ES2204692T3 - Disolucion de calcitriol estable para su envasado en viales. - Google Patents
Disolucion de calcitriol estable para su envasado en viales.Info
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Abstract
Disolución acuosa que comprende calcitriol, un antioxidante, un agente quelante y menos de aproximadamente 1 ppm de oxígeno molecular.
Description
Disolución de calcitriol estable para su envasado
en viales.
La invención se refiere a formulaciones líquidas
de calcitriol, particularmente a formulaciones de calcitriol para la
administración intravenosa. Más específicamente, la invención se
refiere a una disolución de calcitriol y a un método para preparar
la disolución, que es adecuada para su envasado en viales.
El calcitriol, también conocido como
9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-1,3,25-triol,
1\alpha,25-dihidroxicolecalciferol o
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, es la forma
biológicamente activa de la vitamina D_{3}, que promueve el
transporte intestinal de calcio y la resorción ósea de calcio. Se
forma en el riñón durante la segunda de dos hidroxilaciones
sucesivas de la vitamina D, y se administra terapéuticamente para el
tratamiento del raquitismo dependiente de vitamina D, osteoporosis,
hipocalcemia (en particular, cuando se asocia con
hipoparatiroidismo) y trastornos del metabolismo del calcio
asociados con insuficiencia renal.
El calcitriol se suministra comercialmente en dos
formas. Rocaltrol® (calcitriol) cápsulas (Roche Labs) proporciona
una forma sólida para la administración oral, mientras que Calcijex®
(calcitriol) (Abbott Labs) proporciona una disolución para la
administración intravenosa, que es particularmente útil para los
pacientes sometidos a diálisis renal crónica. La disolución
intravenosa se suministra como ampollas de 1 ml que contienen o bien
1 mcg o bien 2 mcg de calcitriol. Las ampollas se almacenan a
15-30ºC (59-86ºF) y están formadas
por vidrio ámbar para proteger la disolución de la luz.
El calcitriol es un compuesto incoloro que se
puede degradar por la luz y el oxígeno. Por tanto, se suministra
junto con un antioxidante de sal de ascorbato metálico, tal como
ascorbato sódico, y un agente quelante. La cámara de aire de la
ampolla de calcitriol se llena con gas nitrógeno para proporcionar
una atmósfera inerte. Sin embargo, incluso en la ampolla hermética,
la disolución retiene algo de oxígeno y la reacción del antioxidante
de ascorbato metálico con el oxígeno residual produce a la larga que
la disolución clara se vuelva amarilla. Puesto que estos productos
farmacológicos se inspeccionan periódicamente para observar su
decoloración, se desecha una cantidad importante de producto
terapéuticamente útil debido a la decoloración por el
antioxidante.
Anteriormente se ha descrito una composición de
calcitriol que se almacena en una ampolla por Conway et al.
(patente de los EE.UU. número 4.308.264, concedida el 29 de
diciembre de 1981). Aunque una ampolla de vidrio sellada proporciona
la ventaja de almacenar el producto con gas nitrógeno en la cámara
de aire para proporcionar un entorno más inerte, esta forma de
envasado del fármaco tiene desventajas incluso más importantes para
el uso clínico. Por ejemplo, las ampollas de vidrio selladas deben
romperse para abrirlas con el fin de acceder a la medicación,
exponiendo al profesional sanitario al riesgo de sufrir heridas
debidas al vidrio roto. Los fragmentos de vidrio pueden entrar en la
disolución cuando se rompe la ampolla, a menudo requiriendo el uso
de un filtro estéril, con esfuerzo y gasto adicionales, para extraer
la disolución de la ampolla abierta. La rotura de la ampolla
requiere que se maneje, normalmente no dentro de un entorno estéril,
aumentando el riesgo tanto de contaminación microbiana como
sanguínea. La ampolla tiene bordes de vidrio roto que son difíciles
de esterilizar antes de que se inserte la aguja. Una vez que se ha
roto la ampolla, debe utilizarse el contenido en su totalidad o, si
se utiliza sólo una parte del contenido, el resto debe desecharse.
Tampoco es inusual que una ampolla se haga añicos por completo
durante su apertura, derramando su contenido y produciendo
potencialmente heridas al individuo que trataba de abrirla. Por
tanto, el envasado en ampollas se utiliza sólo cuando lo requiere la
estabilidad física y química del contenido.
Actualmente, existe una necesidad de sistemas de
envasado alternativos que puedan mantener la estabilidad de
disoluciones acuosas de calcitriol.
