HU218018B - Gázos ultrahang-kontrasztanyag és eljárás ultrahang kontrasztanyaghoz megfelelő gázok kiválasztására - Google Patents
Gázos ultrahang-kontrasztanyag és eljárás ultrahang kontrasztanyaghoz megfelelő gázok kiválasztására Download PDFInfo
- Publication number
- HU218018B HU218018B HU9400786A HU9400786A HU218018B HU 218018 B HU218018 B HU 218018B HU 9400786 A HU9400786 A HU 9400786A HU 9400786 A HU9400786 A HU 9400786A HU 218018 B HU218018 B HU 218018B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gas
- contrast medium
- microbubbles
- contrast
- ultrasound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000007789 gas Substances 0.000 title abstract description 183
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 title description 14
- 229960003853 ultrasound contrast media Drugs 0.000 title description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 claims abstract description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 49
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 37
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 18
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 13
- 229950010592 dodecafluoropentane Drugs 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 7
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 claims description 5
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 11
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 abstract description 8
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 10
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- -1 gaseous Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[6-(3-ethoxycarbonyl-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)OCC)C(I)=CC=2I)I)=C1I HBWRDJPOMZHLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056388 Albunex Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N hexafluoro-2-butyne Chemical compound FC(F)(F)C#CC(F)(F)F WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 2
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDJAEZRIGNCQBZ-UHFFFAOYSA-N methylcyclobutane Chemical compound CC1CCC1 BDJAEZRIGNCQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MESXUXRSZSSKIO-RQOWECAXSA-N (1z)-1,2,3-trichlorobuta-1,3-diene Chemical compound Cl\C=C(/Cl)C(Cl)=C MESXUXRSZSSKIO-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- OWXJKYNZGFSVRC-NSCUHMNNSA-N (e)-1-chloroprop-1-ene Chemical group C\C=C\Cl OWXJKYNZGFSVRC-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-HWKANZROSA-N (e)-pent-2-ene Chemical compound CC\C=C\C QMMOXUPEWRXHJS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- OWXJKYNZGFSVRC-IHWYPQMZSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene Chemical group C\C=C/Cl OWXJKYNZGFSVRC-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-HYXAFXHYSA-N (z)-pent-2-ene Chemical compound CC\C=C/C QMMOXUPEWRXHJS-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- PRNGGQSBEXAZJP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,5-dodecafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PRNGGQSBEXAZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFDAWWYGPIJCP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-nitrosopropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N=O GZFDAWWYGPIJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAMPXQALWYDBK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3-hexafluoropropane Chemical compound FCC(F)(F)C(F)(F)F SUAMPXQALWYDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYAZEAIBIYGMKL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-nitroethane Chemical compound [O-][N+](=O)C(F)(F)C(F)(F)F NYAZEAIBIYGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,5,5,5-decafluoropent-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-fluoroethane Chemical compound CC(F)(Cl)Cl FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical group ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane Chemical compound CC1(C)CC1 PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoroethane Chemical compound FCCF AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPCVBMFVUHPOU-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,4,4,4-hexafluorobut-1-yne Chemical compound FC#CC(F)(F)C(F)(F)F DXPCVBMFVUHPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-1,1,2,2,2-pentafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)Cl RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZFYIGAYWLRCC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)(F)Cl JQZFYIGAYWLRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSKEGAHBAHFON-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(C=C)=C1 ZJSKEGAHBAHFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBJLBCGHCTPAQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluorobutane Chemical compound CCCCF FCBJLBCGHCTPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C#N SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXSQDNPKVBDOG-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropane Chemical compound CC(C)(F)F YZXSQDNPKVBDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPTSQBHQXVQANU-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethylpiperidine Chemical compound CC1CCC(C)C(C)N1 VPTSQBHQXVQANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminotoluene Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1N VOZKAJLKRJDJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)CCl CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIGSNHRJAADFJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutanal Chemical compound CCC(Br)C=O HAIGSNHRJAADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLQPWWBHXMFCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-1-ene Chemical group CC(Cl)=C PNLQPWWBHXMFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUHKVNIHVSMSP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopent-1-ene Chemical compound CCC(Br)C=C MAUHKVNIHVSMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSWJRSLXCPGBK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclopentene Chemical compound ClC1CCC=C1 LPSWJRSLXCPGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTKZVHOZAKJMV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methyldiaziridine Chemical compound CCC1(C)NN1 MLTKZVHOZAKJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-butyne Chemical group CC(C)C#C USCSRAJGJYMJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N Canin Chemical compound O([C@H]12)[C@]1([C@](CC[C@H]1C(=C)C(=O)O[C@@H]11)(C)O)[C@@H]1[C@@]1(C)[C@@H]2O1 KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000283705 Capra hircus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004340 Chloropentafluoroethane Substances 0.000 description 1
- GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N Chrysartemin A Natural products CC1(O)C2OC2C34OC3(C)CC5C(CC14)OC(=O)C5=C GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFZUIFRUAVIHG-UHFFFAOYSA-N ClC(F)Cl.C Chemical compound ClC(F)Cl.C WXFZUIFRUAVIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000201862 Equus sp. Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTKVMVZBBZCKQ-UHFFFAOYSA-N Fulvene Chemical compound C=C1C=CC=C1 PGTKVMVZBBZCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000699672 Mesocricetus sp. Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283900 Ovis sp. Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-DTORHVGOSA-N Santene Natural products C1C[C@@H]2C(C)=C(C)[C@H]1C2 LSIXBBPOJBJQHN-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHAKMZHPZQEIN-UHFFFAOYSA-N [I].FC(F)F Chemical compound [I].FC(F)F DZHAKMZHPZQEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIWHFDCANYAXRN-UHFFFAOYSA-N [difluoro(methyl)-lambda4-sulfanyl]-tetrafluoro-methyl-lambda6-sulfane Chemical compound CS(F)(F)S(C)(F)(F)(F)F HIWHFDCANYAXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- YNKZSBSRKWVMEZ-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-fluoromethane Chemical compound FC(Cl)Br YNKZSBSRKWVMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTGWJBCRVYHGY-UHFFFAOYSA-N bromo-difluoro-nitrosomethane Chemical compound FC(F)(Br)N=O FDTGWJBCRVYHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N buta-1,2-diene Chemical compound CC=C=C QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- WFYPICNXBKQZGB-UHFFFAOYSA-N butenyne Chemical group C=CC#C WFYPICNXBKQZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000019406 chloropentafluoroethane Nutrition 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N cis-but-2-ene Chemical compound C\C=C/C IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N crotononitrile Chemical compound C\C=C\C#N NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- YSLFMGDEEXOKHF-UHFFFAOYSA-N difluoro(iodo)methane Chemical compound FC(F)I YSLFMGDEEXOKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- FOTXAJDDGPYIFU-UHFFFAOYSA-N ethylcyclopropane Chemical compound CCC1CC1 FOTXAJDDGPYIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMNSBSWJPFUJH-UHFFFAOYSA-N iron;5-methylcyclopenta-1,3-diene;methylcyclopentane Chemical compound [Fe].C[C-]1C=CC=C1.C[C-]1[CH-][CH-][CH-][CH-]1 KYMNSBSWJPFUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BEQHHTPEGVHORR-UHFFFAOYSA-N methoxy(dimethyl)borane Chemical compound COB(C)C BEQHHTPEGVHORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N n,1,1,1-tetrafluoro-n-(trifluoromethyl)methanamine Chemical compound FC(F)(F)N(F)C(F)(F)F JWDVRIOQNXFNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-diene Chemical compound C=CCC=C QYZLKGVUSQXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pentene-2 Natural products CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229930008408 trans-benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- BPXRXDJNYFWRDI-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylperoxy)methane Chemical compound FC(F)(F)OOC(F)(F)F BPXRXDJNYFWRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfanyl)methane Chemical compound FC(F)(F)SC(F)(F)F OFHCXWMZXQBQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCYPBSRKLJZTB-UHFFFAOYSA-N trifluoroborane;dihydrate Chemical compound O.O.FB(F)F MJCYPBSRKLJZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl thiohypochlorite Chemical compound FC(F)(F)SCl RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N trimethylborane Chemical compound CB(C)C WXRGABKACDFXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Hydrogen, Water And Hydrids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Electron Sources, Ion Sources (AREA)
Abstract
A találmány tárgya biokompatibilis kontrasztközeg ultrahangos képjavítására, melyre jellemző, hogy dekafluor-- bután-, dodekafluor-pentán- vagy oktafluor-propán-gáz 8 ?m-nél kisebb méretű, szabadgázmikrobuborékait tartalmazza. ŕ
Description
A találmány tárgya az orvosi diagnosztikában alkalmazott ultrahangképek kontrasztosságát javító szerek.
A találmány szerinti kontrasztjavító szerek oldatban lévő rendkívül kicsi gázbuborékok, amelyeket az ultrahangkép készítése alatt, vagy előtt bejuttatnak a szervezetbe. A találmány oltalmi körébe tartozik az ultrahangképek javítására szolgáló eljárás is, melynek lényege olyan gázok kiválasztása, amelyekből új és kiváló tulajdonságokkal rendelkező, szabad gázmikrobuborékok állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással kiválasztott gázokból képzett mikrobuborékok különlegesen kicsi méretűek és így elég hosszú ideig állandók maradnak a véráramban ahhoz, hogy a régebben szabad gázbuborékok számára megközelíthetetlennek tartott kardiovaszkuláris rendszer, perifériás vaszkuláris rendszer és az élő szervek ultrahangos képét javítsák.
Közelebbről, a találmány tárgya biokompatibilis kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, amely dekafluorbután,- dodekafluor-pentán- vagy oktafluor-propán-gáz 8 pm-nél kisebb méretű, szabad gázmikrobuborékait tartalmazza.
Amikor ultrahangot alkalmazunk az emberi vagy állati belső szervek és struktúrák képének megtekintése céljából, az ultrahanghullámok - amelyek az emberi fül számára nem hallható frekvenciatartományban lévő hanghullámok - a testen való áthaladásukkor visszaverődnek. A különböző típusú testszövetek különbözőképpen verik vissza az ultrahanghullámokat: a különböző belső szervekről visszaverődött hullámok okozta visszaverődéseket, amelyeket gyakran „visszhangnak” neveznek, érzékelik, és elektronikus úton látható képpé alakítják. Ez a kép - például kardiovaszkuláris betegség előrehaladása, vagy egy tumor megléte vagy természete eldöntésének esetén - gyakran értékelhetetlen az orvos vagy más diagnosztizáló szakember számára.
Bizonyos körülmények között különösen nehéz használható képet kapni a vizsgálni kívánt szervről vagy struktúráról, mert a kontrasztjavító szer nélkül készült ultrahangos képen a struktúra részletei nem különíthetők el megfelelő módon a környező szövetektől. Emellett a hagyományos módon készült ultrahangképek általában gyenge minőségűek és rossz felbontásúak. Ezért bizonyos fiziológiai állapotok megfigyelése és érzékelése alapvetően megjavítható a vizsgálni kívánt szervbe vagy más struktúrába bejuttatott anyag segítségével megnövelt kontrasztosság következtében. Más esetekben a kontrasztjavító anyag mozgásának megfigyelése a fontos. Például, egy meghatározott kardiovaszkuláris rendellenesség okozta ismert, jellemző véráramlás pályát csak valamilyen kontrasztosító anyagnak a véráramlásba juttatásával és a véráramlás dinamikájának megfigyelésével lehet felismerhetővé tenni.
