KR20130103489A - 바이알 제조 방법 및 시스템 - Google Patents

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KR20130103489A
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vial
mbar
stopper
repeating
temperature
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KR1020137004592A
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엠마 제이 웬즐레이
앤드류 말콤 닐
존 프레드릭 수엔데르만
Original Assignee
호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드
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Abstract

구현예는 일반적으로 바이알 제조 방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 바이알에 관한 것이다. 일부 구현예는 상기 방법을 수행하기 위한 장치, 예를 들어 동결 건조 장치의 사용에 관한 것이다. 도시된 바이알 제조 방법은 온도-제어된 환경에 복수의 바이알들을 하우징하는 단계로서, 상기 복수의 바이알 각각은 물질을 포함하는 부피를 가지며 이는 미충진된 부피를 정의하고, 기체가 상기 미충진된 부피 및 외부 부피 사이를 이동할 수 있도록 상기 바이알의 개구부 내로 부분적으로 삽입된 스토퍼를 구비하며; 상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 환경을 진공 배기하는 단계; 상기 환경 및 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 환경 내로 비활성 기체를 주입하는 단계; 기설정된 기간 동안 상기 제2 압력 수준에서 상기 바이알을 배치하는 단계; 상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및 상기 반복 단계 이후에 각각의 바이알을 밀봉하도록 상기 스토퍼를 각각의 개구부에 완전히 삽입하는 단계를 포함한다.

Description

바이알 제조 방법 및 시스템{Vial preparation method and system}
본 발명은 일반적으로 바이알 제조를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 용액 중에 산소 민감성 물질을 포함하는 바이알의 제조에 관한 것이다.
일부 약제학적 제형은 환자에게 상기 제형을 투여하기 전에 액체와 혼합하기 위해 밀봉된 바이알 내에 동결 건조된 분말 형태로 제공된다. 동결 건조된 제형과 이의 담체 액체와의 혼합은 상기 바이알의 개구부를 밀봉하는 스토퍼(stopper)를 통해 구멍을 내는 니들을 구비한 시린지를 사용한 바이알 내로의 상기 액체 주입을 수반한다. 그 다음, 상기 혼합된 제형은 흡입되어, 환자에게 전달하기 위해 현탁된 액체의 밀봉된 백과 같은 다른 운반체 체적(carrier volume) 내로 옮겨진다.
상기 제형의 동결 건조는 일반적으로 낮은 온도 및 압력, 예를 들어 약 0.05 mbar 및 약 -10℃에서 상기 제형의 액체 형태를 동결시키고, 승화에 의해 상기 제형을 동결 건조된 형태로 변환하는 특별한 동결 건조 장치에서 수행된다. 상기 동결 건조 장치는 일반적으로 상기 제형으로부터 승화된 수증기를 응축시키는 컨덴서를 포함한다.
일부 경우에, 용액 제형이 바람직하다. 그러나, 일부 용액은 산소 민감성이고, 밀봉 전에 바이알의 상부 공간(head space)의 산소 기체와 용액 중 용존 산소를 충분히 제거하지 못함으로 인해 상기 제형에 대한 안정성 문제로 어려움을 겪을 수 있다.
종래 제조 방법 및 시스템과 관련한 하나 또는 그 이상의 단점 또는 결점을 해결하거나 개선하거나 또는 적어도 이에 대한 유용한 대안책을 제공하는 것이 바람직하다.
일부 구현예는 하기 단계를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
온도-제어된 환경에 복수의 바이알을 하우징하는 단계로서, 상기 복수의 바이알은 내부에 물질의 부피를 가지며 이는 미충진된 부피를 정의하고, 각각의 바이알은 상기 미충진된 부피와 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 상기 바이알의 개구부 내로 부분적으로 삽입된 스토퍼를 구비하며;
상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 환경을 진공 배기하는 단계;
상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 환경 내에 비활성 기체를 주입하는 단계;
기설정된 기간 동안 상기 제2 압력 수준의 상기 환경에 상기 바이알을 배치하는 단계;
상기 진공 배기하는 단계, 주입하는 단계 및 배치하는 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및
상기 반복하는 단계 이후에 각각의 바이알을 밀봉하도록 각각의 개구부 내에 상기 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계.
상기 방법은 상기 반복하는 단계 이후 및 완전히 삽입하는 단계 이전에, 진공 배기 단계 및 주입하는 단계만을 한 번 반복하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 완전히 삽입하는 단계 이후에, 각각의 바이알이 상기 스토퍼를 유지하기 위하여 각각의 바이알을 캡(cap)으로 캡핑하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 하우징하는 단계는 동결 건조 장치에 상기 바이알들을 하우징하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 상기 진공 배기하는 단계 이전에, 상기 환경의 온도를 온도 설정점(set-point) 또는 그 부근으로 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다. 온도 설정점은 제1 온도 설정점일 수 있으며 상기 방법은 상기 주입하는 단계 이후에, 상기 환경 내의 온도를 상기 제1 온도 설정점과 상이한 제2 온도 설정점 또는 그 부근으로 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 온도의 제어 단계는 상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계를 따라 반복될 수 있다.
예를 들어, 단일 온도 설정점이 사용되는 경우, 상기 방법은 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계 동안 상기 환경의 온도를 상기 온도 설정점 또는 그 부근으로 반복적으로 제어하는 단계를 수반할 수 있다. 제1 및 제2의 상이한 온도 설정점이 사용되는 경우, 상기 반복 단계는 상기 진공 배기 단계 이전에 제1 온도 설정점 또는 그 부근으로 온도를 반복적으로 제어하는 단계를 수반할 수 있으며, 상기 주입 단계 이후 및 상기 배치 단계 이전 또는 동안에 제2 온도 설정점 또는 그 부근으로 온도를 반복적으로 제어하는 단계를 수반할 수 있다.
상기 방법은 하기 중 적어도 하나를 수반할 수 있다:
제1 온도 설정점은 약 10℃미만, 임의로 약 8℃미만, 임의로 약 5℃이고;
제2 온도 설정점은 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이이다.
제1 온도 설정점은 제1 압력 수준이 약 0.0001 mbar 내지 약 10 mbar 사이일 수 있는 경우에, 상기 물질의 동결 온도이거나 이보다 낮을 수 있다.
상기 방법은 또 다른 기설정된 기간 동안 제2 온도 설정점 또는 그 부근의 상기 환경 내에 바이알을 배치하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 또 다른 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이일 수 있으며, 임의로 약 25 내지 약 35분 사이이며, 임의로 약 30분일 수 있다.
제1 온도 설정점이 동결 온도보다 높은 경우, 제1 압력 수준은 약 10 mbar보다 높고 약 500 mbar보다 낮을 수 있고, 임의로 약 10 mbar 내지 약 300 mbar사이일 수 있다. 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar사이일 수 있다. 제2 압력 수준은 약 900 mbar 내지 950 mbar사이일 수 있다.
하우징 단계는 주변 압력(ambient pressure)에서 수행될 수 있다. 상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 2번 수행될 수 있다. 상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 수행될 수 있다. 상기 반복 단계는 상기 물질의 용존 산소 함량을 약 0.4% 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행될 수 있다. 상기 반복 단계는 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량을 약 1 퍼센트 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행될 수 있다. 상기 반복 단계는 미충진된 부피의 산소 기체 함량을 약 0.01% 내지 약 0.6% 사이로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행될 수 있다.
진공 배기 단계 이전에, 상기 미충진된 부피는 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함할 수 있으며 및/또는 상기 물질은 실질적으로 대기 수준의 용존 산소를 포함할 수 있다.
기설정된 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이, 임의로 약 25분 내지 약 35분 사이일 수 있다.
액체 형태의 상기 물질은 산소-민감성 용액을 포함할 수 있다. 액체 형태의 상기 물질은 휘발성 성분이 없는 수용액일 수 있다. 액체 형태의 상기 물질은 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정할 수 있다.
일부 구현예는 하기를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
각각의 바이알 내에 미충진된 부피를 유지하도록 복수의 바이알에 기설정된 부피의 용액을 충진하는 단계;
상기 바이알의 미충진된 부피 및 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 각각의 바이알의 개구부 내에 스토퍼를 부분적으로 삽입하는 단계;
온도가 선택된 온도로 고정된 환경에 상기 바이알을 하우징하는 단계;
상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 환경을 진공 배기하는 단계;
상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 환경 내에 비활성 기체를 주입하는 단계;
기설정된 기간 동안 상기 제2 압력 수준의 환경 내에 상기 바이알을 배치하는 단계;
상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및
상기 반복 단계 이후에 각각의 바이알을 밀봉하기 위해 각각의 개구부 내로 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계.
상기 방법은 완전히 삽입하는 단계 이전에, 진공 배기 단계 및 주입 단계만 을 한 번 반복하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 완전히 삽입하는 단계 이후에, 각각의 바이알 내에 스토퍼가 유지되도록 각각의 바이알을 캡으로 밀봉하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 하우징 단계는 상기 환경을 정의하는 동결 건조 장치 내에 상기 바이알을 하우징하는 단계를 포함할 수 있다.
선택된 온도는 상온 부근일 수 있다. 선택된 온도는 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이, 예를 들어 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25℃를 포함할 수 있다.
제1 압력 수준은 약 200 mbar 및 약 500 mbar 사이, 임의로 약 300 mbar 내지 약 350 mbar사이 일 수 있다. 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar 사이, 임의로 약 900 mbar 내지 950 mbar일 수 있다. 이러한 압력 수준들(및 본 명세서를 통해 언급되는 압력 수준들)은 열전도 진공계(thermal conductivity gauge)를 사용하여 측정한다.
상기 충진 단계, 부분적으로 삽입하는 단계 및 하우징 단계는 주변/대기 압력에서 수행될 수 있다. 진공 배기하는 단계 이전에, 미충진된 부피는 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함할 수 있으며 상기 액체는 실질적으로 대기 수준의 용존 산소를 포함할 수 있다.
상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 2번 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 수행될 수 있다. 상기 반복 단계는 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량이 약 1 퍼센트 이하일 때까지 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반복 단계는 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량이 약 0.5% 내지 0.6% 사이일 때까지 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 반복 단계는 액체의 용존 산소 함량이 0.4% 이하 일때까지 수행될 수 있다.
기설정된 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 약 60분 사이일 수 있다. 일부 구현예에서, 기설정된 기간은 약 25분 내지 약 35분 사이, 임의로 약 30분일 수 있다.
액체는 산소-민감성 용액을 포함할 수 있다. 액체는 휘발성 성분이 없는 수용액을 더 포함할 수 있다. 용액은 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 200 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 (적어도 상기 기재된 제조 과정 도중에) 안정할 수 있다.
