanto representan al menos una configuracion de envasado preferida de la invencion para la composicion de enema de 5-ASA exenta de sulfito/exenta de antioxidante de la presente invencion, presentaron 0,0% de contenido de oxfgeno en la bolsa y satisficieron las especificaciones establecidas respecto al aspecto del enema (es decir, codigo de color Pantone 4675C (claro)). En particular, las configuraciones de envasado B y C, que contienen o bien nitrogeno gaseoso o bien un captor de oxfgeno, pero no ambas cosas, 15 presentaron cada una 0,6% de contenido de oxfgeno en la bolsa. Sin embargo, la composicion de enema de la configuracion de envasado B (sin nitrogeno, pero con captor grande de oxfgeno) presento mejor aspecto que la composicion de enema de la configuracion de envasado C (con nitrogeno, pero sin captor de oxfgeno). Como se ha descrito mas arriba, la configuracion de envasado B representa la realizacion alternativa que comprende sellar el envase/bolsa en ausencia de una atmosfera de nitrogeno, pero con la inclusion material de un captor de oxfgeno.

20

Identificacion Configuracion de de la muestra envasado (embolsado)

% de oxigeno Codigo de Espec. en la bolsa color Pantone actual*

P/F

1

A

Frasco no introducido en bolsa, en el estante del lab.

Sin nitrogeno

Sin captador de oxigeno

Sin nitrogeno

Captador de oxigeno grande

Purga de nitrogeno Sin captador de oxigeno

Purga de nitrogeno Captador de oxigeno pequeno

Purga de nitrogeno Captador de oxigeno grande

n/a: 4665c NDT 4655C P

14,1: 4625c NDT4655C F

0,6: 4685c NDT4655C P

0,6: 4665c NDT 4655C P

0,0: 4675c NDT 4655C P

0,0: 4675c NDT4655C P

*NDT: No mas oscuro que

Guia de formula Pantone, revestimiento solido B06-074, publ. 31/3/07

Oscuro

t

Claro

4625c

4635c

4645c

4655c

4665c

4675c

4685c

Espec. (NDT 4655c)

5 La muestra con identificacion n.° 1 de la Tabla 2 era un frasco aplicador vado, no introducido en una bolsa, y se utilizo como testigo en el estudio.

En la Tabla 3 a continuacion se presentan los resultados de los ensayos de estabilidad en el punto temporal de 4 semanas a 40°C/75% de H.R. (es decir, en condiciones aceleradas). En el punto temporal de 4 semanas, y bajo estas condiciones aceleradas, la configuracion de envasado A (es decir, sin nitrogeno y sin captor de oxfgeno) y su 10 composicion de enema, no cumplieron las respectivas pruebas de contenido de oxfgeno y de color (aspecto del enema), mientras que las configuraciones de envasado B, C, D y E, y sus composiciones de enema, cumplfan todas ellas las especificaciones establecidas para las pruebas de aspecto del enema y de contenido porcentual de oxfgeno.

De nuevo, las configuraciones de envasado D y E, que contienen cada una nitrogeno gaseoso y un captor de 15 oxfgeno, y por tanto representan al menos una configuracion de envasado preferida de la invencion para la composicion de enema de 5-ASA exenta de sulfito/exenta de antioxidante de la presente invencion, presentaron 0,0% de contenido de oxfgeno en la bolsa y satisficieron las especificaciones establecidas respecto al aspecto del enema (es decir, codigo de color Pantone 4685C (claro)). Las configuraciones de envasado B y C, que contienen o bien nitrogeno gaseoso o bien un captor de oxfgeno, pero no ambas cosas, presentaron respectivamente 0,0% y 20 0,4% de contenido de oxfgeno en la bolsa. Sin embargo, la composicion de enema de la configuracion de

envasado B (sin nitrogeno, pero con captor grande de oxfgeno) presento mejor aspecto que la composicion de enema de la configuracion de envasado C (con nitrogeno, pero sin captor de oxfgeno). De nuevo, la configuracion de envasado B representa la realizacion alternativa que comprende sellar el envase/bolsa en ausencia de una atmosfera de nitrogeno, pero con la inclusion material de un captor de oxfgeno.

Identificacion Configuracion de de la muestra envasado (embolsado): % de oxigeno en la bolsa Color Pantone Espec. actual* P/F

1: Frasco no introducido en bolsa, en el estante del lab. n/a 4655c NDT 4655C P

A: Sin nitrogeno Sin captador de oxigeno 8,6 4625c NDT 4655C F

B: Sin nitrogeno Captador de oxigeno grande 0,0 4685c NDT 4655C P

C: Purga de nitrogeno Sin captador de oxigeno 0,4 4665c NDT 4655C P

D: Purga de nitrogeno Captador de oxigeno pequeno 0,0 4685c NDT 4655C P

E: Purga de nitrogeno Captador de oxigeno grande 0,0 4685c NDT 4655C P

*NDT: No mas oscuro que

Oscuro 4625c

a 4635c

T_________4645c________________________

4655c Espec. {NDT 4655c)

4665c I 4675c

Claro 4685c

5 La muestra con identificacion n.° 1 de la Tabla 3 era un frasco aplicador vado, no introducido en una bolsa, y se utilizo como testigo en el estudio.