Az orvosi diagnosztika területén dolgozó kutatók nagy erőfeszítéssel vizsgálták a különféle, diagnosztikai célokra alkalmas szilárd, gáz és folyékony anyagoknak kontrasztosító szerként való alkalmazási lehetőségeit. Zselatinkapszulás mikrobuborékokat, gázba bekevert liposzómákat, ultrahanggal diszpergált, részlegesen denaturált proteineket és többszörösen fluorozott szerves vegyületeket tartalmazó emulziókat vizsgáltak olyan kontrasztosítószer kifejlesztése céljából, amely minősége, és főként a testben való stabilitása folytán alkalmas az ultrahangkép kontrasztjának szignifikáns javítására. A szokásos módszerekkel létrehozott ultrahangképen a kicsi gázbuborékok, amelyeket „mikrobuborékoknak” nevezünk, jól detektálhatok. Ha ezeket a mikrobuborékokat a véráramba, vagy a test meghatározott helyére injektáljuk, a mikrobuborékok fokozzák az őket tartalmazó terület és a környezet közötti kontrasztot. Az igen kicsi gázbuborékoknak mint kontrasztjavítószereknek való alkalmazása kiemelkedő kutatási téma. A szakemberek régóta tudják, hogy a szabad gázbuborékok igen hatásos kontrasztosító szerek, mivel a gázbuborék egyedülálló fizikai tulajdonsága, hogy hatással van az ultrahang-energiára, miközben az áthatol a testen. A folyékony vagy szilárd anyagokkal összehasonlítva a szabad gázbuborékok előnye, hogy kontrasztjavító hatásuk van.
Az ismert előnyök ellenére a szabad gázbuborékok gyors feloldódása folyadékokban, így a vérben vagy vizes intravénás oldatokban komoly korlátot jelent kontrasztosítószerként való alkalmazásuk terén. A legkomolyabb korlátot a mikrobuborékok mérete és az az időtartam jelenti, ameddig a mikrobuborékok oldatban való feloldódásuk előtt léteznek.
Közelebbről vizsgálva a mikrobuborékokkal szembeni méretkövetelményeket, a gázbuborékoknak természetesen elegendően kicsiknek kell lenniök ahhoz, hogy a buborékszuszpenzió ne jelentsen embóliaveszélyt arra a szervezetre nézve, amelybe beinjektálják. Ugyanakkor az ultrahangkép-kontrasztosító szerként használt extrém kicsi szabad gázbuborékok olyan gyorsan beleoldódnak az oldatba, hogy képjavító hatásuk csak közvetlenül az infúziós hely közelében észlelhető. Egy másik alkalmazási akadály a kardiovaszkuláris rendszer ultrahangos leképezéséből következik. Kutatók vizsgálták azt az időt, amely levegő-, tiszta nitrogén-, tiszta oxigén- vagy szén-dioxid-mikrobuborékok feloldódásához szükséges. Ezeknek a gázoknak a mikrobuborékai körülbelül 8 mikronnál kisebb méret esetén elegendően kicsik ahhoz, hogy képesek legyenek áthatolni a tüdőkön és elérjék a bal kamrát. Az ilyen méretű mikrobuborékok élettartama kevesebb, mint körülbelül 0,25 másodperc. [Meltzer, R. S., Tickner, E. G., Popp, R. L., „Why Do the lungs Clear Ultrasonic Contrast?” Ultrasound in Medicine and Biology, Vol. 6, p. 263, 267 (1980)]. Mivel több mint 2 másodperc szükséges a véráramnak a tüdőkön való átjutásához, a fenti gázok mikrobuborékai teljesen feloldódnak a tüdőkön való átjutás ideje alatt és soha nem érik el a bal kamrát. Elsődlegesen a mikrobuborékok mérete és élettartama közötti ellentmondás miatt vélte úgy sok kutató, hogy a szabad gázmikrobuborékok nem alkalmazhatók kontrasztjavító szerként a kardiovaszkuláris rendszer bizonyos részeinek ultrahangos diagnosztizálásában.
A találmány szerinti ultrahangkép-kontrasztosító szer biokompatibilis gázok mikrobuborékaiból áll, amely mikrobuborékok eléggé kicsik ahhoz, hogy áthatoljanak a körülbelül 8 pm átmérőjű tüdőkapillárisokon és ezáltal kontrasztjavító szerként használhatók a bal kamra ultrahan2 gos diagnosztizálásában. A találmány szerinti szabad gázmikrobuborékok élettartama a véráramban elég hosszú ahhoz, hogy perifériásan-intravénásan beadva átjussanak a jobb szívkamrán, a tüdőkön, és bejussanak a bal kamrába anélkül, hogy feloldódnának. Sőt, ezen anyagok némelyike extrém hosszú ideig megmarad oldatban és sok más szerv és struktúra esetében is alkalmas a kontrasztjavító szerként való alkalmazásra.
A találmány szerinti megoldással minden, a szabad gázbuborékok alkalmazásával kapcsolatos vélt korlátozást elhárítunk, mivel a találmány szerinti eljárással kiválasztott gázok olyan speciális fizikai kritériumokat elégítenek ki, amelyek által a gázokból készült mikrobuborékok kiküszöbölik mindazokat a korlátozásokat, amelyek az előzőekben használt mikrobuborékok alkalmazásában rejlettek. A találmány szerinti ultrahangkontraszt-javító közeg egy mikrobuborékkompozícióból áll, amelyet valamilyen biokompatibilis gázból vagy ilyen gázok keverékeiből állítunk elő, a gázokat olyan módon kiválasztva, hogy azok fizikai és kémiai paraméterei lehetővé tegyék a mikrobuborékok ultrahang-kontrasztosító szerként való alkalmazáshoz szükséges, elegendően hosszú élettartamát és a megfelelően kicsi méretét úgy, hogy stabilitásuk a véráramban megfelelő legyen a mikrobuborékok számára eddig megközelíthetetlennek vélt testszövetek vizsgálatához.
