PL223344B1 - Pakiet do skleroterapii - Google Patents

Abstract

Pianka terapeutyczna do leczenia, między innymi, żylaków, zawiera roztwór do obliteracji żylaków spieniony za pomocą gazu fizjologicznego takiego jak dwutlenek węgla, tlen lub ich mieszanina. Pianka ma zawartość azotu mniejszą niż 0,8 %. Można ją wytwarzać stosując układ ze zbiornikiem ciśnieniowym zawierającym gęstą siatkę z oczkami o wymiarach mikronów, przez które przepuszcza się gaz i roztwór do obliteracji żylaków w celu utworzenia pianki. Alternatywnie, piankę można wytwarzać przez przepuszczanie gazu i roztworu pomiędzy dwiema strzykawkami przez gęstą siatkę. Opisane są techniki minimalizowania ilości azotu w produkcie na bazie zbiornika lub strzykawki. Ujawniona jest również technika wytwarzania i jednoczesnego dostarczania pianki z zastosowaniem urządzenia na bazie strzykawki.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pakiet do skleroterapii.

Niniejszy wynalazek dotyczy wytwarzania pianki zawierającej substancję do obliteracji żylaków, zwłaszcza roztwór do obliteracji żylaków, który nadaje się do zastosowania do leczenia różnych chorób w medycynie, w tym naczyń krwionośnych, zwłaszcza żylaków i innych przypadłości włączając wady rozwojowe żył.

Miażdżyca żylaków zachodzi na podstawie wstrzykiwania do żył ciekłych substancji powodujących miażdżycę które, między innymi powodując miejscową reakcję zapalną sprzyjają eliminacji tych nieprawidłowych żył. Jeszcze do niedawna skleroterapia była techniką wybieraną w przypadkach m ałych i średniej wielkości żylaków, przy czym te o wymiarach równych lub większych niż 7 mm były leczone chirurgicznie.

Dająca się wstrzykiwać mikro-pianka odpowiednia do zastosowania terapeutycznego, zwłaszcza do większych żył, została obecnie opracowana i jest opisana w europejskim opisie patentowym EP-A-0656203 i US 5676962 (Cabrera & Cabrera). Opisują one mikropiankę o małej gęstości wytworzoną za pomocą substancji do obliteracji żylaków, która, po wstrzyknięciu do żyły, wypiera krew i zapewnia, że środek do obliteracji żylaków styka się z śródbłonkiem naczynia w znanym stężeniu i przez kontrolowany czas, powodując miażdżycę całego zajmowanego segmentu.

Przed datą pierwszeństwa tych patentów wiedziano od wielu lat, że wstrzykiwanie cieczy powodującej miażdżycę do żylaków, zwłaszcza małych żylaków, może być skuteczne. Znano również od wielu lat wstrzykiwanie małej ilości powietrza do żyły przed wstrzyknięciem cieczy do obliteracji żylaków w celu wyparcia krwi z żyły dla uniknięcia zbyt szybkiego rozcieńczenia środka do obliteracji żylaków. Rozwój tej techniki polegał na wytworzeniu luźnej pianki lub piany i wstrzyknięciu jej zamiast czystego powietrza przed wstrzyknięciem cieczy do obliteracji. Techniki te znane jako „blokowanie powietrzne i rozwinięte przez Orbacha, były zwykle skuteczne jedynie w przypadku leczenia mniejszych żył.

Ponadto istnieją ujawnienia drobniejszych pianek do leczenia mniejszych żylaków (cytowane poniżej odniesienia Fluckigera) lub procedury łączone stosujące zarówno chirurgię jak i piankę do leczenia całej długiej żyły odpiszczelowej: Mayer, Brucke „The Aetiology and Treatment of Varicosities of the Lower Extremities, Chirurgische Praxis, 521-528, 1957.

Wszystkie te wcześniejsze ujawnienia leczenia pianą/pianką opisują wytwarzanie pianki/piany za pomocą powietrza jako składnika gazowego. Żaden z tych dokumentów nie wspomina, że powietrze we wstrzykiwanej piance powoduje powstanie poważnych problemów. Jedno z odniesień wzmiankuje faktycznie krótkotrwały zator powietrzny: P. Fluckiger: „Non-surgical retrograde sclerosis of varicose veins with Varsyl foam, Schweizerische Medizinische Wochenschrift No.48, str. 13681370 (1956). W artykule tym autor wskazuje na to, że zmniejszył objętość podawanej pianki do 10 ml z 15 ml w wyniku odczuwania przez pacjenta bólu w piersiach na stojąco bezpośrednio po leczeniu za pomocą 15 ml pianki. W późniejszym wykładzie ten sam autor wskazuje, że w rzeczywistości zastosował on następnie 15 ml pianki bez odnotowania działania chorobowego; wykład datowany 1962 zatytułowany „A contribution to techniques for outpatient treatment of varicose veins dostarczony Hamburg Dermatological Society. Odniesienie Mayera i Brucke'a cytowane powyżej opisuje zastosowanie 50 ml pianki powietrznej i nie wspomina o żadnych problemach.

Jednakże wiadomo, iż szybkie dożylne wstrzykiwanie dużej ilości powietrza, w przeciwieństwie do pianki powietrznej, może prowadzić do zatoru powietrznego, który może być śmiertelny. Pomimo tego praktycy opisanych powyżej technik piankowych i blokowania powietrznego nie donoszą, aby objętości powietrza stosowane w ich technikach były dostateczne do spowodowania poważnych problemów.

Techniki blokowania powietrznego popadły w dużym stopniu w niełaskę w latach 80-tych a inne wymienione wyżej techniki piankowe były w zasadzie nieznane.

Cabrera'owie zaproponowali zastosowanie mikro-pianki, to znaczy właściwie mówiąc mikropianki z mikroskopijnie małymi pęcherzykami, gdzie na przykład większość pęcherzyków nie jest w idocznych gołym okiem, do wstrzykiwania do żylaków. Zastosowanie mikropianki, w przeciwieństwie do piany lub pianki o większych pęcherzykach, daje wiele korzyści w kategoriach możliwości kontrolowania i możliwości wypierania krwi nawet w największych żylakach, umożliwiając leczenie w zasadzie wszystkich żylaków bez uciekania się do chirurgii. W stosowanym tu znaczeniu określenie pianka obejmuje pianki z pęcherzykami wszelkich rozmiarów włączając mikropianki.

Pierwszą doktrynę, której potencjalne wyniki z dożylnym wstrzykiwaniem wyrobu mikropiankowego wytworzonego za pomocą powietrza są dostatecznie poważne aby dać podstawy do

PL 223 344 B1 zmiany można znaleźć w wymienionych powyżej odniesieniach do patentów Cabrera. Dokumenty te wskazują, że znane techniki na bazie powietrza są „niebezpieczne wskutek efektów ubocznych azotu atmosferycznego, który jest tylko nieznacznie rozpuszczalny we krwi, chociaż nie jest wspomniane dokładnie jakie są te niebezpieczeństwa ani jakie objętości czy szybkości wstrzykiwania gazowego powietrza lub azotu powodują powstanie tych zagrożeń.

Dodatkowo do bycia pierwszymi, którzy zaproponowali mikropiankę w przeciwieństwie do pianki o większych pęcherzykach, i leczenie nawet największych żylaków bez chirurgii, Cabrera'owie zaproponowali też, aby mikropianka była wytwarzana za pomocą tlenu lub mieszaniny dwutlenku węgla i tlenu. W kontekście tego stanu techniki, wkład Cabrera'ów można uważać za wysoce innowacyjny pod kilkoma względami - doceniając wystąpienie przeciwko przeważającemu sposobowi myślenia w tym czasie i) możliwości mikro-pianki środka do obliteracji ii) zapotrzebowanie na gazy rozpuszczalne, iii) zastosowanie tlenu, który nie degraduje mikropianki, jednak jest wchłaniany przez krew, iv) bezpieczeństwo tlenu, ale również v) możliwość włączenia dużej zawartości procentowej wysoce rozpuszczalnego dwutlenku węgla.

Od czasu publikacji techniki mikro-piankowej Cabrera'ów w połowie lat dziewięćdziesiątych wielu praktyków przyjęło piankę zarówno w Europie jak i USA. Na ostatniej światowej konferencji flebologów w San Diego w sierpniu 2003 około jedna trzecia z mniej więcej dwustu pięćdziesięciu prezentowanych artykułów dotyczyło leczenia pianką.

Jednak prawie bez wyjątku praktycy stosujący dziś piankę do obliteracji żylaków wytwarzają ją za pomocą powietrza. Co do tego, ile pianki powinno być wstrzykiwane zdania są podzielone - niektórzy opowiadają się za tak małą ilością jak 5 ml podczas gdy inni przygotowani są do wstrzykiwania większej ilości.

Mikro-pianka Cabrera'ów jest przygotowywana w sposób zaimprowizowany w klinice bezpośrednio przed użyciem. Przygotowanie to obejmuje ubijanie roztworu do obliteracji żylaków za pomocą małej szczotki obracanej z dużą szybkością przez silnik pod pokrywą, która jest połączona ze źródłem tlenu lub tlenu i dwutlenku węgla. Większość praktyków, którzy podążają za Cabrera'mi stosuje technikę alternatywną dla improwizowanego przygotowania pianki, która obejmuje wielokrotne przepuszczanie roztworu do obliteracji żylaków i powietrza pomiędzy dwiema połączonymi strzykawkami. Inną alternatywę stanowi strzykawka z drugim tłokiem z otworami w jego powierzchni czołowej, który jest niezależnie ruchomy w zbiorniczku strzykawki w celu spienienia cieczy i mieszaniny gazowej w strzykawce. Oba te ostatnie rodzaje procedury są w jakimś stopniu niewygodne i umożliwiają zmianę składu pianki zależnie od osoby, która ją przygotowuje: zawartość gazu, wielkość pęcherzyków, gęstość i stabilność - wszystkie wymagają uwagi. Techniki te wymagają w wysokim stopniu staranności i wiedzy, które mogą być trudne do powtarzania pod presją, na przykład gdy czas dostępny do przygotowania pianki jest krótki.

Wyrób, który ma na celu w zasadzie reprodukowanie mikropianki Cabrera'ów w dogodniejszy i łatwiej powtarzalny sposób jest obecnie opracowywany i jest w próbach klinicznych w Europie i Stanach Zjednoczonych Ameryki. Wyrób ten stanowi układ zbiornika pod ciśnieniem, w którym pianka wytwarzana jest przez przepuszczenie gazu i roztworu do obliteracji żylaków pod ciśnieniem przez kilka siatek o drobnych oczkach. W próbach tego wyrobu celem jest leczenie całej żyły odpiszczelowej długiej i jej żylakowych naczyń dopływowych w jednym etapie leczniczym, co może oznaczać wstrzykiwanie 25 ml lub nawet 50 ml pianki.

Publikacja WO 00/72821-A1(BTG International Limited) opisuje podstawowe pomysły leżące u podstaw tego wyrobu-zbiornika. Pianka wytwarzana jest przez przepuszczenie gazu i cieczy do obliteracji przez jedną lub więcej siatek mających małe otwory o wymiarach mikronów. Tak jak w patentach Cabrera'ów dokument ten potwierdza możliwe wyniki z tlenem/azotem i stara się zmniejszyć poziomy azotu w piance. Zalecana postać gazu opisana w WO 00/72821 A1 zawiera 50% obj./obj. lub więcej tlenu, pozostałą część stanowi dwutlenek węgla lub dwutlenek węgla, azot i gazy śladowe w proporcji takiej jak w powietrzu atmosferycznym.

W późniejszym zgłoszeniu patentowym WO 02/41872-A1 (BTG International Limited), ciecz do obliteracji żylaków i bogaty w tlen, akceptowalny fizjologicznie, rozpraszalny we krwi gaz są magazynowane w oddzielnych pojemnikach do chwili bezpośrednio przed użyciem, gdy rozpraszalny we krwi gaz wprowadzany jest do pojemnika zawierającego ciecz do obliteracji żylaków. Mieszanina gazu rozpraszalnego we krwi i cieczy do obliteracji żylaków jest następnie uwalniana, składniki mieszaniny oddziałują na siebie po uwolnieniu mieszaniny z utworzeniem pianki do obliteracji. W układzie opisanym w tym zgłoszeniu patentowym udział azotu (25%) jest celowo wprowadzany do zbiornika

PL 223 344 B1 polidokanolu. Po wprowadzeniu do puszki z cieczą do obliteracji żylaków (polidokanolem) tlenu ze zbiornika tlenu pod zwiększonym ciśnieniem, zawartość procentowa azotu jest zmniejszona do około 7 do 8%. Uważano, że taki poziom azotu może być tolerowany.

Urządzenie ujawnione w WO 02/41872-A1 pozwala otrzymać dobrą dającą się jednolicie wstrzykiwać piankę, niezależnie od stosowanych gazów. Zastosowanie 100% CO₂ jako gazu wypełniającego w zbiorniku polidokanolu jest preferowane, jako, że CO₂ jest bardzo rozpuszczalny w strumieniu krwi, ale wynalazcy zaobserwowali, że zwiększona zawartość CO₂ w końcowej mieszaninie gazowej może spowodować niepożądane zmniejszenie stabilności pianki, dając w rezultacie krótsze czasy połówkowego rozdzielenia. W szczególności okres półtrwania pianki może być krótszy od liczby 2,5 minuty, który jest wskazany w WO 00/12821-A1 jako korzystny.

Obecni twórcy kontynuują badania klinicznych aspektów wstrzykiwania pianki do obliteracji żylaków jak również opracowywanie wyrobu w postaci zbiornika z pianką i wprowadzanie go do prób klinicznych w Europie i stanach Zjednoczonych Ameryki. Zawsze zamierzano opracować bezpieczny wyrób piankowy, który jest jak najlepiej określony, ale którego specyfikacja ma osiągalne tolerancje. Istnieje wiele parametrów pianki, które mogą być zmieniane. Obejmują one, bez ograniczeń: środek chemiczny, jego czystość i siłę roztworu, wielkość pęcherzyków lub bardziej dokładnie rozkład wielkości, gęstość (to znaczy stosunek cieczy do gazu), trwałość pianki (mierzoną w kategoriach „okresu półtrwania, lub czasu potrzebnego na przekształcenie się połowy pianki z powrotem w ciecz) i mieszaninę gazową.

Azot, który stanowi około 80% powietrza, trudno jest w praktyce całkowicie wykluczyć z pianki. Jest to prawda, o ile piankę wytwarza się stosując układ zbiornika, w którym to przypadku azot ma skłonność do przedostawania się do zbiornika podczas wytwarzania lub stosując albo techniki z zastosowaniem strzykawki lub technikę obrotowej szczotki Cabrera'ów lub rzeczywiście dowolną z kilku innych mniej powszechnych technik, które zostały opracowane od czasu ujawnienia mikro-pianki przez Cabrera'ów.

W technice wykorzystującej dwie strzykawki odpowiednią metodą wprowadzania składnika gazowego, jeśli pianka miałaby być wytwarzana za pomocą innego gazu niż powietrze, byłoby połączenie jednej strzykawki ze źródłem gazu pod ciśnieniem, następnie rozłączenie i ponowne połączenie jej z inną strzykawką zawierającą roztwór do obliteracji żylaków. W tego rodzaju technice pompuje się dwie strzykawki dla wytworzenia pianki a następnie oddziela strzykawkę napełnioną pianką. Możliwość wprowadzenia małej zawartości procentowej tlenu/azotu podczas procesu jest oczywista. Podobnie, nawet za pomocą techniki Cabrera'ów może być trudne wykluczenie w 100% tlenu/azotu ze środowiska, w którym przygotowuje się piankę.

Jednym z celów opracowania przez twórców wyrobu piankowego jest leczenie całej głównej żyły odpiszczelowej razem z większymi dopływami żylnymi u człowieka - pacjenta za pomocą jednego wstrzyknięcia. Wymaga to do 25 ml, 30 ml lub ewentualnie nawet 50 ml pianki. Obecnie, najbardziej konserwatywni użytkownicy pianki powietrznej wstrzykują maksymalnie 5 ml do układu żylnego, faktycznie bez obserwowania żadnych efektów szkodliwych. Zatem twórcy przekonywali, że równoważna ilość azotu w stosunkowo dużej dawce pianki potrzebnej do leczenia całej żyły piszczelowej powinna również być bezpieczna. Używali oni zatem tego jako punktu wyjścia: 5 ml powietrza z 80% azotu zawiera 4 ml azotu, odpowiadający udział azotu, powiedzmy w 50 ml pianki o niskiej zawartości azotu wyniósłby około 8%.

Jak dotąd twórcy uważali, że pianka z około 8% azotu byłaby możliwa do zaakceptowania z punktu widzenia bezpieczeństwa i że ta zawartość procentowa przedstawiała łatwo osiągalną tolerancję dla poziomów azotu w wymaganiach dla pianki. Akceptowanie tego poziomu azotu ma również tę zaletę, że mała ilość azotu może być wprowadzana celowo do zbiornika z polidokanolem dla zmniejszenia ujemnego działania wysoce rozpuszczalnego dwutlenku węgla na stabilność pianki (jak omówiono powyżej). Pianka ta i układ do jej wytwarzania opisane są we wspomnianej powyżej publikacji WO 02/41872-A1.

Jak omówiono powyżej, poza wspomnianymi publikacjami patentowymi, opublikowany stan techniki dotyczący leczenia żylaków pianką wymienia niewielkie, jeśli w ogóle występujące, zagrożenie przy wstrzykiwaniu pianki powietrznej w ilości do 15 ml. Jedynym zdarzeniem odnotowanym przez Fluckigera był przejściowy ból w piersi. Wymienione wyżej publikacje patentowe, które wymieniają zagrożenia azotem, milczą na temat ilości azotu, która byłaby niebezpieczna i jakie szkodliwe efekty mogłaby ona spowodować. Większość lekarzy-praktyków stosuje obecnie piankę na bazie powietrza, chociaż niektórzy ograniczają wstrzykiwaną ilość do 5 ml. Twórcy byli zaangażowani w obejmującą

PL 223 344 B1

650 pacjentów w wielu ośrodkach III próbę kliniczną w fazie europejskiej wyrobu ze zbiornikiem opisanego powyżej, który zawierał 7-8% azotu; nie zanotowano żadnych poważnych niekorzystnych zdarzeń związanych ze składnikiem gazowym pianki.

Obecnie dalsze badania związane z próbami klinicznymi opisanego powyżej układu zbiornika ujawniły obecność dużych ilości pęcherzyków w sercu, z których niektóre utrzymują się przez znaczny okres czasu. Ultradźwiękowe monitorowanie serca podczas leczenia pacjentów w tej próbie ujawniło wiele pęcherzyków po prawej stronie serca i w związanych z nią naczyniach krwionośnych. Jako, że pianka jest wstrzykiwana do obiegu żylnego, to znaczy obiegu połączonego z prawą stroną serca, spodziewano się zaobserwowania pewnej ilości pęcherzyków po prawej stronie serca. Jednak ilość i trwałość pęcherzyków była zaskakująca.

Ponadto pęcherzyki obserwowano po lewej stronie serca u pacjenta, który, jak się okazało, miał niewielką wadę przegrody, czy przetrwały otwór owalny („PFO), to znaczy dziurę w sercu. Pacjent przekazywał, że odczuwa przejściowe zakłócenia wizualne. Jest to znaczące ponieważ, gdy znajdą się po lewej stronie obiegu, pęcherzyki mogą przemieścić się do mózgu, gdzie mogą spowodować mikro-zawały.

Obecnie uważa się, że badanie przesiewowe wszystkich pacjentów pod kątem nawet najmniejszego PFO nie jest realnie wykonalne dla procedury planowej takiej jak leczenie żylaków i może nawet nie być możliwe. Wymagane techniki byłyby całkiem skomplikowane i ewentualnie dosyć inwazyjne. Ponadto spowodowałoby to zwiększenie czasu wymaganego dla procedury i wykluczyło leczenie pacjentów mających takie otwory PFO, których to pacjentów, jak się uważa, są znaczne liczby.

W świetle tych nieoczekiwanych stwierdzeń, twórcy dokonali dalszych znaczących badań zasadniczych.

Zostały przeprowadzone przez twórców eksperymenty z zastosowaniem modeli zwierzęcych i uznani na skalę międzynarodową eksperci w swej dziedzinie zostali wynajęci do przeprowadzenia szczegółowego matematycznego modelowania zachowania pęcherzyków tlenu, dwutlenku węgla i azotu we krwi. Została również wykonana przez twórców praca in vitro dla zmierzenia absorpcji gazów w świeżej ludzkiej krwi żylnej. W rezultacie okazało się jasne, w przeciwieństwie do poprzedniego przekonania twórców i w silnej sprzeczności z myśleniem prawie każdego praktyka przygotowującego zaimprowizowaną piankę do stosowania do leczenia żylaków, że nawet najmniejsza objętość azotu może być znacząca dla spowodowania trwałych pęcherzyków.

Ponadto, opublikowano ostatnie badania potwierdzające w dalszym ciągu, że pianki powietrzne, sugerowane uprzednio w tej dziedzinie, powodują pewne komplikacje dla niektórych grup pacjentów. Przykładowo, dr Philip Kritzinger przedstawił badania przypadków, gdzie pianki do skleroterapii miażdżycowej żył, które utworzono z zastosowaniem powietrza jako fazy gazowej, mogą prowadzić do ataków i zawału mięśnia sercowego u niektórych osób starszych lub pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia problemów wieńcowych.

Twórcy stwierdzili obecnie, że w celu wytworzenia wyrobu odpowiedniego do podania pacjentom bez potrzeby stosowania długiej metodologii przesiewania pod kątem PFO, może być wymagane zmniejszenie ilości azotu do górnych granic, które uprzednio nie były uznawane.

Został opracowany dalszy rozwój układu zbiornika opisanego w publikacji WO 00/72821-A1 i WO 02/41872-A1, szczególnie zwiększenie zawartości procentowej dwutlenku węgla w piance i zmniejszenie obecnego w piance azotu do prawie zera. Dla skompensowania szkodliwych skutków wysoce rozpuszczalnego dwutlenku węgla wielkość otworów w siatce została zmniejszona do 5 mikronów z 20 mikronów. Zbiorniki według tego projektu zostały wykonane w sensownie dużych ilościach do testów. Początkowo przygotowywane były układy z podwójnym zbiornikiem, jak opisano powyżej, przez napełnianie zbiorników żądanym gazem przed ich zamknięciem i zwiększeniem ciśnienia. Wyrób ten wytwarzał piankę z azotem w ilości pomiędzy 1% i 2%. Jednak dalsze badania doprowadziły twórców do przekonania, że nawet ten poziom może być zbyt wysoki.

Uznając, że zawsze będą występować zanieczyszczenia bez względu na to, jaką technikę zastosuje się do wytworzenia pianki, twórcy uważają, że pianka do obliteracji mająca objętościową zawartość procentową gazowego azotu w zakresie 0,01% i 0,8% jest zarówno bezpieczna klinicznie jak i konsekwentnie powtarzalna. Możliwe może być rutynowe wytwarzanie zbiorników z nawet tak małą ilością gazowego azotu jak 0,0001%. Przedstawione poniżej przykłady ilustrują wytwarzanie/przygotowanie, a także efekty kliniczne takiej pianki.

Twórcy również uznają, że takie techniki, jak te opisane powyżej z zastosowaniem strzykawek, razem z różnymi innymi technikami improwizowanego przygotowywania pianki do obliteracji żylaków, które zostały opracowane od czasu ujawnienia Cabrera'ów, mogą znaleźć swoje miejsce w dziedzinie

PL 223 344 B1 skleropatii piankowej. Techniki te mogą stanowić mniej kosztowną wersję niż wyrób ze zbiornikiem. Twórcy uważają, że możliwe jest przygotowywanie pianek o bardzo niskiej zawartości procentowej azotu, jak podano wyżej, z zastosowaniem tego typu technik, jak również z zastosowaniem układu zbiornika.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, pianka zawiera fazę ciekłą i fazę gazową, przy czym faza ciekła zawiera co najmniej jeden środek do obliteracji żylaków, a faza gazowa składa się w zasadzie z gazowego azotu obecnego w ilości w zakresie od 0,0001% do 0,8% objętościowych i co najmniej jednego akceptowalnego fizjologicznie gazu. W dalszym ukształtowaniu faza gazowa może zawierać ponadto inne gazy, takie jak gazy śladowe, określone poniżej, które mogą również oddziaływać na co najmniej jeden parametr spośród czasu trwania, lepkości i wielkości pęcherzyków powstałej pianki. W stosowanym tu znaczeniu, „składający się w zasadzie z oznacza, że może być dodawany jeden lub więcej dodatkowych składników, takich jak gaz, który nie wpłynie zasadniczo na co najmniej jeden parametr spośród gęstości, czasu trwania, lepkości i wielkości pęcherzyków powstałej pianki.

„Fizjologicznie akceptowalny gaz oznacza gazy, które są stosunkowo łatwo absorbowane przez krew lub które mogą szybko przejść przez płucne błony wymiany gazowej. W szczególności rozważane są tlen, dwutlenek węgla, podtlenek azotu i hel. Inne gazy, które mogą mieścić się lub nie w kategoriach definicji fizjologicznie akceptowalnych gazów, mogą być stosowane przynajmniej w małych ilościach, np. ksenon, argon, neon lub inne. W stosowanym tu znaczeniu, faza gazowa to jest „w zasadzie określony gaz, tak jak „w zasadzie O2 dotyczy fazy gazowej to jest O2 z zanieczyszczeniami zwykle spotykanymi w handlowym gazowym O2 o jakości do celów medycznych. Gazy występujące jedynie w stężeniach śladowych w atmosferze (takie jak te już wymienione) mogą być użyteczne do włączenia do receptury, na przykład w stosunkowo niskich stężeniach pomiędzy około 0,1% i 5% dla ułatwienia wykrywania przecieków.

W innym ukształtowaniu wspomniany inny gaz składa się w zasadzie z tlenu. Inną możliwością jest, że inny gaz składa się w zasadzie z tlenu i mniejszego udziału, korzystnie 40% lub mniej, dwutlenku węgla, a jeszcze korzystniej 30% lub mniej dwutlenku węgla. Przykładowo, faza gazowa może zawierać co najmniej 50% O2, tak na przykład jak 70%, 80%, 90% i 99% O2. W innym ukształtowaniu może ona również zawierać większy udział CO2, więcej niż 50% CO2, na przykład 70%, 80%, 90% i 99% CO2. W tych przypadkach pomiędzy 0,1% i 5% innego gazu mogą stanowić gazy, które występują jedynie na poziomach śladowych w atmosferze, np. argon, hel, ksenon, neon. Alternatywnie gaz może stanowić w zasadzie w 100% podtlenek azotu lub mieszanina co najmniej dwu spośród tlenu, podtlenku azotu i dwutlenku węgla.