En la Tabla 4 a continuacion se presentan los resultados de los ensayos de estabilidad en el punto temporal de 1 mes a 25°C/60% de H.R. En el punto temporal de 1 mes, la configuracion de envasado A (es decir, sin nitrogeno y sin captor de oxfgeno) y su composicion de enema, no cumplieron las respectivas pruebas de contenido de oxfgeno 10 y de color (aspecto del enema), mientras que las configuraciones de envasado B, C, D y E, y sus composiciones de enema, cumplfan todas ellas las especificaciones establecidas para las pruebas de aspecto del enema y de contenido porcentual de oxfgeno.

De nuevo, las configuraciones de envasado D y E, que contienen cada una nitrogeno gaseoso y un captor de oxfgeno, y por tanto representan al menos una configuracion de envasado preferida de la invencion para la 15 composicion de enema de 5-ASA exenta de sulfito/exenta de antioxidante de la presente invencion, presentaron 0,0% de contenido de oxfgeno en la bolsa y satisficieron las especificaciones establecidas respecto al aspecto del enema (es decir, codigo de color Pantone 4675C (claro)). Las configuraciones de envasado B y C, que contienen o bien nitrogeno gaseoso o bien un captor de oxfgeno, pero no ambas cosas, presentaron respectivamente 0,0% y 0,9% de contenido de oxfgeno en la bolsa. Sin embargo, la composicion de enema de la configuracion de 20 envasado B (sin nitrogeno, pero con captor grande de oxfgeno) presento nuevamente mejor aspecto que la composicion de enema de la configuracion de envasado C (con nitrogeno, pero sin captor de oxfgeno). Como se ha indicado mas arriba, la configuracion de envasado B representa la realizacion alternativa que comprende sellar el envase/bolsa en ausencia de una atmosfera de nitrogeno, pero con la inclusion material de un captor de oxfgeno.

Gui'a de formula Pantone, revestimiento solido B06-074, publ. 31/3/07

Identificacion Configuracion de % de oxfgeno Codigo de Espec. de la muestra envasado (embolsado) en la bolsa color Pantone actual*

Sin nitrogeno

Sin captador de oxfgeno

g Sin nitrogeno

Captador de oxfgeno grande

0 Purga de nitrogeno

Sin captador de oxfgeno

D Purga de nitrogeno

Captador de oxfgeno pequeno

E Purga de nitrogeno

Captador de oxfgeno grande

*NDT: No mas oscuro que

16,8: 4655c NDT4655C F

0,0: 4675c NDT 4655C P

0,9: 4675c NDT 4655C P

0,0: 4675c NDT 4655C P

0,0: 4675c NDT 4655C P

Gufa de formula Pantone, revestimiento solido B06-074, publ. 31/3/07

Oscuro

t

Claro

4625c

4635c

4645c_____________________

4655c Espec. (NDT 4655c)

4665c

4675c

4685c

5 En la Tabla 5 a continuacion se presentan los resultados de los ensayos de estabilidad en el punto temporal de 3 meses a 25°C/60% de H.R. En el punto temporal de 3 meses, la configuracion de envasado A (es decir, sin nitrogeno y sin captor de oxfgeno) y su composicion de enema, no cumplieron las respectivas pruebas de contenido de oxfgeno y de color (aspecto del enema), mientras que las configuraciones de envasado B, C, D y E, y sus composiciones de enema, cumplfan todas ellas las especificaciones establecidas para las pruebas de aspecto del 10 enema y de contenido porcentual de oxfgeno.

Una vez mas, las configuraciones de envasado D y E, que contienen cada una nitrogeno gaseoso y un captor de oxfgeno, y por tanto representan al menos una configuracion de envasado preferida de la invencion para la composicion de enema de 5-ASA exenta de sulfito/exenta de antioxidante de la presente invencion, presentaron 0,0% de contenido de oxfgeno en la bolsa y satisficieron las especificaciones establecidas respecto al aspecto del 15 enema (es decir, codigo de color Pantone 4685C (claro)). Las configuraciones de envasado B y C, que contienen o bien nitrogeno gaseoso o bien un captor de oxfgeno, pero no ambas cosas, presentaron respectivamente 0,0% y 0,5% de contenido de oxfgeno en la bolsa. Sin embargo, la composicion de enema de la configuracion de envasado B (sin nitrogeno, pero con captor grande de oxfgeno) presento nuevamente mejor aspecto que la composicion de enema de la configuracion de envasado C (con nitrogeno, pero sin captor de oxfgeno). Nuevamente, 20 y como se ha indicado mas arriba, la configuracion de envasado B representa la realizacion alternativa que comprende sellar el envase/bolsa en ausencia de una atmosfera de nitrogeno, pero con la inclusion material de un captor de oxfgeno.