A „biokompatibilis gáz” kifejezés olyan anyagot jelent, amely alkalmas módon képes funkcióit ellátni egy élő szervezetben anélkül, hogy nemkívánatos toxicitás vagy fiziológiai, illetőleg farmakológiai hatások lépnének fel, és amely anyag az élő organizmus hőmérsékletén egy, a szilárd vagy folyékony állapottól különböző állapotban van igen alacsony sűrűsége és viszkozitása, a nyomás és hőmérséklet hatására bekövetkező relatíve nagy expanziója és összehúzódása, valamint szállítás közbeni egyenletes eloszlása következtében. Az alább következő táblázat különböző élő szervezetek testhőmérsékletét tartalmazza.
| Szervezet | Rektális hőmérséktet | |
| Fahrcnhcit-fok | Cclsius-fok | |
| Disznó (Sus Scrofa) | 101,5-102,5 | 38,6-39,2 |
| Juh (Ovis sp.) | 101-103 | 38,3-39,4 |
| Nyúl (Orictolaqus cuniculus) | 102-103,5 | 38,9-39,7 |
| Patkány (Tattus morvegicus) | 99,5-100,6 | 37,5-38,1 |
| Majom (Macaca mulatta) | 101-102 | 38,3-38,9 |
| Egér (Mus Musculus) | 98-101 | 36,6-38,3 |
| Kecske (Capra hircus) | 101-103 | 38,3-39,4 |
| Tengerimalac (Cavia porcellus) | 102-104 | 38,9-40 |
| Hörcsög (Mesocricetus sp.) | 101-103 | 38,3-39,4 |
| Ember (Homo sapiens) | 98,6-100,4 | 37-38 |
| Ló (Equus sp.) | 101-102,5 | 38,3-39,2 |
| Szervezet | Rektális hőmérséktet | |
| Fahrenheit-fok | Celsius-fok | |
| Kutya (Canin familiáris) | 101-102 | 38,3-38,9 |
| Pávián (Papio) | 98-100 | 36,6-37,8 |
| Macska (Felis catus) | 101-102 | 38,3-38,9 |
| Szarvasmarha (Bős taurus) | 101,5-102,5 | 38,6-39,1 |
| Csimpánz (Pan) | 96-100 | 35,5-37,8 |
Az ultrahangkép-kontrasztosító szerként használt anyagok úgy működnek, hogy hatással vannak az ultrahanghullámokra, miközben azok áthatolnak a testen és visszaverődve képet alkotnak, amely kép alapján az orvos diagnózist állít fel. A kutatók a megfelelő kontrasztjavító szer keresése közben felfedezték, hogy különféle típusú anyagok különbözőképpen és változó mértékben hatnak az ultrahanghullámokra. így, ha egy ideális kontrasztjavító szert akarunk választani, azokat az anyagokat kell előtérbe helyezni, amelyek legerőteljesebb hatással vannak az ultrahang hullámokra a testben való áthaladásuk közepette. Emellett az ultrahanghullámokra gyakorolt hatás mérhető kell legyen. Három fő kontrasztjavító hatás létezik, amely egy ultrahangképen látható: visszaszóródás, hullámcsillapodás és hangsebesség-különbség.
A) Visszaszóródás
Amikor egy ultrahanghullám a testen áthaladva valamilyen struktúrával találkozik, amely lehet egy szerv vagy más testszövet, a struktúra az ultrahanghullám egy részét visszaveri. A testen belüli különböző struktúrák különböző utakon és különböző erősséggel verik vissza az ultrahang-energiát. Ezt a visszavert energiát detektálják és ennek segítségével képzik azoknak a struktúráknak a képét, amelyeken az ultrahanghullám áthaladt. A „visszaszóródás” kifejezés arra a jelenségre vonatkozik, amelynek során az ultrahang-energia egy bizonyos fizikai tulajdonságokkal rendelkező struktúrával való találkozás következtében visszaszóródik a hangforrás felé.
Régóta ismeretes, hogy az ultrahangkép kontrasztossága nagy visszaszóródást okozó anyagok jelenlétében javítható. Amikor egy ilyen anyagot bejuttatunk a test egy meghatározott részébe, a test ezen része és a körülötte lévő, az anyagot nem tartalmazó szövetek közötti kontraszt javul. Nyilvánvaló, hogy fizikai tulajdonságaik különbözősége következtében a különféle anyagok változó mértékben okoznak visszaszóródást. Ennek megfelelően a kontrasztjavító szerek utáni kutatás olyan anyagok felé irányul, amelyek stabilak, nem toxikusak és maximális mértékű visszaszórást eredményeznek.
Bizonyos, a valamely anyagról visszaverődött ultrahang-energia útjával kapcsolatos feltételeket figyelembe véve egy matematikai képletet konstruáltak a visszaszóródási jelenség leírására. Ezzel a képlettel a szakember felbecsülheti a gáz, folyékony és szilárd kontrasztjavító szerek visszaszórási képességét és azt a fokot is, amelynél egy mérhető visszaszóródást okozó anyagot
HU218018 Β összehasonlíthatunk más anyagokkal a visszaszóródási jelenséget okozó fizikai tulajdonságok alapján. Egyszerű példaként egy A anyag visszaszórási képessége nagyobb lesz B anyag visszaszórási képességénél, ha minden egyéb faktor azonossága esetén az A anyag nagyobb B anyagnál. így, amikor mindkét anyag ütközik az ultrahanghullámmal, a nagyobb anyag szórja nagyobb mértékben az ultrahanghullámot.