일부 구현예는 하기 단계를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
각각의 바이알이 미충진된 부피를 유지하도록 기설정된 부피의 액체를 복수의 바이알에 충진하는 단계;
상기 바이알의 미충진된 부피 및 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 각각의 바이알의 개구부 내로 스토퍼를 부분적으로 삽입하는 단계;
온도-제어된 환경에 상기 바이알을 하우징하는 단계;
상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키기 위해 상기 환경을 진공 배기하는 단계;
상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 환경에 비활성 기체를 주입하는 단계;
기설정된 기간 동안 제2 압력 수준의 상기 환경에 상기 바이알을 배치하는 단계;
상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및
상기 반복 단계 이후에 각각의 바이알을 밀봉하도록 각각의 개구부에 상기 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계.
상기 방법은 완전히 삽입하는 단계 이전에, 상기 진공 배기 단계 및 주입 단계만 한 번 반복하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 완전히 삽입하는 단계 이후에, 각각의 바이알 내에 상기 스토퍼를 유지하도록 각각의 바이알을 캡으로 캡핑하는 단계를 더 포함할 수 있다. 하우징 단계는 동결 건조 장치 내에 상기 바이알을 하우징하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 상기 진공 배기 단계 이전에, 상기 환경의 온도를 온도 설정점 또는 그 부근으로 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 온도 설정점은 제1 온도 설정점일 수 있으며 상기 방법은 주입 단계 이후에 제1 온도 설정점과는 상이한 제2 온도 설정점 또는 그 부근으로 상기 환경의 온도를 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 반복 단계는 상이한 횟수로 제1 및 제2 온도 설정점 또는 그 부근으로 상기 온도를 제어하는 단계를 반복하는 단계를 포함할 수 있다.
제1 온도 설정점은 동결 온도보다는 높고 약 10℃, 12℃ 또는 15℃보다 낮을 수 있으며, 임의로 약 3℃ 내지 약 8℃ 사이이며, 임의로 5℃일 수 있다. 제2 온도 설정점은 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이일 수 있다.
제1 압력 수준은 약 10 mbar 내지 약 500 mbar 사이, 임의로 약 40 mbar 내지 약 300 mbar 사이 일 수 있다. 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar 사이, 일부 구현예에서는 약 900 mbar 내지 950 mbar 사이일 수 있다.
상기 충진 단계, 부분적으로 삽입하는 단계 및 하우징하는 단계 중 적어도 하나는 주변 압력에서 수행될 수 있다.
상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 2번 수행될 수 있다. 상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 또는 적어도 12번 수행될 수 있다.
상기 반복 단계는 액체의 용존 산소 함량을 약 0.4% 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행될 수 있다. 상기 반복 단계는 미충진된 부피의 산소 기체 함량을 약 1 퍼센트 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행될 수 있다. 상기 반복 단계는 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량을 약 0.01% 내지 약 0.6% 사이로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행될 수 있다.
진공 배기 단계 이전에, 상기 미충진된 부피는 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함할 수 있으며 및/또는 상기 액체는 실질적으로 대기 수준의 용존 산소를 포함할 수 있다.
상기 기설정된 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이일 수 있으며, 일부 구현예에서는 약 25분 내지 약 35분 사이일 수 있다.
액체는 산소-민감성 용액을 포함할 수 있다. 용액은 휘발성 성분이 없는 수용액일 수 있다. 액체는 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정할 수 있다.
일부 구현예는 하기를 포함하는 방법에 의해 액체를 포함하는 복수의 스토퍼링된(stoppered) 바이알을 제조하기 위한 동결 건조 장치의 사용에 관한 것이다:
동결 건조 장치의 폐쇄된 챔버 내에 액체를 포함하는 복수의 바이알을 하우징하는 단계, 상기 각각의 바이알은 바이알의 미충진된 내부 부피와 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 상기 바이알의 개구부 내에 부분적으로 삽입된 스토퍼를 구비하도록 배열됨;
상기 챔버 내에서 동결 온도 이상의 선택된 온도를 실질적으로 유지하도록 상기 동결 건조 장치를 제어하는 단계;
상기 챔버 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 챔버를 진공 배기하는 단계;
상기 챔버 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 챔버 내에 비활성 기체를 주입하는 단계;
기설정된 기간 동안 제2 압력 수준의 챔버 내에 상기 바이알을 배치하는 단계;
상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및
상기 반복 단계 이후에, 각각의 바이알을 밀봉하도록 각각의 바이알의 개구부 내에 부분적으로 삽입된 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계.
일부 구현예는 하기를 포함하는 방법에 의해 물질을 포함하는 복수의 스토퍼링된 바이알을 제조하기 위한 동결 건조 장치의 사용에 관한 것이다:
동결 건조 장치의 폐쇄된 챔버 내에 물질을 포함하는 복수의 바이알을 하우징하는 단계로서, 이때 상기 바이알은 상기 바이알의 미충진된 내부 부피와 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 상기 바이알의 개구부 내에 부분적으로 삽입된 스토퍼를 구비하도록 배열됨;
상기 챔버 및 상기 각각의 바이알의 미충진 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 챔버를 진공 배기하는 단계;
상기 챔버 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 챔버 내에 비활성 기체를 주입하는 단계;
기설정된 기간 동안 제2 압력 수준의 상기 챔버에 바이알을 배치하는 단계;
상기 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및
상기 반복 단계 이후에, 각각의 바이알을 밀봉하도록 각각의 바이알의 개구부 내로 부분적으로 삽입된 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계.
제어 단계는 제1 기간 동안은 실질적으로 제1 선택된 온도로 유지하고 제2 기간 동안은 실질적으로 제2 선택된 온도로 유지하도록 상기 동결 건조 장치를 제어하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기에서 상기 제1 선택된 온도는 제2 선택된 온도와 상이하다. 상기 제2 기간은 배치 단계 동안 발생할 수 있다. 제1 기간은 진공 배기 단계 전 및/또는 도중에 발생할 수 있다. 제1 선택된 온도는 동결 온도보다 높거나 낮을 수 있으나 약 10, 12 또는 15도보다 낮을 수 있으며 제2 선택된 온도는 약 17도 내지 약 26도 사이일 수 있다.
바이알은 처음에 챔버 내의 수직 공간을 갖는 수평한 선반에 위치할 수 있으며, 스토퍼는 상기 선반을 수직으로 함께 압축시킴으로서 바이알 내로 완전히 삽입될 수 있다. 동결 건조 장치의 컨덴서는 작동 못하게 하거나 분리시킬 수 있다.
동결 건조 장치의 사용은, 완전히 삽입하는 단계 이전에, 배치 단계 이외에 진공 배기 단계 및 주입 단계를 한 번 반복하는 단계를 포함할 수 있다.
동결 건조 장치를 사용하는 경우 배치하는 단계를 위하여 선택된 온도는 상온 부근일 수 있다. 상기 선택된 온도는 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이, 임의로 약 18℃ 내지 25℃사이, 임의로 20℃ 내지 약 25℃ 사이, 가능한 약 22℃ 내지 약 24℃ 사이의 온도를 포함할 수 있다.
동결 건조 장치의 사용에서 제1 압력 수준은 약 10 mbar 내지 약 500 mbar, 임의로 약 40 또는 50 mbar 내지 약 300 mbar 사이일 수 있다. 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar, 임의로 약 900 mbar 내지 약 950 mbar 사이일 수 있다. 진공 배기 단계 이전에 상기 장치 또는 바이알 내의 온도가 동결 온도 또는 이보다 낮은 경우(즉, 물질이 동결된 경우), 진공 배기 단계 동안의 제1 압력 수준은 물질이 액체 상태인 경우보다 낮도록 선택될 수 있다. 따라서, 상기 환경에서 제1 압력 수준은 0.0001 mbar 내지 10 mbar 만큼 낮을 수 있다. 그러나, 이러한 낮은 압력 수준은 바이알 내 액체를 유지하기 도움이 되지 않아서 비-동결 물질에 대해서는 피해야 한다.
일부 구현예는 충진 단계, 부분적 삽입 단계 및 및 하우징 단계의 적어도 하나를 주변 압력에서 수행하는 동결 건조 장치의 사용에 관한 것이다.
진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 2번 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 진공 배기 단계, 주입 단계 및 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 수행될 수 있다. 반복 단계는 제어 단계의 반복을 포함할 수 있다.
동결 건조 장치의 사용은 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량이 약 1 퍼센트보다 낮을 때까지 상기 반복 단계를 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 반복 단계는 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량이 약 0.01% 내지 약 0.6% 사이이고 및/또는 액체 또는 동결 형태의 물질 내 용존 산소 함량이 0.4%이하일 때까지 수행될 수 있다.
동결 건조 장치의 사용의 일부 구현예는 진공 배기 단계 이전에, 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함하는 미충진된 부피를 포함할 수 있다. 진공 배기 단계 이전에, 액체 또는 동결 형태의 물질은 실질적으로 대기 수준의 용존 산소를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 기설정된 기간, 제1 기간 및/또는 제2 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이일 수 있다. 일부 구현예에서, 기설정된 기간, 제1 기간 및/또는 제2 기간은 약 25분 내지 약 35분 사이 일 수 있다. 제2 기간이 기설정된 기간일 수 있다.
동결 건조 장치의 사용의 일부 구현예에서, 액체 형태의 물질은 산소-민감성 용액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 액체 형태의 상기 물질은 휘발성 성분이 없는 수용액일 수 있다. 액체 형태의 상기 물질은 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 (적어도 상기 기재된 제조 과정 동안) 안정할 수 있다.
일부 구현예는 본 명세서에 기재된 변형된 동결 건조 장치 및 이러한 장치를 포함하는 바이알 제조 시스템에 관한 것이다. 일부 구현예는 상기 기재된 방법을 수행하도록 특별히 구성된 시스템 및/또는 장치(동결 건조에 사용 가능하거나 불가능한)에 관한 것이다. 일부 구현예는 상기 기재된 과정에 의해 제조된 및/또는 동결 건조 장치의 상기 기재된 사용에 따라 제조된 바이알에 관한 것이다.
일부 구현예는 하기를 포함하는 바이알에 관한 것이다:
목부 및 상기 목부에 의해 정의되는 단일 개구부를 구비하는 몸체;
상기 개구부에 부분적으로 수용되며 상기 개구부를 밀봉하는 스토퍼;
상기 몸체 및 상기 스토퍼에 의해 포함되며, 산소 민감성 제형을 포함하는 액체; 및
상기 몸체, 액체 및 스토퍼 사이로 정의되는 상부 공간;
여기에서, 상기 스토퍼는 상기 개구부에 수용되는 적어도 하나의 돌출부를 구비하며, 상기 돌출부가 상기 개구부에 부분적으로 삽입된 경우, 상기 돌출부는 상기 상부 공간 및 상기 바이알의 외부 부피 사이의 기체 이동을 허용하는 적어도 하나의 갭 또는 구멍(aperture)을 정의한다.
