PT1701701E - Métodos para a preparação de uma espuma compreendendo um agente esclerosante - Google Patents

Métodos para a preparação de uma espuma compreendendo um agente esclerosante Download PDF

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gas
oxygen
syringe
nitrogen
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Nikki Robinson
Geoffrey D Moggridge
Hugh Van Liew
David Dakin Iorwerth Wright
Garry Hodges
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Description

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DESCRIÇÃO
"MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE UMA ESPUMA COMPREENDENDO UM AGENTE ESCLEROSANTE" 0 presente pedido reivindica prioridade dos pedidos provisórios nos Estados unidos n° 60/542,867 e 60/542,866, depositados a 10 de Fevereiro, 2004. O presente pedido também reivindica prioridade do pedido de patente no Reino Unido n° 0422307.9, depositado em 7 de Outubro, 2004 e n° 0326768.9, depositado em 17 de Novembro, 2003. Todos os pedidos são aqui incorporados a titulo de referência. A presente invenção refere-se à produção de espuma compreendendo um material esclerosante, em particular uma solução esclerosante, que é apropriada para ser utilizada no tratamento de vários problemas médicos envolvendo vasos sanguíneos, especialmente varizes e outras perturbações envolvendo malformação venosa. A esclerose das varizes baseia-se na injecção de substâncias esclerosantes líquidas nas veias que, ao provocar, entre outras coisas, uma reacção inflamatória localizada, ajuda na eliminação destas veias anormais. Até há bem pouco tempo, a escleroterapia era uma técnica escolhida em casos de varizes de pequeno e médio calibre, com diâmetros iguais ou superiores a 7 mm, tratadas por cirurgia.
Uma microespuma injectável adequada para utilização terapêutica, em particular em veias maiores, foi agora desenvolvida e é descrita na EP-A-0656203 e na US 5676962 (Cabrera & Cabrera), aqui incorporadas para referência. Estas descrevem uma microespuma de baixa densidade 2 produzida com uma substância esclerosante que, quando injectada na veia, afasta o sangue e assegura que o agente esclerosante fica em contacto com o endotélio do vaso sanguíneo numa concentração reconhecida e durante um tempo controlável, realizando a esclerose de toda a parte abrangida.
Antes da data de prioridade destas patentes, foi sabido durante muitos anos que a injecção de líquido esclerosante nas varizes, especialmente nas varizes mais pequenas, podia ser eficaz. Igualmente, durante muitos anos, injectava-se uma pequena quantidade de ar numa veia antes de injectar líquido esclerosante, com o objectivo de afastar o sangue da veia para evitar que o agente esclerosante fosse diluído rapidamente de mais. Um desenvolvimento desta técnica era criar uma espuma, ou escuma, solta e injectá-la em vez de ar puro, antes da injecção do líquido esclerosante. Estas técnicas, conhecidas como "secagem" e desenvolvidas por Orbach, eram geralmente apenas eficazes no tratamento de veias mais pequenas.
Além disso, existiram divulgações de espumas mais finas para tratamento de varizes mais pequenas (notas de Fluckiger citadas abaixo), ou um procedimento combinado utilizando a cirurgia e a espuma para tratamento de toda a grande veia safena: Mayer; Brucke: "The Aetiology and Treatment of Varicosities of the Lower Extremities" (A Etiologia e Tratamento de Varicosidades das Extremidades Inferiores), Chirurgische Praxis, páginas 521 a 528, 1957.
Todas estas divulgações anteriores de tratamento de espuma/escuma descrevem a preparação da espuma/escuma com ar como o componente gasoso. Nenhum dos documentos menciona 3 o ar na espuma injectada como sendo originador de problemas graves. Uma nota menciona uma embolia gasosa aparentemente passageira: P. Fluckiger: "Non-surgical retrograde sclerosis of varicose veins with Varsyl foam" (Esclerose retrógrada não cirúrgica de varizes com espuma de Varsyl), Schweizerische Medizinische Wochenschrift N.°48, págs. 1368 a 1370 (1956) . Neste artigo, o autor indica que reduziu o volume de espuma administrado de 15 mL para 10 mL, como resultado de um paciente que sentiu dores no peito ao levantar-se imediatamente após o tratamento com 15 mL de espuma. Numa conferência posterior, o mesmo autor indicou que, na verdade, utilizou subsequentemente 15 mL de espuma sem notar efeitos de doença: conferência datada de 1962 e intitulada "A contribution to techniques for outpatient treatment of varicose veins" (Uma contribuição para técnicas de tratamento ambulatório de varizes) apresentada na Hamburg Dermatological Society. A nota de Mayer e Brucke citada acima parece descrever a utilização de um máximo de 50 mL de espuma de ar e não menciona quaisquer problemas.
Contudo, é sabido que a injecção intravenosa rápida de uma grande quantidade de ar, em oposição à espuma de ar, pode originar embolismo gasoso, o que pode ser fatal. Apesar disto, os profissionais das técnicas de secagem e espuma descritas acima não referem que os volumes de ar envolvidos nas suas técnicas eram suficientes para provocar problemas graves. A técnica de secagem deixou de ser muito apreciada nos anos 80 e as outras técnicas de espuma mencionadas acima foram praticamente ignoradas. 4 0 Cabreras propôs a utilização de uma microespuma, isto é, uma microespuma com bolhas microscopicamente pequenas, ou seja, em que a maioria das bolhas não é visível a olho nu, para injecção nas varizes. A utilização de uma microespuma, em oposição à espuma ou escuma com bolhas maiores, oferece várias vantagens em termos de controlo e capacidade de afastar o sangue mesmo nas varizes maiores, permitindo o tratamento de praticamente todas as varizes sem recorrer a cirurgia. Conforme é aqui utilizado, o termo espuma abrange espumas com bolhas de todos os tamanhos, incluindo a microespuma. A primeira indicação de que os potenciais problemas com a injecção intravenosa de um produto de microespuma feito de ar são suficientemente graves para justificar a mudança pode ser encontrada nas referências da patente Cabrera mencionadas acima. Estes documentos indicam que as anteriores técnicas baseadas em ar são "perigosas por causa dos efeitos secundários do azoto atmosférico, que é apenas ligeiramente solúvel no sangue", embora não sejam mencionados exactamente quais são os perigos, nem quais os volumes ou taxas de injecção de ar ou azoto que provocam estes perigos.
Além de ser o primeiro a propor uma microespuma em oposição a uma espuma com bolhas maiores, e a propor o tratamento mesmo das veias maiores sem recorrer a cirurgia, o Cabreras também propôs que a microespuma fosse feita com oxigénio ou uma mistura de dióxido de carbono e oxigénio. No contexto deste cenário, a contribuição do Cabreras pode ser vista como sendo altamente inovadora em vários aspectos apreciada em comparação com o pensamento predominante na altura, (i) o potencial de uma microespuma esclerosante, 5 (ii) a necessidade de gases solúveis, (iii) a utilização de oxigénio, que não desintegra a microespuma, ainda é absorvida pelo sangue, (iv) a segurança do oxigénio, mas também (v) a possibilidade de incorporar uma percentagem de dióxido de carbono altamente solúvel.
Desde a publicação da técnica de microespuma de Cabreras em meados dos anos 90, muitos profissionais adoptaram a espuma, tanto na Europa com nos E.U.A. Na recente conferência mundial de flebologistas em San Diego em Agosto de 2003, aproximadamente um terço das cerca de duzentas e cinquenta dissertações apresentadas eram sobre o tratamento de espuma.
Contudo, quase sem excepção, os profissionais que actualmente utilizam espuma esclerosante fazem-na com ar. A opinião varia relativamente à quantidade de espuma que deve ser injectada - alguns defendem tão pouco como 5 mL, enquanto outros estão dispostos a injectar mais. A microespuma Cabreras é preparada extemporaneamente na clinica mesmo antes da utilização. A preparação envolve bater a solução esclerosante com uma pequena escova rodada a alta velocidade por um motor, sob uma tampa que está ligada a uma fonte de oxigénio ou oxigénio e dióxido de carbono. A maioria dos profissionais que seguiram a utilização Cabreras utiliza uma técnica alternativa para a preparação extemporânea da espuma que envolve a passagem da solução esclerosante e do ar repetidamente entre duas seringas ligadas. Esta técnica é descrita no documento US2002077589 . Outra alternativa é uma seringa com um segundo pistão com orifícios na superfície e que é independentemente amovível no cilindro da seringa para 6 fazer espuma de uma mistura de líquido e gás na seringa. Esta técnica é descrita em "the Aetiology and Treatment of Varicosities of the lower Extremity", Mayer H e tal, Chirurgische Praxis (1957), pag 521-528. Ambos estes últimos tipos de procedimento são, de alguma forma, inconvenientes e permitem a variação da composição da espuma dependendo da pessoa que a prepara: o teor de gás, o tamanho das bolhas, a densidade e a estabilidade necessitam todos de cuidado. Estas técnicas requerem um elevado nível de cuidado e conhecimento que podem ser difíceis de reproduzir sob pressão, ou seja, quando o tempo disponível para preparar a espuma é curto.
Um produto que tem como objectivo, essencialmente, reproduzir a microespuma Cabreras de uma forma mais conveniente e facilmente reproduzível está actualmente a ser desenvolvido e a ser testado clinicamente na Europa e nos E.U.A. Este produto é um sistema de embalagem pressurizada, no qual a espuma é produzida passando o gás e a solução esclerosante sob pressão através de várias malhas finas. Nos testes deste produto, o objectivo é tratar toda uma grande veia safena e os seus afluentes varicosos num único tratamento, o que pode significar a injecção de 25 mL ou mesmo de 50 mL de espuma. O WO 00/72821-A1 (BTG International Limited), aqui incorporado para referência, descreve os conceitos fundamentais subjacentes a este produto de embalagem. A espuma é produzida, passando o gás e o líquido esclerosante através de uma ou mais malhas com pequenas aberturas medidas em micras. Tal como as patentes Cabrera, este documento reconhece os potenciais problemas com ar/azoto e procura reduzir os níveis de azoto na espuma. Uma forma 7 preferida de gás descrita no WO 00/72821-Al compreende 50% por volume ou mais de oxigénio, sendo o restante dióxido de carbono, ou dióxido de carbono, azoto e gases residuais na proporção encontrada no ar atmosférico.