Valamely anyag ultrahangenergia-visszaszórási képessége az anyag más jellemvonásától, így összenyomhatóságától is függ. Különösen fontos és hatalmas visszaszóródás-növekedést okoz a gázbuborék-rezonancia jelenség, amelyet a későbbiekben magyarázunk részletesen. Különféle anyagok vizsgálatánál összehasonlításul valamely anyag visszaszórási képességének mértékéül a „szórási keresztmetszet” használatos.
Egy anyag szórási keresztmetszete a szóró objektum rádiuszától, az ultrahang-energia hullámhosszától, valamint az anyag egyéb fizikai tulajdonságaitól függ. [J. Ophir és K. J. Parker, Contrast Agents in Diagnostic Ultrasound, Ultrasound in Medicine & Biology, vol. IS, n. 4, p. 319, 323 (1989).]
Egy kis szóró objektum „a” szórási keresztmetszete az alábbi egyenlettel határozható meg:
— na2 (ka)4 9
| K -K | 2 1 | 3(PS -P | 2 |
| K | 3 | 2ps -P |
σ= ahol k=2n/X, ahol λ=hullámhossz; a=a szóró objektum rádiusza; Ks=a szóró objektum adiabatikus kompresszibilitása; k=annak a közegnek adiabatikus kompresszibi- 30 litása, amelyben a szóró objektum létezik; ps=a szóró objektum sűrűsége és p=annak a közegnek a sűrűsége, amelyben a szóró objektum létezik. [P. M. Morse és K.
U. Ingard, Theoretical Acoustics, p. 427, McGraw Hill,
New York (1968)]. 35
Különböző anyagok képkontrasztosító szerként való alkalmazhatósága vizsgálatánál ezzel az egyenlettel meghatározható, hogy melyik anyagnak van a legnagyobb szórási keresztmetszete, és ennek megfelelően melyik anyag adja a legnagyobb kontrasztot egy ultra- 40 hangképen.
A fenti egyenletben az első zárójeles mennyiség egy konstansnak tekinthető a szilárd, folyékony és gáznemű szóró objektumok összehasonlítása esetén. Feltételezhető, hogy egy szilárd részecske kompresszibilitása sok- 45 kai kisebb, mint az őt körülvevő közegé, és hogy a részecske sűrűsége sokkal nagyobb. Ezt a feltételezést alkalmazva egy kontrasztjavító szilárd részecske szórási keresztmetszete becsültén 1,75 (Ophir és Parker, lásd fentebb, 325. o.). 50
Egy tiszta, folyékony szóró anyag esetén a szóró objektum kg adiabatikus kompresszibilitása és sűrűsége és a környező közeg k adiabatikus kompresszibilitása közelítőleg egyenlő, amely a fenti egyenlet alapján azt eredményezi, hogy a folyadékok szórási keresztmetsze- 55 te=0. Ennek ellenére a folyadékok mutathatnak bizonyos visszaszórási, ha valamely folyékony ágens nagy térfogatban van jelen, mert az első zárójeles mennyiség a fenti egyenletben ekkor elég nagy érték lehet. Például, ha egy folyékony szer egy igen kis edényből egy 60 igen nagy edénybe átfolyik úgy, hogy a folyadék gyakorlatilag az egész edényt elfoglalja, a folyadék mérhető visszaszórást mutathat. A fenti egyenlet és az utána következő magyarázat fényében egy szakember számára nyilvánvaló, hogy a tiszta folyadékok viszonylag elégtelen szóró objektumok a szabad gázbuborékokhoz hasonlítva.
Ismeretes, hogy egy anyag akusztikai tulajdonságainak változásai két fázis, például folyadék/gáz fázis határfelületén nyilvánulnak meg, mert az ultrahanghullám visszaverődési tulajdonságai ezen a felületen erőteljesen megváltoznak. Emellett egy gáz szórási keresztmetszete alapvetően különbözik egy folyadék vagy szilárd anyag szórási keresztmetszetétől részben azért, mert egy gázbuborék sokkal nagyobb mértékben összenyomható, mint egy folyadék vagy szilárd anyag. Az oldatban lévő gázbuborékok fizikai tulajdonsági ismertek és a fenti egyenletben a közönséges levegő standard kompresszibilitási és sűrűségi értékei alkalmazhatók.
Ezeket a standard értékeket használva a második zárójeles mennyiség a fenti egyenletben közelítőleg 1014 (Ophir és Parker, fentebb, 325. o.), mi mellett az összes szórási keresztmetszet a buborékrádiusz változásainak megfelelően változik. A szabad gázbuborékok egy folyadékban oszcillációs mozgást mutatnak úgy, hogy bizonyos frekvenciánál a gázbuborékok olyan frekvenciával rezonálnak, amely közel van a gyógyászatban használt ultrahang-frekvenciához. Ennek eredményeképpen egy gázbuborék szórási keresztmetszete több mint ezerszerese lehet a fizikai méretének
A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a gázmikrobuborékok az ultrahang-energia kiváló szóró objektumai és ideális kontrasztjavító szerként szolgálnának, ha gyors feloldódásukat meg lehetne akadályozni.
B) Hullámcsillapodás
A másik hatás, amely bizonyos szilárd kontrasztjavító szereknél figyelhető meg, az ultrahanghullám csillapodása. Közönséges ultrahangos leképezésnél képi kontrasztot figyeltek meg bizonyos szövettípusok közötti lokalizált csillapítási különbségek következtében. [K. J. Parker és R. C. Wang, „Measurement of Ultrasonic Attennuation Within Regions Selected from BScan Images,” IEEE Trans. Biomed. Enar BME. 30(8), 8. 431-37 (1983); K. F. Parker, R.]. C. Wang, és R. M. Lemer, „Attennuation of Ultrasound Magnitude and Frequency Dependence fór Tissue Characterisation,” Radiology, 153(3), p. 785-88 (1984).]