상기 액체는 휘발성 성분이 없는 수용액일 수 있다. 상기 액체는 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정할 수 있다. 상기 상부 공간 내 산소 기체 함량은 약 1 퍼센트 이하일 수 있다. 상기 상부 공간의 산소 기체 함량은 약 0.01% 내지 약 0.6% 사이일 수 있다. 상기 액체의 용존 산소 함량은 약 0.4% 이하일 수 있다.
상기 바이알은 상기 목부 상에 상기 스토퍼를 고정하도록 밀봉하는 캡을 더 포함할 수 있다. 상기 스토퍼 및 바이알 몸체는 상기 스토퍼가 상기 개구부로 완전히 삽입되는 경우 디스크-형 상부가 개구부 주위의 림에 놓이며 적어도 하나의 갭이 상기 림에 의해 완전히 가려지도록 배치될 수 있으며, 이에 따라 상기 미충진된 부피 및 외부 부피 사이 기체 이동으로부터 상기 바이알을 밀봉할 수 있다.
일부 구현예는 하기를 포함하는 바이알에 관한 것이다:
목부 및 상기 목부에 의해 정의되는 단일 개구부를 구비하는 몸체;
상기 개구부에 부분적으로 수용되며 상기 개구부를 밀봉하는 스토퍼;
상기 몸체 및 상기 스토퍼에 의해 포함되며, 산소-민감성 제형을 포함하는 물질; 및
상기 몸체, 물질 및 스토퍼 사이로 정의되는 상부 공간;
여기에서, 상기 스토퍼는 상기 개구부에 수용되는 적어도 하나의 돌출부를 구비하며, 상기 돌출부는 상기 돌출부가 상기 개구부에 부분적으로 삽입되는 경우 상기 상부 공간 및 상기 바이알의 외부 부피 사이의 기체 이동을 허용하는 적어도 하나의 갭 또는 구멍을 정의한다.
상기 물질은 액체 상태 또는 동결 상태일 수 있다. 상기 액체 상태의 물질은 휘발성 성분이 없는 수용액일 수 있다. 상기 액체 상태의 물질은 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정할 수 있다.
도 1은 서술된 구현예에 따른 바이알의 제조를 위한 시스템의 개략도이며;
도 2a는 상기 바이알의 목부에 의해 정의되는 개구부 내의 상기 바이알 내부로 상기 스토퍼의 부분 삽입 전 바이알 및 스토퍼의 단면도이며;
도 2b는 상기 바이알 개구부 내로 부분 삽입된 스토퍼를 포함하는 바이알 및 스토퍼의 단면도이며;
도 3은 일부 구현예에 따른 바이알 제조 방법의 흐름도이며;
도 4는 5mL 바이알을 사용한 일련의 실험에서 바이알의 상부 공간 내에서 측정된 산소 기체 함량의 백분율 그래프이며;
도 5는 20mL 바이알을 사용한 일련의 실험에서 바이알의 상부 공간 내에서 측정된 산소 기체 함량의 백분률 그래프이며;
도 6은 일부 실시예에 따른 바이알 제조의 다른 방법의 흐름도이다.
서술된 구현예는 일반적으로 바이알 제조를 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 일부 구현예는 용액 중에 산소 민감성 물질을 포함하는 바이알의 제조에 관한 것이다.
본 명세서에서 도시된 구현예는 도면, 특히 도 1, 2a, 2b, 3 및 6을 참조하여 서술되나, 이는 예시일 뿐이며 이에 제한되지 않는다.
동결 건조 장치(100)는 도 1을 참조하여 보다 상세히 서술된다. 동결 건조 장치(100)는 장치의 챔버 내에 위치하는 바이알에 포함된 용액을 동결 건조하기 위해 일반적으로 동결-건조 기능을 수행할 수 있다. 그러나, 본 구현예에서, 동결 건조 장치(100)는 상기 동결 건조 과정에 사용되지 않으며 바이알 내의 용액을 동결-건조하지 않는다. 오히려, 동결 건조 장치(100)는 장치(100)의 하우징(110)에 의해 정의되는 챔버(112) 내의 선반(122) 상에 복수의 바이알(120)을 하우징하고, 상기 바이알(120)은 동결 온도 이상의 온도에서 유지되며, 일부 경우에는 상온 또는 그 부근의 범위, 예컨대 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이, 임의로 약 20℃ 내지 약 25℃ 사이의 온도에서 유지된다. 일부 구현예에서, 챔버(112)는 상기 과정의 일부 동안 동결 온도보다 높고 약 10, 12 및 15 ℃보다 낮은 저온 범위, 임의로 약 3℃ 내지 8℃, 임의로 약 5℃이도록 제어된다.
동결 건조 장치(100)는 바이알 제조를 위한 보다 큰 시스템의 일부, 예컨대 바이알 충진 장치, 스토퍼 (일부) 삽입 장치 및 바이알 캡핑 장치와 함께, 전반적인 제조 방법의 일부로서 이러한 장치 사이에서 바이알을 이송하기 위한 적절한 바이알 이송 메커니즘을 포함하는 자동화된 바이알 제조 시스템을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 장치(100)는 동결 건조 장치로서 구성되지 않을 수 있으나, 대신에 본 명세서에서 서술되는 기능을 수행하기 위해 특별히 구성된 특수 목적별(purpose-built) 장치를 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 서술된 일부 구현예는 동결 건조를 위해 특별히 구성되지 않는 장치를 포함하며 본 명세서에서 동결 건조 장치(100)에 관해 서술되는 기능 및 구성요소는 동결 건조를 수행하지 않는 장치(100)의 일부 구현예에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다.
또한, 동결 건조 장치(100)는 챔버(112) 내 압력 수준을 센싱하는 압력 센서(114) 및 챔버(112) 내 온도를 센싱하는 온도 센서(116)를 포함한다. 예를 들어, 압력 센서(114)는 열전도성 피라니 게이지(Pirani gauge)를 포함할 수 있다. 다른 형태의 압력 센서가 챔버(112) 내 압력 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있으나, 이러한 센서의 유닛 및/또는 기초 기준값은 본 명세서에서 서술된 수치상의(numerical) 압력값에 상응하도록 조정될 필요가 있을 수 있다.
동결 건조 장치(100)는 압력 및 온도 센서(114, 116)의 출력값에 상응하는 데이터 신호를 수용하는 자동화 제어 시스템(130)을 더 포함한다. 이러한 데이터 신호는 제어 시스템(130)에 의해 상기 바이알 제조 과정 동안 적절한 압력 및 온도 설정점이 달성되는 것을 보장하기 위해 사용된다.
제어 시스템(130)은 적절한 소프트웨어를 실행하고 사용자의 입력값을 받고 계측 신호를 입력받아 처리하고(process) 다양한 서술된 장치 구성요소에 걸친 제어를 행사하는 적절한 인터페이스 구성요소를 가지는 컴퓨터를 포함할 수 있다. 제어 시스템(130)은 장치(100)와 관련된 다양한 시스템 구성요소와 보다 직접적으로 상호 작용하도록 컴퓨터와 접속(communication) 및/또는 응답하는 하나 또는 그 이상의 추가 제어 구성요소를 포함할 수 있다.
동결 건조 장치(100)는 멸균의, 여과된 비활성 기체 공급원(132), 예컨대 질소 기체, 진공 펌프(134) 및 온도 조절된 유체 공급부(136)를 더 포함한다. 비활성 기체 공급원(132)으로부터 챔버(112)로의 비활성 기체의 공급은 동결 건조 장치의 공급자들로부터 흔히 입수 가능한 것과 같은, 종래의 제어 소프트웨어를 작동시키는 제어 시스템(130)의 제어 하에 수행된다. 제어 시스템(130)에 의해 제어되는 압력 레귤레이터(미도시)는 챔버(112) 내로 주입되는 비활성 기체의 압력 및 유속을 제어하기 위해 비활성 기체 공급원(132) 및 챔버(112) 중간에 연결될 수 있다. 예를 들어, 압력 레귤레이터는 약 1 내지 1.5 bar의 압력으로 챔버(112) 내에 비활성 기체를 공급하도록 제어 시스템(130)에 의해 설정(set)될 수 있다. 유사하게, 진공 펌프(134)는 챔버(112)로부터 기체를 배기시켜 챔버(112) 내의 압력 수준이 제어 시스템(130)에 대한 사용자 구성 입력에 의해 설정된 압력 수준으로 감소하도록 유도하는 제어 시스템(130)의 제어 하에 작동된다.
온도 조절된 유체 공급부(136)는 바이알(120)들을 지탱하는 선반(122)들에 설정된 온도의 유체, 예컨대 오일을 공급하도록 제어 시스템(130)의 제어 하에 작동된다. 설정된 온도의 유체는 온도 조절된 유체 공급부(136)로부터 각각의 선반(122)들에 연결된 복수의 공급 도관(138)을 통해 선반(122)들에 공급된다. 따라서, 선반(122)들은 바이알(120)의 온도를 제어하고, 챔버(112) 내에서 챔버 환경의 온도를 다소 제어하는 수단을 제공한다. 추가 가열/냉각 부재와 같은 추가적인 온도 제어 수단은 챔버(112) 내에서 환경의 온도를 보다 직접적으로 제어하도록 제공될 수 있다.
종래 동결 건조 장치가 서술된 구현예의 동결 건조 장치(100)로 사용되는 경우, 하우징(110)에 연결된 컨덴서(118)를 포함할 수 있다. 본 목적을 위하여 서술된 과정에서의 이러한 컨덴서(118)의 사용은 바람직하지 않으며, 임의로 컨덴서(118)가 작동하지 않는다. 상기 컨덴서는 온도차(-75℃)의 결과로서 챔버로부터 증기가 뽑아내도록 설계되나, 제형이 용액 형태이기 때문에 제형의 증발이 증가하므로 챔버로부터 증기가 뽑아내는 것은 바람직하지 않다. 서술된 방법 및 시스템을 사용하면 용액의 증발은 0.3-0.4% 의 부근일 수 있음을 확인했다. 이러한 증발 속도의 증가는 제형에 바람직하지 않은 영향을 초래할 수 있다.