La invención proporciona una disolución
terapéutica acuosa de calcitriol que tiene una concentración de
oxígeno molecular inferior a aproximadamente 1 ppm, y más
preferiblemente inferior a aproximadamente 0,5 ppm, siendo la
disolución resistente a la decoloración del antioxidante. La
invención también proporciona dichas disoluciones envasadas en
recipientes tales como ampollas o viales farmacéuticos. Viales
adecuados son aquellos que comprenden un medio de cierre que
comprende un septum (es decir, un medio de cierre que es penetrable
y autosellante).
La invención también proporciona un método para
limitar la decoloración de una disolución terapéutica de calcitriol
mediante la preparación de la disolución con agua que se ha purgado
de oxígeno, para dar una concentración de oxígeno inferior a 1 ppm,
y más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,5 ppm.
Además, la invención proporciona también una
forma farmacéutica novedosa para el calcitriol que comprende una
disolución acuosa de calcitriol envasada en un vial farmacéutico,
tal como los viales farmacéuticos descritos por Etheredge (patente
de los EE.UU. número 5.230.429, concedida el 27 de julio de 1993 e
incorporada como referencia al presente documento), estando
preferiblemente el tapón recubierto, al menos parcialmente, con un
polímero inerte, tal como politetrafluoroetileno (Teflon®
(politetrafluoroetileno), DuPont®, Wilmington, Delaware), de modo
que se evite la interacción química entre cualquiera de los demás
componentes del tapón y la disolución de calcitriol.
El inventor ha descubierto un método para
estabilizar los antioxidantes responsables de la decoloración de una
disolución terapéutica de calcitriol, proporcionando así una
disolución que se puede envasar en viales. Hasta ahora, no ha sido
práctico envasar el calcitriol en viales, puesto que el oxígeno
molecular disponible en la disolución produce que se degrade el
antioxidante, que protege el fármaco de la degradación química, para
formar compuestos coloreados (normalmente, amarillos). Aunque la
disolución de calcitriol es estable químicamente en presencia del
antioxidante, se considera que se ha degradado cuando la disolución
se vuelve amarilla.
El solicitante ha descubierto que las
disoluciones de calcitriol preparadas a partir de agua que tiene un
nivel de oxígeno disuelto inferior a 1 parte por millón, y
preferiblemente inferior a aproximadamente 0,5 partes por millón,
experimentan menos significativamente la degradación del
antioxidante que las disoluciones acuosas de calcitriol
convencionales.
La disolución terapéutica de calcitriol de la
presente invención se puede envasar en ampollas o en viales de
vidrio, más preferiblemente viales de vidrio ámbar para proteger el
calcitriol de la degradación por la luz. La concentración de
calcitriol en la disolución terapéutica es preferiblemente de desde
aproximadamente 0,5 mcg/ml hasta aproximadamente 3 mcg/ml, y más
preferiblemente de desde aproximadamente 1,0 mcg/ml hasta
aproximadamente 2,0 mcg/ml.
Los viales de vidrio que se pueden utilizar para
envasar la disolución de la presente invención se utilizan
comúnmente para el envasado de disoluciones inyectables y son
conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de viales de
vidrio que se pueden utilizar para envasar formas farmacéuticas de
disolución intravenosa de calcitriol se describen, por ejemplo, en
la patente de los EE.UU. número 5.230.429 (Etheredge, 27 de julio de
1993). El vial normalmente tiene un medio de cierre, habitualmente
un tapón, formado de caucho u otro material polimérico, que permite
que se inserte una aguja a su través dentro del vial sin requerir
que se rompa el vidrio. Un tapón preferido tiene un recubrimiento
inerte (por ejemplo, politetrafluoroetileno (Teflon®, DuPont®,
Wilmington, Delaware)) para evitar la interacción química entre los
componentes del tapón y la disolución de calcitriol. El cierre o
tapón normalmente se mantiene de manera segura en su sitio mediante
un tapón precinto metálico, que a su vez tiene una cubierta exterior
utilizada para sellar el vial hasta su uso inicial. El medio de
cierre polimérico comprende al menos un septum, o una zona más
delgada de material polimérico, preferiblemente centrado sobre el
cuerpo del medio de cierre, a través del cual se puede insertar una
aguja para entrar en contacto con la disolución. La disolución puede
entrar en la aguja sin el riesgo de que haya partículas de vidrio
tanto para el paciente como para el profesional
sanitario.
sanitario.
Aunque Conway et al. (patente de los
EE.UU. número 4.308.264) describen un procedimiento de hervir el
agua utilizada para preparar una disolución acuosa de calcitriol,
este método no reduce suficientemente el nivel de oxígeno para
proporcionar una disolución que se pueda envasar en viales con un
antioxidante, sin degradación inaceptable (amarilleo) del
antioxidante.
Puesto que el agua tiene una solubilidad en
fracción molar (X_{1}) a 25ºC de 2,29 x 10^{-5} (R. Battino, Ed.