A kutatók azt feltételezik, hogy a szövetrégiók okozta csillapítás következtében a csillapítás mérése valamilyen szer infúziós beadása előtt és után javított képet eredményezhet. Azonban a csillapodási kontraszton alapuló módszerek, amelyek egy folyadék kontrasztjavító hatását mérnék, még kialakulatlanok. A módszerek finomítása után is határt szabhatnak az alkalmazásnak a belső szervek vagy struktúrák, amelyeknél ez a módszer alkalmazható lenne. Például valószínűtlen, hogy egy folyékony kontrasztosítószer következtébeni csillapodásveszteség megfigyelhető lenne a kardiovaszkuláris rendszer képén, a nagy térfogatú kontrasztanyag jelenlétének szükségessége miatt.
Albunex mikrogömbök okozta csillapodási kontrasztot mértek in vitro (Molecular Biosytems, San Diego, USA) és ez azt sugallta, hogy in vivő csillapodási kontrasztmérések is elvégezhetők [H. Bleeker, K. Shung, J. Bumhart, „On the Application of Ultrasonic Contrast Agents fór Blood Flowometry and Assessment of Cardiac Perfusion”, J. Ultrasound Med. 9:461-471 (990)]. Az Albunex 2-4 mikronos, kapszulázott, levegővel töltött mikrogömbök szuszpenziója, amely mikrogömbök megfelelő in vivő stabilitással rendelkeznek és eléggé kicsi méretűek ahhoz, hogy kontrasztjavító hatást fejtsenek ki a bal pitvarban vagy kamrában. Jódipamid-etil-észter (IDE) esetében, amely a májban felszaporodik, szintén csillapodási kontrasztot figyeltek meg. Ilyen körülmények között a kontrasztjavulás feltételezések szerint az ultrahanghullám csillapodásának következménye, amely sűrű részecskéknek egy lágy közegben való jelenlétéből következik. A részecskék által okozott energiaabszorpció egy úgynevezett „relatív mozgás” mechanizmus szerint jön létre. A relatív mozgás okozta csillapodásváltozás lineárisan növekszik a részecskekoncentráció függvényében, és négyzetesen a részecskék és a környező közeg sűrűsége közötti különbséggel [K. J. Parker és társai, A Particulate Contrast Agent with Potential fór Ultrasound Imagig of Liver, „Ultrasound in Medicine & Biology, Vol. 13, No. 9, p. 555, 561 (1987). A fentiek miatt ott, ahol lényeges szilárdrészecske-felhalmozódás jön létre, a csillapodási kontraszt következtében láthatóan megfigyelhető a képi kontraszt javulása, bár a hatás sokkal kisebb terjedelmű, mint a visszaszóródási jelenség, és a kardiovaszkuláris diagnosztikában kevésbé látszik felhasználhatónak.
D) Hangsebesség-különbség
Egy másik lehetséges módszer egy ultrahangkép kontrasztosságának javítására azon a tényen alapul, hogy a hang sebessége attól függően változik, hogy milyen közegen halad át. Ezért, ha egy elég nagy térfogatú ágenset - amelyen áthaladva a hang sebessége eltér a környező szöveteken való áthaladás hangsebességétől - juttatunk be a célterületre, mérhető a hangsebességkülönbség. Napjainkban ez a módszer még csak kísérleti stádiumban létezik.
Az előzőekben tárgyalt három ultrahangképkontraszt-javító módszer lehetőségeit figyelembe véve a szabad gázmikrobuborékok okozta visszaszórás a legerőteljesebb hatás és az ezen a jelenségen alapuló kontrasztjavító szerek lennének a legelőnyösebbek, ha a mikrobuborékok oldatban való korlátozott stabilitását sikerülne megnövelni.
Az előzőekben tárgyalt ismert módszerek fényében napjainkban a kutatások eredményeképpen sokféle anyaggal - gázokkal, folyadékokkal, szilárd anyagokkal, valamint ezek kombinációjával - találkozhatunk mint potenciális olyan kontrasztjavító szerekkel, amelyeknek in vivő élettartama elég hosszú ahhoz, hogy a kardiovaszkuláris rendszer ultrahangképének kontrasztosságát javítsák.
A) Szilárd részecskék
Általánosságban a potenciális kontrasztjavító szerekként vizsgált szilárd anyagok extrém kicsi, egyforma méretűre gyártott részecskék. Ezeket a részecskéket infúzió útján nagy számban be lehet juttatni a véráramba és ott szabadon cirkuláltatni, vagy a test meghatározott struktúrájába vagy régiójába is beinjektálhatók.
Az IDE-részecskék szilárd részecskék, amelyek nagy mennyiségben, a 0,5 -2,0 mikron közötti viszonylag szűk mérettartományban gyárthatók. Ezeknek a részecskéknek steril sóoldatos injekciói jól alkalmazhatók, az anyag a májban halmozódik fel. A felhalmozódás okozta kontrasztjavítás akár csillapodási kontraszt, akár visszaszórási jelenség eredménye lehet. Bár az ezeket a szilárd részecskéket tartalmazó szuszpenziók elfogadható stabilitásúak, a visszaszóródási vagy csillapítási hatások kisebb mértékűek a szabad gázbuborékokkal összehasonlítva, és lényeges feldúsulásnak kell létrejönnie ahhoz, hogy elfogadható kontraszt legyen megfigyelhető az ultrahangképen. így ezeknek a szuszpenzióknak az alkalmazása bizonyos olyan sejttípusokra korlátozódik, amelyekben a részecskék koagulációra hajlamosak, mert a kontrasztjavulás gyenge, hacsak a szuszpenzió nem koncentrálódik igen nagy mértékben a szövetben.