동결 건조 장치(100)는 선반(122)들을 분리하거나 압축하도록 수직 방향으로 이동시키는 수단을 더 포함한다. 서술된 구현예에서, 선반(122)들의 이동은 선반(122)에 직접 또는 간접적으로 작용하는 하나 또는 그 이상의 유압식 이동 메커니즘(124)에 의해 영향을 받을 수 있다. 이하에서 더욱 상세히 서술되는 바와 같이, 선반(122)의 수직적 압축은 바이알(120)에 부분적으로 삽입된 스토퍼가 바이알(120)에 완전히 삽입되는 힘을 가하도록 사용된다.
도 2a 및 2b를 참조하여 스토퍼 및 바이알(120)의 배치를 설명하고 보다 상세하게 서술한다. 각각의 바이알(120)은 일반적인 종래 형태로서, 일반적으로 원통형 몸체를 가지고, 하부, 측벽(220) 및 (벽(220)에 비해) 근소하게 두꺼워지는 고리형 림(rim) 또는 상부 공간(222)에 의해 정의되는 개구부(225)를 가지는 목부를 포함한다. 액체 제형(230)이 측벽(220) 내에 포함되는 경우, 상부 공간(232)은 액체(230)의 표면과 개구부(225) 사이로 정의된다. 대기 조건 하에, 이러한 상부 공간은 액체(230)가 산소 민감성 제형인 경우 상부 공간(232)으로부터 제거되는 것이 바람직한 대기 수준의 산소 기체를 일반적으로 포함한다.
액체는 휘발성 구성이 없고 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이 압력에서 (적어도 서술된 제조 과정 동안) 안정한 수용액을 포함할 수 있다. 예시로서 제한 없이, 액형 제형은 약학적 조성물로 사용되기에 적합할 수 있으며 산소 민감성 암 치료 제형, 산소 민감성 심혈관 치료 제형, 산소 민감성 마취 제형, 산소 민감성 통증 관리 제형 또는 산소 민감성 항생 제형을 포함할 수 있다.
각각의 스토퍼(210)는 고무 또는 다른 적합한 물질로 구성되며, 스토퍼(210)의 상부는 일반적으로 디스크 형태이고 직선 직경의 슬럿(slot) 또는 갭(215) 사이로 정의되는 한 쌍의 하향 돌출부(212)를 가지는 일반적으로 입수 가능한 종류이다. 따라서, 직경 갭(215)은 다른 상황에서는 디스크 형태의 상부로부터 하향으로 연장되는 원통형의 보스(boss)를 통해 직경 선을 따라 연장된다. 하향의 돌출부(212)는 도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이 직경 갭(215)을 반대방향으로 가로질러 배치된 원형의 부분(segment)과 유사하다.
스토퍼(210)의 구현예는 디스크-형의 상부로부터 하나 또는 그 이상의 하향 돌출부(212) 내에 형성된 하나 또는 그 이상의 구멍(215)을 포함할 수 있다. 구멍(215)의 배열은 적어도 하나의 구멍(215)이 스토퍼(210)가 부분적으로 삽입되고 서술된 온도 및 압력 조건 하에 있는 경우, 상부 공간(232) 및 외부 부피(즉, 챔버(112)) 사이에 적절한 기체 이동을 허용하는 것에 비해 덜 중요하다. 스토퍼(210)의 일부 구현예는 갭 또는 슬럿의 두 단부를 정의하도록 배열되는 두 개의 대향하는 구멍(215)보다 단일의 넓은 구멍(215)을 가질 수 있다.
액체(230)를 포함하도록 사용되는 바이알(210)은 예를 들어 Nuova Ompi 또는 Daikyo Seiko Ltd를 포함하는 다양한 공급자들로부터 상업적으로 입수 가능한 유리 또는 유리와 유사한 바이알이거나 또는 다른 적절한 멸균된 투명한 바이알일 수 있으며, 뿐만 아니라, 스토퍼(210)는 Daikyo Seiko, Ltd 또는 West Pharmaceutical Services, Inc에 의해 제조 또는 공급되는 것과 같은 적절한 상업적으로 입수 가능한 탄성의 스토퍼일 수 있다. 전술한 바와 같이, 스토퍼(210)는 일부 구현예에서 단일의 구멍(215) 또는 다른 구현예에서 하나 이상의 구멍(215)을 정의할 수 있다.
도 2a는 개구부(225) 내로 스토퍼(210)가 부분 삽입되기 전의 바이알(120)을 도시하며, 도 2b는 개구부(225) 내에 부분적으로 삽입된 스토퍼(210)를 구비하는 바이알(120)을 도시한다. 스토퍼(210)의 부분 삽입은 두 개의 돌출부(212) 사이 직경 갭(215)이 단지 림에 의해 부분적으로 가려지며, 이에 따라 바이알(120)의 상부 공간(232) 및 외부 부피 사이의 기체 이동을 허용도록 수행된다. 부분적으로 삽입된 상태에서 돌출부(212) 및 림(222)의 내측면 사이에 마찰이 있다. 도 3과 관련하여 서술된 이하 과정에 따르면 이러한 배열은 상부 공간(232) 내의 산소 기체와 같은 기체가 비워지고 실질적으로 질소 기체와 같은 비활성 기체로 대체하는 것을 허용한다.
기체 이동 과정이 완료되면, 스토퍼(210)의 돌출부(212)가 개구부(225) 내로 완전히 삽입되고 직경 갭(215)이 고리형 림(222)에 의해 완전히 가려지도록 부분적으로 삽입된 스토퍼(210)는 선반(122)들에 의해 바이알(120)을 향해 푸쉬되며, 이에 따라 바이알(120)의 상부 공간(232) 및 외부 부피 사이의 기체 이동이 차단된다. 따라서, 스토퍼(210)가 바이알(120)의 개구부 내로 완전히 삽입된 경우, 스토퍼(210)의 외부 원주 부분은 두꺼워진 고리형 림(222)에 놓이며 실질적으로 이를 밀봉한다. 그 다음, 캡(미도시)은 스토퍼(210) 및 바이알(120) 목부 사이의 밀봉을 온전히 유지하도록 스토퍼(210) 및 고리형 림(222) 주위에 배치될 수 있다.
도 3을 참조하여, 바이알(120)의 제조 방법(300)은 보다 상세하게 서술된다. 방법(300)은 바이알(120)을 공지의 충진 장치를 사용하여 용액(230)으로 충진한 다음, 스토퍼(210)(도 2b에 도시) 또는 공지의 스토퍼 삽입 장치를 사용한 다른 적절한 폐쇄장치로 부분적으로 폐쇄하는 단계(305)에서 시작한다.
310 단계에서, 충진된 바이알(210)은 동결 건조 장치(100)의 챔버(112) 내로 이동된다. 그 다음, 선반(122)의 선반 온도는 온도 조절된 유체 공급부(136)에 적절한 제어 신호를 전송하는 제어 시스템(130)에 의해 315 단계에서 설정될 수 있다. 315 단계는 310 단계 이전에 수행되거나 대안적인 구현예에서 동시에 수행될 수 있다. 또한, 315 단계는 챔버(112) 내 환경의 원하는 설정 온도 달성을 위해 히터 및/또는 냉각기와 같은 다른 온도 조절 수단을 조작하는 단계를 수반할 수 있다.
320 단계에서, 진공 펌프(134)는 챔버(112)를 배기하기 위해 제어 시스템(130)의 제어 하에 작동되며, 챔버 내의 압력을 약 200 mbar 내지 약 500 mbar 사이, 임의로 약 300 mbar 내지 350 mbar 사이의 제1 압력 수준(설정점)으로 감소시킨다. 이는 부분적으로 가려지는 직경 갭(215)을 통해 추출되는, 바이알(120)의 상부 공간(232)의 산소 기체를 포함하는 챔버(112) 유래의 산소 기체의 대부분 또는 전부를 제거하는 효과를 가진다.
그 다음, 325 단계에서, 제어 시스템(130)은 챔버(112) 내로 비활성 기체를 공급하도록 비활성 기체 공급원(132)으로부터의 비활성 기체의 공급을 제어하며, 이에 따라 챔버(112) 내 압력이 약 800 mbar 내지 1000 mbar 사이의 제2 수준(설정점)으로 증가한다. 임의로, 제2 압력 수준은 대기 압력(즉, 약 900 mbar 내지 약 950 mbar)보다 근소하게 낮으며, 이는 챔버(112)가 외부 대기에 비해 근소하게 낮은 압력을 유지하게 한다.
325 단계에서 질소(또는 예를 들어 아르곤, 헬륨, 또는 이산화탄소와 같은 다른 비활성 기체)가 챔버(112) 내로 주입되면, 바이알(120)은 330 단계에서 기-구성된 기간 동안 평형화된다. 상기 기간은 15 내지 45 또는 60분, 또는 20 내지 40분, 임의로 약 25분 내지 35분, 임의로 약 30분일 수 있다. 이러한 평형은 용액(230)의 용존 산소가 상부 공간(232)의 보다 낮은 산소 수준과 평형을 이루는 것을 허용하며, 이에 따라 용액(230) 내 용존 산소가 감소하고 상부 공간(232) 내 산소 기체 함량이 증가한다. 그 다음, 이러한 상부 공간(232) 내 증가한 산소 기체 함량은 챔버(112)의 다음 배출에서 추출될 수 있고, 이에 의해 배출 및 주입이 반복됨에 따라 비선형, 점근 형태로 산소 함량이 점진적으로 감소한다.
335 단계에서, 제어 시스템(130)은 압력 감소의 추가적 사이클, 비활성 기체의 주입 및 평형 (즉, 320 내지 330 단계)은 기-구성된 과정 파라미터에 따라 요구되는지 여부를 결정한다. 추가적 사이클이 더 필요한 경우, 320 내지 335 단계가 반복된다. 그렇지 않으면, 제어 시스템(130)은 340 단계로 진행하며, 320 단계에서와 같이 챔버(112) 내 압력을 약 200 내지 500 mbar(임의로 300 내지 350 mbar)로 다시 감소시킨다. 그 다음, 제어 시스템(130)은 325 단계에서와 같이 345 단계에서 비활성 기체를 챔버 내에 주입한다.
그러므로, 340 및 345 단계는 350 단계에서 바이알(120)이 선반(122)의 압축에 의해 완전히 삽입되는 스토퍼를 구비하기 전에 산소 추출의 (평형 허용 없이) 최종 단계로서 320 및 325 단계를 한번만 반복한다. 350 단계의 일부로서, 제어 시스템(130)은 유압 이동 메커니즘(124)이 선반(122)들을 수직적으로 압축하게 하며, 이에 따라 부분적으로 폐쇄된 바이알(120)을 바이알 개구부(225)로 완전히 밀어넣어서, 더 이상 기체 이동이 없도록 상부 공간(232)을 밀봉한다.