Num pedido de patente posterior, WO 02/41872-A1 (BTG International Limited), aqui incorporado para referência, o líquido esclerosante e um gás solúvel no sangue fisiologicamente aceitável e rico em oxigénio são armazenados em recipientes separados até imediatamente antes da utilização, quando o gás solúvel no sangue é introduzido no recipiente que contém o líquido esclerosante. A mistura de gás solúvel no sangue e líquido esclerosante é, em seguida, libertada fazendo com que os componentes da mistura que interagem após a libertação da mistura formem uma espuma esclerosante. No sistema descrito neste pedido de aplicação, uma proporção de azoto (25%) é deliberadamente introduzida na embalagem de polidocanol. Depois de encher o recipiente de líquido esclerosante (polidocanol) com oxigénio da embalagem de oxigénio de alta pressão, a percentagem de azoto é reduzida para cerca de 7 ou 8%. Pensava-se que este nível de azoto podia ser tolerado. 0 dispositivo divulgado no documento WO 02/41872-Al dá origem a uma espuma injectável com boa uniformidade, independentemente dos gases utilizados. É preferida a utilização de 100% de C02 como gás de enchimento na embalagem de polidocanol, uma vez que o CO2 é muito solúvel na corrente sanguínea, mas os presentes inventores observaram que aumentar a percentagem de CO2 na mistura gasosa final pode causar um decréscimo indesejável da estabilidade da espuma, originando um tempo de meia- 8 separação mais curto. Em particular, a meia-vida da espuma pode não chegar aos 2,5 minutos, que é indicado em WO 02/72821-A1 como sendo preferível.
Os presentes inventores continuam a investigar os aspectos
clínicos da injecção de espuma esclerosante, bem como a desenvolver o produto de espuma para embalagem e submetendo-o a ensaios clínicos na Europa e nos E.U.A. A intenção sempre foi desenvolver um produto de espuma seguro que também seja definido como possivel, mas cuja especificação tenha tolerâncias exequíveis. Existem vários parâmetros de uma espuma que podem ser diferentes. Estes incluem, sem limitação: a substância química, a pureza e o título da solução; o tamanho das bolhas, ou mais precisamente a distribuição dos tamanhos, a densidade (ou seja, a relação líquido/gás), a longevidade da espuma (medida em termos de "meia-vida", ou o tempo necessário para metade da espuma regressar ao estado líquido) e a mistura de gás.
Na prática, o azoto, que compõe aproximadamente 80% do ar, é difícil de excluir totalmente de uma espuma. Isto é verdade independentemente de a espuma ser feita utilizando um sistema de embalagem, em que o azoto tende a infiltrar-se na embalagem durante o fabrico, ou utilizando uma das técnicas de seringa ou a técnica de escova rotativa do Cabreras, ou qualquer uma das restantes técnicas menos comuns que foram desenvolvidas desde a divulgação Cabreras da microespuma.
Numa técnica de duas seringas, o método provável para a introdução do componente de gás, se uma espuma for feita de uma gás que não seja ar, será ligar uma seringa a uma fonte 9 pressurizada de gás e, em seguida, desligá-la e voltar a ligá-la a outra seringa que contenha esclerosante. Neste tipo de técnica, as duas seringas são bombeadas para criar espuma e, em seguida, a seringa cheia de espuma é separada. As possibilidades de entrada de uma pequena percentagem de ar/azoto durante este processo são óbvias. Igualmente, mesmo com a técnica Cabreras, pode ser difícil excluir 100% de ar/azoto do ambiente no qual a espuma é preparada.
Um dos objectivos do produto de espuma que está a ser desenvolvido pelos inventores é tratar toda uma veia safena juntamente com os maiores afluentes varicosos num paciente humano com uma única injecção. Isto requer até 25 mL, 30 mL ou possivelmente mesmo 50 mL de espuma. Actualmente, os utilizadores mais cautelosos de espuma de ar injectam um máximo de 5 mL no sistema venoso, aparentemente sem observar quaisquer efeitos deletérios. Por conseguinte, os inventores consideram que uma quantidade equivalente de azoto numa dose relativamente grande de espuma necessária para tratar toda a veia safena também deveria ser seguro. Como tal, utilizaram isto como um ponto de partida: 5 mL de ar com 80% de azoto irão conter 4 mL de azoto; uma proporção correspondente de azoto em, por exemplo, 50 mL de espuma com pouco azoto seria cerca de 8%.
Até há bem pouco tempo, os inventores pensavam que uma espuma com, aproximadamente, 8% de azoto seria aceitável de um ponto de vista seguro e que esta percentagem representava uma tolerância facilmente praticável para níveis de azoto na especificação da espuma. A aceitação deste nível de azoto também tem a vantagem de uma pequena quantidade de azoto poder ser introduzida deliberadamente na embalagem de polidocanol para reduzir os efeitos 10 adversos do dióxido de carbono altamente solúvel na estabilidade da espuma (conforme indicado acima). Esta espuma e um sistema para a sua produção são descritos no WO 02/41872 AI referido acima.
Conforme indicado acima, para além das publicações de patentes acima mencionadas, a técnica publicada sobre o tratamento de espuma das varizes menciona poucos ou nenhuns perigos resultantes da injecção de até 15 mL de espuma de ar. 0 único caso mencionado por Fluckiger foi uma temporária dor no peito. As publicações de patentes acima mencionadas, que referem perigos relacionados com o azoto, não fazem qualquer referência à quantidade de azoto que pode ser perigosa nem aos efeitos prejudiciais que pode provocar. Actualmente, vários profissionais utilizam espuma à base de ar, embora alguns limitem a quantidade injectada a 5 mL. Os inventores estiveram envolvidos num ensaio clinico de fase III em vários centros europeus com 650 pacientes do produto de embalagem descrito acima, que contém 7 a 8% de azoto; não foram identificados quaisquer casos adversos graves associados ao componente de gás da espuma.
Presentemente, outra investigação com respeito aos ensaios clínicos do sistema de embalagem descrito acima revelou a presença de um grande número de bolhas no coração, algumas das quais permanecem durante um período de tempo significativo. Um ecocardiograma durante o tratamento de pacientes neste ensaio revelou várias bolhas no lado direito do coração e nos vasos sanguíneos associados. Uma vez que a espuma é injectada na circulação venosa, ou seja, a que está ligada ao lado direito do coração, previa-se que fossem observadas algumas bolhas no lado direito do 11 coraçao. Contudo, o número e a persistência das bolhas eram surpreendentes.
Além disso, foram observadas bolhas no lado esquerdo do coração de um paciente, em quem foi posteriormente detectado um ligeiro defeito no septo, ou um forame oval patente ("FOP"), ou seja, um orifício no coração. 0 paciente apresentava sinais de perturbação visual passageira. Isto é significativo porque, uma vez no lado esquerdo da circulação, as bolhas podem avançar para o cérebro, onde podem provocar microenfartes.
Actualmente, pensa-se que examinar todos os pacientes para o rastreio do mais pequeno FOP não é muito plausível para um procedimento facultativo, tal como o tratamento das varizes, e pode nem sequer ser possível. As técnicas necessárias seriam completamente sofisticadas e possivelmente bastante incisivas. Além disso, isto iria aumentar o tempo necessário para o procedimento e impossibilitar o tratamento de pacientes com FOPs, os quais se julga existirem em grande número.
Devido a estas descobertas inesperadas, foi realizada uma pesquisa ainda mais fundamental pelos inventores.
Os inventores realizaram experiências utilizando modelos de animais e os especialistas internacionalmente reconhecidos na sua área foram encarregados de realizar uma modelação rigorosa e detalhada do comportamento das bolhas de oxigénio, dióxido de carbono e azoto no sangue. Os ensaios in vitro para medir a absorção de gases em sangue venoso humano puro também foram realizados pelos inventores. Como resultado, tornou-se claro que, contrariamente ao 12 pensamento anterior dos inventores, e contrastando fortemente com o pensamento de quase todos os profissionais actualmente a preparar espuma extemporânea para utilização no tratamento de varizes, até o mais pequeno volume de azoto pode ser significativo para originar bolhas permanentes.
Além disso, foram publicados estudos recentes a confirmar ainda que as espumas de ar anteriormente sugeridas na técnica estão a provocar algumas complicações em determinados grupos de pacientes. Por exemplo, o Dr. Philip Kritzinger apresentou estudos em que as espumas para escleroterapia de veias feitas utilizando ar como a fase gasosa podem originar ataques e enfartes do miocárdio em alguns idosos ou pacientes com elevado risco de problemas cardíacos.
Os inventores determinaram que para produzir um produto adequado para ser administrado em pacientes sem ser necessária uma longa metodologia de rastreio de POF, poderá ser necessário reduzir a quantidade de azoto para níveis mais altos anteriormente desconhecidos.
Foram inventados outros desenvolvimentos do sistema de embalagem descrito no WO 00/72821-A1 e no WO 02/41872-Al, especificamente no aumento da percentagem de dióxido de carbono na espuma e na redução do azoto presente na espuma para quase zero. Para compensar os efeitos deletérios do dióxido de carbono altamente solúvel, o tamanho das aberturas na malha foi reduzido de 20 para 5 micras. Foi concebida uma grande quantidade destas embalagens para efectuar os ensaios. Inicialmente, os sistemas de embalagens duplas, conforme descrito acima, eram preparados 13 purgando as embalagens com o gás pretendido antes de as vedar e pressurizar. Este produto produzia uma espuma com 1% a 2% de azoto. Contudo, mais investigações levaram os inventores a crer que até mesmo este nível pode ser demasiado elevado.
Reconhecendo que irá sempre existir impureza independentemente da técnica adoptada para produzir a espuma, os inventores acreditam que uma espuma esclerosante com uma percentagem por volume de azoto entre 0,01% e 0,8% é clinicamente segura e consistentemente reproduzível. Pode ser possível produzir, habitualmente, embalagens com uma percentagem de azoto tão baixa como 0,0001%. Os exemplos apresentados abaixo ilustram o fabrico/preparação, bem como os efeitos clínicos desse tipo de espuma.