A SHU-454 (Schering, A. G. Berlin, Németország) egy kísérleti kontrasztjavító szer, amely por formájú. Ezt a port valamilyen szacharid hígítóanyaggal keverve különféle romboid és soklapú kristályformák szuszpenziója keletkezik, a részecskék mérete 5-10 mikron. Bár a pontos mechanizmust, amely által ezeknek a kristályoknak a kontrasztjavító hatása megnyilvánul, nem ismerjük teljesen, gyanítható, hogy a kristályok mikrobuborékokat építenek a szerkezetükbe, vagy lehet az is, hogy a kristályok egy ezidáig nem ismert mechanizmussal maguk visszaszórják az ultrahang-energiát.
B) Folyadékok és emulziók
Egy másik megközelítési módja a megfelelő kontrasztjavító szer kialakításának emulziók előállítása oly módon, hogy valamilyen, a testszövetekkel kompatibilis kémiai anyagot és egy nagy ultrahangkontraszt-javító hatással rendelkező anyagot kombinálnak. A 0231091 számú európai szabadalmi leírás olaj-a-vízben emulziókat ismertet, amelyek többszörösen fluorozott szerves vegyületeket tartalmaznak. Ezeket az emulziókat vérpótlékként való alkalmazhatóságuk szempontjából vizsgálták, emellett képesek javított kontrasztot létrehozni egy ultrahangképen.
Perflour-oktil-bromidot (PFOB) tartalmazó emulziókat is vizsgáltak. A perflour-oktil-bromid-emulziók olyan folyékony vegyületek, amelyeknek ismert az oxigénszállító képessége. A PFOB-emulziók korlátozottan alkalmazhatók ultrahang-kontrasztosító szerként, bizonyos sejttípusokban mutatott akkumulálódási hajlamuk következtében. Bár a mechanizmus nem teljesen ismert, a PFOB-emulziók nagy sűrűségük és viszonylag nagy összenyomhatósági konstansuk következtében mutathatnak ultrahangkontrasztot.
A 4,900540 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás valamilyen gázt vagy gázprekurzort tartalmazó foszfolipidalapú liposzómák kontrasztjavító szerként való alkalmazását ismerteti. A liposzóma egy mikroszkopikus, gömbölyű üreg, amely kétfázisú fosz5 folipideket és más amfipatikus molekulákat és egy belső vizes üreget tartalmaz, amelyek mindegyike kompatibilis a test szöveteivel. A legtöbb alkalmazási területen a liposzómákat arra használják, hogy beléjük biológiailag aktív anyagokat kapszulázzanak. Az előbbi szabadalmi leírás liposzómahéjba beépített gázok vagy gázprekurzorok alkalmazását ismerteti, ilyen módon megnövelve a testbe infúzióval bejuttatott gáz élettartamát. Stabil liposzómák előállítása költséges és időigényes eljárás, amely speciális nyersanyagokat és berendezési igényel.
C) Mikrobuborékok
Amint az előzőekben említettük, a mikrobuborékok kontrasztjavító szerként való alkalmazásának kritikus paramétere a méret. A körülbelül 8 mikronnál nagyobb szabad gázmikrobuborékok elég kicsik lehetnek ahhoz, hogy ne zárják el a véráram útját vagy ne okozzanak vaszkuláris lerakódásokat. Azonban a 8 mikronnál nagyobb mikrobuborékok kikerülnek a véráramból, amikor a vér átfolyik a tüdőkön. Az orvosi szakirodalom szerint az olyan mikrobuborékok, amelyek elég kicsik ahhoz, hogy áthaladjanak a tüdőkön, olyan gyorsan feloldódnak, hogy a bal kamrai képkontraszt javítása nem lehetséges szabad gázmikrobuborékokkal [Meltzer, R. S., Ticker, E. G., Popp, R. L., „Why Do the Lungs Clear Ultrasonic Contrast” Ultrasound in Medicine and Biology, Vol. 6, p. 263, 267. (1980)].
A fentiek ellenére, figyelembe véve mindazt az előnyt, ami a mikrobuborékoknak a nagy szórási keresztmetszetből adódó előnyös kontrasztjavító szerként való alkalmazhatóságában rejlik, a kutatás olyan keverékek kidolgozására irányul, amelyek oldatban stabillá tett mikrobuborékokat tartalmaznak.
A gázmikrobuborékok stabilitásának javítása számos módon lehetséges.
A módszerek mindegyike lényegében mikrobuborékokat szuszpendál valamilyen szubsztrátban, amelyben egy közönséges gázbuborék stabilabb, mint a véráramban.
Egyik módszer szerint mikrobuborékokat állítanak elő viszkózus folyadékokban, s ezt beinjektálják vagy infúzióval bejuttatják a testbe, miközben az ultrahangos diagnosztizálás folyik. A viszkózus folyadékok alkalmazásának az a kísérlet az elméleti háttere, hogy alkalmazásukkal csökken a gáznak a folyadékban való feloldódása és stabilabb kémiai környezetet biztosítanak a buborékoknak, így azok élettartama megnő.
A fenti általános elképzelés sokféle variációja ismert az irodalomban. A 0324938 számú európai szabadalmi leírás valamilyen biokompatibilis anyag, így humán protein viszkózus oldatát ismerteti, amely mikrobuborékokat tartalmaz. Ha egy viszkózus proteinoldatot ultrahangos keverésnek vetünk alá, mikrobuborékok keletkeznek az oldatban. A protein kémiai kezeléssel vagy hővel történő parciális denaturálása megnöveli a mikrobuborékok oldatbani stabilizálását, mert csökken a buborék és az oldat közötti felületi feszültség.