Dla celów tego zgłoszenia różne inne określenia są zdefiniowane następująco: Ciecz do obliteracji jest cieczą, która zdolna jest do obliteracji naczyń krwionośnych po wstrzyknięciu w światło naczynia i zawiera bez ograniczenia do nich roztwory polidokanolu, siarczanu tetradecylu, oleinianu etanoloaminy, morhuatu sodu, hipertoniczne roztwory glukozowane lub zawierające glukozę i sól, chromowaną glicerynę, roztwory jodowane. Skleropatia lub skleroterapia dotyczy leczenia naczyń krwionośnych w celu ich wyeliminowania. Aerozol jest dyspersją cieczy w gazie. Większy udział gazu wynosi ponad 50% obj./obj. Mniejszy udział gazu wynosi poniżej 50% obj./obj. Mniejszy udział jednej cieczy w innej cieczy wynosi poniżej 50% całkowitej objętości. Ciśnienie atmosferyczne i bar stanowią 1000 mbar ciśnienia manometrycznego. Czas półtrwania pianki jest czasem potrzebnym do tego, aby połowa cieczy w piance powróciła do niespienionej fazy ciekłej.

Jak sugerował to Cabrerra i omówiono powyżej, można byłoby zastosować tlen lub mieszaniny tlenu i dwutlenku węgla składnika gazowego. Dwutlenek węgla jest bardzo rozpuszczalny w wodzie (a stąd i we krwi), a tlen nie jest bardzo rozpuszczalny w wodzie, ale jest wchłaniany bardzo szybko przez hemoglobinę we krwi. Obecni twórcy przeprowadzili również badania, które wykazały, że CO2 i O2 są wchłaniane we krwi znacznie szybciej niż N2 lub powietrze. Jednakże pianki wykonane w yłącznie za pomocą dwutlenku węgla lub innych bardzo rozpuszczalnych w wodzie gazów mają skłonność do wykazywania dużej niestabilności i nie mają dostatecznej trwałości, aby być użytecznymi. Jako że pianki O2 mają bardzo krótki okres półtrwania, pianki o dużych stężeniach CO2 nie były stosowane w przeszłości do wytwarzania pianek dla skleroterapii.

Przykładowo, głównie nierozpuszczalna mieszanina gazowa, taka jak powietrze, umożliwia w ytworzenie, przy zastosowaniu metody Cabrera, trwałej, sztywnej pianki z okresem rozdziału połówk owego 150-200 sekund. Jednakże atmosfery gazów o dużej rozpuszczalności, takie jak 100% CO2 dają pianki o dużo krótszych okresach rozdziału połówkowego. Uważa się, że gwałtowne rozpuszczanie i transport CO2 w płytkowych ścianach komórek pianki jest odpowiedzialne za zmniejszoną

PL 223 344 B1 stabilność niektórych pianek z CO2. Umożliwia to szybkie przenoszenie przez mniejsze wysokociśnieniowe pęcherzyki pianki całego zawartego w nich gazu do sąsiednich większych pęcherzyków niskociśnieniowych, który to gaz następnie wznosi się przez piankę aby uwolnić się lub zebrać na powierzchni. Proces ten nazywany jest dojrzewaniem Ostwalta i w piankach w całości z CO2 ściana komórki cieczy nie jest już znaczącą barierą dla dyfuzji pomiędzy sąsiednimi pęcherzykami przy różnych ciśnieniach Laplace'a. Na odprowadzanie cieczy i rozdzielenie pianki na składniki gazowe i ciekłe ma również wpływ lepkość składnika ciekłego.

Pianki tlenowe nie stwarzają tego problemu, ale wstrzykiwanie gazowego tlenu opisano jako niebezpieczne i w rzeczywistości uważane jest za prawie tak niebezpieczne jak w przypadku powietrza, gdy zostanie wstrzyknięte do układu żylnego. Patrz, na przykład, Moore & Braselton „Injections of Air and carbon Dioxide into a Pulmonary Vein Annals of Surgery, tom 112, 1940, strony 212-218. Inna praca sugeruje jednocześnie, że dla niektórych grup pacjentów wysokiego ryzyka duże stężenia O2 w piankach stosowanych w skleroterapii mogą zwiększać niebezpieczeństwo występowania efektów ubocznych.

Ostatnie badania sugerowały również, że pianki dla skleroterapii wytworzone przy dużych stężeniach N2 i O2 mogą prowadzić do możliwych efektów ubocznych w przypadku niektórych grup pacjentów. Bardziej szczegółowo, jedno z badań sugeruje, że wysokie stężenia azotu mogą prowadzić do wyższego ryzyka zatoru tętniczego u pewnych populacji pacjentów.

Obecni twórcy stwierdzili jednak, że możliwe jest wytworzenie skutecznej pianki do stosowania w skleroterapii z zastosowaniem dużych stężeń CO2 jako fazy gazowej i dodatkiem środka zwiększającego lepkość do fazy ciekłej. Jednakże dodanie środka zwiększającego lepkość zwiększając okres półtrwania pianki CO2 jednocześnie zwiększa również gęstość pianki. Zbyt duża gęstość może zahamować zdolność pianek do wypierania krwi a zatem bycia efektywnymi piankami dla skleroterapii. Odkryto, że zrównoważenie gęstości i okresu półtrwania umożliwia wytworzenie skutecznej pianki. W jednym z ukształtowań ta równowaga gęstości i okresu półtrwania osiągana jest przez wzrost zawartości środka zwiększającego lepkość do co najmniej 20% wag/wag i zastosowanie różnych sposobów wytwarzania pianki, jak tutaj opisano.

Środki zwiększające lepkość obejmują dowolny środek, który zwiększa lepkość fazy ciekłej, taki jak PVP i gliceryna. W jednym z ukształtowań w fazie ciekłej znajduje się co najmniej 20% wag/wag środka zwiększającego lepkość, na przykład 25%, 30%, 35%, 40%.

Lepkość fazy ciekłej przed wytworzeniem pianki może również stanowić czynnik wpływający na okres półtrwania pianki. Na przykład zwiększenie lepkości fazy ciekłej zwiększa okres półtrwania pianki. Jednak wyższa lepkość może zwiększyć gęstość powstałej pianki w niektórych układach.

Zatem w dalszym ukształtowaniu, pianka zgodnie z wynalazkiem zawiera fazę ciekłą i fazę gazową, przy czym faza ciekła zawiera co najmniej jeden środek do obliteracji żylaków i znajduje się co najmniej 20% obj./obj. co najmniej jednego środka zwiększającego lepkość, a faza gazowa zawiera co najmniej 50% CO2, zaś pianka ma gęstość mniejszą niż 0,25 g/cm i okres półtrwania większy od 100 sekund. Fazę gazową może na przykład stanowić co najmniej 75% CO2, tak jak co najmniej 90% CO2, tak jak co najmniej 99% CO2. W jednym z ukształtowań faza gazowa składa się w zasadzie z CO2.

Pianka może na przykład mieć okres półtrwania co najmniej 90 sekund, tak jak co najmniej 100, tak jak co najmniej 110, tak jak co najmniej 120 sekund, tak jak co najmniej 130 sekund, tak jak co najmniej 140 sekund, tak jak co najmniej 150 sekund, tak jak co najmniej 160 sekund, tak jak co najmniej 170 sekund, tak jak co najmniej 180 sekund i tak jak co najmniej 3,5 minut.

₃

Gęstość pianki może być w zakresie od 0,07 do 0,22, tak jak 0,07 do 0,19 g/cm , 0,07 do

0,16 g/cm³, tak jak 0,08 do 0,14, również tak jak 0,8 do 0,15 g/cm³, tak jak 0,9 do 0,13 g/cm³ i tak jak ₃

0,10 do 0,14 g/cm . Faza gazowa może dalej zawierać inny fizjologicznie akceptowalny gaz, który jest zdolny do dyspergowania w krwi, taki jak O2. Lepkość fazy ciekłej może być w zakresie od 2,0 do 10 cP, tak jak 2,0 do 7,0 cP, tak jak 2,0 do 5,0 cP, tak jak 2,0 do 3,5 cP, tak jak od 2,0 do 3,0 cP, tak jak 2,0 do 2,5 cP.

Pakiet do skleroterapii stanowiący zbiornik z zawartością, przy czym zawartość składa się ze składnika ciekłego i składnika gazowego, utrzymywany pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego, w którym składnik ciekły zawiera polidokanol a składnik gazowy składa się z akceptowalnego fizjologicznie gazu, który stanowi mieszanina 30% dwutlenku węgla i tlenu, odznacza się według wynalazku tym, że dopuszczalna obecność azotu w składniku gazowym jest w zakresie od 0,01% do 0,8%, zaś

PL 223 344 B1 zbiornik posiada ponadto element wytwarzający piankę z co najmniej jednym uformowanym w nim otworem, przy czym ten co najmniej jeden otwór ma maksymalne wymiary 5 mikrometrów.

Przedmiot wynalazku jest bliżej objaśniony w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia schematycznie część cylindryczną strzykawki pokazując ją w stanie zamkniętym do przechowywania, fig. 2 przedstawia schematycznie wkład do zastosowania z cylindrem strzykawki według fig. 1, fig. 3 przedstawia schematycznie zmodyfikowany wkład do zastosowania z cylindrem strzykawki z fig. 1, fig. 4 przedstawia dalej schematycznie cylinder strzykawki według fig. 1 z zainstalowanym nabojem rodzaju pokazanego na fig. 3, fig. 5 przedstawia dalej schematycznie cylinder strzykawki według fig. 1 z jednostką spieniającą i pasowanym trzpieniem nurnika, fig. 6 przedstawia schematycznie strzykawkę, wkład i urządzenie spieniające z fig. 5 z częściowo zagłębionym trzpieniem tłoka strzykawki, fig. 7 przedstawia schematycznie inne urządzenie do wykonania i dostarczania pianki zawierające napełnioną strzykawkę z dopasowaną jednostką spieniającą, fig. 8 przedstawia schematycznie urządzenie z fig. 7 zainstalowane w członie napędzającym strzykawki do wytwarzania i dostarczania pianki z kontrolowaną szybkością, fig. 9 przedstawia schematycznie trzeci przykład wykonania urządzenia według wynalazku, fig. 10 przedstawia schematycznie urządzenie z fig. 9 pasowane do zmotoryzowanego członu napędzającego, fig. 11 przedstawia w widoku z góry e lement siatkowy ukształtowania jednostki spieniającej stanowiącej część urządzenia według wynalazku, fig. 12 przedstawia w bocznym przekroju widok wzdłuż linii I-I na fig. 11, fig. 13 przedstawia w bocznym przekroju ukształtowanie jednostki spieniającej stanowiącej część urządzenia według wynalazku, fig. 14 przedstawia w widoku w przekroju poprzecznym zbiornik pod ciśnieniem wstępnym do wytwarzania pianki terapeutycznej według wynalazku, jak ujawniono w WO 00/72821-A1 i dalej opisano poniżej, fig. 15 przedstawia w widoku w przekroju poprzecznym urządzenie zawierające zbiornik zaopatrzony w elementy łączące i wahadłowy zestaw siatek według wynalazku, jak ujawniono w publikacji WO 02/41872-A1 i dalej opisano poniżej, fig. 16 przedstawia wykres dla porównania wyników z czterech dwuzbiornikowych warunków badanych w przykładzie 3 poniżej, pokazujących wpływ mieszaniny gazowej, ciśnienia gazu i siatki wahadłowej na gęstość pianki i okres półtrwania. Próba ko ntrolna 1 stosuje mieszankę gazową 75% CO2/25% N2 w zbiorniku 0,5^.10 Pa o oczkach 5 pm, badawcza 1 stosuje taką samą mieszankę gazową przy oczkach 5 pm, kontrolna 2 stosuje 100% CO2 w zbiorniku pod ciśnieniem 1,2^.10⁵ Pa przy oczkach 20 pm, badawcza 2 stosuje taki sam gaz przy 5 pm siatce, fig. 17 przedstawia wykres średniej liczby pęcherzyków do średnicy z czterech badanych poniżej warunków dla dwu zbiorników, fig. 18 przedstawia wykres udziału pęcherzyków do średnicy z czterech warunków dwuzbiornikowych badanych poniżej, fig. 19 przedstawia wykres średniej objętości pęcherzyków do średnicy z czterech dwuzbiornikowych warunków badanych poniżej, fig. 20 przedstawia wykres udziału pęcherzyków do średnicy z czterech dwuzbiornikowych warunków bad anych poniżej, fig. 21 przedstawia wykres dla porównania wyników z czterech dwuzbiornikowych warunków badanych poniżej, pokazujący efekt wielkości wahadłowej siatki na okres połowicznego rozdzielenia i gęstość, fig. 22 przedstawia efekty (a) stężenia gliceryny na lepkość fazy ciekłej przed zmieszaniem z fazą gazową dla utworzenia pianki i (b) wpływ różnych środków zwiększających lepkość na lepkość fazy ciekłej, fig. 23 (a, b i c) przedstawia wpływ różnych środków zwiększających lepkość na gęstość i okres półtrwania pianki Cabrerra.

Dla celów tego zgłoszenia terminy mają następujące definicje: Ciecz do obliteracji jest cieczą, która jest zdolna do powodowania stwardnienia naczyń krwionośnych po jej wstrzyknięciu w prześwit naczynia. Skleropatia lub skleroterapia dotyczą leczenia naczyń krwionośnych w celu ich eliminacji. Aerozol jest dyspersją cieczy w gazie. Większy udział gazu wynosi ponad 50% obj./obj. Mniejszy udział gazu wynosi poniżej 50% obj./obj. Mniejsza ilość jednej cieczy w drugiej cieczy wynosi poniżej

50% całkowitej objętości. Ciśnienie atmosferyczne i bar = 10 Pa stanowią 1000 bar = 10 Pa nadciśnienia. Okres półtrwania pianki jest czasem potrzebnym na to, aby połowa cieczy w piance powróciła do niespienionej fazy ciekłej.

W jednym z ukształtowań pianka jest taka, że 50% lub więcej ilości jej pęcherzyków gazu ma średnicę 25 pm, a te większe nie mają większej średnicy niż 200 pm.

Okres półtrwania jest dogodnie mierzony przez napełnianie naczynia pianką o znanej objętości i wadze i umożliwienie spływania z niej cieczy do wyskalowanego naczynia, przy czym ilość, która spłynęła w danym czasie pozwala na obliczenie okresu półtrwania, to jest przekształcenia pianki z powrotem w jej składowe fazy ciekłą i gazową. Jest to korzystnie prowadzone w warunkach normalnych temperatury i ciśnienia, ale praktycznie warunki otoczenia w klinice lub laboratorium są wystarczające.

PL 223 344 B1

W stosowanym tu znaczeniu lepkość jest wyznaczona za pomocą Brookfield DVII + Pro wyk onanym przez Brookfield Engineering Labs w temperaturze pokojowej.

W jednym z ukształtowań stosunek gaz/ciecz w mieszaninie jest tak regulowany, że gęstość pianki wynosi 0,09 g/cm do 0,16 g/cm , bardziej korzystnie 0,11 g/cm do 0,14 g/cm .

W innym ukształtowaniu pianka ma okres półtrwania co najmniej 100 sekund, taki na przykład jak 2 minuty, 2,5 minuty i 3 minuty. Okres półtrwania może być tak długi jak 1 lub 2 godziny lub więcej, ale korzystnie jest mniejszy od 60 minut, bardziej korzystnie mniejszy od 15 minut, a najkorzystniej mniejszy od 10 minut.

W jednym z ukształtowań, mieszanina gazu i cieczy powodującej stwardnienie ma postać aerozolu, dyspersji pęcherzyków w cieczy lub makropianki. Przez makropiankę rozumie się piankę, która ma pęcherzyki gazowe o największych wymiarach mierzonych w milimetrach, np. około 1 mm lub więcej, taką, jaka może być wytwarzana przez lekkie mieszanie dwóch faz poprzez wstrząsanie. W innym ukształtowaniu gaz i ciecz dostarczane są w postaci aerozolu, gdzie źródło gazu pod ciśnieniem i elementy do mieszania tych dwóch dostarczane są do punktu zastosowania. Możliwe jest, że makropianka wytwarzana jest po raz pierwszy tam, gdzie stykają się ze sobą ciecz i gaz dopiero w miejscu zastosowania.

Stosunek gazu do cieczy stosowanej w mieszaninie może być ważny dla regulacji struktury w ytwarzanej pianki tak, aby jej trwałość była optymalna dla procedury i okoliczności, w jakich jest wykonywana. Dla pewnych pianek można zmieszać 1 g cieczy powodującej stwardnienie z od około 6,25 do 14,3 objętości (warunki normalne), bardziej korzystnie 7 do 12 objętości (warunki normalne) gazu.

W jednym z ukształtowań fizjologicznie akceptowalny gaz zdolny do dyspergowania we krwi zawiera większy udział dwutlenku węgla i/lub tlenu. W pewnych ukształtowaniach pianka może zawi erać mniejszy udział azotu. Podczas gdy może występować udział azotu, tak jak w powietrzu, zgodnie z niniejszym wynalazkiem przewiduje się zastosowanie w mieszaninie gazowej dwutlenku węgla i/lub tlenu z określoną dopuszczalną obecnością azotu.

W jednej z postaci stosowany gaz jest mieszaniną dwutlenku węgla i innych gazów fizjologic znych, zwłaszcza zawierających 3% obj./obj. lub więcej dwutlenku węgla, tak jak od 10 do 90% dwutlenku węgla, tak jak od 30 do 50% dwutlenku węgla. Inne składniki tego gazu może stanowić tlen.

Inna postać gazu zawiera 50% obj./obj. lub więcej tlenu, przy czym resztę stanowi dwutlenek węgla lub dwutlenek węgla, azot i gazy śladowe w proporcji stwierdzonej w powietrzu atmosferycznym. Jeden z gazów stanowi 60 do 90% obj./obj. tlenu i 40 do 10% obj./obj. dwutlenku węgla, inny 70 do 80% obj./obj. tlenu i 30 do 20% obj./obj. dwutlenku węgla. Jedno z ukształtowań stanowi 99% lub więcej tlenu.

Środek do obliteracji żylaków jest roztworem polidokanolu lub w nośniku wodnym, np. wodzie, zwłaszcza w roztworze soli. Bardziej korzystnie roztwór stanowi od 0,5 do 5% obj./obj. polidokanolu, korzystnie w sterylnej wodzie lub akceptowalnym fizjologicznie roztworze soli, np. w 0,5 do 1,5% obj./obj. roztworze soli. Stężenie środka powodującego stwardnienie w roztworze korzystnie zwiększa się w przypadku pewnych anomalii takich jak zespół Klippela-Trenaunay'a.

Polidokanol jest mieszaniną eterów monolaurylowych makrogoli o wzorze C12C25(OCH2CH2)nOH o średniej wartości n wynoszącej 9. Należy zdawać sobie sprawę, że mogą być stosowane również mieszaniny z innymi łańcuchami alkilowymi, powtarzalnymi jednostkami oksyalkilowymi i/lub średnimi wartościami n, np. 7 do 11, ale 9 można najdogodniej otrzymać, np. od Kreussler, Niemcy np., jako Aethoxysklerol ™, rozcieńczony, buforowany roztwór polidokanolu.

Stężenie środka do obliteracji w roztworze wodnym wynosi 1-3% obj./obj. roztworu, tak jak polidokanolu w wodzie lub roztworze soli, tak jak około 1% obj./obj. Woda lub roztwór soli, przynajmniej w niektórych przypadkach, zawierają 2-4% obj./obj. fizjologicznie akceptowalnego alkoholu, np. etanolu. Roztwór soli może być buforowany. Buforowanym roztworem soli jest buforowany roztwór fosforanu. PH buforu może być nastawione na fizjologiczne, np. od pH 6,0 do pH 8,0, korzystniej pH około 7,0.

Środek powodujący stwardnienie może również zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki stabilizujące, np. środki stabilizujące piankę, takie np. jak gliceryna. Inne składniki mogą obejmować alkohole, takie jak etanol.

W jednym z ukształtowań zakresy objętości gazowego azotu są 0,0001% do 0,75%, tak np. jak 0,7%, tak jak 0,6% i tak jak 0,5%. Chociaż z teoretycznego punktu widzenia może być pożądane w yeliminowanie możliwie jak największej ilości azotu, rozumie się również, że jako iż żyjemy w atmosferze 80% azotu, występują trudności w systematycznym wytwarzaniu pianki o bardzo dużym stopniu czystości w odniesieniu do gazowego azotu. Odpowiednio do tego, dolny koniec zakresu zanieczyszczenia

PL 223 344 B1 azotem, który jest korzystny z punktu widzenia łatwiejszego i/lub tańszego wytwarzania to 0,0005%, bardziej korzystnie 0,001%, a jeszcze korzystniej 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3% lub 0,4%. Jak to będzie widoczne z poniższych przykładów, każde narastające zwiększenie dolnego końca tego zakresu może dać w wyniku usunięcie procesu oczyszczania z procedury wytwarzania i w rezultacie oszczędności kosztów.

Zgodnie z wynalazkiem jest zapewniony pakiet do skleroterapii stanowiący zbiornik z zawartością dostosowany do dawkowania pianki, którego zawartość składa się z fazy ciekłej i fazy gazowej, przy czym faza ciekła zawiera środek do obliteracji żylaków, a faza gazowa składa się z mniejszego udziału gazowego azotu i większego udziału innego gazu - gazu akceptowalnego fizjologicznie, tak, że faza gazowa pianki wytworzonej w układzie ze zbiornikiem składa się z gazowego azotu w ilości pomiędzy 0,01% i 0,8%. Stosuje się również inne możliwe zakresy składnika w postaci gazowego azotu, jak przytoczono powyżej.

Należy stwierdzić, że określenie pakiet ze zbiornikiem może oznaczać albo pojedynczy zbiornik zawierający ciecz i gaz do dawkowania w celu wytworzenia pianki lub układ dwu zbiorników, jak opisano powyżej, gdzie gaz jest magazynowany w jednym zbiorniku a ciecz, opcjonalnie razem z gazem, w drugim.

W jednym z ukształtowań, wspomniany mniejszy udział gazowego azotu w zbiorniku może wynosić 0,0001% do 0,8% objętościowych całej objętości gazu w zbiorniku lub opcjonalnie jest w innych zakresach podanych powyżej.

Zbiornik zawiera element, przez który zawarte ciecz i gaz przechodzą w celu dawkowania pianki. Element ten ma co najmniej jeden otwór o średnicy około 0,1 do 15 mikronów, bardziej korzystnie 1-7 mikronów, a zgodnie z wynalazkiem od 3 do 5 mikronów.

Piankę odpowiednią do stosowania w skleropatii naczyń krwionośnych, zwłaszcza żył, wytwarza się przez przepuszczanie mieszaniny gazu i wodnego środka do obliteracji żylaków przez jeden lub więcej kanałów mających co najmniej jeden wymiar przekroju poprzecznego od 0,1 do 15 pm, przy czym stosunek gazu do cieczy jest regulowany tak, że wytwarza się piankę o gęstości pomiędzy 0,07 g/ml do 0,19 g/ml i okresie półtrwania co najmniej 100 sekund, takim jak 2 minuty, takim jak 2,5 minuty.

Stosując pakiet do skleroterapii według wynalazku piankę wytwarza się przepuszczając mieszankę gazów i roztworu wodnego polidokanolu przez element wykonujący piankę z co najmniej jednym otworem o wymiarach od 3 do 5 pm.

Zgodnie z oryginalnym opisem (jak podano w publikacji WO 00/72821-A1) pianka jest korzystnie taka, że 50% lub więcej liczby jej pęcherzyków gazowych ma średnicę 25 pm, a większe nie mają większej średnicy niż 200 pm. Znów według oryginalnego opisu w publikacji WO 00/72821-A1 korzystnie sposób dostarcza pianki odznaczającej się tym, że co najmniej 50% liczby jej pęcherzyków gazowych ma średnicę 25 pm, a większe nie mają większej średnicy niż 150 pm. Bardziej korzystnie co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazowych ma średnicę nie większą niż 280 pm. Jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 50% liczby jej pęcherzyków gazowych ma średnicę nie większą niż 130 pm, a jeszcze korzystniej co najmniej 95% liczby tych pęcherzyków gazowych ma średnicę nie większą niż 250 pm.

W jednym z przykładów gaz zawiera od 1% do 50% dwutlenku węgla, korzystnie od 10% do 40%, bardziej korzystnie od 20% do 30%. Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosując mniejsze wielkości oczek w siatce, pianki mające cechy podane w publikacji WO 00/72821 -A1 mogą zostać wytworzone z mieszanin gazowych mających wyższe udziały dwutlenku węgla i odpowiednio niższe udziały gazów nierozpuszczalnych, takich jak azot. Dwutlenek węgla może stanowić pożądany składnik mieszaniny gazowej ze względu na jego nadzwyczajną rozpuszczalność, większą niż rozpuszczalność tlenu.

Sposób angiologicznego leczenia obejmuje wstrzykiwanie skutecznej ilości pianki do obliteracji, której gazowy składnik składa się z pomiędzy 0,0001% i 0,8% objętościowych gazowego azotu, bilans uzupełnia inny gaz, korzystnie gaz akceptowalny fizjologicznie. Inne podane powyżej możliwe zakresy zawartości procentowej azotu mają zastosowanie oraz podane powyżej opcje dla innych gazów mają zastosowanie.

Korzystnie sposób leczenia obejmuje wstrzykiwanie 10 ml do 50 ml pianki w pojedynczej iniekcji, korzystnie 15 ml do 50 ml, bardziej korzystnie 20 ml do 50 ml, a jeszcze bardziej korzystnie 30 ml do 50 ml pianki.

Sposób leczenia ludzkiej głównej żyły odpiszczelowej obejmuje leczenie całej żyły odpiszczelowej jednej nogi za pomocą pojedynczej iniekcji pianki jak podano powyżej.

PL 223 344 B1

Sposób traktowania naczynia krwionośnego o średnicy 7 mm lub więcej tak, aby spowodować uszkodzenie śródbłonka naczynia obejmuje wstrzyknięcie pianki jak opisano powyżej.

Kolejnym czynnikiem w rozwijanym przez twórców zrozumieniu zachowania się pęcherzyków we krwi zawierających rozpuszczalne gazy jest zjawisko dyfundowania azotu z krwi i sąsiednich tk anek do pęcherzyków wskutek różnicy pomiędzy ciśnieniem cząstkowym azotu w pęcherzykach w porównaniu z ciśnieniem w otaczającej krwi i tkankach. Zjawisko to zachodzi zwykle tylko wtedy, gdy ciśnienie cząstkowe azotu w pęcherzyku jest niższe od ciśnienia w otaczającej krwi i tkankach.

Wydaje się, że dwutlenek węgla i w mniejszym stopniu tlen, dyfunduje z pęcherzyka i przech odzi do roztworu w otaczającej krwi stosunkowo bardzo szybko, tak, że pęcherzyk dość szybko osiąga punkt, w którym ciśnienie cząstkowe azotu w pęcherzyku jest wyższe niż to w otaczającej krwi i tkankach i w końcu pęcherzyk staje się w zasadzie czystym azotem. Gdy tylko gradient cząstkowego ciśnienia azotu zostanie odwrócony, azot opuści pęcherzyk i wejdzie do roztworu we krwi, chociaż zachodzi to stosunkowo powoli z powodu niskiej rozpuszczalności azotu. Na zjawisko to wpływa ró wnież zwiększająca się saturacja otaczającej krwi azotem, jeśli zachodzi ona w znacznym stopniu. Zjawisko to potencjalnie oddziałuje na gradient ciśnienia cząstkowego azotu we krwi i może również oznaczać, że została osiągnięta granica rozpuszczania azotu, jeśli otaczająca krew została w pełni nasycona azotem.