Os inventores também reconhecem que as técnicas, tais como as descritas acima, que utilizam seringas, juntamente com uma diversidade de outras técnicas para preparação extemporânea de espuma esclerosante, desenvolvidas desde a divulgação Cabreras, podem ter o seu lugar na área da escleropatia de espuma. Estas técnicas podem perfeitamente fornecer uma opção menos dispendiosa do que um produto de embalagem. Os inventores acreditam que é possível preparar espumas com uma percentagem muito baixa de azoto, conforme indicado acima, utilizando estes tipos de técnica, bem como um sistema de embalagem.
De acordo com a presente invenção, um método para a preparação de uma espuma compreende proporcionar duas seringas, em que a seringa um é cheia com uma fase líquida e a seringa dois é cheia com uma fase gasosa, a seringa um é cheia com a fase líquida e a fase gasosa ou ambas as 14 seringas são cheias com a fase liquida e a fase gasosa, e transferir a fase liquida e a fase gasosa repetidamente entre as seringas via um conector para formar uma espuma, em que a fase liquida compreende pelo menos um agente esclerosante e a fase gasosa consiste em pelo menos um gás fisiologicamente aceitável, juntamente com azoto gasoso numa quantidade que varia desde 0,0001% até 0,8% por volume, e em que gases fisiologicamente aceitáveis são oxigénio, dióxido de carbono, óxido nitroso ou hélio.
Alternativamente, de acordo com a invenção, um método para a preparação de uma espuma compreende: proporcionar uma seringa compreendendo um cilindro, um primeiro pistão e um segundo pistão, em que o segundo pistão tem uma cabeça de pistão apertada que é adaptada para ser amovível dentro do cilindro independentemente do primeiro pistão, e a seringa é cheia com uma fase líquida e uma fase gasosa, e oscilar o segundo pistão para formar uma espuma, em que a fase líquida compreende pelo menos um agente esclerosante e a fase gasosa consiste em pelo menos um gás fisiologicamente aceitável, juntamente com azoto gasoso numa quantidade que varia desde 0, 0001% até 0,8% por volume, e em que gases fisiologicamente aceitáveis são oxigénio, dióxido de carbono, óxido nitroso ou hélio. por O termo "gás fisiologicamente aceitável" designa gases que são absorvidos de modo relativamente fácil pelo sangue ou que podem passar rapidamente através das membranas pulmonares de trocas gasosas. São especificamente contemplados oxigénio, dióxido de carbono, óxido nitroso e hélio. Outros gases, que podem ou não cumprir os termos da definição de gases fisiologicamente aceitáveis, podem ser utilizados, pelo menos em pequenas quantidades, 15 exemplo, xénon, árgon, néon ou outros. Tal como é utilizado aqui, uma fase gasosa que é "substancialmente" um gás especifico, como "substancialmente 02", refere-se a uma fase gasosa que consiste em 02 com as impurezas normalmente presentes em 02 gasoso de qualidade médica comercial.
Para efeitos desta aplicação, vários outros termos têm a seguinte definição: um líquido esclerosante é um liquido capaz de esclerosar vasos sanguíneos quando injectado no lúmen do vaso sanguíneo e inclui, sem limitação, soluções de polidocanol, tetradecil sulfato, oleato de etanolamina, morruato de sódio, soluções de glicose hipertónica ou glicosaminas, glicerina cromada, soluções iodadas. A escleropatia ou escleroterapia referem-se ao tratamento de vasos sanguíneos para eliminá-los. Um aerossol é uma dispersão do líquido em gás. Uma proporção maior de um gás é superior a 50% por volume. Uma proporção menor de um gás é inferior a 50% por volume. Uma quantidade menor de um líquido noutro líquido é inferior a 50% do volume total. 0 bar e a pressão atmosférica são de 1000 mbar. A meia-vida de uma espuma corresponde ao tempo que metade do líquido da espuma demora a regressar à fase líquida sem espuma.
Como sugerido por Cabrerra e discutido acima, é possível utilizar oxigénio ou misturas de oxigénio e dióxido de carbono do componente gasoso. O dióxido de carbono é muito solúvel em água (e consequentemente no sangue) e o oxigénio não é muito solúvel em água, mas é absorvido de modo relativamente rápido pela hemoglobina do sangue. Os presentes inventores também efectuaram estudos que mostraram que o C02 e 02 são absorvidos pelo sangue muito mais rapidamente do que ο N2 ou ar. No entanto, as espumas feitas apenas com dióxido de carbono, ou outros gases muito 16 solúveis em água, tendem a ser muito instáveis e não duram o suficiente para serem utilizáveis. Uma vez que as espumas de C02 têm uma meia-vida muito curta, espumas com uma concentração elevada de C02 não foram utilizadas no passado para preparar espumas para escleroterapia.
Por exemplo, uma mistura de gases predominantemente insolúveis, como ar, irá originar uma espuma estável e rígida com um tempo de meia-separação de 150-200 segundos utilizando o método de Cabrera. Todavia, atmosferas de gases altamente solúveis, como 100% de C02, originam espumas com tempos de meia-separação muito mais curtos. Pensa-se que a dissolução e transporte rápidos do C02 nas paredes celulares lamelares da espuma sejam responsáveis pela estabilidade reduzida de algumas espumas de C02. Isto permite que as bolhas menores de alta pressão da espuma transfiram rapidamente todo o seu teor de gás para bolhas maiores de menor pressão adjacentes, que então sobem pela espuma para rebentarem ou se acumularem numa superfície. Este processo é denominado amadurecimento de Ostwalt, e com espumas de C02, a parede celular líquida deixa de ser uma barreira significativa à difusão entre bolhas adjacentes a diferentes pressões de Laplace. O escoamento e separação de espuma nos componentes gasoso e líquido também são influenciados pela viscosidade do componente líquido.
As espumas de oxigénio não têm este problema, mas foi relatado que a injecção de oxigénio gasoso é perigosa; de facto, foi afirmado ser quase tão perigosa como ar quando injectado no sistema venoso. Ver , por exemplo, More & Braselton "Injections of Air and carbon Dioxide int o a Pulmonary Vein", Annals of Surgery, Volume 112, 1940, páginas 212-218. Ao passo que outro estudo sugere que, para 17 alguns grupos de pacientes de alto risco, concentrações elevadas de 02 em espumas utilizadas para escleroterapia podem aumentar o risco de efeitos secundários.
Estudos recentes também sugeriram que espumas para escleroterapia feitas com concentrações elevadas de N2 ou 02 podem conduzir a efeitos secundários potenciais em certos grupos de pacientes. Mais especificamente, um estudo sugere que concentrações elevadas de azoto podem conduzir a um risco maior de embolia arterial em certas populações de pacientes.
Contudo, os presentes inventores descobriram que é possível preparar uma espuma eficiente para utilização em escleroterapia utilizando concentrações elevadas de C02 como fase gasosa e a adição de um agente intensificador da viscosidade à fase líquida. No entanto, a adição de um agente intensificador da viscosidade, enquanto aumenta a meia-vida de uma espuma de C02, também aumenta a densidade da espuma. Uma densidade demasiado elevada pode restringir a capacidade de uma espuma para deslocar sangue e, em consequência, impedi-la de ser uma espuma eficaz para escleroterapia. Foi descoberto que um equilíbrio entre densidade e meia-vida permite produzir uma espuma eficaz. Numa forma de realização, este equilíbrio entre densidade e meia-vida é conseguido aumentando o agente intensificador da viscosidade para pelo menos 20% por peso e utilizando vários métodos, como descrito aqui, para produzir a espuma.
Agentes intensificadores da viscosidade incluem qualquer agente que aumente a viscosidade da fase líquida, como PVP e glicerina. Numa forma de realização, pelo menos 20% por 18 peso de agente intensificador da viscosidade está presente na fase liquida, tal como, por exemplo, 25%, 30%, 35%, 40%. A viscosidade da fase liquida antes da produção da espuma também pode ser um factor a pesar na meia-vida da espuma. Por exemplo, aumentar a viscosidade da fase liquida irá aumentar a meia-vida da espuma. No entanto, uma viscosidade maior pode aumentar a densidade da espuma resultante nalguns sistemas.
Descrição Detalhada
Para a finalidade desta aplicação, os termos têm as seguintes definições: um liquido esclerosante é um liquido capaz de esclerosar vasos sanguíneos quando injectado no lúmen do vaso sanguíneo. A escleropatia ou escleroterapia referem-se ao tratamento de vasos sanguíneos para eliminá-los. Um aerossol é uma dispersão do líquido em gás. Uma proporção maior de um gás é superior a 50% por volume. Uma proporção menor de um gás é inferior a 50% por volume. Uma quantidade menor de um líquido noutro líquido é inferior a 50% do volume total. O bar e a pressão atmosférica são de 1000 mbar. A meia-vida de uma espuma corresponde ao tempo que metade do líquido da espuma demora a regressar à fase líquida sem espuma.
Numa forma de realização, a espuma é tal que 50% ou mais por número das suas bolhas de gás de 25 ym de diâmetro e mais não têm mais de 200 ym de diâmetro. A meia-vida é facilmente medida enchendo um vaso com um volume e peso conhecidos de espuma e permitindo que o líquido proveniente seja escoado para um vaso graduado, 19 sendo que a quantidade escoada num determinado período de tempo permite o cálculo da meia-vida, ou seja, da conversão da espuma de volta às fases líquida e gasosa do seu componente. De preferência, este procedimento é efectuado à temperatura e pressão de referência, mas na prática bastam condições ambientais de clínica ou laboratório.
Conforme aqui utilizado, a viscosidade é determinada pelo Brookfield DVII+Pro, fabricado pelos Brookfield Engineering Labs, à temperatura ambiente.
Numa forma de realização, a relação gás/líquido na mistura é controlada de modo a que a densidade da espuma seja de 0,09 g/mL a 0,16 g/mL, mais preferencialmente de 0,11 g/mL a 0,14 g/mL.
Noutra forma de realização, a espuma tem uma meia-vida de, no mínimo, 100 segundos como, por exemplo, 2 minutos, 2,5 minutos e 3 minutos. A meia-vida pode ir até 1 ou 2 horas ou mais, mas preferencialmente é inferior a 60 minutos, mais preferencialmente é inferior a 15 minutos e ainda mais preferencialmente é inferior de 10 minutos.