Identificacion Configurator de de la muestra envasado (embolsado)

A Sin nitrogeno

Sin captador de oxigeno

Sin nitrogeno

Captador de oxigeno grande

Purga de nitrogeno C Sin captador de oxigeno

Purga de nitrogeno

D Captador de oxigeno pequeno

E Purga de nitrogeno

Captador de oxigeno grande

% de oxigeno en la bolsa: Codigo de color Pantone Espec. actual* PI F

11,5: 4625c NOT 4655C F

0,0: 4685c NDT4655C P

0,5: 4665c NDT 4655C P

0,0: 4685c NDT 4655C P

0,0: 4685c NDT 4655C P

*NDT: No mas oscuro que

Guia de formula Pantone, revestimiento solido B06-074, publ. 31/3/07

Oscuro

Claro

4625c

4635c

4645c

4655c Espec. (NDT 4655c)

4665c

4675c

4685c

5 Habiendo descrito asf realizaciones preferidas y alternativas selectivas de la presente invencion, los expertos en la tecnica relevante deben tener en cuenta que las divulgaciones de la presente memoria son solamente ilustrativas, y que pueden realizarse otras distintas alternativas, adaptaciones y modificaciones dentro del alcance de la presente invencion. En consecuencia, la presente invencion no esta limitada a las realizaciones espedficas que se ilustran en la presente memoria, sino que esta limitada solo por las siguientes reivindicaciones.

10

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Un enema envasado, que comprende:

una suspension para administracion, estable, de acido 5-aminosalidlico (5-ASA) contenida dentro de un medio vehiculante Kquido sustancialmente exento de ox^geno, presentando dicho medio vehiculante Kquido una evitacion material de antioxidantes para dicho 5-ASA;

al menos un frasco aplicador que contiene dicha suspension para administracion;

un envase de barrera sellado, sustancialmente exento de oxfgeno, que contiene en su interior dicho al menos un frasco aplicador que contiene dicha suspension para administracion; y

un captor de oxfgeno dispuesto dentro de dicho envase de barrera, en donde al menos dicho envase de barrera evita la migracion de oxfgeno a dicha suspension para administracion durante el almacenamiento prolongado.
2. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicha suspension para administracion comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de dicho 5-ASA dispuestos dentro de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 60 ml de dicho medio vehiculante lfquido.
3. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicha suspension para administracion comprende un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 5.
4. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicho envase de barrera es una bolsa.
5. El enema envasado segun la reivindicacion 4, en donde dicha bolsa es un estratificado de lamina/polfmero.
6. El enema envasado segun la reivindicacion 5, en donde dicho estratificado de lamina/polfmero es poliester/lamina

de aluminio/polietileno de lineal de baja densidad.
7. El enema envasado segun la reivindicacion 5, en donde dicho estratificado de lamina/polfmero comprende ademas al menos un adhesivo.
8. El enema envasado segun la reivindicacion 5, en donde dicho medio vehiculante lfquido comprende acetato de potasio, goma xantana, carbomero, benzoato de sodio, edetato disodico y agua purificada.
9. El enema envasado segun la reivindicacion 8, en donde dicho captor de oxfgeno esta contenido dentro de un saquito.
10. El enema envasado segun la reivindicacion 9, en donde dicho al menos un frasco aplicador tiene flexibilidad suficiente para facilitar la dispensacion por compresion de dicha suspension para administracion.
11. El enema envasado segun la reivindicacion 10, que comprende ademas un gas sustancialmente inerte contenido en al menos uno de dicho envase de barrera y dicho al menos un frasco aplicador.
12. El enema envasado segun la reivindicacion 11, en donde dicho envase de barrera, dicho saquito y dicho gas sustancialmente inerte evitan la migracion de oxfgeno a dicha suspension para administracion durante el almacenamiento prolongado.
13. El enema envasado segun la reivindicacion 12, en donde dicho gas sustancialmente inerte es nitrogeno.
14. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicho al menos un frasco aplicador tiene flexibilidad suficiente para facilitar la dispensacion por compresion de dicha suspension para administracion.
15. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicho al menos un frasco aplicador se forma a partir de un polfmero maleable.
16. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicho captor de oxfgeno esta contenido dentro de un saquito.
17. El enema envasado segun la reivindicacion 16, en donde dicho saquito esta dispuesto dentro de dicho envase de barrera en disposicion sustancialmente aislada con respecto a dicho al menos un frasco aplicador.
18. El enema envasado segun la reivindicacion 16, en donde dicho saquito esta dispuesto dentro de dicho envase de barrera en disposicion sustancialmente comunicante con respecto a dicho al menos un frasco aplicador.
19. El enema envasado segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un gas sustancialmente inerte contenido en al menos uno de dicho envase de barrera y dicho al menos un frasco aplicador.
20. El enema envasado segun la reivindicacion 19, en donde dicho gas sustancialmente inerte es nitrogeno.
21. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicho envase de barrera evita el coloreamiento de dicha suspension para administracion durante el almacenamiento prolongado.
22. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicho medio vehiculante lfquido comprende al menos uno de acetato de potasio, carbomero, edetato disodico, benzoato de sodio, goma xantana y agua purificada.

5 23. El enema envasado segun la reivindicacion 1, en donde dicha suspension para administracion comprende

aproximadamente 4 g de dicho 5-ASA dispuestos dentro de aproximadamente 60 ml de dicho medio vehiculante lfquido.