IUPAC Solubility Series, Vol. 7: Oxygen and Ozone (1981),
Pergamon Press, Oxford, Inglaterra), la solubilidad inherente de
oxígeno es, por tanto, de 409 partes por millón (ppm). Cuando se
hacen esfuerzos para excluir el oxígeno, tales como hervir el agua o
burbujear nitrógeno, es posible reducir la concentración de oxigeno
hasta de 3 a 6 ppm. Sin embargo, incluso una concentración de
oxígeno de 2 ppm es suficiente para inducir la degradación del
antioxidante y la decoloración de la disolución. El agua en un
recipiente de dosificación se equilibrará por encima del uno por
ciento, incluso si se realiza un burbujeo constante de nitrógeno
(tal como se practica comúnmente en la industria farmacéutica).
La presente invención proporciona una disolución
de calcitriol que resiste la decoloración cuando está presente un
antioxidante en la disolución, y un método para preparar tal
disolución de calcitriol, disminuyendo y manteniendo el contenido de
oxígeno de la disolución en aproximadamente 0,5 ppm o menos antes
del envasado. Brevemente, el vial de disolución de calcitriol se
prepara utilizando agua para inyección, USP, que se ha purgado de
esencialmente todo el oxígeno, hasta un nivel inferior a 0,5 partes
por millón, preferiblemente en un recipiente con la parte superior
cerrada. El recipiente con la parte superior cerrada es importante
para la invención, puesto que un recipiente con la parte superior
abierta permite que se redisuelvan trazas de oxígeno de la atmósfera
en el agua. La disolución de calcitriol se sitúa dentro de un
recipiente adecuado, en el que se dirige nitrógeno para que fluya a
través de cabezales de dispersión sinterizados localizados en o
cerca del fondo del volumen líquido, siendo el único orificio de
salida un respiradero para el nitrógeno en exceso. También se
mantiene una atmósfera inerte por encima de la disolución durante
todo el proceso de mezclado de la disolución, llenado de la
disolución en viales y cierre y sellado de los viales para dar un
producto final con un contenido de oxígeno disuelto inferior a 0,5
ppm y un contenido de oxigeno en la cámara de aire inferior a 0,5
ppm. Por ejemplo, se puede utilizar nitrógeno para proporcionar la
atmósfera inerte.
Generalmente, una disolución de calcitriol
preparada mediante el método de la presente invención comprenderá,
por ejemplo, desde aproximadamente 1 mcg hasta aproximadamente 2 mcg
de calcitriol, mezclado con aproximadamente desde 1.000 hasta 15.000
partes o, por ejemplo, aproximadamente 10 mg/ml, de antioxidante de
ascorbato, aproximadamente desde 8 hasta aproximadamente 12.000
partes, o aproximadamente 1 mg/ml, de un agente quelante, con
aproximadamente desde 400 hasta aproximadamente 80.000, o
aproximadamente 4 mg, de un tensioactivo y suficiente agua añadida
para producir el volumen de disolución deseado. Preferiblemente, el
agua añadida es agua para inyección, USP, que se ha burbujeado con
nitrógeno en un recipiente con la parte superior cerrada para
producir una concentración de oxígeno inferior a aproximadamente 1,
y más preferiblemente inferior a aproximadamente 0,5, partes por
millón. La disolución se mantiene a un pH de aproximadamente desde
6,5 hasta 7,8 utilizando fosfato sódico monobásico y dibásico.
La disolución se burbujea con nitrógeno u otro
gas noble, tal como se describió anteriormente, y a medida que se
llenan y se sellan los viales, se mantiene una atmósfera adecuada
(utilizando nitrógeno u otro gas noble, por ejemplo) para mantener
el nivel de concentración de oxígeno en o inferior a 1 ppm, o más
preferiblemente inferior a 0,5 ppm.
Una disolución tal como la descrita
anteriormente, preparada mediante el método de la presente
invención, se puede almacenar a desde 15 hasta 30ºC durante un
periodo de al menos dos años sin mostrar decoloración de la
disolución, determinándose la decoloración utilizando patrones de
color APHA mediante métodos conocidos por los expertos en la
técnica.
La invención se describirá adicionalmente
mediante el siguiente ejemplo.