Numa forma de realização, a mistura de gás e líquido esclerosante está na forma de um aerossol, uma dispersão de bolhas no líquido ou uma macroespuma. Por macroespuma entende-se uma espuma que tem bolhas de gás, cujas maiores dimensões são medidas em milímetros, por exemplo, aproximadamente 1 mm e mais, e que para obter mais do que pode ser produzido, basta agitar ligeiramente as duas fases. Noutra forma de realização, o gás e o líquido são fornecidos na forma de um aerossol, em que uma fonte de gás pressurizado e um meio para misturar os dois são fornecidos 20 até ao momento da utilização. Pode ser que uma macroespuma seja produzida primeiro quando o liquido e o gás forem juntos apenas no momento da utilização. A relação gás/líquido utilizada na mistura pode ser importante para controlar a estrutura da espuma produzida, de modo a que a sua estabilidade seja optimizada para o procedimento e as circunstâncias nas quais está a ser realizado. Para algumas espumas, uma pode misturar 1 grama de liquido esclerosante com, aproximadamente, 6-25 a 14,3 volumes (STP), mais preferencialmente 7 a 12 volumes (STP), de gás.
Numa forma de realização, o gás solúvel no sangue fisiologicamente aceitável compreende uma proporção maior de dióxido de carbono e/ou oxigénio. Nalgumas formas de realização, a espuma pode compreender uma proporção menor de azoto. Não obstante poder estar presente uma proporção de azoto, tal como no ar, a presente invenção proporciona a utilização de dióxido de carbono e/ou oxigénio sem a presença de azoto.
Numa forma de realização, o gás utilizado é uma mistura de dióxido de carbono e outros gases fisiológicos, especialmente contendo 3% por volume ou mais de dióxido de carbono, tal como 10 a 90% de dióxido de carbono, tal como 30 a 50% de dióxido de carbono. Os outros componentes deste gás podem ser oxigénio.
Outra forma de gás compreende 50% por volume ou mais de oxigénio, sendo o restante dióxido de carbono, ou dióxido de carbono, azoto e gases residuais na proporção encontrada no ar atmosférico. Um gás consiste em 60 até 90% por volume 21 de oxigénio e 40 até 10% por volume de dióxido de carbono, outro consiste em 70 até 80% por volume de oxigénio e 30 até 20% por volume de dióxido de carbono. Uma forma de realização consiste em 99% ou mais de oxigénio.
De preferência, o agente esclerosante é uma solução de polidocanol ou tetradecil sulfato de sódio num veiculo aquoso, por exemplo, água, especialmente numa salina. Mais preferencialmente, a solução é de 0,5 a 5% por volume de polidocanol, de preferência em água esterilizada ou numa salina fisiologicamente aceitável, por exemplo, em 0,5 a 1,5% por volume de salina. A concentração de esclerosante na solução será vantajosamente aumentada para determinadas anormalidades, tais como a síndrome Klippel-Trenaunay. O polidocanol é uma mistura de éter de monolauril de macrogol da fórmula C12C25(OCH2CH2)nOH com um valor médio de n de 9. Será percebido que as misturas com outras cadeias alquil, unidades de repetição oxialquil e/ou valores médios de n também podem ser utilizadas, por exemplo, 7 a 11, mas que 9 é mais facilmente adquirível, por exemplo, de Kreussler, Alemanha, por exemplo, Aethoxysklerol™, uma solução tampão diluída de polidocanol. A concentração de esclerosante no líquido aquoso é uma solução de 1 a 3% por volume, tal como polidocanol, em água ou salina, tal como cerca de 1% por volume. A água ou igualmente a salina, em alguns casos pelo menos, contêm 2 a 4% por volume de álcool fisiologicamente aceitável, por exemplo, etanol. A salina pode ser tampão. Alguma salina tampão é salina tampão de fosfato. O pH do tampão poder ser ajustado para ser fisiológico, por exemplo, de pH 6,0 a pH 8,0, mais preferencialmente cerca de pH 7,0. 22 0 esclerosante também pode conter componentes adicionais, tais como agentes estabilizadores como, por exemplo, agentes estabilizadores de espuma, tal como glicerina. Outros componentes podem incluir álcool, tal como etanol.
Numa forma de realização, as variações do volume de azoto gasoso vão de 0,0001% a 0,75%, tal como 0,7%, 0,6% e 0,5%. Embora de um ponto de vista teórico possa ser desejável a eliminação do máximo de azoto possível, também é sabido gue, uma vez gue vivemos numa atmosfera com 80% de azoto, existem dificuldades em produzir, de forma consistente, uma espuma com um grau muito elevado de pureza relativamente ao azoto. Por conseguinte, o valor mais baixo preferível da variação da impureza do azoto (do ponto de vista de ser mais fácil e/ou menos dispendioso de fabricar) é 0,0005%, mais preferencialmente 0,001%, e ainda mais preferencialmente 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3% ou 0,4%. Tal como será evidente nos exemplos abaixo, cada aumento incremental no valor mais baixo da variação pode resultar na eliminação de um passo de purificação no procedimento de fabrico, poupando assim alguns custos.
Numa forma de realização, o gás compreende desde 1% até 50% de dióxido de carbono, preferencialmente desde 10% até 40%, mais preferencialmente desde 20% até 30%. Surpreendentemente, foi descoberto gue, ao utilizar uma abertura menor para a malha, podem ser preparadas espumas com a especificação apresentada em WOOO/72821-A1 com misturas de gases com proporções maiores de dióxido de carbono e proporções correspondentemente menores de gases insolúveis, como azoto. O dióxido de carbono pode ser um 23 componente desejável da mistura de gases devido à sua solubilidade extrema, maior do que a do oxigénio.
Outro factor na compreensão em desenvolvimento dos inventores relativamente ao comportamento, no sangue, das bolhas compreendendo gases solúveis é o fenómeno de o azoto se difundir fora do sangue e tecidos adjacentes e dentro das bolhas devido a uma diferença na pressão parcial do azoto nas bolhas em comparação com a existente no sangue e tecidos circundantes. Geralmente, este fenómeno só irá ocorrer quando a pressão parcial de azoto na bolha for inferior à existente no sangue e tecidos circundantes.
Parece que o dióxido de carbono e, numa quantidade inferior, o oxigénio irão difundir-se fora da bolha e entrar na solução no sangue circundante relativamente rápido, de modo a que a bolha atinja rapidamente um ponto em que a pressão parcial do azoto na bolha seja superior à existente no sangue e tecidos circundantes e, por fim, a bolha se torne substancialmente em azoto puro. Assim que o gradiente de pressão parcial do azoto for invertido, o azoto sairá da bolha e entrará na solução no sangue, embora isto aconteça relativamente devagar devido à baixa solubilidade do azoto. Este fenómeno também será influenciado pela saturação crescente do sangue circundante com azoto, caso isto aconteça a uma quantidade significativa. Este fenómeno afecta potencialmente o gradiente de pressão parcial do azoto no sangue e também pode significar que será alcançado um limite para a dissolução do azoto se o sangue circundante ficar completamente saturado de azoto. 24
Actualmente, não é sabido até que ponto a saturação localizada do sangue com azoto é um factor na dissolução das bolhas numa espuma desintegrada. Contudo, uma vez que a corrente sanguínea está em constante movimento, é assumido que este efeito será apenas passageiro e não afectará indevidamente a dissolução do azoto.
Parece que a fase inicial da rápida dissolução do dióxido de carbono e/ou oxigénio é crucial: quanto menor for este período de tempo, mais pequeno será o volume de azoto que poderá difundir-se na bolha. Há várias possibilidades para eliminar bolhas residuais ou reduzir o seu tamanho e/ou número (para além da redução da quantidade inicial de azoto na fase gasosa da espuma). Uma destas consiste em fazer as bolhas tão pequenas quanto o permitido pela prática. Quanto menor for a bolha, mais rapidamente o dióxido de carbono e/ou oxigénio se dissolverão para fora da bolha e, em consequência, menor será o tempo disponível para que o azoto do sangue se difunda para o interior da bolha antes do gradiente de pressão parcial do azoto se inverter, favorecendo a difusão do azoto para fora da bolha.
Outra possibilidade consiste em o paciente respirar oxigénio ou ar enriquecido com oxigénio, que tem o efeito de aumentar a pressão parcial do oxigénio no sangue à custa da pressão parcial do azoto. Esta técnica é conhecida nas áreas de mergulho e exploração espacial, tendo sido utilizada para reduzir o risco de "doença de descompressão", isto é, a tendência na despressurização para o azoto sair da solução em tecidos do corpo (em oposição ao sangue em vasos sanguíneos, que é o caso em 25 questão aqui). Tanto quanto é do conhecimento dos inventores, nunca foi previamente proposto utilizar esta técnica relacionada com a injecção de gases no sistema vascular. A meia-vida é facilmente medida enchendo um vaso com um volume e peso conhecidos de espuma e permitindo que o liquido proveniente seja escoado para um vaso graduado, sendo que a quantidade escoada num determinado período de tempo permite o cálculo da meia-vida, ou seja, da conversão da microespuma de volta às fases liquida e gasosa do seu componente. De preferência, este procedimento é efectuado à temperatura e pressão de referência, mas na prática bastam condições ambientais de clínica ou laboratório.
De preferência, o funil é previamente equilibrado em banho-maria para assegurar uma temperatura de 25°C antes da secagem e aplicação da espuma. A colocação de uma seringa cheia de espuma ao contrário, sem o pistão, em cima do funil ligado a um vaso graduado permite uma medição fácil deste parâmetro.
Numa forma de realização, a espuma, ao passar por essa agulha, não regressa ao estado líquido sem espuma em mais de 5% com base no teor de líquido, ainda mais preferencialmente em não mais de 2%. Este efeito é medido medindo a alteração do volume da espuma versus o líquido.