355 단계에서, 선반(122)이 바이알(120)을 밀봉하도록 압축되면, 제어 시스템(130)은 유압 이동 메커니즘(124)이 선반(122)을 확장시키도록 하며 바이알이 챔버(122)로부터 캡핑 머신(미도시)으로 이송되기 위하여 하적되게 한다. 캡의 적용은 스토퍼(210)와 바이알(120)의 목부 사이 밀봉이 유지되는 것을 보장한다.
일반적으로 방법(300)은, 예를 들어 약 5mL 또는 10mL의 작은 바이알은 320 내지 330 단계의 적어도 8번 반복을 포함할 것이며, 예를 들어 약 20mL의 보다 큰 바이알은 적어도 12번 반복을 포함할 것이다. 보다 큰 크기의 바이알에 대해, 사이클의 수가 더 증가할 수 있다. 이러한 사이클 반복의 횟수는 상부 공간(232) 내 산소 기체 함량을 대기 산소 기체 수준으로부터, 1% 이하의 수준의 산소 기체 함량이 적절한 것으로 간주될지라도 바람직한 수준인 약 0.5 내지 0.6%으로 감소시키기에 적절하도록 결정된다. 또한, 이러한 사이클의 횟수는 약 7 내지 8ppm 부근의 대기 수준으로부터 산소 민감성 용액에 대해 허용 가능한 수준으로 간주되는, 즉 약 0.3 또는 0.4%으로 용액 내의 용존 산소 함량을 감소시키는데 효과적이다.
도 6을 참조하여, 바이알(120)을 제조하는 대안적인 방법(600)이 보다 상세하게 서술된다. 방법(600)은 바이알(120)을 공지된 충진 장치를 사용하여 용액(230)을 충진한 다음, 스토퍼(210)(도 2b에 도시된 바와 같음) 또는 공지의 스토퍼 삽입 장치를 사용한 다른 적절한 밀봉재를 사용하여 부분적으로 폐쇄하는 605 단계로 시작한다.
610 단계에서, 충진된 바이알(210)이 동결 건조 장치(100)의 챔버(112)로 이송된다. 610 내지 655 단계가 605 단계와 동일한 위치에서 수행될 필요는 없다. 그 다음, 615 단계에서 온도 조절된 유체 공급부(136)에 적절한 제어 신호를 전송하는 제어 시스템(130)에 의해 선반(122)의 선반 온도가 원하는 제1 온도 설정점으로 고정될 수 있다. 제1 설정점은 상온보다 낮은 온도, 예를 들어 동결 온도보다 높거나 낮으나 약 15℃ 이하 또는 약 10℃ 또는 12℃ 이하일 수 있다.
615 단계는 610 단계 이전에 수행되거나 대안적인 실시예에서 동시에 수행될 수 있다. 또한, 615 단계는 챔버(112) 내 환경의 원하는 설정 온도를 달성하기 위해 히터 및/또는 냉각기와 같은 다른 온도 제어 수단을 조작하는 단계를 수반할 수 있다.
615 단계의 일부 또는 별도의 단계로서, 바이알(210)은 약 15분 내지 약 45 또는 60분, 임의로 약 25분 내지 약 35분, 임의로 약 30분과 같은 기설정된 기간 동안 제1 온도 설정점에서 배치된다.
620 단계에서는 진공 펌프(134)가 약 10 mbar 내지 약 500 mbar, 임의로 약 40 또는 50 mbar 내지 300 mbar, 임의로 50 mbar 내지 100 mbar 사이인 제1 수준(설정점)으로 챔버 내 압력을 감소시키도록 챔버(112)를 배출시키기 위해 제어 시스템(130)의 제어 하에 작동된다. 이는 부분적으로 가려진 직경 갭(215)을 통해 추출되는, 바이알(120)의 상부 공간(232)의 산소 기체를 포함하는 챔버(112) 유래의 대부분 또는 전부의 산소 기체를 제거하는 효과를 가진다. 620 단계는 이하 640 단계에서 요구하는 휴지 기간(rest time)에 비해 단지 짧은 기간(예를 들어 적어도 10배 이하) 동안만 수행됨을 요구한다.
620 단계 이전에 챔버(112) 또는 바이알(120)의 온도가 동결 온도 이하인 경우(즉, 물질이 동결된 경우), 진공 배기 단계(620) 동안의 제1 압력 설정점은 물질이 액체 상태로 있는 경우보다 낮도록 선택될 수 있다. 따라서 이러한 환경의 제1 압력 수준은 0.0001 mbar 내지 10 mbar만큼 낮을 수 있다. 이러한 낮은 압력은 상부 공간(232)으로부터 산소를 보다 효과적으로 제거하는 것을 도울 수 있다. 그러나, 이러한 낮은 압력 수준은 바이알 내 액체를 포함하는 것에 도움이 되지 않으므로, 바이알(120) 내에 비-동결 물질을 피한다. 제1 온도 설정점이 동결 온도이하인 경우, 용액(230)은 이러한 구현예에 따른 과정 동안 액체 상태와 동결 상태 사이에서 반복적으로 전이할 것이다. 이러한 반복되는 변화에 대한 용액(230)의 민감성 때문에, 이는 바람직하거나 바람직하지 않을 수 있다. 추가적으로, 특히 600 과정에서 수행되는 사이클의 횟수를 증가시킨 경우에 액체 및 동결 상태 사이의 전이에 소요되는 추가적인 기간이 상당하다.
다음, 625 단계에서, 제어 시스템(130)은 챔버(112) 내로 비활성 기체를 주입하도록 비활성 기체 공급원(132)으로부터의 비활성 기체의 공급을 제어하며, 이에 의하여 챔버(112) 내의 압력을 약 800 mbar 내지 1000 mbar 사이의 제2 수준(설정점)으로 증가시킨다. 임의로, 제2 압력 수준은 대기 압력(즉, 약 900 mbar 내지 약 950 mbar)보다 근소하게 낮아서, 챔버(112)는 외부 대기에 비해 약간 낮은 압력을 유지한다.
동시에 또는 순차적으로, 625 단계에서 압력은 증가하고, 630 단계에서 선반 온도 및/또는 챔버 온도는 17℃ 내지 26℃, 임의로 22℃ 내지 24℃와 같은 상온 부근의 제2 온도 설정점으로 고정될 수 있다.
625 단계에서 질소 기체(또는 예를 들어 아르곤, 헬륨 또는 이산화탄소와 같은 다른 비활성 기체)가 챔버(112) 내로 주입되면, 640 단계에서 바이알(120)은 기-구성된 기간 동안 평형이 되도록 허용된다. 상기 기간은 15 내지 45 또는 60분 또는 20 내지 40분일 수 있으며 임의로 25분 내지 35분 사이 및 임의로 약 30분일 수 있다. 평형 기간은 예를 들어, 선반 온도가 제2 설정점에 도달하면, 시작할 수 있거나 압력이 새롭게 상승된 설정점에 도달하면 시작할 수 있다. 선반(122) 및/또는 챔버(112)가 제2 온도 설정점에 도달하기 전에 640 단계의 평형 기간은 그 대신, 제2 온도 설정점이 630 단계에서 설정되면 시작할 수 있다. 이러한 평형은 용액(230) 내의 용존 산소가 상부 공간(232)의 낮은 산소 수준과 평형이 되도록 허용하며, 이에 따라 용액(230)의 용존 산소가 감소하고 상부 공간(232)의 산소 기체 함량이 증가한다. 그 다음, 이러한 상부 공간(232) 내 증가된 산소 기체 함량은 챔버(112)의 다음 진공 배기 단계에서 배기될 수 있으며, 진공 배기 및 주입 단계가 반복됨에 따라 산소 함량은 비-선형적, 점근 형태로 점진적으로 감소한다.
645 단계에서, 제어 시스템(130)은 온도 및 압력 감소 단계의 추가적인 사이클, 비활성 기체 주입 단계, 온도 증가 및 평형단계(즉 615 내지 640 단계)가 기-구성된 (제어 시스템(130) 내) 과정 파라미터에 따라 요구되는지 여부를 결정한다. 추가적인 사이클이 필요하다면, 615 내지 6540 단계가 반복된다. 그렇지 않다면, 제어 시스템(130)은 650 단계를 진행하고, 이는 620 단계와 같이 챔버(112) 내의 압력을 다시 약 10 내지 500 mbar(임의로 40 또는 50 내지 300 mbar)로 감소시킨다. 그 다음, 제어 시스템(130)은 655 단계에서 625 단계와 같이 챔버에 비활성 기체를 주입한다.
그러므로, 650 및 655 단계는 660 단계에서 선반(122)의 압축에 의해 바이알(120)이 완전히 삽입된 스토퍼를 구비하기 전에 산소 배출의 최종 단계(평형 단계 없이)로서 620 및 625 단계의 한 번의 반복이다. 660 단계의 일부로서, 제어 시스템(130)은 유압 이동 메커니즘(124)이 수직 방향으로 선반(122)을 압축하도록 하며, 이에 따라 부분적으로 밀봉된 바이알(120)을 바이알 개구부(225)로 완전히 푸쉬하고(즉, 도 2b에서와 같이), 더 이상의 기체 이동이 없도록 상부 공간(232)을 밀봉한다.
선반(122)이 바이알(120)을 밀봉하도록 압축하면, 제어 시스템(130)은 665 단계에서 유압 이동 메커니즘(124)이 선반(122)을 확장하게 하며, 바이알이 캡핑 머신(미도시)으로 이송되도록 챔버(112)로부터 하적되게한다. 캡의 적용은 스토퍼(210)와 바이알(120)의 목부 사이의 밀봉이 유지되는 것을 보장한다.
일반적으로, 방법(600)은 예를 들어 약 5mL 및 10mL 까지의 작은 바이알에 대해서는 615 단계 내지 640 단계의 적어도 8회 사이클을 수반하며, 약 20mL 까지의 보다 큰 바이알은 적어도 12번 사이클을 수반할 수 있다. 보다 큰 바이알의 크기에 대해서는, 사이클 횟수가 더욱 증가할 수 있다. 이러한 사이클 횟수는 상부 공간(232)의 산소 기체 함량을 대기 산소 기체 수준으로부터, 비록 1% 이하의 수준의 산소 기체 함량이 허용 가능한 것으로 간주될지라도, 바람직한 수준인 0.6%보다 작게, 예를 들어 약 0.01 내지 0.3%로 감소시키는데 적합하도록 결정된다. 또한, 이러한 사이클 횟수는 약 7 내지 13 ppm의 대기 수준으로부터 산소 민감성 용액에 대해 허용 가능한 것으로 간주되는 약 0.01 내지 0.6%로 용액 중 용존 산소 함량을 감소시키는데 효과적이다.