Obecnie nie jest zrozumiałe do jakiego stopnia miejscowa saturacja krwi azotem stanowi czynnik przy rozpuszczaniu pęcherzyków w piance dyspergującej. Jako, że strumień krwi jest w ciągłym ruchu zakłada się jednak, że efekt ten będzie jedynie przejściowy i nie wpłynie nadmiernie na całkowity obraz rozpuszczania azotu.

Wydaje się, że początkowa faza gwałtownego rozpuszczania dwutlenku węgla i/lub tlenu jest krytyczna: im krótszy jest ten okres, tym mniejsza jest objętość azotu, która jest zdolna do dyfuzji do pęcherzyka.

Istnieje kilka możliwości eliminacji pozostałych pęcherzyków lub zmniejszenia ich wielkości i/lub ilości (poza zmniejszeniem początkowej ilości azotu w fazie gazowej pianki). Jedną z nich jest ucz ynienie pęcherzyków tak małymi jak to jest praktyczne. Im mniejszy pęcherzyk, tym szybciej dwutlenek węgla i/lub tlen rozpuszczą się z pęcherzyka, a zatem krótszy czas dostępny dla azotu z krwi do dyfundowania do pęcherzyka, zanim gradient ciśnienia cząstkowego azotu ulegnie odwróceniu na korzyść dyfuzji azotu z pęcherzyka.

Inną możliwością jest tlen do oddychania dla pacjenta lub powietrze wzbogacone tlenem, które ma działanie zwiększania cząstkowego ciśnienia tlenu we krwi kosztem ciśnienia cząstkowego azotu. Technika ta jest znana w dziedzinie nurkowania i badań kosmosu, gdzie została zastosowana dla zmniejszenia niebezpieczeństwa „choroby kesonowej, to znaczy skłonności do obniżenia się ciśnienia azotu wychodzącego z roztworu w tkankach ciała (w przeciwieństwie do krwi w naczyniach krwionośnych, czym się tu zajmujemy). O ile wiadomo twórcom, nigdy uprzednio nie proponowano stos owania tej techniki w związku z wstrzykiwaniem gazów do układu naczyniowego.

Pianka powodująca stwardnienie jest złożona z pęcherzyków, z których, ignorując pęcherzyki o średnicy 1 mikrometra lub mniejszej, 95% lub więcej ma średnicę 150 mikrometrów lub mniejszą i 50% lub więcej ma średnicę 100 mikrometrów lub mniejszą. Korzystnie, 95% lub więcej pęcherzyków ma średnicę 100 mikrometrów lub mniejszą i 50% lub więcej ma średnicę 50 mikrometrów lub mnie jszą. Jeszcze korzystniej, 95% lub więcej pęcherzyków ma średnicę 75 mikrometrów lub mniejszą i 50% lub więcej ma średnicę 30 mikrometrów lub mniejszą. Jeszcze bardziej korzystnie 95% lub więcej pęcherzyków ma średnicę 60 mikrometrów lub mniejszą i 70% lub więcej pęcherzyków ma średn icę 30 mikrometrów lub mniejszą. Poniżej przedstawione są przykłady pokazujące jak wytworzono pianki z tego rodzaju rozkładem pęcherzyków.

Pianki te o bardzo małych pęcherzykach zostały jedynie dotychczas uzyskane przez twórców jako mające stosunkowo gęstą formę użytkową rzędu 0,3 do 0,5 g/cm o względnie wysokim stosunku cieczy do gazu. Taka mokra pianka jest ciągle znacznie mniej gęsta niż krew i dlatego będzie unosić się, gdy znajdzie się w żyle pełnej krwi. Rozważa się, że ta właściwość pływalności może w pewnym stopniu być odpowiedzialna za korzystne zachowanie się pianki w układzie naczyniowym w odniesieniu do wypierania krwi. Jednakże gęste pianki wytwarzane dotąd przez twórców zachowują się w zasadzie jak ciecz w kategoriach ich własności reologicznych - nie są „sztywne.

Nie jest wykluczone, że te gęste, ale dość płynne pianki mogą mieć dostatecznie dobre działanie terapeutyczne aby być użytecznymi i mogą też eliminować lub zmniejszać problem pozostającego gazu. Jednak jest prawdopodobne, że własności reologiczne pianki we krwi są ważne i że „sztywna

PL 223 344 B1 pianka jest pożądana, aby skutecznie wyprzeć krew a zatem umożliwić stałą, jednolitą aplikację substancji czynnej do wnętrza ściany naczynia. Z tego powodu może być pożądane dodanie do pianki dalszego składnika w celu zwiększenia jej sztywności/lepkości, albo przez dodanie dodatku zwiększającego lepkość do formy użytkowej albo przez dodanie środka, który zwiększa zdolność spieniania formy użytkowej.

Takimi składnikami mogą być, bez ograniczenia do nich, Polysorbate 20, Polysorbate 80 lub Polygeline. Alternatywnie, mogą być dodawane gliceryna i PVP.

Pianka o rozkładzie wielkości pęcherzyków mieszczącym się w podanych powyżej definicjach może zostać utworzona przez wielokrotne przepuszczenie gazu i cieczy przez drobną siatkę, np. o oczkach 5 mikronów. Wielokrotne przejścia przez siatkę zmniejszają wielkość pęcherzyków, chociaż wydaje się, że istnieje tu granica.

Przewiduje się, że do wytworzenia jeszcze drobniejszych pęcherzyków mogłyby być zastosowane inne znane techniki mieszania z dużą energią mieszaniny gazu i cieczy. Przykładowo można by zastosować bełtanie dźwiękowe lub ultradźwiękowe mieszanego strumienia gazu i cieczy lub alternatywnie mieszane bicie gazu i cieczy środkami mechanicznymi z uzupełniającymi zastosowaniem energii dźwiękowej lub ultradźwiękowej.

Twórcy przygotowali również piankę mającą średnią wielkość pęcherzyków w zakresie 50 m ikrometrów do 80 mikrometrów przez zaadaptowanie zbiornika do zmiany stosunku cieczy i gazu przepuszczanych przez siatkę.

Pakiet do skleroterapii stanowiący zbiornik pod ciśnieniem z zawartością przystosowany jest do dawkowania mieszaniny sterylnego gazu i cieczy do obliteracji żylaków w ustalonych proporcjach do strzykawki jako rozwiązanie kilku problemów z improwizowanym wytwarzaniem pianki. Zatem zap ewniony jest zbiornik pod ciśnieniem, który może być z dowolnego nadającego się materiału takiego jak anodowane aluminium lub nawet szkło, zawierający sterylny gaz i ciecz do obliteracji żylaków i umieszczony tak, aby dawkował właściwą objętość cieczy i gazu do strzykawki. Przewiduje się, że zbiornik zawiera sterylny gaz o bardzo niskiej zawartości azotu itd. jak określono powyżej. Zbiornik może mieć nakłuwaną przegrodę do dziurkowania za pomocą hipodermicznej igły, lub może mieć przerywalne uszczelnienie, które jest umieszczone do przerywania przez włożenie dyszy luer strzykawki.

W tym ostatnim przypadku dysza luer strzykawki może być wkładana do zbiornika w sposób zamknięty z dyszą strzykawki skierowaną ku górze. Ciecz w zbiorniku będzie najpierw dawkowana pod ciśnieniem, a następnie ciśnienia w zbiorniku i strzykawce wyrównają się. Ciśnienie i objętość gazu w zbiorniku mogą być oczywiście tak ustawione, że dawkowane są właściwe proporcje gazu i cieczy. Alternatywnie zbiornik może być zaopatrzony w wewnętrzną rurkę zanurzeniową tak, że ten sam efekt uzyskuje się za pomocą zbiornika w ustawieniu pionowym.

Sposób przygotowywania pianki do obliteracji żylaków obejmuje etap chłodzenia składników pianki do temperatury niższej od temperatury otoczenia przed wytworzeniem pianki. Odpowiedni zakres temperatury może być 0 do 15 stopni Celsjusza, korzystnie 0 do 10 stopni, korzystniej 3 do 7 stopni. Zmniejszenie temperatury zwiększa lepkość cieczy i w ten sposób, jak uważają twórcy, może zostać wydłużony okres półtrwania pianki. Jako, że podczas rozpadu pianki wielkość pęcherzyków ma skłonność do wzrostu, ta metodologia może pomóc zmniejszyć w czasie średnią wielkość pęcherzyków w ciele i dzięki temu zmniejszyć pozostające pęcherzyki.

Zgodnie z przedstawionym tu rozumowaniem sposób leczenia angiologicznego pacjenta obejmuje spowodowanie wdychania przez pacjenta gazowego tlenu lub powietrza wzbogaconego w tlen przez ustalony wstępnie okres przed wstrzyknięciem pianki jak opisano powyżej. Korzystnie ustalony wcześniej okres wynosi 1 do 60 minut, bardziej korzystnie 1-20 minut, jeszcze bardziej korzystnie 5-10 minut.

Zgodnie z wynalazkiem zapewnia się piankę, która przykładowo może być stosowana do eliminowania naczyń krwionośnych i wad naczyniowych, co jest udostępnione za pomocą urządzenia według wynalazku, zawierającego gaz akceptowalny fizjologicznie, który daje się łatwo dyspergować we krwi razem z wodną cieczą do stwardniania, przy czym pianka ma gęstość od 0,07 do 0,19 g/cm .

Pianka nadaje się do przepuszczania przez igłę o średnicy nominalnej 21 (gauge) bez ponownego przekształcania w gaz i ciecz więcej niż w 10% w odniesieniu do zawartości cieczy przechodzącej ponownie w niespienioną fazę ciekłą.

Okres półtrwania dogodnie mierzy się napełniając naczynie pianką o znanej objętości i wadze i pozwalając cieczy spływać z niej do wyskalowanego naczynia, przy czym ilość, która spłynęła

PL 223 344 B1 w danym czasie umożliwia obliczenie okresu półtrwania, to znaczy przekształcenia mikro-pianki z powrotem w jej składowe fazy ciekłą i gazową. Korzystnie jest to przeprowadzane w warunkach normalnych temperatury i ciśnienia, ale w praktyce wystarczające są warunki otoczenia kliniczne lub laboratoryjne.

Najbardziej dogodnie lejek jest wstępnie równoważony w kąpieli wodnej dla zapewnienia temperatury 25 stopni Celsjusza przed wysuszeniem i podaniem pianki. Umieszczenie strzykawki wypełnionej pianką górną częścią do dołu, bez tłoka, ponad lejkiem prowadzącym do wyskalowanego odbiornika umożliwia dogodny pomiar tego parametru.

Pianka po przejściu przez wspomnianą igłę nie przekształca się z powrotem w niespienioną ciecz w większym stopniu niż 5% w odniesieniu do zawartości cieczy, bardziej korzystnie nie w większym stopniu niż 2%. Mierzy się to przez pomiar zmiany objętości pianki w porównaniu do cieczy.

W jednym z przykładów pianka nadaje się do przepuszczania przez igłę zachowując jednocześnie co najmniej 50% ilości swych pęcherzyków gazowych o średnicy co najmniej 25 ąm, i średnicy nie większej niż 200 ąm. Mierzy się to dogodnie w warunkach otoczenia, korzystniej w warunkach normalnych.

W jednym z przykładów gaz zawiera mniej niż 40% obj./obj. azotu. Korzystnie gęstość pianki wynosi od 0,09 do 0,16 g/cm , bardziej korzystnie 0,11 g/cm do 0,14 g/cm .

W jednym z przykładów gęstość pianki, która jest miarą stosunku ciecz/gaz, wynosi od 0,13 do ₃

0,14 g/cm , a okres półtrwania co najmniej 2,5 minut. Bardziej korzystnie pianka nie wychodzi poza parametry wielkości pęcherzyków określone powyżej w takim czasie.

W jednym z ukształtowań gaz składa się z co najmniej 50% tlenu lub dwutlenku węgla, korzystniej 75% tlenu lub dwutlenku węgla i najkorzystniej co najmniej 99% tlenu lub dwutlenku węgla, np. w zasadzie 100% tlenu lub dwutlenku węgla. Korzystnie tlen lub dwutlenek węgla są jakości do celów leczniczych.

Jak omówiono powyżej, dodatek gliceryny do wspomnianego powyżej środka do stwardniania nadaje powstałej piance dłuższy okres półtrwania. Jednakże gliceryna może zwiększać gęstość i p owoduje również skłonność siatek do zatykania się przy stosowaniu urządzenia z siatką, jak opisano powyżej, dlatego należy ją stosować ostrożnie w przypadkach, gdzie urządzenie, które ją wytwarza może być stosowane wielokrotnie lub stosowane jest rozwiązanie „bag-on-valve.

Sposób leczenia pacjenta wymagającego skleroterapii naczynia krwionośnego obejmuje podawanie opisanej powyżej pianki do tego naczynia krwionośnego, zastosowanie opisanej powyżej pianki do wytwarzania leku do skleroterapii.

Sposób wytwarzania pianki odpowiedniej do stosowania w skleropatii naczyń krwionośnych, zwłaszcza żył, odznacza się tym, że obejmuje przepuszczanie mieszaniny fizjologicznie akceptowa lnego, dającego się dyspergować we krwi gazu i wodnego roztworu do stwardniania przez jeden lub więcej kanałów mających co najmniej jeden wymiar przekroju poprzecznego od 0,1 do 15 ąm, przy czym stosunek gazu do cieczy jest regulowany tak, że wytwarzana jest pianka o gęstości pomiędzy ₃

0,07 i 0,19 g/cm i okresie półtrwania co najmniej 100 sekund.

Pakiet do skleroterapii według wynalazku stanowiący zbiornik z zawartością odznacza się tym, że zbiornik posiada element wytwarzający piankę co najmniej jednym otworem o wymiarach od 3 do 5 mikrometrów.

Istnieje kilka problemów związanych z obecną praktyką improwizowanego wytwarzania pianki, przy czym zastosowanie powietrza jako gazu jest tylko jednym z nich. Inny stanowi jednolitość produktu, który z natury jest bardzo zmienny, ponieważ zależy od lekarza wybierającego stosunek gazu do cieczy, a następnie pompującego mieszaninę gazu i cieczy określoną ilość razy i/lub z określoną prędkością w celu uzyskania właściwego produktu. Pianki są bardzo zmienne a różne wielkości pęcherzyków oraz gęstości będą miały różne profile bezpieczeństwa i skuteczności.

Bardzo niedawno udostępniono maszynę, która jest zaprojektowana do przyjmowania dwóch strzykawek i stosowania danej liczby pomp przy określonej szybkości dla uzyskania z grubsza jednolitego produktu. Maszyna ma nazwę „Turbofoam®, ale twórcy nie wiedzą obecnie, kto sprzedaje tę maszynę. Dwie strzykawki ładuje się do niej (z których jedna jest wypełniona roztworem do stwardniania). Po uruchomieniu maszyna automatycznie wciąga określoną ilość powietrza atmosferycznego do strzykawek i powoduje obieg w strzykawkach aż do utworzenia pianki o pożądanych własnościach.

Najwyraźniej, układ opisany powyżej zajmuje się przynajmniej kwestiami odtwarzalności pianki w odniesieniu do stosunku gaz/ciecz (pod warunkiem, że wprowadzona jest na początku przez użytkownika prawidłowa ilość cieczy) a także ilością oraz szybkością cykli. Jednak jest on w sposób

PL 223 344 B1 oczywisty całkiem niewygodny pod wieloma względami i na przykład często może być narażona na szwank sterylność przez narost bakterii w kanałach dla gazu maszyny.

Rozwiązanie proponowane przez twórców ma zapewnić sterylny pakiet zawierający jedną lub dwie strzykawki, opcjonalnie razem z dowolnymi łącznikami itd. Strzykawka lub strzykawki jest/są wstępnie wypełnione właściwymi objętościami gazu i cieczy do obliteracji żylaków. Większość strzykawek jest wykonanych z materiału z tworzyw sztucznych, takiego jak polipropylen, który umożliwia przenikanie przezeń gazu w czasie. Zatem opakowanie jest korzystnie w zasadzie przepuszczalne dla gazu i atmosferę w pakiecie stanowi korzystnie zasadniczo ta sama kompozycja jak gaz, którym wstępnie napełniona jest strzykawka. Ten rodzaj opakowania jest dobrze znany sam w sobie a prz ykłady obejmują metalizowane arkusze z tworzyw sztucznych np. laminat aluminium i polietylenu.

Zgodnie z wynalazkiem zapewniony jest w zasadzie sterylny pakiet zawierający:

strzykawkę napełnioną ciekłym środkiem do obliteracji żylaków i mieszaninę gazową zawierającą gaz akceptowalny fizjologicznie, taką na przykład jak zawierająca pomiędzy 0,01% i 0,8 % gazowego azotu, przy czym uzupełnienie stanowi inny gaz, taki jak gaz akceptowalny fizjologicznie, i atmosfera gazowa wewnątrz pakietu ma w zasadzie taki sam skład jak wspomniana mieszanina gazowa w strzykawce.

Mieszania gazowa zawiera 0,01% do 0,8 % gazowego azotu, korzystnie 0,01% do 0,8%, bardziej korzystnie 0,01 % do 0,7%, a jeszcze bardziej korzystnie 0,01% do 0,6%.

Wspomniany inny gaz stanowi mieszanina tlenu i dwutlenek węgla. Opcjonalnie dodawana jest mała zawartość procentowa (np. 0,1 do 5%) gazu znakującego, który nie jest spotykany w znacznych ilościach w atmosferze, w celu umożliwienia wykrywania przecieków. Takim gazem może być np. hel, neon, argon, ksenon lub dowolny inny gaz, występujący w stężeniach śladowych (0,01%) w powietrzu atmosferycznym.

Dla uniknięcia zanieczyszczenia zawartość pakietu może znajdować się pod ciśnieniem nieznacznie wyższym od atmosferycznego. Można to osiągnąć przez wytwarzanie pakietu w temperaturze otoczenia poniżej normalnej temperatury pokojowej. Gdy pakiet znajdzie się w środowisku normalnego otoczenia, wzrost temperatury atmosfery wewnątrz pakietu zagwarantuje nieznaczne nadciśnienie.

Wytwarzanie opakowanego produktu może być prowadzone w warunkach aseptycznych z zastosowaniem standardowych technik w tej dziedzinie.

Ten wstępnie opakowany produkt może zawierać jedną strzykawkę rodzaju, który zawiera cylinder, pierwszy tłok i drugi tłok, przy czym drugi tłok ma głowicę z otworami, która jest przystosow ana do bycia ruchomą w cylindrze niezależnie od pierwszego tłoka.

Alternatywnie strzykawka może być strzykawką konwencjonalną, zawierającą właściwą ilość gazu, jak opisano powyżej. Kolejna strzykawka zawierająca środek do obliteracji żylaków może być przewidziana w tym samym lub innym pakiecie, razem z łącznikami, zaworami trójdrogowymi, itd. koniecznymi do realizacji którejś ze znanych technik improwizowanego wytwarzania pianki.

Przy użyciu pakiet otwiera się i stosuje zwykłą technikę wytwarzania pianki bez potrzeby odmierzania cieczy lub gazu. W przypadku techniki z dwiema strzykawkami mogą one być dostarczone już gotowe połączone dla zwiększenia wygody i usunięcia potencjalnego źródła zanieczyszczenia.

Opcjonalnie pakiet może zawierać łącznik strzykawki, który zawiera drobną siatkę z otworami o maksymalnych wymiarach 1-200 mikrometrów, korzystnie 2 do 50 mikrometrów, bardziej korzystnie 3 do 20 mikrometrów. Alternatywnie, jeśli stosuje się urządzenie z jedną strzykawką, otwory w tłoku mogą być zapewnione przez siatkę z porami o tych proporcjach.

Opcjonalnie pakiet może stanowić wkład do maszyny wytwarzającej piankę podobnej do opisanej powyżej maszyny „Turbofoam®.

Twórcy zaproponowali dalsze rozwiązanie problemów z improwizowanym wytwarzaniem pianki. Jest nim zapewnienie pakietu stanowiącego zbiornik pod ciśnieniem z zawartością - który może być z dowolnego nadającego się materiału, takiego jak anodowane aluminium lub nawet szkło - zawierającego sterylny gaz i ciecz do obliteracji żylaków i tak umieszczonego, aby dawkował właściwą objętość cieczy i gazu do strzykawki. Przewiduje się, że zbiornik będzie zawierał sterylny gaz jak określono powyżej. Zbiornik może mieć dającą się przekłuwać ściankę do dziurkowania za pomocą igły hipodermicznej lub może mieć przerywalne zamknięcie, które jest umieszczone do przerywania za pomocą dyszy luer strzykawki.

W tym drugim przypadku dysza luer strzykawki może być umieszczona w zbiorniku w sposób szczelny, przy czym dysza strzykawki skierowana jest ku górze. Ciecz w zbiorniku jest dawkowana

PL 223 344 B1 najpierw pod ciśnieniem, po czym następuje zrównanie ciśnienia w zbiorniku i strzykawce. Ciśnienie i objętość gazu w zbiorniku mogą być oczywiście tak ustawione, że dawkowane są właściwe proporcje gazu i cieczy. Alternatywnie, zbiornik może być zaopatrzony w wewnętrzną rurę zanurzeniową tak, że ten sam efekt uzyskuje się za pomocą zbiornika w ustawieniu pionowym.

Stwierdzono, że przepuszczanie strumienia cieczy do stwardniania i gazu pod ciśnieniem przez jeden lub więcej kanałów o rozmiarze 0,1 pm do 15 pm, jak opisano, zapewnia stabilną, nadającą się do wstrzykiwania piankę do stwardniania, na bazie gazu zdolnego do dyspergowania we krwi, o której to piance sądzono uprzednio, że może być jedynie wytwarzana przez dostarczenie dużej ilości energii z zastosowaniem szybkobieżnych szczotek i mieszarek.

Aerozol, dyspersja lub makropianka jest korzystnie wytwarzana przez mieszanie gazu i cieczy z odpowiednich strumieni pod ciśnieniem. Mieszanie jest dogodnie prowadzone w elemencie z powierzchnią międzyfazową dla gazu i cieczy, takim jaki można spotkać w zbiornikach aerozolowych. Urządzenie z powierzchnią międzyfazową może być jednak bardzo proste takie, jak pojedyncza komora lub kanał o wymiarach milimetrów, np. o średnicy od 0,5 do 20 mm, korzystnie 1 do 15 mm, do której wejście gazu i cieczy umożliwiają oddzielne wloty. Zwykle powierzchnia rozdziału faz ma taką budowę, jaką spotyka się powszechnie w zbiornikach aerozolowych, ale która jest dobrana tak, że umożliwia właściwy stosunek gazu do cieczy pozwalając na utworzenie pianki o aktualnie określonej gęstości. Odpowiednie wkładki są dostępne od Precision Valves (Peterborough UK) pod nazwą Ecosol i są dobrane do wytworzenia stosunku określonego przez sposób powyżej. Jednakże mieszanie gazu i cieczy może zostać dokonane wewnątrz rurki zanurzeniowej prowadzącej od roztworu do stwardniania umieszczonej na dnie zbiornika pod ciśnieniem, gdzie otwory w rurce zanurzeniowej umożliwiają wchodzenie gazu do strumienia cieczy wpływającego od spodu rurki. W tym przypadku otwory mogą mieć średnicę podobną do otworów Ecosol. Takie otwory mogą być dogodnie wytworzone przez wiercenie laserowe rurki zanurzeniowej.

Jeden lub więcej kanałów, przez które przepuszczane są tak utworzone aerozol lub makropianka dla wytworzenia trwałej pianki, korzystnie mają średnicę od 4 pm do 22 pm, bardziej korzystnie od 5 do 11 pm w przypadkach, gdzie przewidziane są proste kanały, takie jak zapewnione przez otwory oczek sita lub siatki, np. z metalu lub tworzywa sztucznego, umieszczonej prostopadle do przepływu mieszaniny gaz/ciecz. Kanał ma dogodnie okrągły lub eliptyczny przekrój poprzeczny, ale nie jest niezbędnie tak ograniczony. Może być zastosowanych kilka takich sit lub siatek wzdłuż kierunku przepływu.

Najkorzystniej kanały zapewnione są jako wiele otworów w jednym lub więcej elementów umieszczonych w poprzek przepływu. Korzystnie elementy mają średnicę 2 do 30 mm, bardziej korzystnie 6 do 15 mm, usytuowane przodem do przepływu, z 5 do 65% otwartego obszaru, np. 2% do 20% otwartego obszaru dla sit tkaninowych i 20% do 70% otwartego obszaru dla mikroporowatych membran. Otwory w materiale porowatym, takie jak zapewnione w perforowanej kształtce, korzystnie zapewniają kilkaset lub więcej takich kanałów, bardziej korzystnie dziesiątki lub setki tysięcy takich kanałów, np. 10 000 do 500 000, nadstawionych mieszaninie gazu i cieczy, gdy ona napływa. Taki materiał może być perforowanym arkuszem lub membraną, sitem, siatką lub spiekiem. Jeszcze korzystniej kilka zestawów materiału porowatego jest przewidzianych, umieszczonych kolejno, tak, że gaz i ciecz przechodzą przez kanały każdego zestawu. Powoduje to wytworzenie bardziej jednorodnej pianki.

W przypadkach, gdy stosuje się kilka elementów w szeregu, znajdują się one korzystnie w odstępie od siebie 1 do 5 mm, bardziej korzystnie 2 do 4 mm, np. 3 do 3,5 mm. Stwierdzono dla pewnych ukształtowań, że kanał może mieć postać szczeliny pomiędzy włóknami arkusza włóknistego umieszczonego na drodze przepływu cieczy/gazu, a opisany wymiar niekoniecznie jest największym wymiarem, ale jest szerokością szczeliny, przez którą aerozol gaz/ciecz lub makropianka muszą przepłynąć.

Alternatywnie sposób przewiduje przepuszczanie mieszaniny gazu i cieczy przez ten sam zestaw kanałów, jak na przykład zapewniony przez jedną lub więcej porowatych kształtek, pewną ilość razy, np. od 2 do 2000, korzystniej 4 do 200 razy, lub tyle razy ile korzystnie pozwoli w wyniku uzyskać piankę o wymaganym rozkładzie wielkości pęcherzyków, jak określono powyżej. Należy zdawać sobie sprawę z tego, że im więcej razy pianka przechodzi przez siatki, tym staje się bardziej jednorodna. Tam, gdzie możliwe są wielokrotne przejścia przez siatkę, może być pożądany duży rozmiar oczek, np. 20 do 300 pm, tak jak 40 do 200 pm, na przykład 60 do 150 pm.