Numa forma de realização, a espuma é capaz de passar por uma agulha retendo pelo menos 50% por número das suas bolhas gasosas de pelo 25 pm de diâmetro a não mais de 200 pm de diâmetro. Este efeito é facilmente medido nas condições ambientais, mais preferencialmente a STP. 26
Numa forma de realização, o gás inclui menos de 40% por volume de azoto. Preferencialmente, a densidade da espuma vai desde 0,09 até 0,16 g/mL, mais preferencialmente 0,11 g/mL até 0,14 g/mL.
Numa forma de realização, a densidade da espuma, que é uma medida da relação líquido/gás, é desde 0,13 até 0,14 g/cm e a meia-vida é pelo menos 2,5 minutos. Mais preferencialmente, a espuma não ultrapassa os seus parâmetros de tamanho das bolhas apresentados acima durante esse período de tempo.
Numa forma de realização, o gás consiste em pelo menos 50% de oxigénio ou dióxido de carbono, mais preferencialmente 75% ou mais de oxigénio ou dióxido de carbono e muito preferencialmente pelo menos 99% de oxigénio ou dióxido de carbono, por exemplo, substancialmente 100% de oxigénio ou dióxido de carbono. Preferencialmente, o oxigénio ou dióxido de carbono é de qualidade médica.
Como discutido acima, a adição de glicerina ao esclerosante acima mencionado confere à espuma resultante uma meia-vida maior. No entanto, a glicerina pode aumentar a densidade e também confere às malhas uma tendência para bloquearem quando se utiliza um dispositivo de malha como descrito acima; em consequência, deve ser utilizada cuidadosamente quando o dispositivo de onde é produzida puder ser utilizado múltiplas vezes ou for utilizado o conceito de bolsa-sobre-válvula. 27
Aparatos para gerar espuma Há algumas questões relacionadas com a prática corrente da preparação extemporânea de espuma, e a utilização de ar como gás é apenas uma delas. Outras questões são a consistência do produto, que, por natureza, é altamente variável, pois depende da selecção da relação gás/líquido feita pelo médico e depois de bombear a mistura de gás e ar algumas vezes e/ou a uma dada velocidade para se obter o produto correcto. As espumas são altamente variáveis, e diferentes tamanhos de bolhas e densidades terão diferentes perfis de segurança e eficácia.
Muito recentemente foi disponibilizada uma máquina concebida para receber duas seringas e aplicar um certo número de bombas a uma dada taxa para se obter um produto relativamente consistente. A máquina é denominada "Turbofoam®", mas os inventores, presentemente, não sabem quem comercializa a máquina. A máquina é carregada com duas seringas (uma das quais é cheia com solução esclerosante). Quando é activada, a máquina insere automaticamente uma quantidade predeterminada de gás atmosférico nas seringas e as seringas são submetidas a ciclos até ser feita uma espuma com as propriedades desejadas.
Claramente, a montagem descrita acima aborda pelo menos as questões de reprodutibilidade da espuma no que se refere à relação gás/líquido (desde que a quantidade correcta de líquido seja inserida inicialmente pelo utilizador) e também o número e velocidade dos ciclos. No entanto, também é obviamente bastante inconveniente em muitos aspectos, e a esterilidade também poderá ficar comprometida pela 28 acumulação de bactérias nos canais de gás da máquina, por exemplo. A solução proposta pelos inventores consiste em fornecer uma embalagem esterilizada contendo uma ou duas seringas, opcionalmente em conjunto com quaisquer conectores, etc. A seringa ou seringas é/são previamente cheia (s) com os volumes correctos de gás e liquido esclerosante. A maior parte das seringas é feita de material plástico, como polipropileno, que permite a permeação do gás através daquele ao longo do tempo. Em consequência, a embalagem, de preferência, é substancialmente impermeável a gases e, de preferência, a atmosfera na embalagem tem substancialmente a mesma composição do gás com o qual a seringa foi previamente cheia. Este tipo de embalagem é bem conhecido, e exemplos incluem folhas de plástico metalizadas, por exemplo, um laminado de alumínio e polietileno.
De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma embalagem substancialmente esterilizada que compreende: uma seringa cheia com um agente esclerosante líquido e uma mistura de gás que consiste em oxigénio, dióxido de carbono ou uma mistura destes, juntamente com 0,0001% até 0,8% de azoto gasoso, e uma atmosfera gasosa dentro da embalagem que tem substancialmente a mesma composição da referida mistura de gás no interior da seringa.
Numa forma de realização, a mistura gasosa consiste em 0,001% até 0,8% de azoto gasoso, preferencialmente 0,01% até 0,8%, mais preferencialmente 0,01% até 0,7%, ainda mais preferencialmente 0,01% até 0,6%. 29
Para evitar contaminações, o conteúdo da embalagem pode estar ligeiramente acima da pressão atmosférica. Isto pode ser conseguido preparando a embalagem a uma temperatura ambiente inferior à temperatura ambiente de referência. Depois de a embalagem entrar nas condições ambientais normais, o aumento da temperatura da atmosfera dentro da embalagem assegurará uma ligeira sobrepressão. A preparação do produto embalado pode ser efectuada em condições assépticas, utilizando técnicas comuns nessa área.
Este produto previamente embalado pode incluir uma seringa do tipo que compreende um cilindro, um primeiro pistão e um segundo pistão, em que o segundo pistão tem uma cabeça de pistão apertada que é adaptada para ser amovível dentro do cilindro independentemente do primeiro pistão.
Alternativamente, a seringa pode ser uma seringa convencional contendo uma quantidade apropriada de gás como descrito acima. Outra seringa contendo agente esclerosante pode ser fornecida na mesma embalagem ou numa embalagem diferente, juntamente com os conectores, válvulas de três vias, etc., necessários para implementar qualquer uma das técnicas para a preparação extemporânea de espuma.
Na utilização, a embalagem é aberta e a técnica habitual é seguida para gerar espuma, sem ser necessário medir líquido ou gás. No caso de uma técnica com duas seringas, as seringas podem ser fornecidas já ligadas, para aumentar a conveniência e remover uma fonte potencial de contaminação. 30
Opcionalmente, a embalagem pode incluir um conector de seringas que incorpora uma malha fina com aberturas de 1-200 micras, preferencialmente 2 até 50, mais preferencialmente 3 até 20 micras de dimensões máximas. Alternativamente, se for utilizado um dispositivo com uma única seringa, as aberturas no pistão podem ser fornecidas por uma malha com poros destas proporções.
Opcionalmente, a embalagem pode constituir um cartucho para uma máquina geradora de espuma semelhante à "Turbofoam®" descrita acima.
Alternativamente, o método proporciona a passagem da mistura de gás e liquido pelo mesmo conjunto de passagens, por exemplo, como proporcionado por um ou mais desses corpos porosos, algumas vezes, por exemplo, desde 2 até 2 000, mais preferencialmente 4 até 200 vezes, ou tantas vezes quanto for conveniente para originar uma espuma com a distribuição apresentada acima do tamanho requerido das bolhas. Entender-se-á que quantas mais vezes a espuma passar pelas malhas mais uniforme se tornará. Quando for possível realizar múltiplas passagens pelas malhas, poderá ser desejável um tamanho grande da malha, por exemplo, 20 até 300 μιη, como 40 até 200 pm, como 60 até 150 pm. A pressão do gás utilizada, à medida que passa pelas passagens, irá depender da natureza do mecanismo utilizado para produzir a espuma. Quando o gás está dentro de uma câmara pressurizada e passa apenas uma vez através da malha, tal como numa embalagem de aerossol, em contacto com o líquido, as pressões adequadas encontram-se, normalmente, entre 0,01 a 9 bar acima da pressão atmosférica. Para a utilização de malhas, será adequado, por exemplo, 1 a 8 31 malhas dispostas em série, com aberturas de 10 a 20 pm de diâmetro, 0,1 a 5 de pressão atmosférica acima de bar. Para a utilização de 3 a 5 malhas de 20 pm de abertura, é sabido que 1,5 a 1,7 bar acima da pressão atmosférica é suficiente para produzir uma boa espuma. Para uma membrana com poros de 0,1 pm de dimensão, é aconselhável uma pressão de 5 bar ou mais acima da pressão atmosférica.
Numa forma de realização preferida da invenção, as passagens têm a forma de uma membrana, por exemplo, de polimero, tal como politetrafluoroetileno, em que a membrana é constituída por fibras aleatoriamente ligadas e tem um tamanho de poro efectivo nominal que pode ser muito mais pequeno do que o seu tamanho de poro visível. Uma forma especialmente apropriada desta situação é uma película PTFE orientada de forma biaxial fornecida pela Tetratec™ USA sob a marca comercial Tetratex™, sendo que as classificações padrão são 0,1 a 10 pm de porosidade. Os tamanhos de poros aconselháveis para o presente método e dispositivos são de 3 a 7 pm. Este material pode ser laminado com um material de protecção poroso para lhe conferir resistência, e tem a vantagem de apenas uma passagem poder ser suficiente para produzir uma espuma que cumpra os requisitos de utilização mencionados acima relativamente à estabilidade. Contudo, será claro para os peritos na especialidade que a utilização de mais de uma membrana desse tipo em série irá produzir uma espuma ainda mais uniforme para um determinado conjunto de condições.
Outras características e vantagens da invenção tornar-se-ão claras da descrição seguinte de várias formas de realização específicas. 32
Exemplo 1
Dez pacientes foram tratados quanto a varizes por injecção de espuma feita com solução de polidocanol a 1% e uma mistura de gases que consiste essencialmente em 7-8% de azoto e o restante dióxido de carbono (cerca de 22%) e oxigénio (cerca de 70%). O procedimento envolveu a injecção de até 30 mL de espuma (25,5 mL de gás) na secção da anca da veia safena maior. Efectuaram—se ecocardiogramas de 4 câmaras em todos os pacientes, para testar bolhas que chegaram ao coração. Observaram-se bolhas na aurícula direita e ventrículos dos 10 pacientes examinados. Em geral, as bolhas apareceram vários minutos após a injecção da espuma e continuaram até terminar o ecocardiograma, cerca de 40 minutos após a injecção.
Num paciente observaram-se microbolhas na aurícula e ventrículo esquerdos. Subsequentemente confirmou-se que este paciente tinha um forâme oval patente.
Exemplo 2 O objectivo desta experiência foi investigar a natureza das bolhas residuais que passam para o coração após a injecção na veia safena de espuma de polidocanol feita com diferentes misturas gasosas.