서술한 기술을 사용하여 달성 가능한 상부 공간(232) 내의 산소 기체의 낮은 수준은 실질적으로 바이알 내 액체 제형이 있는 경우, 다른 기술을 사용하여 얻을 수 있는 수준보다 낮은 것으로 판단된다. 추가적으로, 서술된 방법은 제형의 액체 부피가 일부 약간의 증발, 예를 들어 0.3-0.4 중량% 이하 정도를 제외하고는 바이알 제조 과정 내내 실질적으로 동일하도록 유지하게 허용한다.
바이알의 크기 및 상부 공간(232)의 초기 산소 기체 함량에 따라, 보다 적거나 많은 횟수의 320 내지 330 단계의 사이클 또는 615 내지 640 단계의 사이클이 바람직할 수 있다. 일부 상황에서, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 또는 11번의 사이클이 산소 민감성 용액(230)에 대해 상부 공간(232)에 포함된 산소 기체의 가능한 유해한 효과를 감소시킨다는 점에서 유효한 결과를 도출한다.
구현예들은 서술한 방법을 수행하기 위해 동결 건조 장치(100)를 사용하는 맥락에서 서술되었으나, 동결 건조를 위해 특별하게 구성되지 않는 다른 적절한 장치도 사용될 수 있으며, 이러한 장치는 하기를 가진다: 밀봉 가능한 챔버, 챔버 내에 약 0.0001 mbar(동결 온도가 사용되는 경우) 또는 약 10 mbar(동결 온도 이상의 경우) 내지 대기 압력(약 1000 mbar) 사이의 압력을 달성하도록 제어 가능한 진공 펌프, 비활성 기체 주입 능력, 17 내지 26℃ (임의로 20℃ 내지 25℃) 사이의 환경 온도 제어, 밀봉을 위해 바이알 내부에 부분적으로 삽입된 스토퍼를 완전히 삽입시키기 위한 (유압 선반과 같은) 기계적 수단. 이러한 바이알의 밀봉은 바이알(120)이 대기 수준의 산소 기체에 노출되기 전에 수행된다.
기재된 바이알 크기는 상기 바이알 크기에 상응하는 액체(230) 양을 필수적으로 포함하지 않으나, 이는 바이알(120)의 규정된 규격 용량보다 많거나 적게 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 5mL 및 10mL 바이알은 각각 약 4mL 및 9mL의 액체(230)를 포함할 수 있으며, 20mL 바이알 크기는 약 15mL의 액체(230)를 포함할 수 있다. 따라서 바이알 크기는 이러한 바이알(120) 내 액체(230)의 실질적으로 포함된 부피를 반드시 나타낸다기보다 대략적인 용량(바이알의 어깨 부분보다 낮은 수준)을 나타내는 것으로서 참조된다.
실시예
일부 실험은 320 내지 330 단계의 사이클의 실질적인 횟수 이내에서 상부 공간 내 바람직한 산소 기체 수준을 확인하기 위해 수행되었으며, 이들 실험들의 결과는 도 4(5mL 바이알의 경우) 및 도 5(20mL 바이알의 경우)의 그래프로 나타내고, 이들 데이터는 각각 하기 표 1 및 표 2에 나타냈다. 동일한 동결 건조 장치를 사용하여, 일부 실험은 작은 실험실 규모(즉, 약 10개의 바이알) 장치로 수행하였으며, 일부는 보다 큰 실험실 규모의 실험을 작은 실험실 규모의 약 10배 정도의 규모(즉, 100-150개의 바이알)로 수행하였다. 또한, 실험은 10mL 바이알을 가지고 실험실 규모로 수행하였으며 하기 표 3에 결과를 나타냈다. 이들 10mL의 바이알은 20mm의 (외부) 직경 목 크기를 가진다.
상이한 온도 설정점(감압 동안 및 900 mbar 모두에 적용)은 방법(300)에 따라 수행되는 실험에서 사용되었으며, 18 내지 24℃의 범위 내인, 약 22℃ 및 24℃의 온도가 일반적으로 상부 공간(232)의 더욱 낮은 퍼센트의 산소 함량을 촉진하는 것으로 확인되었으며, 이는 더욱 높은 온도에서 용액 내의 산소 용해도가 감소하기 때문인 것으로 여겨진다. 또한, 일반적으로 더욱 많은 사이클 횟수는 상부 공간(232) 내 보다 낮은 산소 기체 함량을 초래함을 알 수 있었다.
[표 1]
Figure pct00001
[표 2]
Figure pct00002
[표 3]
Figure pct00003
(도 6의 과정에 따른) 10mL 바이알의 경우에 사용된 반복 조건은 하기와 같았다:
1. 선반 온도 : 5℃
2. 평형 : 30분
3. 압력 : 100 mbar
4. 주입 압력(질소) : 900 mbar
5. 선반 온도 : 22℃
6. 평형 : 30분
7. 반복 단계 : 1 내지 6 (6회)
증발 속도와 관련하여, 13mm (외경) 바이알 목부 크기와는 대조적으로 20mm (외경) 바이알 목부 크기가 보다 효율적으로 과정을 수행하는 것으로 관찰되었다. 또한, 이글루 형태의 스토퍼(즉, 다른 스토퍼의 두개의 대향된 구멍보다 넓은 단일 구멍을 가지는)의 사용이 증발 속도를 감소시키는 것으로 확인되었다.
상부 공간(232) 내 이론적으로 거의-0인 산소 기체 함량이 320 내지 330 단계 또는 615 내지 640 단계의 많은 사이클(즉, 30 이상)의 수행에 의해 달성될 수 있으나, 용액(230) 및 상부 공간(232) 사이 산소 수준의 평형을 허용하기 위해 각각의 사이클이 요구하는 기간 때문에 실질적인 한계가 있다.
보다 큰 규모(336개의 20ml 바이알 및 1666개의 5ml 바이알 사용)의 일부 실험은 도 6과 관련하여 서술된 방법(600)으로 수행되었다. 상업적 생산 규모에서 충분히 낮은 상부 공간 산소 수준을 달성하는 확률을 증가시키기 위해 변형된 방법론이 채택되었다.
방법 300, 600의 실험에 따라 측정된 상부 공간 산소 수준의 비교를 하기 표 4에 나타낸다. 각각의 도 3 및 6은 표 4의 "도 3 사이클"의 결과는 상기 표 1 및 2의 "10× 규모 상승" 표시된 열의 데이터로부터 도출된다.
[표 4]
Figure pct00004

상부 공간 산소 수준은 0.20% 및 0.30%가 평균이며, 이러한 수준의 이상 및 이하의 범위의 데이터가 있다. 방법(600)의 실험에서 달성된 가장 낮은 상부 공간 산소 수준은 0.01%에 가까웠다.
모든 실험은 상기 특성을 가지는 Leybold-Heraeus GmbH에 의해 제조된 동결 건조 장치를 사용하여 수행하였다.
·내부 챔버 크기 : 950×800×4 mm(직경×길이×두께)
·제품 선반 : 7개의 선반, 1개의 복사판(radiation plate) 600×450mm
·열 전달 매체 : 실리콘 오일 베이실론(Silicone Oil Baysilon) M3
·진공 펌프 규격 유속 : 38m2/hour (대기압)
·질소 기체 공급부에 연결된 기체 주입부
산소 기체 함량 측정은 레이저-비파괴 평가 기술을 사용하여 수행하였다. 용액 내 용존 산소의 수준은 측정된 산소 기체 함량으로부터 계산하였다.
본 명세서에서 사용된 단어 "포함" 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형된 단어는 임의의 다른 부재, 정수 또는 단계, 또는 부재, 정수 또는 단계의 군를 제외하지 않고, 기술된 부재, 정수 또는 단계, 또는 부재, 정수 또는 단계의 군을 포함하는 것을 암시하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 물질, 장치, 논문 등에 대한 어떠한 논의는 단지 본 발명의 내용이 제공하는 목적을 위한 것이다. 이들의 어느 것 또는 전부가 선행 기술 기초의 일부를 형성하거나, 또는 본원의 각각의 특허청구범위의 우선일 이전에 존재하는 바와 같은, 본 발명과 관련된 분야의 보통의 일반적인 기술인 것을 인정하는 것으로 여겨지지 않는다.
일부 변형 및/또는 수정이 넓게 서술된 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한 서술된 구현예에 있을 수 있다. 그러므로, 서술된 구현예는 도시적이며 제한되지 않고 모든 면으로 고려된다.

Claims (122)

  1. 온도-제어 환경에 놓인 복수의 바이알을 하우징하는 단계로서, 상기 복수의 바이알의 각각은 소정의 부피의 물질을 포함하며 이는 비충진된 부피를 정의하고, 각각의 바이알은 비충진된 부피 및 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 부분적으로 삽입된 스토퍼를 구비하며;
    상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 비충진된 부피 내 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 환경을 진공 배기하는 단계;
    상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 비충진된 부피 내 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 환경에 비활성 기체를 주입하는 단계;
    기설정된 기간 동안 상기 제2 압력 수준의 상기 환경에 상기 바이알을 배치하는 단계;
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 그리고
    상기 반복 단계 이후에 각각의 바이알을 밀봉하도록 각각의 개구부 내에 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계를 포함하는,
    제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 완전히 삽입하는 단계 이전에 상기 진공 배기 단계 및 상기 주입 단계만 한 번 반복하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 완전히 삽입하는 단계 이후에, 상기 각각의 바이알 내에 상기 스토퍼를 보유하도록 상기 각각의 바이알을 캡으로 캡핑하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징 단계는 동결 건조 장치 내에 상기 바이알을 하우징하는 단계를 포함하는,
    제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계 이전에 상기 환경의 온도를 온도 설정점 또는 그 부근으로 제어하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 온도 설정점은 제1 온도 설정점이며,
    상기 방법은 상기 주입 단계 이후에 상기 제1 온도 설정점과 상이한 제2 온도 설정점 또는 그 부근으로 상기 환경의 온도를 제어하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 제어 단계를 반복하는 단계를 포함하는,
    제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    하기 중 적어도 하나인 제조 방법:
    상기 제1 온도 설정점은 약 10℃ 보다 작으며, 임의로 약 8℃보다 작고, 임의로 약 5℃임; 및
    상기 제2 온도 설정점은 약 17℃ 내지 약 26℃사이임.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 제1 온도 설정점은 상기 물질의 동결 온도이거나 그보다 낮은,
    제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1 압력 수준은 약 0.0001 mbar 내지 약 10 mbar 사이인,
    제조 방법.