PL 223 344 B1

Stosowane ciśnienie gazu przepuszczanego przez przejścia zależy od natury mechanizmu stosowanego do wytwarzania pianki. W przypadkach, gdzie gaz jest zawarty w komorze pod ciśnieniem i przechodzi jedynie raz przez siatkę w kontakcie z cieczą, tak jak w zbiorniku aerozolowym, odpowiednie ciśnienia są zwykle w zakresie 0,01 do 9^.10 Pa powyżej atmosferycznego. Dla zastosowania siatek np. 1 do 8 siatek ustawionych w szeregu, mających otwory o średnicy 10-20 pm, ciśnienie 0,1 do 5^.10⁵ Pa powyżej atmosferycznego będzie, między innymi, odpowiednie. Dla zastosowania 3-5 siatek o otworach 20 pm stwierdzono, że ciśnienie 1,5-1,7 bar powyżej atmosferycznego jest wystarczające do wytworzenia dobrej pianki. Dla membrany o wielkości porów 0,1 pm korzystne jest ciśnienie 5^.10⁵ Pa lub więcej powyżej atmosferycznego.

W jednej z zalecanych postaci kanały są w postaci membrany, na przykład z polimeru takiego jako policzterofluoroetylen, przy czym membrana jest ukształtowana z bezładnie połączonych włókien i ma ocenianą efektywną wielkość porów, która może być wielokrotnie mniejsza od jej widocznej wielkości porów. Szczególnie odpowiednią jej postacią jest dwuosiowo zorientowana folia PTFE dostarczana przez Tetratec TM USA pod nazwą handlową Tetratex TM, o standardowych danych porowatości wynoszących 0,1 do 10 pm. Zalecana wielkość porów dla tego sposobu i urządzeń wynosi 3 do 7 pm. Materiał ten może być laminowany z porowatym materiałem podłoża dla nadania mu wytrzymałości i ma tę zaletę, że jedno przejście przezeń może być wystarczające do wytworzenia pianki spełniającej określone wyżej wymagania użytkowe w odniesieniu do trwałości. Jednak jest oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie, że zastosowanie więcej niż jednej takiej membrany w szeregu pozwoli uzyskać jeszcze bardziej jednorodną piankę dla danego zespołu warunków.

Uważa się, że kombinacja dostarczania strumienia roztworu i gazu pod ciśnieniem przez zawór aerozolowy i następnie przepływu przez kanały, np. pory w siatce, sicie, membranie lub spieku, zapewnia energię dostateczną do wytworzenia trwałej, opartej na gazie rozpuszczalnym w wodnym roztworze, na przykład dwutlenku węgla i/lub tlenie, pianki do stwardniania, o której uprzednio sądzono, że może być jedynie wytwarzana przez dostarczenie dużych ilości energii z zastosowaniem szybkobieżnych szczotek i mieszarek jak opisano w stanie techniki.

Najbardziej zalecany sposób przewiduje obudowę, w której umieszczona jest komora, w której można zwiększać ciśnienie. Dla celów sterylnego zasilania będzie ona co najmniej częściowo wypełniona sterylnym i wolnym od pirogenów roztworem środka do obliteracji żylaków w akceptowalnym fizjologicznie wodnym rozpuszczalniku, ale w innym przypadku może być nim napełniana w miejscu stosowania. Ten dogodny sposób zapewnia przejście, przez które roztwór może przejść z komory, w której można zwiększać ciśnienie, przez wylot na zewnątrz obudowy, a korzystniej mechanizm, za pomocą którego przejście z komory na zewnątrz może być otwierane lub zamykane tak, że gdy w zbiorniku jest zwiększone ciśnienie, płyn będzie wypychany przez przejście i przez jeden lub więcej otworów wylotowych.

Sposób charakteryzuje się zwłaszcza tym, że obudowa zawiera jeden lub więcej spośród a) znajdującego się pod ciśnieniem źródła fizjologicznie akceptowalnego gazu, który jest zdolny do łatwego dyspergowania we krwi, i b) wlotu dla dopływu ze źródła wspomnianego gazu, przy czym gaz styka się z roztworem po aktywacji mechanizmu.

Powoduje się przechodzenie gazu i roztworu przez przejście na zewnątrz obudowy przez jeden lub więcej, korzystnie wiele, kanałów o wymiarze określonym powyżej, przez które roztwór i gaz m uszą przejść, aby znaleźć się na zewnątrz, dzięki czemu stykając się z kanałami, np. przepływając przez nie, roztwór i gaz tworzą piankę.

Korzystnie gaz i ciecz przechodzą przez mechanizm z powierzchnią rozdziału faz, zwykle stanowiący połączenie pomiędzy kanałem i jednym lub więcej kanałami sąsiednimi i są przekształcane w aerozol, dyspersję pęcherzyków lub makropiankę przed przejściem przez kanały, ale jak wyjaśniono, mogą one być przekształcane najpierw w makropiankę, np. przez wstrząsanie urządzenia, na przykład ręcznie lub za pomocą mechanicznego urządzenia wstrząsowego.

Zapewniono pakiet do wytwarzania pianki odpowiedniej do stosowania w skleropatii naczyń krwionośnych, zwłaszcza żył, zawierające obudowę, w której usytuowana jest komora, w której można zwiększać ciśnienie, zawierająca roztwór środka do obliteracji żylaków w akceptowalnym fizjologicznie rozpuszczalniku, przejście z jednym lub więcej otworami wylotowymi, za pomocą którego roztwór może przechodzić z komory, w której można zwiększać ciśnienie, na zewnątrz urządzenia przez wspomniany jeden lub więcej otworów wylotowych i mechanizm, za pomocą którego przejście z kom ory na zewnątrz może być otwierane lub zamykane tak, że gdy w zbiorniku jest zwiększane ciśnienie

PL 223 344 B1 i otwierane jest przejście, płyn jest przepychany wzdłuż przejścia i przez jeden lub więcej otworów wylotowych, przy czym wspomniana obudowa zawiera jedno lub więcej spośród a) znajdującego się pod zwiększonym ciśnieniem źródła fizjologicznie akceptowalnego gazu, który jest rozpuszczalny we krwi i b) wlotu dla dopływu wspomnianego gazu, przy czym gaz styka się z roztworem po aktywacji mechanizmu tak, aby wytworzyć mieszaninę gazu i roztworu, wspomniane przejście na zewnątrz obudowy zawiera jeden lub więcej elementów wyznaczających jeden lub więcej kanałów o wymiarze przekroju poprzecznego, korzystnie średnicy, 0,1 gm do 15 gm, przez który przepuszczana jest mieszanina gazu i roztworu, aby znalazła się na zewnątrz urządzenia, przy czym wspomniane przepuszczanie wspomnianej mieszaniny przez kanały wytwarza piankę o gęstości od 0,07 do 0,19 g/ml i okresie półtrwania co najmniej 2 minuty.

Korzystnie urządzenie zawiera komorę, np. taką jak w zamkniętym szczelnie zbiorniku, napełnioną gazem, który jest zdolny do dyspergowania we krwi, i cieczą do stwardniania, np. w pojedynczej komorze, przy czym przejście urządzenia zawiera rurkę zanurzeniową z otworem wlotowym pod poziomem cieczy w tej komorze, gdy urządzenie jest ustawione pionowo. Korzystnie rurka zanurzeniowa ma otwór wylotowy w połączeniu powierzchni rozdziału faz gazu i cieczy, gdzie gaz, który pozostaje w komorze nad cieczą, ma dostęp do przejścia do wylotu urządzenia. Przejście jest otwierane lub zamykane za pomocą elementu zaworowego, który jest obniżany lub przechylany w celu otwarcia przejścia na zewnątrz urządzenia, dzięki czemu ciecz podnosi się w górę rurki zanurzeniowej pod ciśnieniem gazu i jest mieszana w połączeniu powierzchni rozdziału faz z tym gazem z wytworzeniem aerozolu, dyspersji pęcherzyków w cieczy lub makro-pianki.

Albo wewnątrz komory, w której można zwiększać ciśnienie, umieszczonej w przejściu do zaworu, albo umieszczony za zaworem znajduje się element mający jeden lub więcej kanałów zamocowany tak, że mieszanina gazu i cieczy, to jest dyspersja pęcherzyków w cieczy, aerozol lub makropianka, przechodzi przez kanał lub kanały i ulega spienieniu. Element ten może być dogodnie umieszczony w kołpaku na zbiorniku pomiędzy zamocowaniem zaworu i dyszą wylotową. Dogodnie obniżenie kołpaka uruchamia zawór. Alternatywnie element znajduje się wewnątrz zbiornika zamocowany ponad powierzchnią rozdziału faz gazu i cieczy.

W alternatywnym ukształtowaniu tego urządzenia powierzchnia rozdziału faz gazu i cieczy może zawierać otwory w rurce zanurzeniowej nad powierzchnią cieczy w wewnętrznej komorze zbiornika.

Stosowane ciśnienie gazu będzie zależne od zastosowanych materiałów i ich konfiguracji, ale dogodnie wynosi ono 0,01 do 9^.10 Pa powyżej atmosferycznego, bardziej korzystnie 0,1-3^.10 Pa ₅ powyżej atmosferycznego, a jeszcze korzystniej 1,5-1,7-10 Pa powyżej ciśnienia atmosferycznego.

Zalecane urządzenie tego aspektu wynalazku jest rodzaju „bag-on-valve. Takie urządzenie zawiera giętki gazoszczelny i nieprzepuszczalny dla cieczy zbiornik, tworzący w komorze, w której można zwiększać ciśnienie drugą wewnętrzną komorę, która jest szczelnie zamknięta wokół rurki zanurzeniowej i wypełniona cieczą. Bardziej korzystnie rurka zanurzeniowa ma zawór jednodrogowy umieszczony w pozycji pomiędzy jej końcem usytuowanym w cieczy do stwardniania i połączeniem powierzchni rozdziału faz gazu i cieczy, który, gdy kanał prowadzący na zewnątrz jest zamknięty, pozostaje zamknięty tak, aby oddzielić ciecz od fizjologicznie akceptowalnego gazu zdolnego do dyspergowania we krwi wokół niego w komorze. Po otwarciu przejścia na zewnątrz, zawór jednodrogowy również się otwiera i uwalnia ciecz do góry do rurki zanurzeniowej do powierzchni rozdziału faz gazu i cieczy, gdzie wytwarzany jest aerozol, który z kolei jest następnie przepuszczany przez kanały w celu przekształcenia w piankę. Odpowiedni zawór jednodrogowy stanowi zawór typu „kaczy dziób, np. taki „bag-on-valve dostępne są z Coster Aerosols, Stevenage, Wielka Brytania i zawierają laminat folii aluminiowej i tworzyw sztucznych.

Dogodnie zawór jednodrogowy jest umieszczony na górze rurki zanurzeniowej pomiędzy nią i połączeniem granicy rozdziału faz gazu i cieczy, to jest urządzeniem Ecosol. Umożliwia to napełnianie torebki przed zastosowaniem zaworu jednodrogowego, a następnie sterylizację zawartości, czy to w zbiorniku czy gdzie indziej.

Takie zalecane urządzenie ma kilka potencjalnych zalet. W przypadku gdy gaz stanowi tlen, jest on utrzymywany oddzielnie od cieczy przed zastosowaniem i w ten sposób zmniejsza się możliwość reakcji rodników tlenu z organicznymi składnikami cieczy, np. podczas procesów sterylizacji takich jak napromienianie. Gdy gaz stanowi dwutlenek węgla, przechowywanie może prowadzić do rozpuszczania dużych objętości gazu w cieczy, który po uwolnieniu do atmosfery lub obniżeniu ciśnienia mógłby odgazować i zacząć zbyt szybko niszczyć piankę. Takie oddzielenie zapobiega również osadzaniu

PL 223 344 B1 zestalonych składników środka do obliteracji żylaków w czułych wymiarowo otworach urządzenia w nieużywanej puszce przy przechowywaniu lub przenoszeniu, zwłaszcza jeśli jest ona zorientowana inaczej niż na stojąco.

Jest korzystne, gdy powierzchnia rozdziału faz gazu i cieczy wyposażona jest w urządzenie o określonej wielkości otworu takie jak urządzenie Ecosol dostarczone przez Precision Valve, Peterborough, Wielka Brytania. Dla urządzenia, w którym kanały o określonym wymiarze znajdują się na zewnątrz komory pod ciśnieniem, to jest są zamocowane na trzonie zaworu, stosunek powierzchni otworów gazu do otworów cieczy powinien być rzędu 3 do 5, korzystnie około 4. W przypadku, gdy kanały znajdują się wewnątrz komory pod ciśnieniem jest on korzystnie wyższy.

Wynalazek zapewnia urządzenie do wytwarzania pianki odpowiednie do stosowania w skleroterapii naczyń krwionośnych, zwłaszcza żył, zawierające obudowę, w której usytuowana jest komora, w której zwiększane jest ciśnienie, co najmniej częściowo napełniona lub nadająca się do napełniania roztworem środka do obliteracji żylaków w fizjologicznie akceptowalnym rozpuszczalniku i/lub fizjologicznie akceptowalnym, zdolnym do dyspergowania we krwi gazie, przejście, którym zawartość komory może być przepuszczana na zewnątrz obudowy przez jeden lub więcej otworów wylotowych i mechanizm, za pomocą którego w komorze może być zwiększane ciśnienie tak, że jej zawartość może przejść na zewnątrz przez przejście i jeden lub więcej otworów wylotowych.

Wspomniane przejście na zewnątrz obudowy lub komory zawiera jeden lub więcej elementów wyznaczających jeden lub więcej kanałów o wymiarze przekroju poprzecznego, korzystnie średnicy 0,1 ąm do 15 ąm, według wynalazku o średnicy 3 do 5 ąm, przez które może być przepuszczana zawartość komory, dzięki czemu po przepuszczeniu przez kanały roztwór i gaz tworzą piankę o gęstości

0,07 g/cm do 0,19 g/cm i mającą okres półtrwania co najmniej 2 minuty.

Elementy wyznaczające kanały w przejściu lub komorze mogą być statyczne lub mogą być ruchome przy manipulacji urządzeniem z zewnątrz jego komory wewnętrznej.

Korzystnie obudowa jest zbiornikiem wyznaczającym komorę, w której umieszczony jest roztwór i gaz pod ciśnieniem, a przejście stanowi przewód prowadzący z komory wewnątrz zbiornika do zaworu zamykającego otwór w ścianie zbiornika.

Zalecane postaci jednego lub więcej elementów wyznaczających wielokrotne kanały do zastosowania w urządzeniu według niniejszego wynalazku stanowią siatki, sita lub spieki. Zatem zapewnia się jedną lub więcej siatek lub perforowanych sit lub spieków, przy czym preferowane postaci obejmują szereg takich elementów ustawionych równolegle z ich głównymi powierzchniami prostopadłymi do toru wypuszczania roztworu i cieczy.

Jest korzystne, aby wszystkie elementy urządzenia według wynalazku mające wymiar krytyczny były wykonane z materiału, który nie zmienia wymiaru, gdy jest poddany działaniu materiału wodnego. Zatem elementy z taką funkcją jak powierzchnia rozdziału faz gazu i cieczy i element wyznaczający kanały o wymiarze 3 ąm-5 ąm korzystnie nie powinny być z materiału pęczniejącego w wodzie takiego jak Nylon 66 tam, gdzie mają one duże szanse być narażonymi na działanie roztworu dłużej niż przez kilka minut. Tam, gdzie takie narażenie jest prawdopodobne, części te są korzystniej ukształtowane z poliolefiny, takiej jak polipropylen lub polietylen.

Korzystnie zbiornik ma taki wymiar, że zawiera dostateczną ilość gazu i roztworu do utworzenia do 500 cm pianki, bardziej korzystnie od 1 cm aż do 200 cm , a najkorzystniej od 10 do 60 cm pianki. W szczególności ilość gazu pod ciśnieniem w takich zbiornikach powinna być wystarczająca do utworzenia ilości pianki wystarczającej do potraktowania, to jest napełnienia, co najmniej jednej żyl akowej ludzkiej żyły odpiszczelowej. Zatem zalecane pakiety stanowiące zbiorniki zawartością według wynalazku mogą być mniejsze niż te stosowane obecnie do dostarczania używanych w domach pianek typu pianki do włosów.

Najbardziej korzystne urządzenie ze zbiornikiem jest jednorazowego użytku lub nie może być ponownie stosowane, gdy raz zostanie otwarte tak, aby uniknąć problemów z zachowaniem sterylności.

Może być zalecane włączenie urządzenia, które zachowuje ciśnienie gazu w zbiorniku, gdy pianka zostanie wydalona. Odpowiednimi urządzeniami są takie, jak opisano pod znakami towarowymi PECAP i Atmosol. Jednak tam, gdzie jest duży obszar głowicy lub ciśnienie gazu, nie jest to niezbędne.

Układ zbiornika ma jednak kilka wad. Jest on stosunkowo skomplikowany, a zatem kosztowny. Ponadto, początkowa ilość pianki wytworzonej z zastosowaniem układu zbiornika może mieć trudną do przewidzenia jakość, a zatem jest tendencja do wypuszczania jej na straty przed dawkowaniem pianki do użytku. Nie jest łatwe dostarczanie pianki bezpośrednio ze zbiornika pod ciśnieniem do rurki

PL 223 344 B1 w żyle pacjenta i chociaż jest to teoretycznie możliwe, wymagałoby to specjalnych układów zaworoworegulacyjnych na wyjściu ze zbiornika dla umożliwienia wysokiego stopnia kontroli dostarczanej ilości przez klinicystę kierującego leczeniem. Dalszą kwestią jest to, że gdy tylko dawkowanie pianki jest zatrzymywane lub znacznie spowalniane, konieczne jest przy ponownym jego rozpoczynaniu skierowanie pewnej ilości pianki znów na straty przed dawkowaniem pianki nadającej się do użytku.

Z tych wszystkich powodów wyrób zbiornikowy wymieniony powyżej, pomimo dobrze zaprojektowanego i wysoce efektywnego układu, jest zaprojektowany do dawkowania produktu piankowego do strzykawki do dalszego podania pacjentowi. W tym celu stosuje się specjalną jednostkę do przen oszenia pianki. Dyszę strzykawki wkłada się do otworu na tym urządzeniu do przenoszenia i następnie urządzenie stosuje się do zmiany kierunku pierwszej części pianki przed napełnieniem strzykawki pianką nadającą się do użytku.

Dalszą kwestię stanowi to, że pianka po wytworzeniu natychmiast zaczyna się zmieniać - ciecz wypływa na zewnątrz i pęcherzyki łączą się ze sobą. Okres czasu stanowi czas wymagany dla klinicysty do zmiany kierunku początkowej ilości pianki ze zbiornika, napełnienia strzykawki dobrą pianką, połączenia jej z linią prowadzącą do żyły pacjenta i podania pianki. Czas ten jest zmienny dla różnych klinicystów, a nawet ten sam klinicysta nie zawsze będzie potrzebował tak samo długiego czasu. Ponadto, każde leczenie jest inne i pianka będzie wstrzykiwana przez różny czas; czasami klinicysta przestanie dawkować piankę przez krótki czas i następnie rozpocznie dawkowanie na nowo. Przez cały czas właściwości pianki będą się zmieniać.

Istnieją inne techniki wytwarzania pianki do stosowania w skleroterapii, w tym tak zwane techniki „Tessan i „DSS, z których każda obejmuje pompowanie ciekłego środka do stwardniania i gazu pomiędzy dwiema strzykawkami. Te dwie techniki są szeroko stosowane do wytwarzania pianek do obliteracji żylaków wykonanych za pomocą powietrza, i istnieje również pewna ilość mniej szeroko stosowanych technik. Chociaż techniki te są prostsze niż układ zbiornika, nie oferują one rozwiązania wymienionych wyżej problemów i same również mają swe własne problemy, takie jak nieprzewidywalność produktu i trudność przy stosowaniu gazu innego niż powietrze otoczenia.

Twórcy zdali sobie sprawę z tego, że byłoby pożądane dysonowanie urządzeniem, które może być połączone bezpośrednio z pacjentem i wytwarza piankę, gdy to jest potrzebne, tak, aby pianka miała jak najmniej czasu na rozkład przed wejściem do żyły pacjenta. Idealnie, w urządzeniu nie byłoby również problemu wytwarzania początkowej ilości złej pianki. Urządzenie powinno nadawać się do pomieszczenia gazu innego niż powietrze dla włączenia go w piankę.

Twórcy są również świadomi tego, że zwłaszcza dla bardzo rozpuszczalnego gazu, w idealnym przypadku urządzenie nie powinno przechowywać gazu razem z cieczą pod ciśnieniem znacznie większym od atmosferycznego. W przypadku gazu rozpuszczalnego, zwłaszcza gazu bardzo rozpuszczalnego, takiego jak dwutlenek węgla, przechowywanie gazu i cieczy pod ciśnieniem może przyczyniać się do szybkości rozpadu pianki. Dzieje się tak dlatego, że gaz pod ciśnieniem ma skłonność do przechodzenia do roztworu w cieczy do obliteracji żylaków. Po wyjściu pianki gaz przechodzi z roztworu w pęcherzyki, tym samym przyspieszając rozkład pianki. Zwiększanie ciśnienia gazu oczywiście również przyczynia się do złożoności i kosztowności układu.

Urządzenie do wytwarzania i dawkowania pianki do zastosowania terapeutycznego zawiera: obudowę, przy czym obudowa ma pierwszą komorę o nastawnej objętości zawierającą gaz pod w zasadzie atmosferycznym ciśnieniem, obudowa ma ponadto drugą komorę o nastawnej objętości zawierającą roztwór do stwardniania, wylot do dawkowania cieczy i roztworu środka do stwardniania w postaci pianki oraz tor dla przepływu stanowiący połączenie pomiędzy wylotem i wspomnianymi komorami, pierwszą i drugą, przy czym tor przepływu obejmuje obszar, w którym zachodzi mieszanie gazu i roztworu, jednostkę spieniającą czyli element wytwarzający piankę usytuowaną za obszarem mieszania, która to jednostka spieniająca ma otwory o wymiarze poprzecznym do kierunku przepływu pomiędzy 0,1 i 100 mikrometrów.

Korzystne jest, aby wymiar otworu był od 1 do 50 mikrometrów, bardziej korzystnie 2 do 20 m ikrometrów, a jeszcze korzystniej 3 do 10 mikrometrów. Zgodnie z wynalazkiem wymiar otworu wynosi od 3 do 5 pm. Otwory te mogą być zapewnione na przykład przez siatkę, perforowane sito, spiek lub tkaninę. Chociaż kształt i orientacja otworów mogą nie być regularne, jednostka powinna mieć większy udział otworów (większy od 50%, korzystnie większy od 80%), gdzie co najmniej jeden wymiar w kierunku w przybliżeniu poprzecznym do przepływu powinien być w określonym powyżej zakresie.

PL 223 344 B1

Przy użyciu objętości pierwszej i drugiej komory są regulowane w celu wyparcia gazu i roztworu z komór i przez obszar mieszania oraz jednostkę spieniającą. Mieszanina gazu i roztworu jest wytw arzana, gdy gaz i ciecz przechodzą przez obszar mieszania, a następnie wytwarzana jest pianka, gdy mieszanina przechodzi przez jednostkę spieniającą.

Jest korzystne dla cieczy i gazu, aby były prowadzone przez obszar mieszania i jednostkę spieniającą z natężeniem przepływu, które znajduje się w ustalonym wcześniej zakresie, przy czym pożądane natężenie przepływu zależy od charakterystyki cieczy i gazu, charakterystyki obszaru mieszania i jednostki spieniającej oraz ewentualnie innych cech charakterystycznych układu. Objętość komór może być zmieniana manualnie dla wytworzenia pianki, ale jest zalecane, aby regulacja komór była prowadzona z zastosowaniem innego źródła mocy napędowej, np. elektrycznej, mechanizmu zegarowego, silnika pneumatycznego lub hydraulicznego albo przez bezpośrednie działanie gazu pod zwiększonym ciśnieniem lub nawet zwykłej sprężyny. Regulacja włącz/wyłącz jest korzystnie zapewniona użytkownikowi dla rozpoczęcia i zatrzymania podawania pianki.

Źródło mocy napędowej może być przewidziane jako część urządzenia. Alternatywnie, urządzenie może być zaprojektowane jako wkład do włożenia do urządzenia do dostarczania, które na przykład może być podobne do znanych urządzeń do automatycznego dostarczania leku ze strzykawki przez przedłużony okres czasu.

Urządzenie może być ukształtowane z giętką obudową w postaci np. worka z dwiema komorami lub dwóch oddzielnych worków połączonych z obszarem mieszania i jednostką spieniającą. Worek lub worki mogą być następnie zwijane w urządzeniu do dostarczania lub zawartość wyciskana za pomocą pewnych innych środków mechanicznych. Pożądane jest, aby komory miały wielkość i kształt umożliwiające ich takie samo wyciskanie, w odniesieniu do szybkości, dla uzyskania pożądanej gęstości pianki. Umożliwia to większą prostotę konstrukcji środków mechanicznych do wyciskania komór.

Alternatywnie urządzenie może być ukształtowane jako strzykawka z komorami pierwszą i drugą mającymi odpowiednie tłoki, które mogą być naciskane w celu wydalenia zawartości. Korzystnie wielkość i kształt komór, a w szczególności ich pola przekroju poprzecznego, są tak wybrane, aby tłoki mogły być prowadzone z tą samą szybkością dla uzyskania pożądanego stosunku gazu do cieczy w piance.

Jak omówiono powyżej, urządzenie może być odpowiednie do łączenia z igłą rurkową, opcjonalnie przez linię, w celu dostarczania pianki do ciała, np. do naczynia, takiego jak naczynie krwion ośne, zwłaszcza żylak lub inna wadliwa żyła. Jako że pianka jest wytwarzana przez to samo działanie, które wyrzuca piankę z wylotu, możliwe jest połączenie rurki z wylotem urządzenia i podawanie pianki pacjentowi jednocześnie z jej wytwarzaniem. Oczywiście jest to znacznie prostsza procedura niż w ytwarzanie pianki, wciąganie jej do strzykawki, łączenie strzykawki z linią/rurką i następnie podawanie pianki.

Sposób podawania pianki do ciała ludzkiego, na przykład naczynia takiego jak naczynie krwionośne, zwłaszcza żylak lub inna wadliwa żyła, obejmuje etapy: a) urządzenia do wytwarzania pianki do stwardniania do igły rurkowej wprowadzonej w pacjenta i b) działania urządzenia dla wytworzenia i dawkowania pianki pacjentowi. W szczególności etapy mogą obejmować:

a) połączenie opisanego powyżej urządzenia z igłą rurkową wprowadzoną w pacjenta

b) regulowanie objętości wymienionych komór pierwszej i drugiej tak, aby wytworzyć i dostarczyć piankę pacjentowi.

Kolejną zaletę wytwarzania i dostarczania pianki w jednym etapie stanowi to, że pianka ma bardzo mało czasu na rozpad przed wejściem do ciała dla spełnienia swej funkcji, np. stwardnienia żyl aka. Urządzenie jest zatem szczególnie odpowiednie do wytwarzania pianek z bardzo rozpuszczalnymi gazami, takimi jak dwutlenek węgla lub podtlenek azotu, które to pianki mają skłonność do stosunk owo szybkiego powracania do swych faz ciekłej i gazowej.