Um cão de caça fêmea anestesiado que pesava 26 kg foi injectado com espuma que continha polidocanol formulado com misturas de gases variáveis. As bolhas residuais foram monitorizadas na artéria pulmonar utilizando um 33 ecocardiograma transesofágico (TEE) . As bolhas residuais visualizadas no TEE foram recolhidas da artéria pulmonar por intermédio de um cateter de grande calibre. Estas amostras de sangue foram analisadas quanto à presença de bolhas residuais utilizando microscopia de luz e ultra-sons .
Utilizaram-se três composições de espuma diferentes, como se segue: polidocanol a 1% e ar polidocanol a 1% e uma mistura de gases que consistiu em 7-8% de azoto e o restante dióxido de carbono e oxigénio solução de polidocanol a 1% e uma mistura de gases compreendendo menos de 1% de azoto e o restante dióxido de carbono e oxigénio. 0 resultado do TEE foi gravado em vídeo e foi subsequentemente analisado. Para as três composições, bolhas atingiram a artéria pulmonar numa quantidade suficiente para originar uma imagem substancialmente opaca. Acredita-se que a densidade limite das bolhas necessária para produzir essa imagem é bastante baixa; em consequência, esta imagem por si própria não forneceu dados úteis. Acredita-se que o tempo necessário para a imagem obstruída regressar a uma imagem de referência de estado estacionário seja um indicador aproximado do tempo necessário para que todas ou a maior parte das bolhas tenha sido dissolvida na corrente sanguínea. 0 TEE foi muito sensível (exibindo actividade mesmo quando a salina foi injectada como controlo); por este motivo foi difícil determinar os pontos finais exactos. No entanto, fizeram-se as seguintes estimativas do período de tempo da 34 opacificação da imagem até ao decaimento para um nivel de referência. 4 minutos 2 minutos 20 segundos.
Para além da análise de TEE fizeram-se observações de amostras de sangue recolhidas da artéria pulmonar, para cada espuma, durante o período de tempo em que a imagem de TEE era substancialmente opaca. Os resultados destas observações foram os seguintes.
Assim que a amostra foi recolhida, observou-se na seringa um volume considerável de bolhas. Quando a seringa foi mantida com o seu eixo longitudinal na horizontal, observou-se uma tira contínua de bolhas que se estendia substancialmente por todo o comprimento da seringa de 20 mL.
Inicialmente, ao recolher a amostra, não se observaram bolhas na seringa, mas passados alguns segundos, com a seringa na posição horizontal, apareceu uma linha de bolhas que era mais fina do que a linha observada para a espuma A.
Depois de recolher a amostra e manter a seringa na posição horizontal, não se observaram bolhas durante um período de um minuto ou mais. Gradualmente começou a aparecer uma linha fina de bolhas ao longo do topo da seringa. Não foi possível medir as bolhas, mas aparentaram ser menores para a composição C do que para a composição B e, 35 por sua vez, as bolhas da composição B eram menores do que as da composição A.
Exemplo 3
Conduziram-se experiências in vitro para determinar a absorção de espuma feita com diferentes gases em sangue venoso humano fresco.
Preparou-se o cilindro de uma seringa de polipropileno de 20 mL por punção da sua parede lateral com uma agulha hipodérmica relativamente grande, para fazer um orificio com um diâmetro aproximado de 1 mm. Em seguida, este orificio foi tapado fixando sobre ele uma peça de folha de vinilo flexivel transparente com fita adesiva transparente. Introduziu-se no cilindro da seringa um pequeno elemento de agitação magnética e depois substituiu-se o pistão. Recolheram-se, da maneira habitual, 20 mL de sangue venoso humano de um sujeito humano utilizando a seringa especialmente preparada equipada com uma agulha hipodérmica.
Removeu-se a agulha hipodérmica e colocou-se a seringa numa unidade de agitação magnética de modo que o elemento magnético na seringa agitasse extensamente o sangue. Em seguida, o bocal Luer da seringa foi ligado a uma peça de 50 cm de tubagem de manómetro, que foi disposta horizontalmente e deixada aberta numa extremidade. A tubagem de manómetro foi fixada a uma escala.
Em seguida, uma seringa de 0,5 mL previamente equipada com uma agulha fina foi cheia com espuma feita de solução de polidocanol a 1% e ar. A densidade da espuma era 0,13 g/mL 36 (± 0,03 g/mL) e o componente líquido perfez aproximadamente 13% do volume total da espuma (± 3%). A agulha da seringa de 0,5 mL foi introduzida através da folha de vinilo da parede lateral da seringa de 20 mL. Verificou-se que um pequeno volume de sangue entrou na tubagem de manómetro, e a posição da extremidade distai desta coluna de sangue foi registada na escala. Em seguida, a alíquota de 0,5 mL de espuma foi injectada rapidamente e, ao mesmo tempo, ligou-se um cronómetro (tO). À medida que a espuma deslocou sangue na seringa de 20 mL, a coluna de sangue da seringa de 20 mL foi deslocada para a tubagem de manómetro, e registou-se na escala a distância ao longo da tubagem atingida pela extremidade distai da coluna de sangue. A própria escala compreendia linhas marcadoras igualmente espaçadas a intervalos de cerca de 1 cm. Determinou-se que uma distência de 45 intervalos nesta escala correspondeu a um volume interno na tubagem de manómetro de aproximadamente 0,5 mL. À medida que o gás na espuma começou a ser absorvido pelo sangue, o sangue na tubagem de manómetro começou a retroceder novamente para a seringa. Depois de parecer que o movimento na coluna tinha terminado, parou-se o cronómetro (tF) . Registou-se novamente a posição da extremidade distai.
Depois repetiu-se esta experiência para uma espuma com a mesma densidade mas feita de oxigénio gasoso (pureza de "qualidade médica" - 99,5% no mínimo).
Repetiu-se novamente a experiência mas, desta vez, oxigénio gasoso de uma botija de oxigénio de qualidade médica foi 37 introduzido directamente na seringa de 0,5 mL em vez de espuma.
Os resultados destes três testes estão apresentados abaixo na Tabela 1.
Tabela 1 Teste Espuma Posição Posição tp Posição Volume Volume Ga s não /gás de do (segun- do absorvido de absor- partida sangue dos) sangue em tF líquido vi do do em t0 em tF (mL) 0,5 na mL o. sangue ("y") ("z") (y-z)(y- espuma ("x") x) (mL) 1 Espuma 2 47 80* 40 0, 08 0, 13 x 0, 35 81% de ar 0,5 = 0, 07 2 Espuma 4 48 140 11 0, 42 0, 13 x 0, 01 2% de 0,5 = oxigé- 0, 07 nio 3 Oxigé- 2 47 140 5, 5 0, 46 nenhum 0, 04 8% nio gasoso *Não se observou movimento adicional da coluna de sangue após 80 segundos.
Infelizmente, o erro experimental deste exemplo é demasiado grande para concluir se há ou não um volume residual de gás para o oxigénio gasoso ou espuma de oxigénio, apesar de, claramente, a grande maioria pelo menos do gás ser absorvida. Terá havido uma pequena percentagem de azoto no gás da botija de oxigénio, que tem uma pureza de apenas 99,5%, e possivelmente também foi introduzido durante a experiência. A difusão de azoto do sangue para o interior das bolhas também é uma possibilidade, como discutido 38 acima, e algum azoto pode ter sido introduzido acidentalmente durante o procedimento.
Nesta experiência, o teste de espuma de ar só foi observado durante alguns minutos após o tF. No entanto, os inventores conduziram outras experiências, cujos resultados não estão formalmente registados aqui, envolvendo espuma com uma percentagem de azoto. Numa seringa de 20 mL de sangue venoso humano fresco, tal como nas experiências acima, injectou-se uma aliquota de 0,5 mL de uma espuma que continha uma percentagem de azoto. O conteúdo da seringa foi agitado como acima e deixou-se passar um periodo de 24 horas. Permaneceu na seringa um volume facilmente visivel de bolhas.
Exemplo 6
Preparou-se uma unidade compreendendo um receptáculo com portos em cada extremidade formados como conexões luer padrão. Dentro do receptáculo havia uma via interna entre os portos, em cuja via foram instalados quatro elementos de malha, de modo que o fluxo entre os portos foi forçado a fluir através das malhas. As malhas tinham aberturas de 5 micras.
Numa seringa padrão de 20 mL recolheram-se 8 mL de solução de polidocanol a 1%, e esta seringa foi ajustada a um porto da unidade de malhas repetidas descrita acima. Depois pegou-se numa segunda seringa de 20 mL e encheu-se com 12 mL de ar antes de ser ajustada ao outro dos dois portos da unidade de malhas repetidas. Mediu-se o volume interno da unidade de malhas repetidas e determinou-se ser 39 essencialmente desprezável para esta finalidade, sendo 0,5 mL ou menos.
Em seguida, o ar e a solução de polidocanol foram forçados num movimento oscilatório entre as seringas tão depressa quanto manualmente possível durante 1 minuto. O número de passagens efectuado foi 15. O produto resultante foi um líquido branco de aparência homogénea sem bolhas visíveis. Analisou-se uma amostra deste líquido quanto ao tamanho das bolhas (ver Exemplo 9 abaixo) e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 2).