  11. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 온도 설정점은 상기 물질의 동결 온도보다 높으며, 상기 제1 압력 수준은 약 10 mbar 보다 크고 약 500 mbar 보다 작으며, 임의로 약 10 mbar 내지 약 300 mbar 사이인,
    제조 방법.
  12. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 온도 설정점 또는 그 부근에서 또 다른 기설정된 기간 동안 상기 바이알을 상기 환경 내에 배치하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 또 다른 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이, 임의로 약 25분 내지 약 35분 사이이며, 임의로 약 30분인,
    제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar 사이, 임의로 약 900 mbar 내지 950 mbar 사이인,
    제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징 단계는 주변 압력에서 수행되는,
    제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 반복 단계는 적어도 2번 수행되는,
    제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 수행되는,
    제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 물질의 용존 산소 함량을 약 0.4% 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행되는,
    제조 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 비충진된 부피의 산소 기체 함량을 약 1 퍼센트 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수로 수행되는,
    제조 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 비충진된 부피의 상기 산소 기체의 함량을 약 0.01% 내지 약 0.6 % 사이로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수가 수행되는,
    제조 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계 이전에, 상기 비충진된 부피는 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함하며 및/또는 상기 물질은 실질적으로 대기 수준의 용존 산소를 포함하는,
    제조 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기설정된 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이, 임의로 약 25분 내지 약 35분 사이인,
    제조 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체 형태의 상기 물질은 산소-민감성 용액을 포함하는,
    제조 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체 형태의 상기 물질은 휘발성 성분이 없는 수용액인,
    제조 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체 형태의 상기 물질은 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정한,
    제조 방법.
  26. 각각의 바이알이 미충진된 부피를 유지하도록 기설정된 부피의 액체로 복수의 바이알을 충진하는 단계;
    상기 바이알의 미충진된 부피 및 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 상기 각각의 바이알의 개구부 내로 스토퍼를 부분적으로 삽입하는 단계;
    온도-제어 환경에 상기 바이알을 하우징하는 단계;
    상기 환경 및 상기 각 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 환경을 진공 배기 단계;
    상기 환경 및 상기 각 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키기도록 상기 환경에 비활성 기체를 주입하는 단계;
    기설정된 기간 동안 상기 바이알을 상기 제2 압력 수준의 상기 환경에 배치하는 단계;
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및
    상기 반복 단계 이후 상기 각각의 바이알을 밀봉하도록 상기 각각의 개구부 내로 상기 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계를 포함하는,
    제조 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 완전히 삽입하는 단계 이전에, 상기 진공 배기 단계 및 상기 주입 단계만을 한 번 반복하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서.
    상기 완전히 삽입하는 단계 이후에, 상기 각각의 바이알 내에 상기 스토퍼를 보유하도록 상기 각각의 바이알을 캡으로 캡핑하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징 단계는 동결 건조 장치에 상기 바이알을 하우징하는 단계를 포함하는,
    제조 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계 이전에 상기 환경의 온도를 온도 설정점 또는 그 부근으로 제어하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 온도 설정점은 제1 온도 설정점이며,
    상기 방법은 상기 주입 단계 이후에 상기 환경 온도를 상기 제1 온도 설정점과는 상이한 제2 온도 설정점 또는 그 부근의 온도로 제어하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  32. 제30항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 제어 단계를 반복하는 단계를 포함하는,
    제조 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하이 중 적어도 하나인 제조 방법:
    상기 제1 온도 설정점은 동결 온도보다 높고 약 10℃보다 낮으며, 임의로 약 3℃ 내지 약 8℃ 사이이며, 임의로 약 5℃임; 및
    상기 제2 온도 설정점은 약 17℃ 및 약 26℃사이임.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이알을 또 다른 기설정된 기간동안 상기 온도 설정점 또는 그 부근 온도에서 상기 환경 내에 상기 바이알을 배치하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 또 다른 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이이며, 임의로 약 25 및 약 35분 사이이며, 임의로 약 30분인,
    제조 방법.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 압력 수준은 약 10 mbar 내지 약 500 mbar 사이이며, 임의로 약 40 mbar 내지 약 300 mbar인,
    제조 방법.
  37. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar인,
    제조 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 제2 압력 수준은 약 900 mbar 내지 950 mbar 사이인,
    제조 방법.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 충진 단계, 상기 부분적으로 삽입하는 단계 및 상기 하우징 단계 중 적어도 어느 하나는 주변 압력에서 수행되는,
    제조 방법.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 상기 반복 단계는 적어도 2번 수행되는,
    제조 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 수행되는,
    제조 방법.
  42. 제26항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 액체의 용존 산소 함량을 약 0.4% 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수가 수행되는,
    제조 방법.
  43. 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 미충진된 부피의 산소 기체 함량을 약 1 퍼센트 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수가 수행되는,
    제조 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 미충진된 부피의 상기 산소 기체 함량을 약 0.01% 내지 약 0.6% 사이로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수가 수행되는,
    제조 방법.
  45. 제26항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계 이전에, 상기 미충진된 부피는 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함하며, 및/또는 상기 액체는 실질적으로 대기 수준의 용존 산소를 포함하는,
    제조 방법.
  46. 제26항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기설정된 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이이며, 임의로 약 25분 내지 약 35분 사이인,
    제조 방법.
  47. 제26항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 산소-민감성 용액을 포함하는,
    제조 방법.
  48. 제26항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 휘발성 성분이 없는 수용액인,
    제조 방법.
  49. 제26항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정한,
    제조 방법.
  50. 각각의 바이알이 미충진된 부피를 유지하도록 복수의 바이알에 기설정된 부피의 액체를 충진하는 단계;
    상기 바이알의 상기 미충진된 부피 및 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 상기 각각의 바이알의 개구부 내에 스토퍼를 부분적으로 삽입하는 단계;
    온도가 선택된 온도로 고정된 환경에 상기 바이알을 하우징하는 단계;
    상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 환경을 진공 배기하는 단계;
    상기 환경 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 환경 내에 비활성 기체를 주입하는 단계;
    기설정된 기간 동안 상기 제2 압력 수준의 상기 환경에서 상기 바이알을 배치하는 단계;
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계를 적어도 한번 더 반복하는 단계; 및
    상기 반복 단계 이후에 상기 각각의 바이알을 밀봉하도록 상기 각각의 개구부 내에 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계;
    를 포함하는,
    제조 방법.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 완전히 삽입하는 단계 이전에, 상기 진공 배기 단계 및 상기 주입 단계만을 한 번 반복하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  52. 제50항 또는 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전히 삽입하는 단계 이후에, 상기 각각의 바이알 내에 상기 스토퍼를 보유하도록 상기 각각의 바이알을 캡으로 캡핑하는 단계를 더 포함하는,
    제조 방법.
  53. 제50항 내지 52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하우징 단계는 동결 건조 장치 내에 상기 바이알을 하우징하는 단계를 포함하는,
    제조 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 선택된 온도는 상온 부근인,
    제조 방법.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 선택된 온도는 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이인
    제조 방법.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 압력 수준은 약 200 mbar 내지 약 500 mbar 사이인,
    제조 방법.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 제1 압력 수준은 약 300 mbar 내지 약 350 mbar 사이인,
    제조 방법.
  58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar 사이인,
    제조 방법.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 제2 압력 수준은 약 900 mbar 내지 약 950 mbar 사이인,
    제조 방법.
  60. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 충진 단계, 상기 부분적 삽입 단계 및 상기 하우징 단계 중 적어도 하나는 주변 압력에서 수행되는,
    제조 방법.
  61. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 반복 단계는 적어도 2번 수행되는,
    제조 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 수행되는,
    제조 방법.
  63. 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 용액의 용존 산소 함량을 약 0.4% 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수가 수행되는,
    제조 방법.
  64. 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량이 약 1퍼센트 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수가 수행되는,
    제조 방법.
  65. 제64항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 미충진된 부피의 산소 기체 함량을 약 0.5% 내지 약 0.6% 사이로 감소시키는데 효과적인 복수번 수행되는,
    제조 방법.
  66. 제50항 내지 65항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계 이전에, 상기 미충진된 부피는 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함하며 및/또는 상기 액체는 실질적으로 대기 수준의 용존 산소를 포함하는,
    제조 방법.
  67. 제50항 내지 66항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기설정된 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이인,
    제조 방법.
  68. 제67항에 있어서,
    상기 기설정된 기간은 약 25분 내지 약 35분 사이인,
    제조 방법.
  69. 제50항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 산소-민감성 용액을 포함하는,
    제조 방법.
  70. 제50항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액은 휘발성 성분이 없는 수용액인,
    제조 방법.
  71. 제50항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 200 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정한,
    제조 방법.
  72. 동결 건조 장치의 폐쇄된 챔버 내에 액체를 포함하는 복수의 바이알을 하우징하는 단계로서, 상기 바이알의 미충진된 내부 부피와 외부 부피 사이를 기체가 이동 가능하도록 상기 바이알의 개구부 내에 스토퍼를 부분적으로 삽입하도록 배치하고;
    상기 챔버 내를 동결 온도보다 높은 선택된 온도로 실질적으로 유지하도록 상기 동결 건조 장치를 제어하는 단계;
    상기 챔버 및 각각의 상기 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 챔버 내를 진공 배기하는 단계;
    상기 챔버 및 각각의 상기 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 챔버 내에 비활성 기체를 주입하는 단계;
    기설정된 기간 동안 상기 제2 압력 수준의 상기 챔버 내에 상기 바이알을 배치하는 단계;
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 및
    상기 반복 단계 이후에 각각의 상기 바이알을 밀봉하기 위해 각각의 상기 바이알의 상기 개구부 내로 부분적으로 삽입된 상기 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계;
    를 포함하는 방법에 의해 액체를 포함하는 마개를 구비한 복수의 바이알을 제조하는 동결 건조 장치의 사용.