Jako że, gaz i ciecz są przechowywane w oddzielnych komorach aż do wytworzenia pianki, jest bardzo mała możliwość rozpuszczenia się gazu w cieczy, co na ogół się zdarza w przypadku ciśnieniowych układów zbiornika opisanych w stanie techniki.

Sposób pozwala zapewnić piankę, która jest wykonana za pomocą roztworu do stwardniania, np. roztworu polidokanolu i gazu, przy czym po utworzeniu pianki, poziom rozpuszczonego gazu w roztworze nie jest znacznie większy od poziomu występującego w roztworze poddanym działaniu atmosfery w warunkach normalnych i gaz stanowi co najmniej w 70% objętościowych dwutlenek węgla, korzystniej co najmniej w 90% dwutlenek węgla, jeszcze bardziej korzystnie w zasadzie w 100% dwutlenek węgla. Gaz może również zawierać 0,1 do 50% tlenu.

PL 223 344 B1

Alternatywnie gaz może stanowić w zasadzie w 100% podtlenek azotu lub mieszanina podtlenku azotu i dwutlenku węgla.

Zapewniono urządzenie do wytwarzania pianki z cieczy do stwardniania, to jest roztworu polidokanolu i gazu rozpuszczalnego, jak opisano powyżej, przy czym urządzenie zawiera komorę, w której gaz jest przechowywany w zasadzie pod ciśnieniem atmosferycznym. Korzystnie urządzenie zawiera ponadto komorę, w której przechowuje się ciecz do stwardniania. Korzystnie urządzenie zawiera ponadto jednostkę spieniającą do wytwarzania pianki z gazu i cieczy do stwardniania, przy czym jednostka spieniająca ma otwory o wymiarze poprzecznym do kierunku przepływu pomiędzy 0,1 i 100 mikronów, takim jak 1 do 50, 2 do 20, 3 do 11, a zwłaszcza około 5.

Cechy i zalety wynalazku będą jasne na podstawie następującego opisu różnych szczególnych przykładów, który jest sporządzony w odniesieniu do załączonych rysunków.

Na figurze 1 przedstawiono urządzenie typu strzykawki, zawierające cylinder strzykawki mający pierścieniową komorę zawierającą gaz i komorę środkową do przyjmowania wkładu roztworu do stwardniania, np. 1% roztworu polidokanolu. Figura 1 przedstawia cylinder 1 strzykawki w warunkach przechowywania z otwartymi końcami zamkniętymi szczelnymi zamknięciami 2 z materiału z laminatu metalu i tworzywa sztucznego. Cylinder 1 zawiera zewnętrzną ścianę cylindryczną 3 mającą stożkowo zbieżne części końcowe 4 z przodu, od których rozciąga się standardowa dysza luer 5. Wewnątrz zewnętrznej ściany cylindrycznej znajduje się wewnętrzna ściana cylindryczna 6 wyznaczająca komorę wewnętrzną 14. Przód ściany wewnętrznej 6 jest częściowo zamknięty końcową powierzchnią czołową 8, w której ukształtowany jest otwór 9 z łamliwym zamknięciem 10. Wewnętrzna ściana jest podparta na przednim końcu żebrem usztywniającym 11, w którym ukształtowane są otwory 12.

Ściany zewnętrzna 3 i wewnętrzna 6 wyznaczają pomiędzy sobą pierścieniową przestrzeń 7, która jest wypełniona w zasadzie w 100% czystym gazowym dwutlenkiem węgla. Pierścieniowa przestrzeń 7 łączy się z wewnętrzną przestrzenią dyszy luer 5 przez otwory 12 w żebrze usztywniającym 11. Z tyłu cylindra w przestrzeni pierścieniowej 7 umieszczone jest pierścieniowe uszczelnienie tłokowe 13 ze sprężystego materiału z tworzyw sztucznych, które uszczelnia względem cylindrycznych ścian, zewnętrznej 3 i wewnętrznej 6.

Figura 2 przedstawia wkład zawierający szklaną rurkę 20 wypełnioną 1% polidokanolem i uszczelnioną na każdym końcu za pomocą zatyczki 21 ze sprężystego tworzywa sztucznego. Jedna lub obie zatyczki mogą działać jak uszczelnienie tłokowe to znaczy mogą być ruchome na długości rurki zachowując jednocześnie uszczelnienie zawartości względem wewnętrznej ściany rurki. Wkład z figury 2 nie jest odpowiedni do stosowania z opisanym powyżej cylindrem strzykawki, ale mógłby być stosowany z omówioną poniżej, zmodyfikowaną wersją cylindra.

Figura 3 przedstawia wkład odpowiedni do stosowania z cylindrem strzykawki, opisanym pow yżej w odniesieniu do fig. 1. Wkład zawiera szklaną rurkę 30, która jest wypełniona 1% roztworem polidokanolu. Na tylnym końcu rurki 30 znajduje się sprężysta zatyczka 31, która może funkcjonować jak opisane powyżej uszczelnienie tłokowe. Na przednim końcu rurki znajduje się końcowa powierzchnia czołowa 32, w której umieszczona jest dysza 33, zamknięta końcową nasadką 34. Wielkość i kształt rurki 30 dopełnia kształt wewnętrznej ściany 6 cylindra strzykawki z fig. 1 . W szczególności średnica rurki 30 jest taka, że rurka jest ściśle dopasowana do wewnętrznej przestrzeni 14 wyznaczonej przez wewnętrzną ścianę 6 cylindra 1, a dysza 33 wkładu ma taką wielkość, że po pełnym włożeniu do wewnętrznej komory 14 cylindra, wystaje ona przez otwór 9 z przodu komory 14 (po usunięciu wpierw końcowej nasadki 34).

Wkłady typu pokazanego na fig. 2 i 3 dla ciekłych leków są dobrze znane. Wkłady są dopasowane do specjalnie zaprojektowanych urządzeń do wstrzykiwania do podawania leków, a pusty wkład jest następnie wyjmowany z urządzenia i usuwany.

Figura 4 przedstawia wkład 30 pokazany na fig. 3 włożony do cylindra z fig. 1 . Proszę zauważyć, że nasadka końcowa 34 wkładu została zdjęta.

Figura 5 przedstawia wkład 30 całkowicie włożony w cylinder 1 tak, że dysza 32 uszczelnia otwór 9 wnętrza komory 14 cylindra. Trzpień 40 tłoka strzykawki jest dopasowany do tyłu cylindra 1 strzykawki. Trzpień 40 tłoka zawiera tarczę 43 do manualnego przykładania ciśnienia, połączoną poprzez wały 44 ze środkowym dociskaczem 41 w kształcie tarczy i pierścieniowym dociskaczem 42. Dociskacze 41, 42 są sprzężone z czopami/uszczelnieniami tłokowymi, odpowiednio 31, 13 pierścieniowej komory 7 cylindra i wkładu 30.

PL 223 344 B1

Z przodu cylindra 1 jednostka spieniająca 50 jest dopasowana do dyszy luer 5. Jednostka spieniająca zawiera zestaw elementów siatkowych o mikroskopijnych perforacjach. Jednostka spieniająca zostanie opisana bardziej szczegółowo poniżej w odniesieniu do figur 11, 12 i 13.

Przy użytkowaniu trzpień 40 tłoka jest wciskany albo ręcznie albo w członie napędzającym strzykawki tak jak ten pokazany schematycznie na fig. 6 i omówiony poniżej. Strzykawka z częściowo wciśniętym trzpieniem tłoka i dopasowaną jednostką spieniającą jest pokazana na fig. 6. Uszczelnienia tłokowe 13, 31 w pierścieniowej komorze dwutlenku węgla wyznaczonej we wkładzie posuwają się naprzód, gdy trzpień tłoka jest wciskany, tym samym prowadząc dwutlenek węgla i roztwór polidokanolu przez otwory 12 i otwór 9. Mieszanie gazu i cieczy ma miejsce w obszarze 15 przed otworem 9, gdzie pierścieniowy strumień gazu wzajemnie oddziałuje ze strumieniem cieczy. Następnie mieszanina przechodzi, jak pokazano strzałką A na fig.6 przez dyszę 5 strzykawki do jednostki spieniającej 50, gdzie gaz i ciecz są przepuszczane przez mikroskopijne perforacje o średnim wymiarze 5 mikronów w celu utworzenia drobnej pianki czyli pianki o średniej wielkości pęcherzyków około 100 mikrometrów.

Figura 7 przedstawia alternatywną konstrukcję na bazie strzykawki. Cylinder 101 strzykawki osłania dwie równoległe komory gazu i cieczy 107, 114, które przyjmują odpowiednie wkłady 170, 120 typu pokazanych na fig. 2 ze sprężystymi zatyczkami 171a, 171b, 121a, 121b na każdym końcu. Komora 107 gazu zawiera wkład 170, który jest wypełniony w zasadzie w 100% czystym dwutlenkiem węgla pod w zasadzie atmosferycznym ciśnieniem. Komora 114 cieczy zawiera wkład 120, który jest wypełniony 1% roztworem polidokanolu.

Na tylnym końcu cylindra 101 trzpień tłoka jest dopasowany, zawierając tarczę 143 do manualnego przykładania ciśnienia, połączoną przez wały 144 z dwoma dociskaczami 141, 142 w kształcie tarczy, utrzymywanymi odpowiednio w komorach 107 gazu i 114 cieczy.

Na przednim końcu cylindra strzykawki znajduje się ściana końcowa 104, z której wystaje cylindryczny występ 116 z dyszą 105 na końcu. W występie 116 znajduje się komora mieszania lub obszar mieszania 115. W tym obszarze usytuowane są statyczne żebra mieszające 117. Z przodu komór 107, 114 umieszczone są puste w środku człony igło-podobne, odpowiednio 118, 119, każdy z ostrzem 118a, 119a skierowanym do odpowiedniej komory. Każdy element igło-podobny jest ukształtowany tak, aby przebiegał wzdłuż przedniej powierzchni czołowej odpowiedniej komory i rozciągał się do komory mieszania 115.

Do dyszy 105 strzykawki przymocowana jest jednostka spieniająca 50 podobnej konstrukcji jak ta zastosowana w urządzeniu według fig. 1 do 6. Jednostka spieniająca zostanie opisana pełniej poniżej w odniesieniu do fig. 11-13.

Strzykawka jest zaopatrzona w zamocowane wcześniej wkłady 120, 170. Zacisk 119 zapobiega zagłębieniu się trzpienia 140 tłoka dopóki zacisk nie zostanie zdjęty bezpośrednio przed użyciem. Gdy pożądane jest zastosowanie strzykawki, zdejmuje się zacisk 119, ręcznie naciska tłok tak, że wkłady 120, 170, które są pasowane suwliwie w ich odpowiednich komorach 114, 107 są przesuwane do zetknięcia z elementami igłowymi, odpowiednio 119, 118. Dalsze wciskanie trzpienia 140 tłoka powoduje, że ostrza 119a, 118a wnikają do sprężystych zatyczek 121a, 171a z przodu wkładów, tym samym otwierając kanał połączeniowy pomiędzy wnętrzem wkładów i komorą mieszania 115.

Dalsze naciskanie trzpienia 140 tłoka powoduje, że dwutlenek węgla i roztwór polidokanolu przepływają razem do komory mieszania, w z góry określonym stosunku przez pola przekroju poprzecznego wkładów. Żebra 117 w komorze mieszania zapewniają, że gaz i ciecz są starannie mieszane przed wejściem do jednostki spieniającej 50, gdzie ciecz i gaz są przekształcane w piankę.

Podczas leczenia pacjenta, klinicysta przechodzi powyższe etapy i upewnia się, że z jednostki spieniającej 50 odprowadzana jest trwała pianka. Następnie z trzpienia 140 tłoka zwalniane jest ciśnienie i przewód z rurki, która została poprzednio włożona w leczoną żyłę, łączony jest przez standardowe pasowanie luer z wyjściem jednostki spieniającej. Wówczas do trzpienia 140 tłoka przykładane będzie ponownie ciśnienie dla wytworzenia pianki i jednoczesnego jej wstrzykiwania przez przewód i rurkę do żyły pacjenta.

Dokładne właściwości pianki zależą do pewnego stopnia od szybkości, z jaką trzpień 140 tłoka jest wciskany. Z tego powodu korzystne jest, gdy do podawania pianki pacjentowi stosuje się element napędowy strzykawki. Element napędowy strzykawki pokazany jest schematycznie na fig. 8, z zamocowaną w nim strzykawką według fig.7. Element napędowy 200 zawiera podstawę 201, zacisk 202 strzykawki i silnik 204 zamocowany w obsadzie 203 silnika. Silnik 204 jest sprzężony poprzez połączenie 209 z wałem napędowym 206 mającym gwint zewnętrzny 210. Na wale napędowym utrzymywany

PL 223 344 B1 jest człon pierścieniowy 207 mający gwint wewnętrzny 211 sprzężony z gwintem zewnętrznym 210 na wale napędowym. Od członu pierścieniowego 207 przebiega element napędowy, który opiera się na trzpieniu 140 tłoka strzykawki, która jest zaciśnięta z zacisku 202 strzykawki.

Silnik jest połączony z zasilaczem 212 prądu stałego, ma regulację 209 wzorcowania prędkości do ustawiania właściwej prędkości napędu, a także regulację dwupołożeniową 205.

Przy użyciu klinicysta usuwa zacisk 119 ze strzykawki według fig. 7, wciska trzpień 140 tłoka do punktu, w którym wytwarza się trwała pianka, a następnie wkłada strzykawkę do członu napędowego i łączy z linią 80 zainstalowaną uprzednio w żyle pacjenta. Prędkość silnika 204 została uprzednio skalibrowana do prędkości odpowiedniej dla stosowanej strzykawki. Klinicysta ma wówczas kontrolę doprowadzania pianki do pacjenta za pomocą dwupołożeniowego przełącznika włączone/wyłączone.

Stosuje się jak najkrótszą linię tak, aby bardzo mała ilość pianki pozostawała w linii, gdy wyłącza się silnik. W ten sposób zapewnia się, że prawie cała pianka dostarczana pacjentowi została wytworzona kilka chwil wcześniej i miała bardzo małą możliwość rozpadu.

Figury 9 i 10 przedstawiają alternatywny przykład 300 urządzenia do wytwarzania i dawkowania pianki. Przykład ten jest oparty na worku 301 z materiału z laminatu metalu i tworzywa sztucznego. W worku usytuowane są komory 302, 303 oddzielone zgrzanymi ultradźwiękowo szwami 310. Komory 302, 303 zawierają odpowiednio dwutlenek węgla i 1% roztwór polidokanolu. Komory są usytuowane równolegle wzdłuż w zasadzie całej długości torby i przekroje komór, po napełnieniu są tak dobrane, aby zapewnić właściwą mieszaninę gaz/powietrze jak w przypadku przykładów wykonania strzykawek. Każda komora 302, 303 ma kanał 304, 305 prowadzący do obszaru mieszania lub komory mieszania 306 wyznaczonej w obudowie 307. Z przodu obudowy 307 znajduje się dysza luer 308, do której dopasowana jest jednostka spieniająca 50 jak w przypadku poprzednich przykładów. W komorze mieszania 306 umieszczone są żebra mieszające 311.

Z tyłu worka 301 znajduje się względnie sztywny pręt 309. Przy użytkowaniu worek 301 jest owinięty wokół pręta 309 w celu usunięcia gazu i cieczy odpowiednio z komór 302, 303. Tak jak w przypadku poprzednich przykładów, gaz i ciecz wchodzą do komory mieszania, gdzie są one dobrze mieszane przed wejściem do jednostki spieniającej 50 i przekształceniem w piankę o określonej gęstości.

Tak jak w przypadku innych przykładów, worek jest korzystnie stosowany z urządzeniem napędowym, takim jak pokazane schematycznie na fig.10. Na fig.10 worek 301 można zobaczyć w widoku z boku, utrzymywany w miejscu na ruchomym wózku 321, przesuwnie zamontowanym na płycie po dstawowej 320. Tył worka 301 jest zaciśnięty w zacisku 322 worka z tyłu wózka 321, pręt 309 w tej sytuacji służy do wspomagania zapobiegania wysunięciu się worka z zacisku. Obudowa 307 komory mieszania z przodu worka jest zaciśnięta w zacisku 323 komory mieszania z przodu wózka 321.

W celu nastawienia członu napędowego, wózek razem z workiem jest przesuwany bokiem pod walcem 324 zamocowanym na płycie podstawowej 320. Aby tego dokonać, worek wciska się ręcznie na tylnym końcu w pobliżu pręta 309, aby umożliwić dopasowanie pod walcem 324.

Walec 324 jest napędzany silnikiem elektrycznym 325 zasilanym z zasilacza 326 prądem stałym. Prędkość silnika może być wzorcowana z zastosowaniem regulacji 327 prędkości i może on być zatrzymywany oraz uruchamiany przy użyciu przełącznika dwupołożeniowego 328.

Po uruchomieniu silnika walec obraca się w kierunku pokazanym strzałką B powodując przesuwanie się wózka razem z workiem pod walcem. Gaz i ciecz zawarte w worku są w ten sposób przepychane przez komorę mieszania 306 i jednostkę spieniającą 50 i na zewnątrz z wylotu jednostki spieniającej. Tak jak w przypadku poprzednich przykładów wykonania klinicysta upewnia się, że wytwarzana jest trwała pianka przed podłączeniem linii 80 do rurki zainstalowanej w żyle pacjenta.

Powołując się teraz na fig.11 do 13, jednostka spieniająca zawiera cztery elementy siatkowe, z których każdy zawiera pierścień 51 posiadający umocowaną na nim siatkę 52. Siatka ma perforacje o średnicy około 5 mikronów. Każdy element siatkowy ma wewnętrzne i zewnętrzne powierzchnie uszczelniające, odpowiednio 53, 54 - są one najlepiej widoczne na fig. 12.

Figura 13 przedstawia cztery elementy siatkowe zestawione tak, że wewnętrzna powierzchnia uszczelniająca jednego elementu sprzęga się z zewnętrzną powierzchnią sąsiedniego elementu. Elementy są utrzymywane w obudowie 55 mającej połowę gniazdową 56 i połowę dyszową 57. Pomiędzy tymi połowami obudowy, elementy siatkowe utrzymywane są pod ciśnieniem, przy czym powierzchnie uszczelniające 53, 54 sprzęgają się ze sobą i z wnętrzem obudowy 55 na każdym końcu. W ten sposób wytwarza się dobre uszczelnienie pomiędzy elementami siatkowymi tak, że cały przepływ przez jednostkę spieniającą musi przechodzić przez siatkę.

PL 223 344 B1

Koniec gniazdowy 56 obudowy ukształtowany jest ze standardowego gniazda luer 58, który przy użytkowaniu jest dopasowany do wyjścia w postaci dyszy luer różnych urządzeń opisanych p owyżej. Koniec dyszowy 57 obudowy zawiera standardową dyszę luer 59, do której może być dopasowana linia medyczna mająca standardowe gniazdo luer.

Rozważane są alternatywy względem opisanych elementów siatkowych: może nadawać się wszystko, co dostarcza porów, perforacji, szczelin itp. o wymiarze w kierunku w przybliżeniu poprzecznym do kierunku przepływu pomiędzy 0,1 mikrometrów i 100 mikrometrów. Przykłady mogą obejmować tkaninę, perforowane sito lub spiek.

Dla poparcia opisanych tu pomysłów wynalazczych przewidziane są następujące przykłady.

Niniejszy wynalazek zostanie teraz bliżej opisany tylko tytułem ilustracji w odniesieniu do następujących figur i przykładów. Dalsze przykłady mieszczące się w zakresie wynalazku nasuną się same w świetle tego fachowcom w tej dziedzinie.

P r z y k ł a d 1 pacjentów poddano leczeniu żylaków przez wstrzykiwanie pianki wykonanej z 1% roztworu polidokanolu i mieszanki gazowej składającej się w zasadzie z 7-8% azotu, przy czym pozostałą część stanowi dwutlenek węgla (około 22%) i tlen (około 70%).

₃

Procedura obejmowała wstrzykiwanie do 30 cm pianki (25,5 cm³ gazu) do odcinka udowego głównej żyły odpiszczelowej. U wszystkich pacjentów przeprowadzono ultradźwiękowe badania czterokomorowe serca dla zbadania czy pęcherzyki dochodzą do serca. Pęcherzyki obserwowano w prawych przedsionkach i komorach wszystkich 10 badanych pacjentów. Ogólnie pęcherzyki pojawiały się kilka minut po wstrzyknięciu pianki i utrzymywały się dopóki nie zakończono rejestracji ultradźwiękowej około 40 minut po wstrzyknięciu.

U jednego pacjenta mikropęcherzyki zaobserwowano w lewym przedsionku i komorze. Następnie potwierdzono, że pacjent ten miał przetrwały otwór owalny.

P r z y k ł a d 2

Celem tego doświadczenia było zbadanie natury pozostających pęcherzyków, które przechodzą do serca po wstrzyknięciu do żyły od piszczelowej pianki z polidokanolu wytworzonej z różnymi mieszaninami gazowymi.

Poddanemu anestezji psu-przewodnikowi płci żeńskiej ważącemu 26 kg wstrzyknięto piankę zawierającą polidokanol z różnymi mieszankami gazowymi. Pozostające pęcherzyki monitorowano w tętnicy płucnej stosując echokardiogram przez przełyk (TEE). Były pobierane próbki pozostających pęcherzyków uwidocznionych na TEE z tętnicy płucnej przez szeroko otworowy kateter. Te próbki krwi analizowano pod kątem obecności pozostających pęcherzyków z zastosowaniem mikroskopii świetlnej i ultradźwięków.

Zastosowano trzy różne następujące kompozycje pianki:

1% polidokanolu i powietrze

1% polidokanolu i mieszaninę gazową składającą się z 7-8% azotu i pozostałej części w postaci dwutlenku węgla i tlenu

1% roztworu polidokanolu i mieszaninę gazową zawierającą mniej niż 1% azotu i pozostałą część w postaci dwutlenku węgla i tlenu.

Sygnał TEE nagrywano na taśmę wideo i następnie analizowano. Dla wszystkich trzech kompozycji pęcherzyki docierały do tętnicy płucnej w dostatecznej ilości, aby spowodować w zasadzie niejasny obraz. Uważa się, że progowa gęstość pęcherzyków wymagana do wytworzenia takiego obrazu jest całkiem mała i dlatego ten obraz jako taki nie dostarcza użytecznych danych. Czas potrzebny na to, aby obraz zaokludowany powrócił do obrazu tła w stanie ustalonym uważany był w przybliżeniu za wskazujący długość czasu potrzebną do rozpuszczenia wszystkich lub większości pęcherzyków w strumieniu krwi. TEE był bardzo czuły (wykazując aktywność nawet wtedy, gdy wstrzyknięto roztwór soli jako kontrolę); z tego powodu trudno było określić dokładnie punkty końcowe. Jednakże dokonano następujących szacunków okresu czasu od nieprzejrzystości obrazu do zaniku do poziomu tła.

minuty minuty sekund.

Dodatkowo do analizy za pomocą TEE dokonano obserwacji próbek krwi pobranych z tętnicy płucnej dla każdej pianki w czasie, gdy obraz TEE był w zasadzie nieprzejrzysty. Wyniki tych obserwacji były następujące:

PL 223 344 B1

Gdy tylko pobrano próbkę, w strzykawce obserwowano znaczną objętość pęcherzyków.

Gdy strzykawkę utrzymywano przy poziomym położeniu jej osi wzdłużnej, obserwowano ciągłe odry₃ wanie się sznureczka pęcherzyków przebiegające w zasadzie na całej długości strzykawki o poj. 20 cm³.

Początkowo po pobraniu próbki nie obserwowano pęcherzyków w strzykawce, ale po kilku sekundach przy poziomym położeniu strzykawki ukazywał się szereg pęcherzyków, który był cieńszy od szeregu obserwowanego dla pianki A.

Po pobraniu próbki i utrzymywaniu strzykawki w położeniu poziomym nie zaobserwowano pęcherzyków przez okres minuty lub dłużej. Stopniowo zaczął pojawiać się cienki rząd pęcherzyków u wierzchołka strzykawki.

Nie było możliwe zmierzenie pęcherzyków, ale wyglądało na to, że były mniejsze dla kompozycji C niż dla kompozycji B, przy czym pęcherzyki z kompozycji B były z kolei mniejsze od tych z ko mpozycji A.

P r z y k ł a d 3

Przeprowadzono doświadczenia in vitro dla określenia absorpcji pianki wykonanej z różnymi gazami w świeżej ludzkiej krwi żylnej.

₃

Przygotowano 20 cm cylinder strzykawki z polipropylenu dziurkując jego ściankę boczną stosunkowo dużą igłą hipodermiczną w celu utworzenia otworu o średnicy w przybliżeniu 1 mm. Otwór ten następnie zakryto przymocowując do niego za pomocą przezroczystej taśmy przylepnej kawałek przezroczystego giętkiego arkusza winylowego. Do cylindra strzykawki wprowadzono mały magne₃ tyczny element mieszający, a następnie usunięto tłok. Następnie pobrano w zwykły sposób 20 cm ludzkiej krwi żylnej od człowieka używając specjalnie przygotowanej strzykawki z dopasowaną igłą hipodermiczną.

Igłę hipodermiczną usunięto, a strzykawkę następnie umieszczono na mieszadle magnetycznym tak, że element magnetyczny w strzykawce gruntownie mieszał krew. Dysza luer strzykawki została następnie połączona z 50 cm odcinkiem rurki manometru, która była usytuowana poziomo i pozostawiona otwartą na jednym końcu. Rurka manometru była zamocowana na skali.

₃

Strzykawka pomiarowa o poj. 0,5 cm z cienką dopasowaną igłą została następnie napełniona pianką wytworzoną z 1% roztworu polidokanolu i powietrza.

Gęstość pianki wynosiła 0,13 g/cm³ (+-0,03 g/cm³), przy czym ciekły składnik stanowił około 13% całkowitej objętości pianki (+-3%).

₃

Igła strzykawki 0,5 cm była następnie wprowadzana przez arkusz winylowy na bocznej ściance ₃ strzykawki o poj. 20 cm . Stwierdzono, że mała objętość krwi weszła do rurki manometru i zanotowano ₃ położenie dalszego końca słupka krwi na skali. Podwielokrotność 0,5 cm pianki została następnie szybko wstrzyknięta i jednocześnie włączony został stoper (t0). Gdy pianka wyparła krew w strzykaw33 ce 20 cm , słupek krwi ze strzykawki 20 cm został wyparty do rurki manometru i została zanotowana na skali odległość w rurce osiągnięta przez dalszy koniec słupka krwi. Sama skala zawierała oddalone od siebie linie znakujące w równych odstępach około 1 cm. Stwierdzono, że odległość 45 odstępów ₃ na tej skali odpowiadała wewnętrznej objętości rurki manometru około 0,5 cm .

Gdy gaz w piance zaczął być absorbowany przez krew, krew w rurce manometru zaczęła się cofać z powrotem do strzykawki. Po tym jak okazało się, że słupek zaprzestał przesuwu, stoper zatrzymano (tF). Położenie dalszego końca ponownie zanotowano.