Ejemplo
Se preparó una disolución acuosa diluida,
estéril, estable químicamente y de color estabilizado de calcitriol
(1\alpha,25-dihidroxicalciferol), envasada en
viales de vidrio ámbar que tenían un cierre de caucho/teflón y un
tapón precinto metálico, situando 3300 ml de agua para inyección,
USP, a una temperatura de 15-30ºC en una botella de
disolución Kimax® de 45,5 litros (Nº 16144-087, VWR
Scientific, Buffalo Grove, Illinois) que tenía una tapa con
ventilación. Se burbujeó nitrógeno, NF, a través del agua utilizando
dispositivos de difusión sinterizados para producir finas burbujas
de nitrógeno a través del líquido a granel. Se continuó el burbujeo
hasta que se alcanzó una concentración de oxígeno disuelto de 0,09
ppm. Se añadieron cloruro sódico (45,6 gramos) y edetato disódico
dihidratado (33,43 gramos) y se mezclaron bajo cobertura de
nitrógeno hasta que se disolvieron (menos de 5 minutos). Se
añadieron fosfato sódico monobásico (54,7 gramos) y fosfato sódico
dibásico (231 gramos) y se mezclaron bajo cobertura de nitrógeno
hasta que se disolvieron. Se añadió ascorbato sódico (303,9 gramos)
y se continuó el mezclado durante más de 2 minutos para proporcionar
una disolución a granel.
En una cámara inflable con guantes (glove bag)
con atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0,07583 gramos de
calcitriol a 121,6 gramos de polisorbato 20 (un tensioactivo no
iónico) y se mezclaron. Esta disolución se mezcló con la disolución
a granel bajo nitrógeno.
Se llenaron los viales bajo atmósfera de
nitrógeno, utilizando burbujeo de nitrógeno paralelo y en línea.
Cada vial de vidrio ámbar de 2 ml recibió 1,25 ml de disolución y se
colocó sin apretar un tapón sobre la abertura del vial. Se colocaron
bandejas de viales llenos y con tapón en un liofilizador para
proporcionar el intercambio completo de la atmósfera de la cámara de
aire por nitrógeno, y los tapones se fijaron internamente antes de
que los viales se expusieran a la atmósfera general. Un método
alternativo para el sellado colocaría los viales en un túnel de
oxígeno cero, tal como el disponible comercialmente de Modified
Atmosphere Packaging Systems (Des Plains, IL).
La invención se describe con referencia a varias
realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe
entenderse que se pueden realizar muchas variaciones y
modificaciones permaneciendo dentro de su alcance.
Claims (15)
1. Disolución acuosa que comprende calcitriol, un
antioxidante, un agente quelante y menos de aproximadamente 1 ppm de
oxígeno molecular.
2. Disolución según la reivindicación 1 y en la
que el contenido en oxígeno molecular es inferior a aproximadamente
0,5 ppm.
3. Disolución según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 y en la que la concentración de calcitriol es desde
aproximadamente 1 mcg/ml hasta aproximadamente 2 mcg/ml.
4. Disolución según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 y en la que el agente quelante es edetato
disódico dihidratado.
5. Disolución según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y en la que el antioxidante es un
antioxidante de ascorbato.
6. Disolución según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y en la que la disolución se mantiene a
un pH de aproximadamente 6,5-7,8 utilizando fosfato
sódico monobásico y dibásico.
7. Forma farmacéutica que comprende la disolución
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y envasada
en un vial.
8. Forma farmacéutica según la reivindicación 7 y
en la que el vial tiene un medio de cierre que comprende un tapón
que tiene un recubrimiento de politetrafluoroetileno dispuesto para
evitar la interacción entre dicha disolución y los demás componentes
del tapón.
9. Método para preparar una disolución acuosa que
comprende calcitriol, un antioxidante y un agente quelante y que se
puede almacenar en un vial sin decoloración importante del
antioxidante, comprendiendo el método:
(a) preparar una disolución de calcitriol,
antioxidante y agente quelante con agua, disolución que se ha
purgado de oxígeno molecular bajo una atmósfera inerte para dar una
concentración final inferior a aproximadamente 1 ppm de oxígeno;
y
(b) envasar dicha disolución en un vial bajo una
atmósfera adecuada para mantener el contenido de oxígeno de la
disolución inferior a aproximadamente 1 ppm.
10. Método según la reivindicación 9 y
caracterizado porque dicho envasado se realiza bajo una
atmósfera adecuada para mantener la concentración de oxígeno
inferior a aproximadamente 0,5 ppm.
11. Método según la reivindicación 9 o la
reivindicación 10 y caracterizado porque el agua se burbujea
con nitrógeno en una cámara cerrada.
12. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11 y en el que el antioxidante es
ascorbato.
13. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12 y en el que el agente quelante es edetato
disódico dihidratado.
14. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13 y en el que la disolución se mantiene a un
pH de aproximadamente 6,5-7,8 utilizando fosfato
sódico monobásico y dibásico.
15. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14 y en el que el vial tiene un tapón con un
recubrimiento de politetrafluoroetileno dispuesto para evitar la
interacción química entre la disolución y los demás componentes del
tapón.
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