  73. 동결 건조 장치의 폐쇄된 챔버 내 물질을 포함하는 복수의 바이알을 하우징하는 단계로서, 상기 각각의 바이알은 상기 바이알의 미충진된 내부 부피 및 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 상기 바이알의 개구부 내로 부분적으로 삽입된 스토퍼를 구비하며 배치되고;
    상기 챔버 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제1 압력 수준으로 감소시키도록 상기 챔버를 진공 배기하는 단계;
    상기 챔버 및 상기 각각의 바이알의 미충진된 부피 내의 압력을 제2 압력 수준으로 상승시키도록 상기 챔버 내에 비활성 기체를 주입하는 단계;
    기설정된 기간 동안 상기 제2 압력 수준의 상기 챔버 내에 상기 바이알을 배치하는 단계;
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계를 적어도 한번 반복하는 단계; 그리고
    상기 반복 단계 이후 상기 각각의 바이알을 밀봉하기 위해 상기 각각의 바이알의 개구부 내에 부분적으로 삽입된 상기 스토퍼를 완전히 삽입하는 단계;
    를 포함하는 방법에 의해 물질을 포함하는 마개가 구비된 복수의 바이알을 제조하는 동결 건조 장치의 사용.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서,
    상기 바이알은 처음에 상기 챔버 내 수직 공간의 선반들 상에 위치되며, 상기 스토퍼는 상기 선반들을 함께 수직 방향으로 압축시킴으로써 상기 바이알 내로 완전히 삽입되는,
    사용.
  75. 제72항 내지 74항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완전히 삽입하는 단계 이전에, 상기 진공 배기 단계 및 상기 주입 단계만 한 번 반복하는 단계를 더 포함하는,
    사용.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제어 단계는 제1 기간 동안 제1 선택된 온도로 실질적으로 유지하며 제2 기간 동안 제2 선택된 온도로 실질적으로 유지하는 동결 건조 장치를 제어하는 단계를 포함하며, 상기 제2 선택된 온도는 상기 제1 선택된 온도와 상이한,
    사용.
  77. 제76항에 있어서,
    상기 제1 선택된 온도는 동결 온도보다 높으며, 약 15℃보다 낮고, 임의로 약 12℃보다 낮고, 임의로 약 10℃보다 낮은,
    사용.
  78. 제76 또는 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 선택된 온도는 약 17℃ 내지 약 26℃ 사이인,
    사용.
  79. 제76항 내지 78항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 기간은 상기 진공 배기 단계 전 및/또는 동안 발생하며
    상기 제2 기간은 상기 배치 단계 동안 발생하는,
    사용.
  80. 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 압력 수준은 약 10 mbar 내지 약 500 mbar 사이이며, 임의로 약 40 또는 50 mbar 내지 약 300 mbar 사이인,
    사용.
  81. 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 온도 설정점은 상기 물질의 동결 온도 또는 그 이하이며, 임의로 상기 제1 압력 수준은 약 0.0001 mbar 내지 약 10 mbar 사이인,
    사용.
  82. 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 압력 수준은 약 800 mbar 내지 약 1000 mbar 사이이며, 임의로 약 900 mbar 내지 950 mbar인 사용.
  83. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 충진 단계, 상기 부분적 삽입 단계 및 상기 하우징 단계 중 적어도 하나는 주변 압력에서 수행되는,
    사용.
  84. 제72항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 반복 단계는 적어도 2번 수행되는,
    사용.
  85. 제72항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계, 상기 주입 단계 및 상기 배치 단계의 반복 단계는 적어도 8번 수행되는,
    사용.
  86. 제72항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 용액의 용존 산소 함량이 약 0.4% 이하로 감소시키는데 효과적인 다수의 횟수가 수행되는,
    사용.
  87. 제72항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 미충진된 부피 내의 산소 기체 함량이 약 1 퍼센트 이하일 때까지 수행되는,
    사용.
  88. 제87항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 미충진된 부피의 상기 산소 기체 함량이 약 0.01% 내지 약 0.6% 사이일 때까지 수행되는,
    사용.
  89. 제72항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진공 배기 단계 이전에, 상기 미충진된 부피는 실질적으로 대기 수준의 산소 기체를 포함하는,
    사용.
  90. 제72항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기설정된 기간은 약 15분 내지 약 45 또는 60분 사이이며, 임의로 약 25분 및 약 35분이며, 임의로 약 30분인,
    사용.
  91. 제72항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반복 단계는 상기 제어하는 단계의 반복하는 단계를 포함하는,
    사용.
  92. 제72항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 산소-민감성 용액을 포함하는,
    사용.
  93. 제72항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 휘발성 성분이 없는 수용액인,
    사용.
  94. 제72항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체는 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 1000 mbar 사이의 압력에서 안정한,
    사용.
  95. 제72항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 바이얼에 대한 스토퍼의 사용을 더 포함하며, 상기 스토퍼는 디스크 형 상부를 구비하고 상기 각각의 바이얼의 개구부 내로 수용 가능한 적어도 하나의 돌출부를 구비하며, 상기 스토퍼가 상기 개구부 내로 부분적으로 삽입되는 경우 상기 바이얼의 림에 의해 가려지지 않은 적어도 하나의 갭의 일부를 통해 미충진된 부피와 외부 부피 사이를 기체가 이동할 수 있도록 상기 돌출부는 적어도 하나의 갭을 정의하는,
    사용.
  96. 제95항에 있어서,
    상기 스토퍼가 상기 개구부 내부로 완전히 삽입되면, 디스크-형 상부는 상기 림 상부에 놓이며, 상기 적어도 하나의 갭은 상기 림에 의해 완전히 가려지며, 이에 의해 상기 미 충진된 부피 및 상기 외부 부피 사이에 기체가 이동하지 못하도록 상기 바이알을 밀봉하는 사용.
  97. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 상기 방법을 수행하기 위한 동결 건조 장치의 사용.
  98. 목부를 구비하는 몸체 및 상기 목부에 의한 단일 개구부;
    상기 개구부를 부분적으로 수용하며 밀봉하는 스토퍼;
    상기 몸체 및 상기 스토퍼에 의해 포함되는 액체, 산소-민감성 제형을 포함하는 액체; 및
    상기 몸체, 상기 액체 및 상기 스토퍼 사이의 상부 공간;
    을 포함하며,
    상기 스토퍼는 상기 개구부에 수용되는 적어도 하나의 돌출부를 구비하며, 상기 돌출부가 부분적으로 상기 개구부 내로 삽입된 경우, 상기 상부 공간 및 상기 바이알의 외부 부피 사이에 기체가 이동하는 것을 허용하는 적어도 하나의 갭 또는 구멍으로 정의되는,
    바이알.
  99. 제98항에 있어서,
    상기 액체는 휘발성 구성이 제거된 수용액인 바이알.
  100. 제98항 또는 제99항에 있어서,
    상기 액체는 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 및 1000 mbar 사이의 압력에서 안정한 바이알.
  101. 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상부 공간 내의 산소 기체 함량은 약 1 퍼센트 이하인 바이알.
  102. 제101항에 있어서,
    상기 상부 공간 내의 산소 기체 함량은 약 0.01% 내지 약 0.6%인 바이알.
  103. 제98항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체의 용존 산소 함량은 약 0.4% 이하인 바이알.
  104. 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 목부 상에 상기 스토퍼를 고정하기 위한 캡을 더 포함하는 바이알.
  105. 제98항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스토퍼가 상기 개구부 내로 완전히 삽입된 경우 상기 디스크-형 상부가 상기 개구부 주변의 림 상에 놓이며 적어도 하나의 갭이 상기 림에 의해 완전히 가려지도록 상기 스토퍼 및 상기 바이알 몸체가 배열되고, 이에 의해 상기 미충진된 부피 및 상기 외부 부피 사이를 기체가 이동하는 것을 막도록 상기 바이알을 밀봉한 바이알.
  106. 목부 및 상기 목부에 의해 정의되는 단일 개구부를 구비하는 몸체;
    상기 개구부 내측에 부분적으로 수용되며 상기 개구부를 밀봉하는 스토퍼;
    상기 몸체 및 상기 스토퍼에 의해 포함되며, 산소-민감성 제형을 포함하는 물질; 및
    상기 몸체, 상기 물질 및 상기 스토퍼 사이로 정의되는 상부 공간
    을 포함하며,
    상기 스토퍼는 상기 개구부에 수용되는 적어도 하나의 돌출부를 포함하고, 상기 돌출부가 상기 개구부에 부분적으로 삽입되는 경우 상기 돌출부는 상기 상부 공간 및 상기 바이알의 외부 부피 사이를 기체가 이동하는 것을 허용하는 적어도 하나의 갭 또는 구멍으로 정의되는 바이알.
  107. 제106항에 있어서,
    상기 물질은 액체 상태 또는 동결 상태인 바이알.
  108. 제107항에 있어서,
    상기 액체 상태의 상기 물질은 휘발성 성분이 없는 수용액인 바이알.
  109. 제107항 또는 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 상태의 상기 물질은 약 1℃ 내지 약 26℃ 사이의 온도 및 약 10 mbar 내지 약 1000 mbar 사이의 압력에서 안정한 바이알.
  110. 제106항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 상부 공간 내의 산소 기체 함량은 약 1 퍼센트 이하인 바이알.
  111. 제110항에 있어서,
    상기 상부 공간 내의 상기 산소 기체 함량은 약 0.01% 내지 약 0.6% 사이인 바이알.
  112. 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 물질의 용존 산소 함량은 약 0.4% 이하인 바이알.
  113. 제106항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 목부 상에 상기 스토퍼를 고정시키는 캡을 더 포함하는 바이알.
  114. 제106항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스토퍼가 상기 개구부 내로 완전히 삽입된 경우 상기 디스크-형 상부가 상기 개구부 주위의 림 상에 놓이며 적어도 하나의 갭은 상기 림에 의해 완전히 가려지도록 상기 스토퍼 및 상기 바이알 몸체가 배열되며, 이에 따라 상기 미충진된 부피 및 상기 외부 부피 사이를 기체가 이동하는 것으로부터 상기 바이알을 밀봉한 바이알.
  115. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조된 바이알.
  116. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 방법 또는 상기 제72항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 사용에 있어서,
    상기 액체 또는 액체 상태의 상기 물질의 부피는 약간의 양의 증발을 제외하고, 상기 하우징 단계 및 상기 완전히 삽입되는 단계 사이에 실질적으로 동일하게 유지되는,
    방법 또는 사용.
  117. 첨부한 도면 및/또는 구현예들을 참조하여 본 명세서에서 실질적으로 서술된 방법.
  118. 첨부한 도면 및/또는 구현예들을 참조하여 본 명세서에서 실질적으로 서술된 시스템.
  119. 첨부한 도면 및/또는 구현예를 참조하여 본 명세서에서 실질적으로 서술된 장치.
  120. 첨부한 도면 및/또는 구현예들을 참조하여 본 명세서에서 실질적으로 서술된 액체를 포함하는 바이알.
  121. 제1항 내지 제71항, 제116항 및 117항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 수단을 포함하는 시스템.
  122. 독립적으로 또는 어떠한 조합 또는 이들의 부조합으로 본 명세서에서 서술되거나 표현된 단계, 특징, 부재, 행위, 구성, 구성요소, 실시예, 배열 및 구조.
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