Tabela 2 Diâmetro das Número de Frequência Frequência bolhas (μ) bolhas c umu 1 a t i va (%) (%) 0-15 1420 28,4 28,4 15-30 1293 54, 3 25,3 3 0-45 1230 73, 9 24, 6 4 5-60 819 95,3 1b r 4 6 0-75 219 99, 7 4,4 75-9 0 Ί ^ 100,0 0,3 90-105 0 Ί r J 0 f: 0,0 105-120 0 10 0, 0 0,0 120-135 r\ 100,0 0,0 Totais: 4 9 8 6 100, 0
Exemplo 7
Realizou-se uma experiência semelhante à do Exemplo 6 acima com um receptáculo que continha 4 unidades de malha, cada 40 uma compreendendo uma malha de 5 micras. Desta vez, numa seringa de 20 mL recolheram-se 10 mL de solução de polidocanol a 1% e recolheram-se na outra 10 mL de ar. 0 ar e o polidocanol foram forçados num movimento oscilatório entre as seringas tão depressa quanto manualmente possível durante 2 minutos; fizeram-se 27 passagens. O produto resultante foi um líquido branco de aparência homogénea sem bolhas visíveis. Analisou-se uma amostra deste líquido quanto ao tamanho das bolhas (ver Exemplo 9 abaixo) e os resultados estão apresentados na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3 Diâmetro das Número de Frequência Frequência bolhas (μ) bolhas c um u1at i va (%) / O. V "fc } 0-15 2387 4 7,8 X - ' f V 15-30 1293 73, 7 25, 9 30-45 969 93, 1 19,4 45-60 309 99,2 6,2 60-75 32 99,9 0,6 75-90 ά 100, 0 0,1 90-105 o Ί n Cl Cl 0, 0 105-120 10 0,0 0, 0 120-135 o 100,0 0,0 Totais: Λ Λ Λ /* ^.-) tj 6 100, 0
Exemplo 8
Realizou-se uma experiência semelhante às dos Exemplos 6 e 7 acima com um receptáculo que continha 4 unidades de 41 malha, cada uma compreendendo uma malha de 11 micras. Numa seringa de 20 mL recolheram-se 8 mL de solução de polidocanol a 1% e recolheram-se na outra 12 mL de ar. 0 ar e o polidocanol foram forçados num movimento oscilatório entre as seringas tão depressa quanto manualmente possível durante 1 minuto; fizeram-se 25 passagens. O produto resultante foi um líquido branco de aparência homogénea sem bolhas visíveis. Analisou-se uma amostra deste líquido quanto ao tamanho das bolhas (ver Exemplo 9 abaixo) e os resultados estão apresentados na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4 Diâmetro das Número de Frequência Frequência bolhas (μ) bolhas c urnu 1 a t i v a (%) <%> 0-15 62 0 12,4 12,4 15-30 753 27,5 15, 1 30-45 1138 50,3 22, 8 45-60 12 79 r / S Q / f 25,6 60-75 774 O 1 A ·' - f ^ 15,5 75-90 331 O Q C\ 6,6 90-105 85 o q n s J r i 1, 7 105-120 15 100,0 0,3 120-135 3 100, 0 0,0 Total: 4996 100,0
Exemplo 9: Técnica de Dimensionamento de Bolhas A técnica de dimensionamento de bolhas utilizada para medir a distribuição do tamanho das bolhas das espumas dos 42
Exemplos 6 até 8 acima compreende análise computacional da imagem das bolhas através de um microscópio. Uma pequena amostra da espuma é depositada numa lâmina especialmente preparada que tem espaçadores de 37 micras de altura montados de cada lado. Em seguida, coloca-se cuidadosamente outra lâmina sobre a amostra e espaçadores, desse modo espalhando a amostra numa camada de 37 micras de espessura. Uma imagem digital de parte da camada de bolhas de 37 micras é então registada e processada: as bolhas aparecem na imagem como anéis, em que o anel representa o diâmetro mais exterior da bolha. Cada bolha é individualmente identificada e numerada e o seu diâmetro é calculado. Para bolhas com mais de 3 7 micras de diâmetro assume-se que a bolha foi achatada nalguma extensão, fazendo com que o diâmetro do anel na imagem seja maior do que o diâmetro da bolha não deformada. Aplica-se um algoritmo para calcular o diâmetro original da bolha não deformada. Para bolhas de 37 micras e menores, assume-se que a bolha subiu contra a parte interna da lâmina superior e não está deformada. A partir de uma inspecção visual da imagem digital, isto não aparenta ser uma assunção pouco razoável, uma vez que imagens de bolhas sobrepostas estão completamente ausentes ou são muito raras. Ainda assim, pretende-se repetir as experiências utilizando um conjunto de lâminas com um hiato de 10 micras e "software" adequadamente corrigido, depois de desenvolvidos estes equipamentos, de modo a substancialmente todas as bolhas ficarem achatadas entre as lâminas.
Exemplo 10
Repetem-se os Exemplos 6, 7 e 8 acima utilizando o método seguinte. 43
Numa seringa de 20 mL recolhe-se solução de polidocanol como descrito nos Exemplos 6, 7 e 8, assegurando que é recolhida solução em excesso e depois solução é deitada fora com o bocal apontado para cima, até restar o volume apropriado de solução de polidocanol. Deste modo são removidas quaisquer lacunas de ar na seringa, particularmente no bocal.
Em seguida, a seringa cheia com polidocanol é ligada à unidade de malha, em que a montagem é orientada com a seringa apontando para cima, e a unidade de malha é cheia com solução, eliminando todas as bolhas de ar.
Uma linha de uma botija de oxigénio de qualidade médica (pureza de 99,5%) é ligada ao conector luer de uma seringa de 20 mL com o pistão removido. A linha de oxigénio e o cilindro da seringa e o conector luer são então purgados durante 10 segundos com oxigénio da botija. A linha de oxigénio é removida, mantendo o fornecimento de oxigénio ligado, o pistão da seringa é inserido no cilindro e o pistão é comprimido. A linha de oxigénio é novamente ligada ao luer da seringa e deixa-se a pressão do oxigénio empurrar o pistão da seringa, para encher a seringa com oxigénio. A seringa com oxigénio é imediatamente ligada à unidade de malha e efectua-se o procedimento de geração de espuma descrito nos Exemplos 6, 7 ou 8.
Exemplo 11 44
Uma seringa e unidade de malha cheias com solução de polidocanol como descrito no Exemplo 10 acima são colocadas numa "caixa de luvas" apta a ser colapsada (um recipiente apto a ser vedado com luvas integrantes incorporadas na parede do recipiente para permitir a manipulação, por um utilizador, do conteúdo do recipiente). Outra seringa, esta vazia, também é colocada na caixa de luvas. Em seguida, a caixa é ligada, de forma vedada, a uma fonte de vácuo e, desse modo, é colapsada, por forma a remover substancialmente todo o ar. A fonte de vácuo é então substituída por uma fonte de oxigénio com pureza de 99,995% e a caixa de luvas é cheia com oxigénio desta fonte; a fonte de oxigénio é mantida e uma pequena ventilação é aberta na parede da caixa de luvas oposta ao ponto de entrada do oxigénio. Depois segue-se o procedimento descrito no Exemplo 10 acima para encher a seringa vazia com oxigénio, utilizando a linha de fonte de oxigénio com pureza de 99,995% dentro da caixa de luvas.
Subsequentemente efectua-se o procedimento descrito nos Exemplos 6, 7 e 8 para gerar espuma.
Exemplo 12
Preparam-se uma seringa de polidocanol e unidade de malha como descrito no Exemplo 10 acima. Uma seringa é imersa num reservatório de água e o pistão é removido. Depois do cilindro da seringa estar completamente cheio de água sem bolsas de ar, fixa-se um tampão sobre o bocal luer. O cilindro da seringa é mantido com o bocal a apontar para cima e uma linha de uma botija de oxigénio com pureza de 99,9999% é primeiramente purgada e depois é introduzida no cilindro da seringa. Quando toda a água está substituída por oxigénio (tendo o cuidado de deslocar a água do bocal), 45 o pistão é inserido e a seringa é removida do reservatório de água. Depois segue-se o procedimento do Exemplo 10 para ligar a seringa à unidade de malha e fazer espuma.
Tal como no Exemplo 4 acima, foi possível refinar este procedimento armazenando o reservatório de água numa atmosfera continuamente refrescada de oxigénio com pureza de 99,9999% durante 24 horas antes do enchimento da seringa.
Exemplo 13
Numa modificação dos Exemplos 10-12, a unidade de malha pode ser substituída por um simples conector ou válvula de três vias, e em todos os outros aspectos a técnica pode permanecer a mesma, com a possível excepção de requerer mais passagens para formar uma espuma aceitável. A dimensão maior da abertura de um conector padrão ou válvula de três vias, por onde passam o gás e o líquido, será cerca de 0,5 mm até 3 mm. Ao passar repetidamente o líquido e o gás por esta abertura ainda é possível obter uma espuma útil, apesar de se obterem tamanhos de bolhas consideravelmente maiores do que os obtidos com os métodos dos Exemplos 6 até 12. Esta técnica é habitualmente conhecida como técnica "Tessari". Os inventores experimentaram a técnica Tessari e verificaram que o tamanho e distribuição das bolhas varia muito de acordo com a relação gás/ar, e também com a velocidade e número de passagens do gás e líquido através da abertura. Foi relatado na literatura que o tamanho médio das bolhas para uma espuma Tessari é cerca de 300 micras. O melhor que os inventores conseguiram obter utilizando a técnica Tessari foi uma espuma com um tamanho médio das bolhas de cerca de 70 micras, apesar de, para consegui-lo, 46 ter sido necessário aumentar a relação líquido/gás para cerca de 40% de liquido e 60% de gás.
Neste exemplo, a técnica Tessari pode ser adaptada para preparar uma espuma de qualquer densidade e tamanho de bolhas desejados, com as limitações descritas acima mas utilizando gás com uma percentagem muito baixa de impureza de azoto.
Exemplo 22: Espumas de polidocanol, glicerina e CQ2
Prepararam-se espumas com polidocanol, glicerina e C02 utilizando várias técnicas. A técnica utilizada para preparar a espuma desempenha um papel importante na meia-vida e densidade da espuma resultante. Técnica de Seringa Dupla
Prepararam-se 500 mL de uma solução tampao de polidocanol a 1% e glicerina a 30% utilizando o procedimento seguinte. 100% polidocanol (pd) - um sólido ceroso - foi fundido por sujeição a banho-maria
Pesaram-se 100 mL de água destilada num copo de 1000 mL
Adicionaram-se 0,425 g de di-hidrogenofosfato de potássio como estabilizador
Pesaram-se 5 g do pd liquefeito
Pesaram-se 21 g de etanol a 96% O etanol e pd foram misturados, depois foram adicionados a água destilada
Adicionaram-se 150 g de glicerina Adicionou-se água até à marca de 425 mL 47
Ajustou-se o pH por adição de hidróxido de sódio 0,1 M para pH entre 7,34 e 7,38
Adicionou-se água destilada até perfazer 500 g na escala A solução foi filtrada num filtro de 0,25 micras
Seguiu-se o mesmo procedimento, com uma quantidade acrescida de glicerina, para preparar a solução de glicerina a 40%.