Doświadczenie następnie powtórzono dla pianki o tej samej gęstości, ale wykonanej z gazowym tlenem (czystość o „jakości medycznej - minimum 99,5%).

Doświadczenie ponownie powtórzono, ale tym razem gazowy tlen z butli z tlenem o jakości m e₃ dycznej był wprowadzany bezpośrednio do strzykawki o poj. 0,5 cm zamiast pianki.

Wyniki tych trzech badań są przedstawione poniżej w tabeli 1.

PL 223 344 B1

T a b e l a 1

Bad.	Pianka/ gaz	Poz. wyj. krwi („x”)	Poz. krwi w t0 („y”)	tF (sek)	Poz. krwi w tF („z”)	Objęt. zaabs. w tF (cm3) 0,5(y-z)/(y-x)	Objęt.cieczy w piance (cm3)	Niezaabsorb. gaz
cm3	%
1	Pianka z powietrzem	2	47	80*	40	0,08	0,13x0,5=0,07	0,35	81%
2	Pianka z tlenem	4	48	140	11	0,42	0,13x0,5=0,07	0,01	2%
3	Tlen gazow	2	47	140	5,5	0,46	Zero	0,04	8%

* po 80 sekundach nie zauważono dalszego przesuwu słupka krwi

Błąd doświadczenia w tym przykładzie jest niestety zbyt duży, aby wyciągnąć wniosek, że występuje lub nie występuje resztkowa objętość gazu dla gazowego tlenu lub pianki tlenowej, chociaż wyraźnie znaczna większość przynajmniej gazu jest absorbowana. Będzie występowała niewielka zawartość procentowa azotu w gazie z butli tlenowej, który ma czystość tylko 99,5%, i być może jest również wprowadzany podczas doświadczenia. Dyfuzja azotu z krwi do pęcherzyków jest również możliwa, jak omówiono powyżej, i część azotu mogła zostać wprowadzona nieodwracalnie podczas postępowania.

W doświadczeniu tym test pianki powietrznej był obserwowany jedynie przez kilka minut po tF. Jednakże twórcy przeprowadzili dalsze doświadczenia z pianką o pewnej zawartości azotu, których wyniki nie są tu formalnie zarejestrowane. Do strzykawki 20 cm ze świeżą ludzką krwią żylną, jak ₃ w powyższych doświadczeniach, została wstrzyknięta podwielokrotność 0,5 cm pianki zawierającej pewien procent azotu. Zawartość strzykawki mieszano jak wyżej i pozwolono upłynąć okresowi 24 godzin. Łatwo widoczna objętość pęcherzyków pozostałą w strzykawce.

P r z y k ł a d 4 - przygotowanie zbiornika z ultra małą zawartością azotu

Anodowany zbiornik aluminiowy otwarty od góry napełniono wodą. Zbiornik zanurzono następnie w kąpieli wodnej i odwrócono. Linia od butli ciśnieniowej gazowego tlenu została następnie wprowadzona do kąpieli wodnej i włączone doprowadzanie tlenu, tym samym wypłukując z linii powietrze. Zespół głowicy pojemnika zawierający zawór, rurkę zanurzeniową i jednostkę z zestawem siatek został następnie zanurzany w kąpieli wodnej i połączony na kilka sekund z linią tlenu w celu usunięcia powietrza z zespołu.

Linia tlenu została następnie wprowadzona do odwróconego zbiornika dopóki cała woda nie została wyparta ze zbiornika. Linię następnie usunięto ze zbiornika i uprzednio pozbawiony powietrza zespół głowicy szybko zaciskano na wierzchołku zbiornika tym samym zamykając szczelnie zbiornik. Zbiornik usuwano następnie z kąpieli wodnej z zestawem głowicy ciągle zaciśniętym na nim; zespół głowicy mocowano następnie do zbiornika stosując znaną technikę obciskania.

₅

W zbiorniku następnie zwiększano ciśnienie do około 8^.10 Pa ciśnienia bezwględnego łącząc zawór zbiornika z regulowaną linią tlenu na czas jednej minuty. Ciśnienie było następnie uwalniane przez otwarcie zaworu dopóki ciśnienie w zbiorniku nie wyniosło dokładnie powyżej ciśnienia bez₅ względnego 1-10 Pa, nadciśnienie przykładano do zaworu w sposób przerywany podczas operacji ₅ uwalniania ciśnienia dla zagwarantowania, aby ciśnienie zbiornika nie spadło aż do 1 ^.10⁵ Pa ciśnienia bezwzględnego. Wykonywano to aby uniknąć możliwości przedostania się powietrza atmosferycznego do zbiornika.

₅

W zbiorniku następnie podwyższano znów ciśnienie aż do około 8^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego i powtarzano operację uwalniania ciśnienia. Proces ten powtarzano następnie po raz trzeci, przy ₅ czym końcowe ciśnienie zbiornika wynosiło od 1,1 do 1,2.10 Pa ciśnienia bezwzględnego.

₃

Następnie wprowadzano 18 cm 1% roztworu polidokanolu przez zawór zbiornika stosując strzykawkę, w której usunięto wszystkie korki powietrzne, włączając jakiekolwiek powietrze w dyszy luer.

₅

Zawór zbiornika łączono następnie z butlą dwutlenku węgla i zwiększano ciśnienie do 2,2^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego. Następnie linię tlenu ponownie połączono z zaworem i zwiększano ciśnienie ₅ do 3,6^.10⁵ Pa ciśnienia bezwzględnego.

PL 223 344 B1

Tabela 2 poniżej przedstawia oczekiwane wyniki cykli zwiększania ciśnienia tlenu i uwalniania, zakładając 100% czystość tlenu w butli i zakładając, że pomimo podjętych środków ostrożności 1% gazu w zbiorniku po początkowej procedurze napełnienia tlenem stanowi azot. Najgorszy przypadek zakłada się dla zaworów ciśnieniowych zbiornika, mianowicie 1,2^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego ₅ („bara absolutnego) i 7,6^.10⁵ Pa ciśnienia bezwzględnego.

T a b e l a 2

	Ciśnienie N2 cząstkowe (bar bezwzgl.)	Ciśnienie zbiornik (bar bezwzgl.)	% N2
Start	0,012	1,2	1%
1. cykl	0,012	7,6	0,16%
0,00189	1,2	0,16%
2. cykl	0,00189	7,6	0,02%
0,000299	1,2	0,02%
3. cykl	0,000299	7,6	0,00%
0,0000472	1,2	0,00%

Jak widać zawartość procentowa azotu obliczona do dwu miejsc dziesiętnych spada do zera po trzech cyklach tlenu ciśnienie/uwolnienie.

Butla z tlenem stosowana w powyższym procesie była standardową butlą z tlenem o gatunku do celów medycznych dostarczoną przez B.O.C. i określaną jako o czystości 99,5% lub większej. Stosowana butla z dwutlenkiem węgla była tak zwanego „gatunku CP z B.O.C., która ma stopień czystości 99,995%.

Pracując do dwóch miejsc dziesiętnych, zanieczyszczenia (które głównie stanowi azot) powstające z początkowej procedury napełniania powinny być zredukowane do zera po trzech cyklach ciśnienie/uwolnienie. Podobnie poziom zanieczyszczeń w zbiorniku z butli dwutlenku węgla może być uważany za zerowy do dwóch miejsc dziesiętnych, jako, że czystość źródła była 99,995% i tylko około jedną trzecią gazu w gotowym zbiorniku stanowił dwutlenek węgla.

Twórcy prowadzą dalsze badania tych linii stosując źródła tlenu i dwutlenku węgla o wyższej czystości. Następujący tlen z butli jest łatwo dostępny z B.O.C.:

„gatunek medyczny o czystości 99,5% (taka, jak stosowana w powyższym postępowaniu) „gatunek zero o czystości 99,6% „gatunek N 5,0 o czystości 99,999% „gatunek N 5,5 o czystości 99,9995% „gatunek N 6,0 o czystości 99,9999%

W każdym przypadku zanieczyszczeniem jest głównie azot.

Z B.O.C. są łatwo dostępne następujące produkty w postaci dwutlenku węgla z butli: Mają one następujące specyfikacje:

„gatunek CP N 4,5 czystość 99,995% (tak jak stosowany w niniejszym postępowaniu) „gatunek do badań N 5,0 czystość 99,999%.

Należy stwierdzić, że powtarzanie opisanej powyżej procedury z zastosowaniem tlenu „gatunku zero powoduje otrzymanie gotowego zbiornika mającego maksymalne zanieczyszczenie (które będzie głównie stanowił azot) 0,4%.

Oczywiście ilość cykli ciśnienie/uwolnienie może zostać zwiększona w celu dalszego zmniejszenia teoretycznie maksymalnego zanieczyszczenia jeśli źródła tlenu i dwutlenku węgla byłyby w 100% czyste. Jest sprawą zwykłego obliczenia wskazanie liczby cykli niezbędnej do zmniejszenia poziomu maksymalnej zawartości procentowej zanieczyszczeń do zera, obliczonej do 3, 4 lub 5 miejsc ₅ dziesiętnych. O ile ciśnienie w zbiorniku nigdy nie spadnie do lub poniżej 1-10 Pa bezwzględnego i o ile linie z butli tlenu i dwutlenku węgla są przedmuchane gazem przed połączeniem z zaworem

PL 223 344 B1 zbiornika, nie ma powodu aby zakładać, że jakieś znaczne zanieczyszczenie dostanie się do zbiornika podczas cykli ciśnienie/zwolnienie.

Udoskonaleniem procedury w celu dalszego zmniejszenia możliwości przedostania się zanieczyszczeń byłoby wprowadzanie roztworu polidokanolu bezpośrednio po początkowym przepłukiwaniu. W ten sposób jakiekolwiek powietrze/azot wprowadzone z polidokanolem byłoby eliminowane podczas następujących potem cykli ciśnienie/uwolnienie.

Dalszym udoskonaleniem tej techniki mogłoby być utrzymywanie kąpieli wodnej w stanie burzliwym z zastosowaniem mieszadła magnetycznego w ciągłe odświeżanej atmosferze tlenu przez 24 godziny. Tym sposobem wszelki azot rozpuszczony w kąpieli wodnej powinien zostać usunięty i zastąpiony rozpuszczonym tlenem. Zakłada się, że napełnienie zbiornika z tej nasyconej tlenem kąpieli wodnej powinno wyeliminować kąpiel wodną jako możliwe źródło zanieczyszczenia azotem.

Przewiduje się, że można przeprowadzić pięć, dziesięć, dwadzieścia lub nawet sto cykli ciśnienie/uwolnienie.

Tym sposobem przy użyciu właściwych źródeł tlenu i dwutlenku węgla, jak wyszczególniono wyżej, możliwe jest wykonanie zbiornika wypełnionego polidokanolem i mieszaniną tlenu i dwutlenku węgla mającą zawartość procentową zanieczyszczeń 0,005% lub mniej (głównie azotu) stosując dwutlenek węgla o gatunku CP albo 0,001% lub mniej stosując dwutlenek węgla o gatunku do badań. Powinno być też możliwe wykonanie zbiornika polidokanolu i tlenu o procentowej zawartości zanieczyszczeń gazowego azotu 0,0001% lub mniej stosując tlen o gatunku N6,0.

Należy oczywiście ocenić, że wytwarzanie tym sposobem zbiorników mających nieco wyższe minimalne poziomy azotu nie jest trudne i może być osiągnięte na przykład przez zmniejszenie liczby cykli ciśnienie/uwolnienie.

Należy oczywiście stwierdzić, że zastąpienie polidokanolu alternatywnym składnikiem ciekłym jest sprawą banalną.

P r z y k ł a d 5 - przygotowanie zbiornika z ultra niską zawartością azotu

Twórcy obecnie opracowują procedurę wytwarzania na dużą skalę zbiorników z ultra niską zawartością azotu, z zastosowaniem podobnej metodologii. W tej procedurze wytwarzane są dwa zbiorniki, ₅ jeden zawierający tlen pod ciśnieniem bezwzględnym 5,8^.10⁵ Pa a drugi dwutlenek węgla i roztwór ₅ polidokanolu pod ciśnieniem bezwzględnym około 1,2^.10 Pa. Przy użyciu w zbiorniku CO2/polidokanol zwiększane jest ciśnienie bezpośrednio przed zastosowaniem przez połączenie go ze zbiornikiem tlenu. Opisano to w publikacji WO 02/41872-A1.

Istnieje zatem oddzielna procedura wytwarzania zbiorników z tlenem i dwutlenkiem węgla/polidokanolem. Jednak jest oczywiste, że każda procedura może być zastosowana do wytwarzania pojedynczego wyrobu w postaci zbiornika zawierającego polidokanol i tlen, dwutlenek węgla lub mieszaninę tych dwu.

Procedura zostanie opisana najpierw dla zbiornika tlenu, który jest po prostu zbiornikiem z anodowanego aluminium ze standardowym zespołem zaworu na górze. Przed dopasowaniem zespołu zaworu zbiornik jest najpierw przepłukiwany gazowym tlenem przez umieszczenie linii tlenu w otwa rtym wierzchołku pionowej butli na 10 sekund. Linia jest następnie usuwana. W tym etapie nie całe powietrze zostaje usunięte i uważa się, że poziom zanieczyszczenia azotem wynosi około 5% lub 6%; nie zostało to zmierzone specjalnie, ale wydedukowane ze zmierzonego poziomu zanieczyszczeń w późniejszym etapie postępowania (patrz niżej). Nie sądzi się, aby przepłukiwanie zbiornika przez dłuższy czas zasadniczo zmieniało tę wielkość zanieczyszczenia gazowym azotem.

Zespół zaworu jest następnie luźno pasowany i wokół wierzchołka zbiornika i zespołu zaworu zaczepiana jest głowica napełniająca tak, aby na ściance zbiornika utworzyć gazoszczelne zamknięcie. Do głowicy napełniającej dołączana jest linia dla tlenu. Ciśnienie w zbiorniku następnie doprowa₅ dza się do około 5,5^.10 Pa bezwzględnego. Zanieczyszczenie gazowym azotem na tym etapie zostało zmierzone za pomocą standardowych technik chromatografii gazowej jako wynoszące 1%.

W jednym etapie sądzono, że akceptowalny jest poziom zanieczyszczenia azotem około 1%, ale w następstwie wyników badania klinicznego (przykład 1) stwierdzono, że pożądana jest niższa zawartość azotu. Z tego powodu do procedury dodano następujące dalsze etapy.

Utrzymując szczelne zamknięcie pomiędzy zbiornikiem i głowicą do napełniania zawartość zbiornika opróżniano przez głowicę do napełniania, dopóki ciśnienie w zbiorniku nie wyniosło trochę ₅ ponad 1^.10⁵ Pa ciśnienia bezwględnego. Tak jak w przykładzie 4 powyżej, ma to na celu zapobieżenie potencjalnemu wejściu powietrza atmosferycznego przez zamknięcie.

PL 223 344 B1

Utrzymując szczelne zamknięcie pomiędzy zbiornikiem i głowicą do napełniania, ciśnienie w zbiorniku zwiększano następnie ponownie do około 5,5^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego i ponownie ₅ ciśnienie uwalniano do wielkości trochę ponad 1^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego. Następnie ciśnienie w zbiorniku doprowadzano do końcowego ciśnienia bezwzględnego 5,5^.10 Pa ± 0,4^.10 Pa. Na tym etapie zanieczyszczenie gazowym azotem zmierzone za pomocą chromatografii gazowej było około 0,2%.

Należy stwierdzić, że każdy z cykli ciśnienie/uwolnienie powinien zmniejszyć zanieczyszczenie wskutek resztkowego powietrza/azotu o czynnik około 5 zakładając brak przecieku. Jest rozsądnym założenie braku przecieku ponieważ w zbiorniku jest zawsze utrzymywane dodatnie ciśnienie. Zakładając, że źródło tlenu ma 100% czystość, teoretyczne zanieczyszczenie azotem po tych trzech cyklach ciśnienie/uwolnienie powinno wynosić około 0,05%. Jako, że zmierzony poziom azotu jest około 0,2%, wyraźne jest albo zanieczyszczenie w linii albo azot wchodzi do próbki podczas procesu pomiaru. Można przynajmniej dojść do wniosku, że poziom zanieczyszczeń jest 0,2% lub jest lepszy.

Należy stwierdzić, że podczas powyższej procedury do zbiornika może być dodawany roztwór polidokanolu lub dowolnego innego ciekłego środka do obliteracji żylaków i standardowy zawór i rura zanurzeniowa mogą być zastępowane jednostką zawierającą elementy do wytwarzania pianki takie jak siatka o drobnych otworach. W etapie końcowym, ciśnienie w zbiorniku można doprowadzać do ₅ dowolnej wymaganej wielkości, np. około 3,5^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego. W ten sposób można wytwarzać końcowy wyrób w postaci zbiornika pod ciśnieniem zawierający środek do stwardniania i w zasadzie czysty tlen.

Obecnie nie są w pełni zrozumiałe skutki, włączając ewentualny efekt utleniający, przechowywania roztworu polidokanolu pod tlenem o zwiększonym ciśnieniu. Zatem zalecane jest obecnie posiadanie układu dwóch zbiorników, w którym roztwór polidokanolu jest przechowywany pod dwutlenkiem węgla i/lub azotem.

W poprzednich wersjach wyrobu (jak stosowana w przykładzie 1) mieszanką gazową w zbiorniku polidokanolu było 25% azotu i 75% dwutlenku węgla. Azot był obecny w celu zmniejszenia szk odliwego wpływu wysoce rozpuszczalnego dwutlenku węgla na stabilność pianki. Dla zminimalizowania zawartości zarówno dwutlenku węgla jak i azotu w piance, zbiornik ten utrzymywano pod ciśnieniem ₅ bezwzględnym 0,5^.10 Pa. Oznaczało to, że gdy zbiornik był połączony ze zbiornikiem tlenu i końcowe ₅ ciśnienie wzrosło do około 3,5^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego, zawartość azotu zmniejszyła się do około 7%.

Twórcy zdali sobie następnie sprawę z tego, że 1) zbiornik powinien być utrzymywany pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego w celu uniknięcia niebezpieczeństwa zanieczyszczenia i 2) zawartość procentowa azotu byłą zbyt wysoka. Wyprodukowano puszkę o nowej konstrukcji, w której siatka wytwarzająca piankę miała mniejsze otwory - 5 mikronów zamiast 20 mikronów. Chociaż poprzednio sądzono, że różnice w wielkości na tym poziomie nie będą miały znaczącego wpływu na piankę, w rzeczywistości nieoczekiwanie stwierdzono, że to zmniejszenie wielkości porów siatki było akurat dostateczne dla skompensowania zwiększonej zawartości procentowej dwutlenku węgla, która wyniknęła z posiadania w zasadzie czystego dwutlenku węgla w zbiorniku, a także z utrzymywania go pod ciśnieniem bezwzględnym trochę powyżej 1-10 Pa zamiast 0,5^.10 Pa.

Przy zastosowania zbiornika polidokanolu o tej konstrukcji i opisanego powyżej zbiornika tlenu, w którym ciśnienie zwiększa się tylko raz, powstała pianka miała zanieczyszczenie azotem około 1-2%.

Aktualna procedura obejmuje umieszczenie linii dwutlenku węgla w otwartym wierzchołku zbiornika z metalu anodowanego na 10 sekund. Linię następnie usuwa się. Na tym etapie nie całe powietrze musi zostać wyeliminowane i uważa się, że poziom zanieczyszczeń azotem jest około 5% lub 6%. Nie sądzi się, że przepłukiwanie zbiornika przez dłuższy czas zasadniczo zmieniłoby wartość zanieczyszczenia gazowym azotem.

₃

Następnie do zbiornika wprowadza się 18 cm³ 1% roztworu polidokanolu i ponownie wprowadza linię dwutlenku węgla oraz ponownie przepłukuje się zbiornik przez kilka sekund.

Następnie pasuje się luźno zespół głowicy, w tym rurkę zanurzeniową, zawór i jednostkę z siatką wytwarzającą piankę i zaczepia się głowicę napełniającą wokół wierzchołka zbiornika i zespołu zaworu tak, aby wytworzyć gazoszczelne zamknięcie względem ścianki zbiornika. Do głowicy napełniającej dołącza się linię dla dwutlenku węgla. Następnie ciśnienie w zbiorniku doprowadza się do ₅ około 1,2^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego. Zanieczyszczenie gazowym azotem na tym etapie nie zostało jeszcze zmierzone, ale oczekuje się, że jest w obszarze 0,8%.

PL 223 344 B1

Końcowe zanieczyszczenie gazowym azotem pianki wytworzonej ze zbiornika napełnionego polidokanolem po jego połączeniu ze zbiornikiem tlenu dla doprowadzenia do ciśnienia bezwzględnego około 3,5^.10⁵ Pa, jest podane przez: (0,8 x 1,2 + 0,2 x 2,3)/3,5 = 0,4%.

P r z y k ł a d 6

Przygotowano jednostkę zawierającą obudowę z przelotowymi otworami na każdym końcu ukształtowanymi jako standardowe połączenia luer. W obudowie znajdowało się wewnętrzne przejście pomiędzy otworami, w którym umieszczone były cztery elementy siatkowe tak, że dla przepływu przez siatki wymagany był przepływ pomiędzy otworami. Siatki miały 5 mikrometrowe otwory.

Do standardowej strzykawki o pojemności 20 cm wciągnięto 8 cm 1% roztworu polidokanolu i strzykawkę tę dopasowano następnie do jednego z otworów opisanej powyżej jednostki z zestawem siatek. Następnie wzięto drugą strzykawkę o poj. 20 cm³ i wciągnięto do niej 12 cm³ powietrza przed jej dopasowaniem do drugiego z dwóch otworów jednostki z zestawem siatek. Zmierzono wewnętrzną objętość jednostki z zestawem siatek i określono ją jako w zasadzie pomijalną dla tych celów, wyno₃ szącą 0,5 cm lub mniej.

Powietrze i roztwór polidokanolu były następnie jak najszybciej przerzucane ręcznie tam i z powrotem pomiędzy strzykawkami przez jedną minutę. Osiągnięta liczba przejść wyniosła 15.

Uzyskany produkt stanowiła biała ciecz o jednorodnym wyglądzie bez widocznych pęcherzyków. Próbkę tej cieczy zanalizowano pod kątem wielkości pęcherzyków (patrz przykład 9 poniżej), a wyniki zestawiono w tabeli poniżej.

T a b e l a 3

Średnica pęcherzyków (μ)	Liczba pęcherzyków	Częstość zbiorcza (%)	Częstość (%)
0-15	1420	28,4	28,4
15-30	1293	54,3	25,9
30-45	1230	78,9	24,6
45-60	819	95,3	16,4
60-75	219	99,7	4,4
75-90	15	100,0	0,3
90-105	0	100,0	0,0
105-120	0	100,0	0,0
120-135	0	100,0	0,0
Sumarycznie	4996		100,0

P r z y k ł a d 7

Podobne doświadczenie jak w przykładzie 6 powyżej przeprowadzono z obudową zawierającą jednostki z 4 siatkami, z których każda zawierała siatkę o otworach 5 mikrometrów. Tym razem do jednej strzykawki o pojemności 20 cm wciągnięto 10 cm 1% roztworu polidokanolu a do drugiej ₃ wciągnięto 10 cm³ powietrza. Powietrze i polidokanol przepuszczano tam i z powrotem ręcznie najszybciej jak to możliwe przez 2 minuty; uzyskano 27 przejść.

Powstały produkt stanowiła biała ciecz o jednorodnym wyglądzie bez widocznych pęcherzyków. Próbkę tej cieczy zanalizowano pod kątem wielkości pęcherzyków (patrz przykład 9 poniżej), a wyniki przedstawiono w tabeli 4 poniżej.

PL 223 344 B1

T a b e l a 4

Średnica pęcherzyków (g)	Liczba pęcherzyków	Częstość zbiorcza (%)	Częstość (%)
0-15	2387	47,8	47,8
15-30	1293	73,7	25,9
30-45	969	93,1	19,4
45-60	309	99,2	6,2
60-75	32	99,9	0,6
75-90	4	100,0	0,1
90-105	2	100,0	0,0
105-120	0	100,0	0,0
120-135	0	100,0	0,0
Sumarycznie	4996		100,0

P r z y k ł a d 8

Podobne doświadczenie jak w przykładach 6 i 7 powyżej przeprowadzono z obudową zawierającą jednostki z 4 siatkami, z których każda zawierała siatkę o otworach 11 mikrometrów. Do jednej strzykawki o pojemności 20 cm³ wciągnięto 8 cm³ 1% roztworu polidokanolu a do drugiej wciągnięto ₃ cm powietrza. Powietrze i polidokanol przepuszczano tam i z powrotem ręcznie najszybciej jak to możliwe przez 1 minutę; uzyskano 25 przejść.

Powstały produkt stanowiła biała ciecz o jednorodnym wyglądzie bez widocznych pęcherzyków. Próbkę tej cieczy zanalizowano pod kątem wielkości pęcherzyków (patrz przykład 9 poniżej), a wyniki przedstawiono w tabeli 5 poniżej.

T a b e l a 5

Średnica pęcherzyków (g)	Liczba pęcherzyków	Częstość zbiorcza (%)	Częstość (%)
0-15	620	12,4	12,4
15-30	753	27,5	15,1
30-45	1138	50,3	22,8
45-60	1279	75,9	25,6
60-75	774	91,4	15,5
75-90	331	98,0	6,6
90-105	85	99,7	1,7
105-120	15	100,0	0,3
120-135	1	100,0	0,0
Sumarycznie	4996		100,0

P r z y k ł a d 9: Technika sortowania pęcherzyków według wymiarów Technika sortowania pęcherzyków według wymiarów stosowana do mierzenia rozkładu wielk ości pęcherzyków pianek z przykładów 6 do 8 powyżej obejmuje analizę komputerową obrazu pęche32

PL 223 344 B1 rzyków za pomocą mikroskopu. Małą próbkę pianki osadza się na specjalnie przygotowanym slajdzie, który ma zamocowane z każdej strony części odległościowe o wysokości 37 mikrometrów. Kolejny slajd jest następnie ostrożnie umieszczany na górze próbki i części odległościowych, tym samym rozpościerając próbkę do warstwy o grubości 37 mikrometrów. Następnie jest rejestrowany i przetwarzany obraz cyfrowy części warstwy pęcherzyków o grubości 37 mikrometrów - pęcherzyki ukazują się w obrazie jako pierścienie, przy czym pierścień przedstawia najbardziej zewnętrzną średnicę pęcherzyka. Każdy pęcherzyk identyfikuje się i numeruje indywidualnie oraz oblicza się jego średnicę. Dla pęcherzyków o średnicy powyżej 37 mikrometrów zakłada się, że pęcherzyk został spłaszczony w pewnym stopniu powodując, że średnica pierścienia w obrazie jest większa niż średnica pęcherzyka nie zdeformowanego. Stosuje się algorytm do obliczania początkowej średnicy nie zdeformowanego pęcherzyka. Dla pęcherzyków o średnicy 37 mikrometrów i poniżej zakłada się, że pęcherzyk unosił się swobodnie na dolnej stronie górnego slajdu i nie jest zdeformowany. Na podstawie wizualnego badania obrazu cyfrowego nie wydaje się to być założeniem nierozsądnym jako, że nakładające się na siebie obrazy pęcherzyków albo nie występują wcale albo są bardzo rzadkie. Tym niemniej zamierza się powtórzyć eksperymenty z zastosowaniem zestawu slajdów o szczelinie 10 mikrometrów i odpowiednio poprawionym software, gdy tylko te sprawy zostaną opracowane tak, że w zasadzie wszystkie pęcherzyki będą spłaszczone pomiędzy slajdami.