Uma seringa de vidro de 50 mL foi cheia com 10 mL da solução de pd/glicerina. Ligou-se o bocal de outra seringa de vidro de 50 mL a uma linha de uma botija de dióxido de carbono (B.O.C. "qualidade CP" com um nível de pureza de 99,995%). A seringa foi cheia com dióxido de carbono e depois foi removida da linha, o pistão foi comprimido e a seringa foi novamente cheia até à marca de 50 mL do cilindro da seringa e depois foi separada da linha. Um conector com um luer fêmea em cada extremidade e um orifício de aproximadamente 1 mm de diâmetro foi ligado à linha e foi purgado. Cada uma das duas seringas foi ligada ao dispositivo conector. O dióxido de carbono e solução de pd/glicerina foram manualmente bombeados de modo oscilatório entre as duas seringas tão depressa quanto possível durante mais de 30 ciclos. Formou-se uma espuma nas seringas durante este processo. Depois do ciclo final, a espuma foi rapidamente transferida para o aparato de medição da meia-vida e densidade e determinaram-se a meia-vida e densidade da espuma. 48 0 procedimento foi conduzido para uma solução tampão de polidocanol a 1% e glicerina a 30% e para uma solução tampão de polidocanol a 1% e glicerina a 40%.
Em cada caso observou-se que a espuma resultante era um pouco liquefeita, apesar de não ser como um liquido. Formou um "grumo" muito achatado, suavemente arredondado numa superfície que decaiu e escoou como um líquido num período de cinco segundos. Técnica de seringa dupla e malha
Seguiu-se o procedimento descrito acima para a técnica de seringa dupla, com as variações seguintes.
Em vez de se utilizar um conector com um orifício de 1 mm, preparou-se um dispositivo denominado de "malhas repetidas" com uma via de fluxo que incorporou uma série de quatro elementos de malha. Cada elemento de malha media cerca de 2-3 mm de diâmetro e tinha poros com um diâmetro de 5 micras. Cada extremidade do dispositivo tinha uma conexão luer.
As seringas foram novamente submetidas a ciclos tão depressa quanto possível, o que foi consideravelmente mais lento do que foi possível com o conector simples com um orifício de 1 mm. Passados 10 ciclos interrompeu-se o bombeamento das seringas, pois não se observaram mais alterações na espuma. Foram necessários dois operadores para aplicar estes ciclos, em que cada operador comprimiu o pistão da seringa respectiva. 49 0 procedimento foi conduzido para uma solução tampão de polidocanol a 1% e glicerina a 30% e para uma solução tampão de polidocanol a 1% e glicerina a 40%. A aparência das espumas preparadas com a técnica de dupla seringa e malhas repetidas foi bastante semelhante à das produzidas com a técnica de dupla seringa; no entanto, os "grumos" eram menos achatados e demoraram mais algum tempo a decair. Técnica de embalagem
Prepararam-se embalagens pressurizadas, com uma capacidade de aproximadamente 100 mL, com cerca de 20 mL de solução tampão de polidocanol/glicerina. Em seguida, as embalagens foram pressurizadas com dióxido de carbono substancialmente puro para 3,5 bar de pressão absoluta.
Cada uma das embalagens é equipada com uma válvula, com um tubo de imersão estendendo-se desde a válvula até à base da embalagem. De cada lado da válvula encontram-se aberturas que sugam gás à medida que liquido sobe no tubo de imersão sob pressão. Por cima da válvula, cada embalagem está equipada com uma unidade de malhas repetidas como descrito acima.
Para distribuir espuma abre-se a válvula da embalagem. A primeira porção de espuma é deitada fora e depois a espuma é distribuída directamente no aparato de medição da meia-vida e densidade. O procedimento foi realizado com embalagens contendo uma solução tampão de polidocanol a 1% e glicerina a 30% e com 50 embalagens contendo uma solução tampão de polidocanol a 1% e glicerina a 40%. A espuma produzida pela solução de glicerina a 30% era relativamente rígida e formou um grumo compacto e arredondado numa superfície. Foi possível observar o grumo começar a decair no período de alguns segundos, mas permaneceu como um grumo, em vez de um lodo líquido, durante muito mais tempo. Não se registaram observações para a glicerina a 40%.
Resultados
Espuma de Seringa Dupla 1) (100% de C02, polidocanol a 1%, glicerina a 30%) Densidade = 0,231; Meia-vida = 99 segundos 2) (100% de C02, polidocanol a 1%, glicerina a 40%) Não foi possível preparar uma quantidade suficiente de espuma Técnica de seringa dupla e malha 1) (100% de Densidade = 2) (100% de Densidade = 30%) 40%) C02, polidocanol 0,174; Meia-vida C02, polidocanol 0,186; Meia-vida a 1%, glicerina a = 155 segundos a 1%, glicerina a = 166 segundos
Embalagem 1) (100% de C02, polidocanol a 1%, Densidade = 0,094; Meia-vida = 121 2) (100% de C02, polidocanol a 1%, a glicerina a 30%) segundos glicerina a 30%) 51 51 Densidade = Ο 3) (100% C02, Densidade = Ο 124; Meia-vida = 166 segundos polidocanol a 1%, glicerina a 30%) 124; Meia-vida = 108 segundos
Lisboa, 26 de
Março de 2010

Claims (23)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparação de uma espuma, que compreende: fornecer duas seringas, em que a seringa um é cheia com uma fase liquida e a seringa dois é cheia com uma fase gasosa, a seringa um é cheia com a fase liquida e a fase gasosa ou ambas as seringas são cheias com a fase liquida e a fase gasosa, e transferir a fase liquida e a fase gasosa repetidamente entre as seringas, via um conector, para formar uma espuma, em que a fase liquida compreende pelo menos um agente esclerosante e a fase gasosa consiste em pelo menos um gás fisiologicamente aceitável, juntamente com azoto gasoso numa quantidade que varia desde 0,0001% até 0,8% por volume, e em que gases fisiologicamente aceitáveis são oxigénio, dióxido de carbono, óxido nitroso e hélio.
2. Método da reivindicação 1, em que os gases fisiologicamente aceitáveis são oxigénio e dióxido de carbono.
3. Método da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a fase liquida e a fase gasosa que passam entre as seringas são forçadas a passar por uma malha compreendendo aberturas com uma dimensão máxima que varia desde 1 até 200 micras.
4. Método da reivindicação 3, em que a dimensão máxima varia entre 2 e 50 micras. 2
5. Método da reivindicação 3, em que a dimensão máxima varia entre 3 e 20 micras.
6. Método de qualquer uma das reivindicações 1 até 5, em que a fase gasosa consiste em pelo menos 70% por volume de oxigénio.
7. Método de qualquer uma das reivindicações 1 até 6, em que a fase gasosa consiste em pelo menos 90% de oxigénio.
8. Método de qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em que a fase gasosa consiste em pelo menos 99% de oxigénio.
9. Método de qualquer uma das reivindicações 1 até 8, em que a fase gasosa consiste em substancialmente 100% de oxigénio.
10. Método para a preparação de uma espuma, que compreende: (a) proporcionar uma seringa compreendendo um cilindro, um primeiro pistão e um segundo pistão, em que o segundo pistão tem uma cabeça de pistão apertada que é adaptada para ser amovível dentro do cilindro independentemente do primeiro pistão, e a seringa é cheia com uma fase líquida e uma fase gasosa, e (b) oscilar o segundo pistão para formar uma espuma, em que a fase líquida compreende pelo menos um agente esclerosante e a fase gasosa consiste em pelo menos um gás fisiologicamente aceitável, juntamente com azoto gasoso 3 numa quantidade que varia desde 0,0001% até 0,8% por volume, e em que qases fisioloqicamente aceitáveis são oxiqénio, dióxido de carbono, óxido nitroso e hélio.
11. Método da reivindicação 10, em que os gases fisiologicamente aceitáveis são oxigénio e dióxido de carbono.
12. Método da reivindicação 10 ou reivindicação 11, em que as aberturas do segundo pistão têm uma dimensão máxima que varia desde 1 até 200 micras.
13. Método da reivindicação 12, em que as aberturas do segundo pistão têm uma dimensão máxima que varia desde 2 até 50 micras.
14. Método da reivindicação 12, em que as aberturas do segundo pistão têm uma dimensão máxima que varia desde 3 até 20 micras.
15. Método de qualquer uma das reivindicações 10 até 14, em que a fase gasosa consiste em pelo menos 70% por volume de oxigénio.
16. Método de qualquer uma das reivindicações 10 até 15, em que a fase gasosa consiste em pelo menos 90% de oxigénio.
17. Método de qualquer uma das reivindicações 10 até 16, em que a fase gasosa consiste em pelo menos 99% de oxigénio. 4
18. Método de qualquer uma das reivindicações 10 até 17, em que a fase gasosa consiste em substancialmente 100% de oxigénio.
19. Embalagem esterilizada, que compreende: (a) uma seringa cheia com pelo menos um agente esclerosante liquido e uma mistura de gases que consiste em oxigénio, dióxido de carbono ou uma mistura destes, juntamente com azoto gasoso numa quantidade que varia desde 0,0001% até 0,8% por volume, e (b) uma atmosfera gasosa dentro da embalagem que tem substancialmente a mesma composição da referida mistura de gases na seringa.
20. Embalagem esterilizada da reivindicação 19 ou reivindicação 20, em que o azoto gasoso está presente numa quantidade que varia desde 0,001% até 0,8% por volume.
21. Embalagem esterilizada da reivindicação 21, em que o azoto gasoso está presente numa quantidade que varia desde 0,01% até 0,8% por volume.
22. Embalagem esterilizada da reivindicação 21, em que o azoto gasoso está presente numa quantidade que varia desde 0,01% até 0,7% por volume.
23. Embalagem esterilizada da reivindicação 21, em que o azoto gasoso está presente numa quantidade que varia desde 0,01% até 0,6% por volume. Lisboa, 26 de Março de 2010
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