P r z y k ł a d 10

Przykłady 6, 7 i 8 powyżej są powtarzane z zastosowaniem następującej metody.

Roztwór polidokanolu wciąga się do strzykawki o pojemności 20 cm jak opisano w przykładach 6, 7 i 8 upewniając się, że roztwór wciągany jest z nadmiarem, a następnie roztwór dozuje się za pomocą dyszy skierowanej ku górze, dopóki nie pozostanie właściwa objętość roztworu polidokanolu. Tym sposobem usuwa się wszelkie pustki powietrzne w strzykawce, zwłaszcza w dyszy.

Strzykawka napełniona polidokanolem jest następnie łączona z jednostką z siatką, zespół ten jest orientowany tak, że strzykawka jest skierowana ku górze i jednostka z siatką napełniana jest roztworem z wyeliminowaniem wszystkich pęcherzyków powietrza.

₃

Do łącznika luer strzykawki 20 cm z usuniętym tłokiem dołącza się linię z butli z tlenem o gatunku do celów medycznych (99,5% czystości). Linia tlenu i cylinder strzykawki oraz łącznik luer są następnie przepłukiwane przez 10 sekund tlenem z butli. Linię tlenu usuwa się następnie utrzymując włączone doprowadzanie tlenu oraz tłok strzykawki włożony do cylindra i wciśnięty. Linię z tlenem łączy się następnie ponownie z łącznikiem luer strzykawki i umożliwia się ciśnieniu tlenu przepchanie z powrotem tłoka strzykawki w celu napełnienia strzykawki tlenem.

Strzykawkę z tlenem następnie natychmiast łączy się z jednostką z siatką i przeprowadza się procedurę wytwarzania pianki opisaną w przykładach 6, 7 i 8.

P r z y k ł a d 11

Strzykawka i jednostka z siatką z roztworem polidokanolu, jak opisane w przykładzie 10 powyżej, umieszczane są w składanej „komorze rękawicowej (uszczelniany zbiornik z integralnymi rękawicami włączonymi w ścianę zbiornika dla umożliwienia użytkownikowi manipulowania zawartością zbiornika). W komorze rękawicowej umieszcza się również kolejną pustą strzykawkę. Komora jest następnie szczelnie łączona ze źródłem próżni i tym samym składana tak, że w zasadzie całe powi etrze jest usuwane. Źródło próżni jest następnie zastępowane źródłem tlenu o czystości 99,995% i komora rękawicowa jest wypełniana tlenem z tego źródła, doprowadzanie tlenu jest utrzymywane, a w ściance komory rękawicowej naprzeciw miejsca wchodzenia tlenu otwierany jest mały odpowietrznik. Następnie postępuje się zgodnie z procedurą napełniania pustej strzykawki tlenem opisaną w przykładzie 10 powyżej stosując w komorze rękawicowej linię doprowadzania tlenu o czystości 99,995%. Następnie przeprowadza się procedurę opisaną w przykładach 6, 7 i 8 w celu wytworzenia pianki.

P r z y k ł a d 12

Przygotowuje się strzykawkę z polidokanolem i jednostkę z siatką jak w przykładzie 10 powyżej. Strzykawkę zanurza się w zbiorniku z wodą i usuwa się tłok. Gdy tylko cylinder strzykawki całkowicie wypełni się wodą bez pustych przestrzeni powietrznych, na dyszy luer mocuje się stoper. Cylinder strzykawki utrzymuje się z dyszą skierowaną ku górze oraz linię z butli z tlenem o czystości 99,9999% najpierw przeczyszcza się, a następnie wprowadza do cylindra strzykawki. Gdy całą wodę zastąpi się tlenem (zwracając uwagę, aby woda w dyszy została wyparta) wsuwa się tłok i wyjmuje strzykawkę ze zbiornika z wodą. Następnie postępuje się zgodnie z procedurą według przykładu 10 w celu połączenia strzykawki z jednostką z siatką i wytworzenia pianki.

PL 223 344 B1

Tak jak w przypadku przykładu 4 powyżej, można dokonać udoskonalenia tej procedury przez przechowywanie zbiornika z wodą w ciągle odświeżanej atmosferze tlenu o czystości 99,9999% przez 24 godziny przed napełnieniem strzykawki.

P r z y k ł a d 13

W modyfikacji przykładów 10-12 jednostka z siatką może zostać zastąpiona zwykłym łącznikiem lub trójdrogowym zaworem i pod wszystkimi innymi względami technika może pozostać taka sama z tym ewentualnym wyjątkiem, że wymaganych jest więcej przejść dla wytworzenia możliwej do zaakceptowania pianki. Otwór w standardowym łączniku lub zaworze trójdrogowym, przez który przepuszcza się gaz i ciecz, ma największy wymiar około 0,5 mm do 3 mm. Przez wielokrotne przepus zczanie cieczy i gazu przez ten otwór jest nadal możliwe uzyskanie użytecznej pianki, chociaż o znacznie większych wielkościach pęcherzyków niż uzyskiwane sposobami według przykładów 6 do 12. Technika ta jest powszechnie znana jako technika „Tessari. Twórcy eksperymentowali z techniką Tessari i stwierdzili, że wielkość i rozkład pęcherzyków zmienia się szeroko zależnie od stosunku gazu do powietrza a także szybkości i liczby przejść gazu i cieczy przez otwór. Średnia wielkość pęcherzyków powietrza dla pianki Tessari jest podana w literaturze jako około 300 mikrometrów. Najlepsze, co udało się uzyskać twórcom z zastosowaniem techniki Tessari to pianka o średniej wielkości pęch erzyków około 70 mikrometrów, chociaż dla dokonania tego stosunek cieczy do gazu musiał zostać zwiększony do około 40% cieczy, 60% gazu.

W przykładzie tym technika Tessari może zostać przystosowana do wytworzenia pianki o dowolnej wymaganej gęstości i wielkości pęcherzyków, w granicach opisanych powyżej, ale z zastos owaniem gazu o bardzo małej zawartości procentowej zanieczyszczenia azotem.

P r z y k ł a d 14

Przygotowano zbiornik rodzaju opisanego w publikacji WO 00/72821-A1 mający rurkę zanurzeniową i standardowy zespół zaworu zaopatrzony w parę małych otworów wlotowych powietrza razem z jednostką z zestawem siatek o wielkości otworów 5 mikrometrów. Wielkość otworów w zaworze została nieznacznie powiększona w porównaniu z układem zaworu opisanym w WO 00/72821-A1 (który jest opracowany w celu wytwarzania pianki o gęstości pomiędzy 1,1 g/cm³ i 1,6 g/cm³). Celem tej modyfikacji było zwiększenie proporcji cieczy do gazu w mieszaninie przechodzącej przez zestaw siatek.

₃

Zbiornik napełniano 18 cm 1% roztworu polidokanolu i zwiększano ciśnienie za pomocą mieszaniny tlenu, dwutlenku węgla i azotu. Następnie dawkowano piankę.

Procedurę powtarzano przy różnych wielkościach otworu zaworu i wytwarzano pewną liczbę ₃ pianek, z których wszystkie miały wygląd białej cieczy i gęstości w zakresie 0,3 do 0,5 g/cm . Dla każdej z tych pianek wykonywano analizę wielkości pęcherzyków, która pokazała, że średnia wielkość pęcherzyków jest w obszarze średnic 50 do 80 mikrometrów.

P r z y k ł a d 15

Powyższe doświadczenie powtórzono, ale przy dostosowanej raczej długości i średnicy rurki zanurzeniowej niż wielkości otworów w jednostce z zaworem. Konieczne było zwiększenie objętości cieczy w zbiorniku w celu zapewnienia, aby skrócona rurka zanurzeniowa osiągnęła poziom cieczy w zbiorniku. Było możliwe uzyskanie tego samego rodzaju pianki jak opisana w przykładzie 6 powyżej.

P r z y k ł a d 16

Twórcy przewidują powtórzenie powyższych doświadczeń z zastosowaniem czystego tlenu lub mieszanki tlenu i dwutlenku węgla o opisanych powyżej poziomach zanieczyszczenia azotem. Mogą być stosowane te same techniki jak opisane w przykładach 4 i 5 dla wytworzenia bardzo niskich poziomów zanieczyszczenia azotem.

P r z y k ł a d 17. Zbiornik z wstępnie zwiększonym ciśnieniem

Typowe urządzenie do wytwarzania pianki terapeutycznej takie jak ujawnione w publikacji WO 00/72821-A1, pokazane jest na fig. 14.

Zbiornik ma aluminiową ściankę 1, której wewnętrzna powierzchnia jest pokryta żywicą epoksydową. Dno zbiornika 2 jest wypukłe do wewnątrz. Wewnętrzna komora 4 zbiornika jest wstępnie oczyszczana 100% tlenem przez 1 minutę i zawiera 15 ml 1% obj./obj. polidokanolu/20 mmol roztworu soli buforowanego fosforanem/4% etanolu, następnie napełniana wymaganą mieszanką gazową.

Na szczycie zbiornika zaciskany jest standardowy zawór aerozolowy 5 Ecosol TM o średnicy 1 cala (Precision Valve, Peterborough, Wlk. Brytania) po sterylnym napełnieniu części roztworem i może on być uruchamiany przez naciskanie nasadki 6 urządzenia uruchamiającego w celu uwolnienia zawartości przez dyszę wylotową 13 zwymiarowaną tak, aby sprzęgała się z pasowaniem Luer strzykawki lub wielodrogowym łącznikiem (nie pokazano). Kolejny łącznik 7 mieści się na dnie standardowego zaworu

PL 223 344 B1 i mocuje cztery siatki z Nylonu 66 utrzymywane w pierścieniach 8 z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), wszystkie w otwartej na końcach obudowie z polipropylenu. Siatki te mają średnicę 6 mm i mają 14% otwartego pola utworzonego z porów o wielkości 20 pm, przy czym siatki są oddalone od siebie o 3,5 mm.

Kolejny łącznik 9 mieści się u dołu łącznika utrzymującego siatki i utrzymuje obudowę 10, która mocuje rurkę zanurzeniową 12 i zawiera otwory 11a, 11 b, przyjmujące gaz, które wpuszczają gaz z komory 4 do strumienia cieczy podnoszącej się w rurce zanurzeniowej po zadziałaniu urządzenia uruchamiającego 6. Są one dogodnie określone za pomocą urządzenia Ecosol™ dostarczanego przez Precision Valve, Peterborough, Wlk. Brytania, zaopatrzonego we wkładkę. Otwory 11a, 11b mają pole przekroju poprzecznego takie, że stosunek całkowitego sumarycznego tego pola do pola przekroju poprzecznego otworu regulacyjnego cieczy przy podstawie obudowy zaworu (na szczycie rurki zanurzeniowej) jest regulowany w celu zapewnienia pożądanego stosunku gazu do cieczy.

P r z y k ł a d 18. Zbiornik z elementami sprzęgającymi i wahadłowym przenoszącym zestawem siatek

Urządzenie zawierające zbiornik zaopatrzony w elementy sprzęgające i wahadłowo przenoszący zestaw siatek zgodnie z wynalazkiem, jak ujawniono w publikacji WO 02/41872-A1, pokazane jest na fig. 15. Urządzenie zawiera niskociśnieniowy zbiornik 1 dla wodnego roztworu cieczy do obliteracji i atmosfery gazu obojętnego, zbiornik 2 dla akceptowalnego fizjologicznie, dającego się dyspergować we krwi gazu i elementy sprzęgające zawierające łącznik 3.

Zbiornik 2 dla akceptowalnego fizjologicznie, dającego się dyspergować we krwi gazu jest wy₅ pełniony przy ciśnieniu bezwzględnym 5,8^.10⁵ Pa pożądaną mieszaniną gazową, podczas gdy zbiornik 1 jest wypełniony gazem obojętnym. Zbiornik 2 stosowany jest do zwiększenia ciśnienia w zbiorn i₅ ku 1 w miejscu zastosowania do około 3,5^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego i jest następnie wyrzucany bezpośrednio przed tym, gdy potrzebna jest pianka. Dwa zbiorniki będą zatem tu nazywane puszką PD (polidokanolu) 1 i puszką O2 2, a określenie „dwu-puszkowy będzie stosowane jako odniesienie do pojęcia dwóch zbiorników.

Każda z puszek 1,2 wyposażona jest w zamocowanie 4, 5 z pasowaniem zatrzaskowym. Może to być wykonane jako identyczne wypraski. Części 4, 5 pasowania zatrzaskowego sprzęgają się z obciśniętymi kielichami mocującymi 6, 7 każdej puszki 1,2 z dużą siłą tarcia. Łącznik wykonany jest jako dwie połówki 8, 9, a duża siła tarcia umożliwia użytkownikowi uchwycenie dwóch połączonych puszek 1, 2 i obracanie połówek 8, 9 łącznika względem siebie bez poślizgu pomiędzy łącznikiem 3 i puszkami. Każde z tych mocowań 6, 7 puszek ma otwory 10, 11 pasowania zatrzaskowego do zaczepiania współpracujących występów 12, 13, które znajdują się na odpowiednich powierzchniach dwóch połówek 8, 9 łącznika.

Łącznik 3 stanowi zespół zawierający kilka wyprasek wtryskowych. Dwie połówki 8, 9 łącznika mają postać tulei o torze zakrzywionym, które pasują do siebie jak dwie koncentryczne rury. Rury te są połączone wystającymi sworzniami 14 na jednej połówce, które zaczepiają wgłębione tory krzywkowe 15 na drugiej połówce. Tory krzywkowe mają trzy zapadkowe położenia zatrzymania. Pierwsza z tych zapadek jest położeniem zatrzymania w celu przechowywania. Szczególne zabezpieczenie na tej zapadce nadane jest przez umieszczenie usuwalnego kołnierza 16 w szczelinie pomiędzy końcem jednej i drugiej tulei. Dopóki nie usunie się tego kołnierza 16 nie jest możliwe obracanie tulei poza położenie pierwszej zapadki. Zabezpiecza to przed przypadkowym uruchomieniem łącznika.

Tuleje 8, 9 o torze krzywkowym są uformowane wtryskowo z ABS jako oddzielne elementy i są później zestawiane tak, że sprzęgają się ze sobą na pierwszym ograniczniku zapadkowego toru krzywkowego. Zestawione tuleje są dopasowane zatrzaskowo jako zespół na płytce montażowej 5 puszki O2 2 za pomocą czterech występów ustalających. W tym miejscu dodawany jest kołnierz zabezpieczający dla wytworzenia podzespołu puszki O2.

Łącznik 3 zawiera we wnętrzu szereg elementów spieniających zawierających przenoszący wahadłowo zestaw 17 siatek na połówce 8 łącznika sąsiadującej z puszką PD 1. Przenoszący wah adłowo zestaw 17 siatek złożony jest z czterech uformowanych wtryskowo filtrów tarczowych o wielkości otworów 20 pm i otwartym obszarze około 14% oraz dwóch skrajnych łączników, odpowiednich do połączenia bez przecieków z dwoma zbiornikami. Elementy te są wstępnie zestawiane i stosowane jako wkładka w dalszej operacji formowania wtryskowego, które obudowuje je w trakcie formowania następczego (overmoulding) 18, zapewniając gazoszczelne zamknięcie wokół siatek i wyznacza zewnętrzne powierzchnie przenoszącego wahadłowo zestawu siatek. Skrajne łączniki zestawu 17 są tak zaprojektowane, że dają gazoszczelne czołowe i/lub żebrowe uszczelnienia na zaworach trzon oPL 223 344 B1 wych 19, 20 dwóch puszek 1, 2 w celu zagwarantowania sterylności przenoszenia gazu pomiędzy dwiema puszkami.

Przenoszący wahadłowo zestaw 17 siatek jest zamontowany na zaworze 19 puszki PD za pomocą pasowania przylgowego ze sobą elementów składowych w środowisku aseptycznym.

Puszka PD 1 i dołączony zestaw przenoszący 17 są składane z łącznikiem 3 i dołączoną puszką O2 2 i wykonywane jest pasowanie suwliwe dla umożliwienia pasowania zatrzaskowego czterech występów ustalających 12 na stronie łącznika 3 od puszki PD ze współpracującymi otworami 10 w płycie montażowej 4 na puszce PD 1. Kończy to zastawianie układu. W tym stanie występuje około 2 mm tolerancja pomiędzy zaworem trzonowym 20 puszki O2 2 i miejscem, w którym tworzy on uszczelnienie wobec obejmującego wylotu Luer z zestawu.

Gdy usunięty zostanie kołnierz zabezpieczający 16 możliwe jest uchwycenie dwóch puszek 1, 2 i obrócenie jednej połowy łącznika 3 względem drugiej połowy w celu zaczepienia i otwarcia zaworu 20 puszki O2.

Gdy kontynuuje się obracanie łącznika 3 do drugiego położenia zapadkowego, zawór 19 puszki PD otwiera się całkowicie. Przepływ gazu z puszki O2 2 jest ograniczony małym otworem wylotowym 21 w zaworze trzonowym 20. Zajmuje około 45 sekund w drugiej pozycji zapadkowej wyrównanie ciśnie₅ nia/gazu do (prawie) jego zrównoważenia pomiędzy obiema puszkami do poziomu 3,45^.10 Pa ± 0,15.10⁵ Pa.

Po 45 sekundach pozostawania w drugiej pozycji zapadkowej łącznik 3 jest obracany przez użytkownika dalej do trzeciej pozycji zapadkowej. W tej pozycji dwie puszki 1, 2 mogą być rozdzielone z pozostawieniem puszki PD 1 z połówką 8 łącznika i wahadłowo przenoszącym zestawem 17 zabezpieczonym przed wypadnięciem pomiędzy łącznikiem i puszką PD. Puszka O2 2 jest w tym momencie odrzucana.

Standardowy zawór 19 aerozolu o średnicy 1 cala (Precision Valve, Peterborough, Wlk. Bryt ania) jest zaciskany na szczycie puszki PD 1 przed lub po sterylnym napełnieniu roztworem i może być uruchomiony przez naciśnięcie wahadłowo przenoszącego siatkowego zestawu 17, który działa jak mechanizm uruchamiający zawór aerozolu w celu uwolnienia zawartości poprzez dyszę wylotową 22 tak zwymiarowaną, że współpracuje z pasowaniem Luer strzykawki lub łącznikiem wielodrogowym (nie pokazano).

P r z y k ł a d 19. Badanie dla oceny wpływu zmian materiału siatki w zestawie siatek na fizyczne własności pianki

Badanie to przedstawia wpływ na własności pianki zmiany wielkości porów siatki do wahadłowego przenoszenia z 20 mikrometrów do 5 mikrometrów, w połączeniu ze zmianami ciśnienia gazu i mieszanki gazowej w zbiorniku. Badanie datuje się z czasu wcześniejszego, zanim twórcy zdali sobie sprawę z tego, że pożądane jest stężenie azotu 0,8% lub poniżej. Jego głównym celem było zbadanie, czy zastosowanie siatki 5-mikrometrowej zamiast siatki 20-mikrometrowej zrekompensuje wyeliminowanie 25% azotu, który był uprzednio celowo wprowadzany do zbiornika polidokanolu. „100% dwutlenek węgla i „100%” tlen wymieniany w tym i następnych przykładach będzie zawierał w rzeczywistości pewne poziomy zanieczyszczenia azotem, a końcowy wyrób dwuzbiornikowy omawiany w tych przykładach będzie prawdopodobnie wytwarzał piankę o zanieczyszczeniu azotem 1-2%.

Były stosowane dwie różne mieszaniny gazowe. W jednej, w zbiorniku zawierającym 1% roztwór polidokanolu i atmosferę CO2/N2 w stosunku 75%/5% wytwarza się podciśnienie bezwzględne

0,5. 10 Pa, podczas gdy w drugim zbiorniku zwiększa się ciśnienie do 5,9^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego za pomocą tlenu. W drugiej, w zbiorniku zawierającym 1% roztwór polidokanolu zwiększa ₅ się ciśnienie do 1,2 ± 0,1^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego za pomocą 100% CO2, podczas gdy ₅ w drugim zbiorniku zwiększa się ciśnienie do 5,8 ± 0,1^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego za pomocą tlenu.

Zadaniem badania jest zbadanie i porównanie wyników uzyskanych z zastosowaniem przeno₅ szących wahadłowo siatek 5 mikrometrów i 20 mikrometrów, dla ciśnień zbiornika PD 0,5^.10 Pa ₅ ciśnienia bezwzględnego w atmosferze obecnego gazu i dla ciśnień zbiornika PD 1,2^.10 Pa ciśnienia bezwzględnego przy 100% CO2 jako gazie wypełniającym.

Materiały i metody:

Przygotowanie wszelkich próbek wykonywano w budce z przepływem laminarnym utrzymując czasy narażenia na działanie atmosfery na poziomie minimalnym.

Zastosowano jednostki przenoszące wahadłowo zawierające zestaw 4 tkanych siatek z nylonu 6/6 o średnicy otworów 6 mm w wykończającym urządzeniu formującym klasy 100 K. Różnią się one w następujących aspektach pokazanych poniżej w Tabeli 6.

PL 223 344 B1

T a b e l a 6

Charakterystyka fizyczna porównanych siatek 20 ąm i 5 ąm

Rodzaj siatki	Grubość (ąm)	Wielkość porów (ąm)	Otwarty obszar (%- owy obszar porów)	Średnica nici (ąm)
5 ąm	100	5	1	37
20 ąm	55	20	14	34

Bioreliance Ltd, Stirling, Scotland, Wlk. Brytania, wykonała roztwór polidokanolu dla badania w warunkach kontrolowanych dla formuły podanej w Tabeli 7.

T a b e l a 7

Mieszanka 1% roztworu polidokanolu

Materiał	Ilości
% wag./wag.	na 1000 g
Polidokanol	1,000	10,00 g
Etanol 96% EP	4,200	42,00 g
Dwuwodzian wodorofosforanu sodu. EP	0,240	2,40 g
Diwodorofosforan potasu. EP	0,085	0,85 g
0,1 M roztwór wodorotlenku sodowego [stosowany do regulacji pH: 7,2-7,5]	q.s.	q.s.
0,1 M Kwas chlorowodorowy	q.s.	q.s.
Woda do iniekcji EP [stosowana do regulacji końcowej wagi]	Około 94,475 q.s. do 100%	Około 944,75 q.s. do 1000,00 g
Całość	100,00%	1000,00 g

Roztwór polidokanolu był sterylnie filtrowany z zastosowaniem filtru 0,2 mikrometrów przed napełnieniem dwóch szklanych butelek z gwintem na górze.

Przygotowano zestawy z dwoma zbiornikami do badania charakterystyk mieszaniny gazowej i ciśnienia w zbiorniku polidokanolu opisanym szczegółowo w Tabeli 8.

T a b e l a 8

Podsumowanie przygotowania zbiornika PD dla każdej grupy obróbki

Etykieta zbiornika	Rodzaj próbki	Skład gazu	Ciśnienie gazu (bar bezwzgl. = 105 Pa bezwgl.)	Wielkość porów siatki (ąm)
C	Kontrolna 1	75% CO2/25%N2	0,5	20
D	Badana 1	75% CO2/25%N2	0,5	5
A	Kontrolna 2	100% CO2	1,2	20
B	Badana 2	100% CO2	1,2	5

Kolejność badania szeregów badawczych była ważna, jako, że zmiany temperatury w otaczającym laboratorium wpływają na wyniki czasu rozdziału połówkowego. Eksperymenty postępowały

PL 223 344 B1 cyklicznie raczej na różnych rodzajach próbek niż zachodziło testowanie wszystkich próbek jednego rodzaju z następującym potem testowaniem wszystkich próbek innego rodzaju. Minimalizowało to wpływ zmian temperatury w laboratorium w czasie eksperymentów.

Temperatura w laboratorium była utrzymywana jak najbliżej 20 stopni C.

Było również sprawą istotną umożliwienie pełnego zrównoważenia temperatury urządzenia dla czasu rozdziału połówkowego z temperaturą pokojową otoczenia następującego po etapach oczys zczania i suszenia pomiędzy kolejnymi pomiarami doświadczalnymi.

Podsumowanie doświadczeń:

Wykonane doświadczenia i specyfikacje zastosowane na jednostkach z dwoma zbiornikami w tym badaniu są zebrane w Tabeli 9.

T a b e l a 9

Podsumowanie badań i specyfikacji

Badanie Specyfikacja

1	Wygląd urządzenia	Brak korozji zbiorników lub zaworów, wolne od oznak przecieków i zewn. uszkodzeń
2	Ciśnienie gazu Zbiornik polidokanolu Zbiornik tlenu	1,10 do 1,30-105 Pa bezwzgl. dla próbek rodzaju 2 0,4 do 0,6.105 Pa bezwzgl. dla próbek rodzaju 1 4,90 do 5,9.105 Pa bezwzgl.
3	Wygląd pianki	Po uruchomieniu wytwarza się biała pianka. Po opadnięciu pianki obserwuje się przezroczystą i bezbarwną ciecz.
4	pH roztworu (pianka opadła)	6,6 do 7,5
5	Gęstość pianki	0,10 do 0,16 g/cm3
6	Czas rozdziału połówkowego pianki	150 do 240 sekund
7	Wielkość pęcherzyków (rozkład średnic) < 30 μιτι 30 μm do 280 μm 281 μm do 500 μm >500 μm	< 20,0% > 75,0% < 5,0% Brak
8	Cząstki stałe (widzialne i podwidzialne)	Odpowiadają Ph. Eur.
9	Cząstki stałe (podwidzialne)	Opadła pianka zawiera nie więcej niż 1000 cząstek na cm3 > 10 μιτι i nie więcej niż 100 cząstek > 25 μm na cm3
10	Identyfikacja polidokanolu metodą chromatografii gazowej (GC)	Wzory GC i czasy zatrzymania równo preparatowi wzorcowemu
11	Oznaczenie polidokanolu	0,90 do 1,10% wag./wag.
12	Substancje związane	Żadnego pojedynczego zidentyfikowanego zanieczyszczenia > 20% obszaru Żadnego pojedynczego niezidentyfikowanego zanieczyszczenia > 10% obszaru Sumaryczne zanieczyszczenia < 4,0% obszaru

Wyniki:

Wyniki badań opisanych w tabeli 9 dla dwóch zbiorników przygotowanych tak, jak opisano w tabeli 8 zebrano w następujących akapitach.

Wygląd urządzenia i pianki

We wszystkich przypadkach wygląd urządzeń odpowiadał opisowi pod tym względem, że urządzenie nie wykazywało korozji zbiorników czy zaworów i było wolne od oznak przecieków i zewnętrznego uszkodzenia. Po uruchomieniu napełnionego zbiornika PD wytwarzano białą piankę. Po opadnięciu pianki obserwowano przezroczystą i bezbarwną ciecz.

PL 223 344 B1

Gęstość, czas rozdziału połówkowego i pH

Pianka ze wszystkich urządzeń odpowiadała wyspecyfikowanej gęstości i czasowi rozdziału połówkowego.

Jednakże uzyskano jeden niespodziewanie niski wynik (C1 zbiornik 1), ale zbadano dodatkowe dwa urządzenia, które zachowały się zgodnie z oczekiwaniem. Pomimo niskiego wyniku, średnia była zgodna ze specyfikacją. Ogólnie pianka wytworzona za pomocą 5 pm urządzeń przenoszących wahadłowo miała dłuższe czasy rozdziału połówkowego. Wyniki zebrano w Tabeli 10.

Średnie pH wytworzonej pianki było zgodne ze specyfikacją. Jednak pianka wytworzona ze zbiornika ze 100% C02 była bliska dolnej granicy detekcji według specyfikacji i w jednym przypadku (C2 zbiornik 4) miała wartość nieco poniżej wyspecyfikowanej. Wyniki zebrano w tabeli 10.

Ciśnienie gazu w zbiornikach tlenu i zbiornikach polidokanolu odpowiadało specyfikacji we wszystkich przypadkach. W jednym przypadku (C1 zbiornik 6) zarejestrowano nieznacznie niższe od oczekiwanego ciśnienie w zbiorniku tlenu. Wyniki zebrano tu w tabeli 10.

T a b ela 10

Tabela podsumowująca gęstość pianki, czas rozdziału połówkowego, pH i ciśnienia gazu

Warunki badania	Gęstość (g/cm3)	Okres półtrw. (sek.)	pH	Ciśnienie gazu (bary bezwzgl. = 105 Pa)
Tlen	PD
Specyfikacja	0,10-0,16	150-240	6,6-7,5	4,9-5,9	0,4-0,6
100% CO2, 1,2 Zbiornik A1	105 Pa, siatka 20 pm 0,12	164	6,7	5,6	1,1
Zbiornik A2	0,13	150	6,7	5,5	1,1
Zbiornik A3	0,13	153	6,6	5,8	1,1
Zbiornik A4	0,15	154	6,5	5,5	1,1
Zbiornik A5	0,13	154	6,7	5,6	1,1
Zbiornik A6	0,15	154	6,5	5,6	1,1
Średnia	0,13	155	6,6	5,6	1,1
100% CO2, 1,2 · Zbiornik B1	105 Pa, siatka 5 pm 0,12	182	6,6	5,4	1,1
Zbiornik B2	0,12	169	6,7	5,6	1,1
Zbiornik B3	0,14	162	6,6	5,4	1,1
Zbiornik B4	0,1	173	6,7	5,7	1,1
Zbiornik B5	0,12	168	6,6	5,6	1,1
Zbiornik B6	0,15	161	6,5	5,4	1,1
Średnia	0,13	169	6,6	5,5	1,1

PL 223 344 B1

75% CO2/25 %N2, 0,5.10⁵ Pa, siatka 20 pm

Zbiornik C1	0,14	157#	6,9	5,4	0,6
Zbiornik C2	0,15	182	6,9	5,5	0,6
Zbiornik C3	0,13	193	6,9	5,4	0,6
Zbiornik C4	0,15	183	6,9	5,7	0,6
Zbiornik C5	0,15	192	6,8	5,6	0,5
Zbiornik C6	0,15	191	6,9	5,0	0,6
Zbiornik C11	0,14	189	7,0	5,7	0,6
Zbiornik C12	0,13	179	7,0	5,4	0,6
Średnia 75%	0,14	183	6,9	5,5	0,6

75% CO2/25% N2 0,510⁵ Pa, siatka 5 pm

Zbiornik D1	0,15	203	6,9	5,4	0,6
Zbiornik D2	0,12	209	7,0	5,6	0,6
Zbiornik D3	0,16	198	6,8	5,6	0,6
Zbiornik D4	0,12	205	6,9	5,7	0,6
Zbiornik D5	0,12	208	6,9	5,4	0,6
Zbiornik D6	0,15	205	6,9	5,6	0,6
Średnia	0,14	205	6,9	5,6	0,6

Rozkład wielkości pęcherzyków

Średnia wielkość pęcherzyków dla wszystkich warunków odpowiadała specyfikacji z wyjątkiem próbki kontrolnej 1 (C), gdzie > 500 pm, co dało średnio jeden pęcherzyk o większym wymiarze. Wyniki zebrano w tabeli 11.

	T a b e l a 11 Tabela podsumowująca rozkład wielkości pęcherzyków wytworzonej pianki Średnice pęcherzyków (pm) <30 30-280 281-500	> 500
Specyfikacja	< = 20%	> = 80%	< = 5%	brak
100% CO2, 1,2 ·	105 Pa, siatka 20 pm
Zbiornik A1	8,2%	89,5%	2,3%	0
Zbiornik A2	8,1%	89,7%	2,2%	0
Zbiornik A3	7,9%	85,3%	6,8%	0
Zbiornik A4	9,0%	88,3%	2,6%	1
Zbiornik A5	7,9%	90,7%	1,5%	0
Zbiornik A6	11,0%	88,1%	0,9%	0
Średnia	8,7%	88,6%	2,7%	0

PL 223 344 B1

100% CO2, 1,2	105 Pa, siatka 5 pm
Zbiornik B1	7,8%	91,8%	0,4%	0
Zbiornik B2	5,5%	94,2%	0,3%	0
Zbiornik B3	8,6%	90,7%	0,7%	0
Zbiornik B4	8,8%	91,1%	0,2%	0
Zbiornik B5	7,7%	92,2%	0,0%	0
Zbiornik B6	8,2%	91,3%	0,5%	0
Średnia	7,8%	91,9%	0,4%	0

75% CO2/25% N2, 0,5 105 Pa, siatka 20 pm	0
Zbiornik C1	8,9%	87,2%	3,9%
Zbiornik C2	10,0%	89,3%	0,6%	0
Zbiornik C3	8,9%	86,5%	4,5%	1
Zbiornik C4	9,7%	87,7%	2,5%	4
Zbiornik C5	10,7%	87,9%	1,5%	0
Zbiornik C6	10,1%	88,0%	1,9%	0
Zbiornik C11	9,6%	89,5%	1,0%	0
Zbiornik C12	11,0%	87,6%	1,4%	0
Średnia	9,7%	88,1%	2,5%	1,0
75% CO2/25% N2, 0,5 105	Pa, siatka 5 pm
Zbiornik D1	7,8%	92,0%	0,2%	0
Zbiornik D2	8,1%	91,4%	0,6%	0
Zbiornik D3	10,9%	89,0%	0,1%	0
Zbiornik D4	8,5%	91,2%	0,2%	0
Zbiornik D5	8,8%	91,1%	0,1%	0
Zbiornik D6	10,2%	89,8%	0,0%	0
Średnia	9,0%	90,7%	0,2%	0,0

Wielkość # z próbki kontrolnej 1, zbiornik 1 nie są włączone do średniej Cząstki stałe (podwidzialne)

Opadła pianka ze wszystkich zbiorników odpowiadała specyfikacji dla cząstek o tyle, że nie było więcej niż 1000 cząstek/cm > 10 pm i nie więcej niż 100 cząstek/cm > 25 pm. Te, które miały mieszaninę gazową 100% CO2 dały w ogóle najmniejszą liczbę cząstek. Nie było widzialnych cząstek w opadłej piance. Wyniki zebrano tutaj w tabeli 11.

Wygląd pianki z każdego urządzenia odpowiadał specyfikacji. Wygląd wszystkich zbiorników odpowiadał specyfikacji.

PL 223 344 B1

Ta bela 12

Podwidzialne cząstki stałe według domowej metody MS14

Nr urządzenia		3 Liczby na cm		3 Liczby na zbiornik (18 cm3)	Wynik
	>10 ąm	>10-25 ąm	>25 ąm	>10 ąm	>10-25 ąm	>25 ąm
OdnA Zb7	281,6	271,4	10,2	5069	4885	184	Odpow.
OdnA Zb8	235,3	227,9	7,4	4235	4102	133	Odpow.
OdnB Zb7	112,8	109,8	3	2030	1976	54	Odpow.
OdnB Zb8	123,1	116,3	6,8	2216	2093	122	Odpow.
OdnC Zb7	386,1	370,2	15,9	6950	6664	286	Odpow.
OdnC Zb8	369,5	350,6	18,9	6651	6311	340	Odpow.
OdnD Zb7	130,2	123,5	6,7	2344	2223	121	Odpow.
OdnD Zb8	152,1	141,4	10,7	2738	2545	193	Odpow.

Identyfikacja polidokanolu, oznaczanie i substancje związane

Nie zaobserwowano znaczących różnic pomiędzy wynikami preparatów kontrolnych i badanych. Wszystkie próbki spełniały wszystkie wyspecyfikowane wymogi dla substancji związanych, wartości oznaczania i identyczności.

Wykonano analizę próbek z zastosowaniem kolumny 25 m, ale nie zauważono znaczących pików związanych z wzajemnym oddziaływaniem Nylonu 6,6 w tych próbkach.

P r z y k ł a d 20. Dalsze badania dla oceny wpływu na własności fizyczne pianki zmian materiału siatki w zestawie siatek

Powtórzono badanie z przykładu 9 z zastosowaniem urządzenia, w którym wielkość porów siatki przenoszącej wahadłowo wynosiła 20 mikrometrów, 11 mikrometrów i 5 mikrometrów w kombinacji ze zmianami ciśnienia gazu i składu gazu w zbiorniku. Przygotowano zestawy dwóch zbiorników do zbadania specyfikacji mieszaniny gazowej i ciśnienia w zbiorniku polidokanolu opisanym szczegółowo w tabeli 9.

T a b e l a 13

Podsumowanie przygotowania zbiornika PD dla każdej obrabianej grupy

Rodzaj próbki	Skład gazu	Ciśnienie gazu (bar bezwzgl. = 105 Pa)	Wielkość porów siatki (ąm)
Kontrolna 1	75% CO2/25% N2	0,5	20
Kontrolna 2	100% CO2	1,2	20
Badana 1	100% CO2	1,2	5
Badana 2	100% CO2	1,2	11

Różne partie pianki powstałe w badaniu, w którym wielkość porów siatki przenoszącej wahadłowo wynosiła 11 mikrometrów miały następującą charakterystykę:

PL 223 344 B1

T a b e l a 14 (a)

Średnica pęcherzyków (mikrometry)

<= 30	> 30-280	> 280-500	> 500
9,2%	90,2%	0,6%	0,0%
11,8%	88,2%	0,0%	0,0%
10, 6%	89,4%	0,0%	0,0%
10,2%	89,8%	0,0%	0,0%
10,6%	89,1%	0,3%	0,0%
10,5%	89,4%	0,1%	0,0%

T a b e l a 14 (b)

Średnica pęcherzyków (mikrometry) z wyłączeniem mniejszych od 30 gm

< 30-130	>130-280	> 280-500	> 500
59,1%	99,4%	0,6%	0,0%
71,2%	100,0%	0,0%	0,0%
75,3%	100,0%	0,0%	0,0%
67,3%	100,0%	0,0%	0,0%
66,4%	99,7%	0,3%	0,0%
73,6%	99,9%	0,1%	0,0%

T a b e l a 15 Gęstość i okres półtrwania

Gęstość (g/cm3)	Okres półtrwania (min)
0,12	180 sek.
0,14	171 sek.
0,14	175 sek.
0,12	175 sek.
0,13	177 sek.
0,15	177 sek.

P r z y k ł a d 21

Przeprowadzono doświadczenia dla porównania własności fizycznych pianki do stwardniania wytworzonej metodami Cabrera z zastosowaniem zakresu mieszanin gazowych CO2/O2, w atmosferze otoczenia, w których obracano małą szczotkę z dużą szybkością w celu ubicia roztworu polidok anolu (PD) do pianki, jak ujawniono w opisie patentowym EP 0656203.

Wszelkie przygotowanie próbek prowadzono w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych w temperaturach w zakresie 18-22 stopni C, stosując roztwór polidokanolu otrzymany z 1% Aetoxysclerol

Kreusslera. Zbiornik stanowiła zlewka o poj. 100 cm . Zlewkę i 10 cm roztworu umieszczono w małym akwariowym zbiorniku szklanym, który zmodyfikowano dla umożliwienia uszczelnienia wewnętrznej przestrzeni względem atmosfery, następnie przepłukano i napełniono badaną mieszanką gazową.

PL 223 344 B1

Podczas eksperymentów zachodziło niewielkie wchodzenie badanej mieszanki gazowej dla zagwarantowania, aby do szklanego zbiornika nie mogły wejść azot i tlen z atmosfery w i zmienić skład znanej mieszanki gazowej. Do mikrosilnika dołączony był giętki wał napędowy w celu umożliwienia pozostawania mikrosilnika na zewnątrz szklanego zbiornika i jednoczesnego napędzania szczotki wewnątrz tego zbiornika z pożądaną szybkością. W przypadkach, gdzie giętki wał napędowy wchodził do szklanego zbiornika, był on szczelnie zamykany dla uniknięcia przecieków z atmosfery.

Przepłukiwanie zbiornika prowadzono przez 30 sekund mieszanką gazową doprowadzaną do ₅ zbiornika szklanego pod ciśnieniem 0,2^.10 Pa powyżej ciśnienia atmosferycznego. Po 30 sekundowym przepłukiwaniu przykręcano regulator w celu umożliwienia powolnego napływu wchodzącego gazu przez pozostały czas doświadczenia. Prędkość obrotu i czas trwania ubijania ustalono na 11500 obrotów/min i 90 sekund.

Wyniki w tabeli 15 przedstawiają gęstość i okres półtrwania pianek wytworzonych ze 100% CO2, 100%O2, 75% CO2/25% O2 i powietrza. Dla każdego gazu wytwarzano pianki ze zwykłego polidokanolu, polidokanolu i 5% gliceryny, polidokanolu i 25% gliceryny i polidokanolu i 40% gliceryny. Dla każdej pianki przedstawiono dwie serie produkcyjne (1 i 2). Wyniki pokazują, że wyższe stężenia gliceryny umożliwiają wytwarzanie pianki z CO2 o odpowiedniej gęstości i okresie półtrwania.

T a b e l a 16 (a) Powietrze Gęstość i okres rozdziału połówkowego

Zwykły PD powietrze 1	Gęstość (g/cm3) 0,16	Okres półtrw. (sek.) 173
Zwykły PD powietrze 2	0,17	170
5% gliceryna 1	0,20	188
5% gliceryna 2	0,20	195
25% gliceryna 1	0,30	539
25% gliceryna 2	0,27	535
40% gliceryna 1	0,44	459
40% gliceryna 2	0,45	575

T a b e l a 16 (b) 100% O2

Gęstość i okres rozdziału połówkowego

	Gęstość (g/cm3)	Okres półtrw. (sek.)
Zwykły PD O2 1	0,18	122
Zwykły PD O2 2	0,17	120
025GA	0,18	144
025GB	0,18	140
0,225ga	0,30	343
0225gb	0,34	429
0240ga	0,47	432
0240gb	0,44	525

PL 223 344 B1

T a b e l a 16 (c) 75% CO2 i 25% O2 Gęstość i okres rozdziału połówkowego

2575 Zwykły PD1	Gęstość (g/cm3) 0,20	Okres półtrw. (sek.) 72
2575 Zwykły PD2	0,18	78
2575 5% G A	0,16	81
2575 5% G B	0,19	82
2575 25% G A	0,33	216
2575 25% G B	0,29	229
2575 40% G A	0,46	399
2575 40% G B	0,47	410

T a b e l a 16 (d) 100% CO2 Gęstość i okres rozdziału połówkowego

	Gęstość (g/m3)	Okres półtrw. (min.)
Zwykły PD CO2 1	0,19	55
Zwykły PD CO2 2	0,19	71
CO25GA	0,24	57
CO25GB	0,20	66
CO225ga	0,29	187
CO225gb	0,33	239
co240ga	0,48	227
co240gb	0,51	273

P r z y k ł a d 22: Pianki z polidokanolu, gliceryny i CO2 Wytworzono pianki z polidokanolu, gliceryny i CO2 stosując różne techniki. Technika wykorzystana do wytworzenia pianki odgrywa ważną rolę w odniesieniu do okresu półtrwania i gęstości powstałej pianki.

Technika dwóch strzykawek ₃

Wytworzono 500 cm buforowanego roztworu 1% polidokanolu i 30% gliceryny z zastosowaniem następującej procedury.

100% polidokanol (pd) - woskowata substancja stała - został stopiony przez umieszczenie w kąpieli z ciepłej wody ₃

100 ml wody destylowanej zważono w zlewce o pojemności 1000 cm³ dodano 0,425 g diwodorofosforanu potasu jako stabilizatora odważono 5 g upłynnionego pd odważono 21 g 96% etanolu etanol i pd zmieszano, następnie dodano do wody destylowanej dodano 150 g gliceryny ₃ dodano wody do oznaczenia 425 cm³ wyregulowano pH do wartości pomiędzy 7,34 i 7,38 dodając 0,1 M wodorotlenku sodu dodano wody destylowanej jako uzupełnienie do 500 g na skali roztwór przefiltrowano przez 0,25 mikrometrowy filtr.

Tę samą procedurę powtórzono ze zwiększoną ilością gliceryny dla uzyskania 40% roztworu gliceryny.

Do strzykawki szklanej o pojemności 50 cm wciągnięto 10 cm roztworu pd/gliceryna. Dyszę ₃ innej strzykawki o pojemności 50 cm³ połączono z przewodem z butli z dwutlenkiem węgla (B.O.C. „gatunek CP mający poziom czystości 99,995%). Strzykawkę napełniono dwutlenkiem węgla, a następnie ₃ usunięto z przewodu, wciśnięto tłok, a następnie strzykawkę ponownie napełniono do podziałki 50 cm na cylindrze strzykawki, po czym odłączono od przewodu. Następnie z przewodem połączono łącznik

PL 223 344 B1 mający zewnętrzny luer na każdym końcu i otwór przelotowy o średnicy około 1 mm i przepłukano. Następnie do urządzenia łącznikowego dołączono dwie strzykawki po jednej z każdej strony.

Następnie dwutlenek węgla i roztwór pd/gliceryna ręcznie przepompowywano jak najszybciej tam i z powrotem pomiędzy dwiema strzykawkami przez ponad 30 cykli. Podczas tego procesu w strzykawkach tworzyła się pianka. Po cyklu końcowym piankę szybko przenoszono do aparatu do pomiaru okresu półtrwania i gęstości oraz oznaczano okres półtrwania i gęstość pianki.

Procedurę prowadzono dla buforowanego roztworu 1% polidokanolu i 30% gliceryny i dla buforowanego roztworu 1% polidokanolu i 40% gliceryny.

W każdym przypadku zauważono, że powstała pianka jest nieco rzadka, chociaż nie płynna. Tworzyła ona bardzo płaską, łagodnie zaokrągloną „plamę na powierzchni, która rozpadała się i wypływała w postaci cieczy w ciągu pięciu sekund.

Technika z dwiema strzykawkami i siatką

Postępowano zgodnie z procedurą przedstawioną powyżej dla techniki z dwiema strzykawkami z następującymi zmianami.

Zamiast stosowania łącznika z otworem 1 mm przygotowano tak zwane urządzenie z „zestawem siatek mające drogę przepływu, na której znajduje się szereg czterech elementów siatkowych. Każdy element siatkowy miał średnicę około 2-3 mm i pory o średnicy 5 mikrometrów. Na każdym z końców urządzenia znajdował się łącznik luer.

Przeprowadzono ponownie jak najszybciej cykle przejść pomiędzy strzykawkami, ale były one znacznie wolniejsze niż było to możliwe ze zwykłym łącznikiem mającym otwór 1 mm. Po 10 cyklach pompowanie strzykawek wstrzymano, ponieważ nie można było zauważyć dalszych zmian w piance. Dla przeprowadzenia tego cyklicznego działania potrzeba było dwóch operatorów, z których każdy wciskał tłok odpowiedniej strzykawki.

Procedurę przeprowadzono dla buforowanego roztworu 1% polidokanolu i 30% gliceryny i dla buforowanego roztworu 1% polidokanolu i 40% gliceryny.

Wygląd pianek wytworzonych techniką z dwiema strzykawkami i zestawem siatek był całkiem podobny do wyglądu pianek wytworzonych techniką z dwiema strzykawkami, jednak „plamy były mniej płaskie i ich rozkład trwał nieco dłużej.

Technika ze zbiornikiem

Zbiorniki ciśnieniowe o pojemności około 100 cm³ były napełniane około 20 cm³ buforowanego roztworu polidokanol/gliceryna. Następnie w zbiornikach zwiększano ciśnienie za pomocą w zasadzie ₅ czystego dwutlenku węgla do ciśnienia bezwzględnego 3,5^.10 Pa.

Zbiorniki zaopatrzone są w zawór z rurką zanurzeniową wystającą z zaworu do podstawy zbiornika. Po każdej stronie zaworu znajdują się otwory, które zasysają gaz gdy ciecz przechodzi pod ciśnieniem w górę rurki zanurzeniowej. Nad zaworem każdy zbiornik jest zaopatrzony w opisaną powyżej jednostkę z zestawem siatek.

Zawór zbiornika jest otwierany w celu dozowania pianki. Pierwszą porcję pianki odrzuca się i następnie dawkuje się piankę bezpośrednio do aparatu do pomiaru okresu półtrwania i gęstości.

Procedurę prowadzono ze zbiornikami zawierającymi buforowany roztwór 1% polidokanolu i 30% gliceryny i ze zbiornikami zawierającymi buforowany roztwór 1% polidokanolu i 40% gliceryny.

Pianka wytworzona z 30% roztworu gliceryny była względnie sztywna i tworzyła zwartą, zaokrągloną plamę na powierzchni. Można było zaobserwować, że plama zaczyna rozkładać się w ciągu kilku sekund, ale pozostawała znacznie dłużej raczej w postaci kropli niż ciekłej kałuży. Dla 40% glic eryny obserwacji nie zarejestrowano.

Wyniki

Pianka z dwu strzykawek (100% CO2, 1% polidokanol, 30% gliceryna)

Gęstość = 0,231, okres półtrwania = 99 sekund (100% CO2, 1% polidokanol, 40% gliceryna) nie można wytworzyć dostatecznej ilości pianki Technika z dwiema strzykawkami i siatką (100% CO2, 1% polidokanol, 30% gliceryna)

Gęstość = 0,174, okres półtrwania = 155 sekund (100% CO2, 1% polidokanol, 40% gliceryna)

Gęstość = 0,186, okres półtrwania = 166 sekund

PL 223 344 B1

Zbiornik

1) (100% C02, 1% polidokanol, 30% gliceryna)

Gęstość = 0,094, okres półtrwania = 121 sekund

2) (100% CO2, 1% polidokanol, 30% gliceryna)

Gęstość = 0,124, okres półtrwania = 166 sekund (100% CO2, 1% polidokanol, 30% gliceryna)

Gęstość = 0,124, okres półtrwania = 108 sekund

P r z y k ł a d 23: Pianki z polidokanolu, gliceryny i CO2

Zbadano wpływ różnych środków zwiększających lepkość (gliceryna, PVP i etanol) na lepkość fazy ciekłej przed wytworzeniem pianki. Lepkość badano w temperaturze 23 stopnie C stosując opis ane powyżej urządzenie Brookfielda.

Badano również wpływ dodatkowych składników na gęstość i okres półtrwania pianek z CO2 wytworzonych z zastosowaniem metod Cabrerra. Pianki przygotowywano stosując polidokanol (PD) i różne zawartości procentowe (wag./wag.) środków zwiększających lepkość oraz opisaną powyżej metodę Cabrerra. Okres półtrwania i gęstość powstałej pianki wyznaczano jak opisano powyżej. Podobne eksperymenty mogą być stosowane do określenia, czy szczególna kombinacja środka zwiększającego lepkość, środka do obliteracji i gazu zapewnia piankę o odpowiednim okresie półtrwania i gęstości. Wytworzono również pianki z zastosowaniem opisanego powyżej zbiornika, a wyniki są przedstawione w tabeli 17.

T a b e l a 17

Wyniki dla zbiornika z CO2/gliceryna

Skład (wszystkie składy zawierają 100% CO2 i 1% polidokanolu	Gęstość (g/cm3)	Okres półtrwania (sekundy)	Średnia gęstość (g/cm3)	Średni okres półtrwania (sekundy)	Lepkość składnika ciekłego (cP)
1	2	3	4	5	6
5% gliceryny	0,105	76
5% gliceryny	0,109	58
5% gliceryny	0,111	60	0,112	63	1,5
5% gliceryny	0,117	59
5% gliceryny	0,121	61
10% gliceryny	0,112	78
10% gliceryny	0,115	75	0,117	76	1,6
10% gliceryny	0,118	78
10% gliceryny	0,124	73
20% gliceryny	0,113	92
20% gliceryny	0,113	99
20% gliceryny	0,113	104	0,115	96	2,2
20% gliceryny	0,120	95
20% gliceryny	0,114	90

PL 223 344 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5	6
25% gliceryny	0,105	111
25% gliceryny	0,106	109
25% gliceryny	0,108	109	0,109	111	2,6
25% gliceryny	0,109	118
25% gliceryny	0,115	106
30% gliceryny	0,094	121
30% gliceryny	0,124	166	0,114	132	-
30% gliceryny	0,124	108
40% gliceryny	0,083	172
40% gliceryny	0,133	174	0,118	173	-
40% gliceryny	0,137	174
1% PVP C30	0,091	73
1% PVP C30	0,107	62	0,107	67	1,6
1% PVP C30	0,111	69
1% PVP C30	0,119	64
2% PVP C30	0,102	70
2% PVP C30	0,105	69	0,107	68	2,0
2% PVP C30	0,106	69
2% PVP C30	0,114	63
1% PVP K90	0,068	142
1% PVP K90	0,071	118
1% PVP K90	0,072	129	0,073	135	5,0
1% PVP K90	0,074	159
1% PVP K90	0,078	129

Zastrzeżenie patentowe

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Pakiet do skleroterapii stanowiący zbiornik z zawartością, przy czym zawartość składa się ze składnika ciekłego i składnika gazowego, utrzymywany pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego, w którym składnik ciekły zawiera polidokanol a składnik gazowy składa się z akceptowalnego fizjologicznie gazu, który stanowi mieszanina 30% dwutlenku węgla i tlenu, znamienny tym, że dopuszczalna obecność azotu w składniku gazowym jest w zakresie od 0,01 % do 0,8%, zaś zbiornik posiada ponadto element wytwarzający piankę z co najmniej jednym uformowanym w nim otworem, przy czym ten co najmniej jeden otwór ma maksymalne wymiary 5 mikrometrów.