A fenti módszerek mindegyike valamilyen stabilizáló közegre koncentrál, amelyben a mikrobuborékok stabilan tarthatók, és nem foglalkoznak a gázok fizikai tulajdonságaival, pedig ezek korlátozottak az ultrahangdiagnosztikában, főként a kardiovaszkuláris rendszerben való alkalmazhatóság szempontjából. A módszerek egyike sem indul ki abból, hogy a gázok pontos kritérium alapján való kiválasztása is eredményezhetne olyan stabil mikrobuborékokat, amelyek méretük alapján alkalmasak lennének a traszpulmonáris, javított kontrasztosságú ultrahangkép-képzésre.
A mikrobuborékok oldatbani viselkedését matematikailag leírhatjuk bizonyos paraméterek alapján és a gáz jellemzői, valamint a gázbuborékokat befogadó oldat jellemzői alapján. Abból az értékből, amelyiknél egy oldat telített a mikrobuborékokat alkotó gázzal, kiszámítható a mikrobuborékok élettartama [P. S. Epstein, M. S. Plesset, „On the Stability of Gas Bubbles in liquid Gas Solutions” The Journal of Chemical Physics, Vol. 18, n.ll, 1505 (1950)]. Számítások alapján látható, hogy a buborékok méretének csökkenésével nő a buborékok és az őket körülvevő oldat közötti felületi feszültség. Ahogy a felületi feszültség nő, a buborékoknak az oldatba való beoldódási sebessége rohamosan megnövekszik, ezért a buborékok mérete egyre gyorsabban csökken. Ez extrém esetben azt eredményezi, hogy közönséges levegőből képzett, kicsi szabad gázbuborékok olyan gyorsan feloldódnak, hogy a kontrasztjavító hatás extrém rövid ideig mutatkozik meg. Egy ismert, matematikai formula alkalmazásával kiszámítható, hogy egy 8 mikron átmérőjű levegőmikrobuborék, amely elég kicsi ahhoz, hogy áthatolhasson a tüdőkön, 190 és 550 millimásodperc közötti idő alatt oldódik fel, a környező oldat telítettségi fokától függően. Ezeknek a számításoknak alapján kutatók - tanulmányozva az utat, amelyen a tüdőkből eltávozik az ultrahangkontrasztanyag - kiszámították az oxigén- és nitrogéngáz feloldódási időit ember- és kutyavérben. Azt találták, hogy a szabad gázmikrobuborék kontrasztjavító szerek nem nyújthatnak javított kontrasztosságú képet a bal kamráról a mikrobuborékok extrém kicsi élettartama miatt.
Részletesen tanulmányozták a folyadékoldatokban feloldott gázbuborékokat vagy gázokat jellemző rendszerek fizikai tulajdonságait, beleértve egy folyadéknak valamilyen üregben való áramlásakor képződő levegőbuborékok diffúzióját és a fény, valamint hang gázbuborékokról való visszaverődését a vízben.
A gázbuborékok folyadék-gáz rendszerben való stabilitását elméletileg [Epstein P. S., és Plesset M. S., On the Stability of Gas Bubbles in Liquid-Gas Solutions, J. Chem. Phys. 18:1505-1509 (1950)] és kísérletileg [Yang WJ, Dynamics of Gas Bubbles in Whole Blood and Plasma, J. Biomech 4:119-125 (1971); Yang WJ, Echigo R., Wotton DR, és Hwang JB, Experimental Studies of the Dissolution of Gas Bubbles in Whole Blood and Plasma-I. Stationary Bubbles. J. Biomech 3:275-281 (1971); Yang WJ, Echigo R., Wotton DR, és Hwang JB, Experimental Studies of the Dissolution of Gas Bubbles in Whole Blood and Plasma-II. Moving Bubbles. or Liquids. J. J. Biomech 4:283-288 (1971)] egyaránt vizsgálták. A folyadék és a gáz fizikai és kémiai tulajdonságai határozzák meg a rendszer kinetikus és termodinamikus viselkedését. A rendszer ké6 miai tulajdonságait, amelyek befolyásolják a buborék stabilitását, és ennek következtében az élettartamát, azoknak a reakcióknak a sebessége és kiterjedése határozza meg, amelyek elpusztítják, szállítják vagy létrehozzák a gázmolekulákat.
Például egy jól ismert reakció, amelyet gáz és folyadék között figyelhetünk meg, amikor szén-dioxid-gáz van jelen a vízben. Ahogy a gáz feloldódik, a vizes oldatban szénsav keletkezik a szén-dioxid-gáz hidrolízise nyomán. Mivel a szén-dioxid-gáz jól oldódik vízben, a gáz gyorsan bediffundál az oldatba és a buborékméret gyorsan csökken. A szénsav jelenléte az oldatban a vizes oldat sav-bázis egyensúlyának megfelelően változik, és ahogy a gáz feloldódása következtében az oldat kémiai tulajdonságai változnak, a szén-dioxid-gázbuborékok stabilitása változik, ahogy az oldat telítetté válik. Ebben a rendszerben egy gázbuborék feloldódásának sebessége főleg a már oldatban levő szén-dioxid-gáz koncentrációjától függ.
Előfordulhat a rendszerben lévő gáztól vagy folyadéktól függően, hogy a gáz gyakorlatilag oldhatatlan a folyadékban és a gázbuborékok szétosztása lassabb.
Ebben az esetben meglepő felfedezés volt, hogy egy gáz-folyadék rendszerben a gáz bizonyos fizikai paramétereinek vizsgálatával kiszámítható a buborékstabilitás.
Kísérleteink során meglepődve tapasztaltuk, hogy lehetségesek olyan kémiai rendszerek, ahol extrém kicsi gázbuborékok egy vizes oldatban nem reakcióképesek. A találmány szerinti eljárásban fizikai és kémiai tulajdonságaik alapján kiválasztott gázokat alkalmazunk az ultrahangos leképezésben. Ezek a gázok alkalmazhatók a kontrasztjavító közeg előállításában is, ez szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A mikrobuborékokat ismert, a szokásos levegőt felhasználó módszerekkel állíthatjuk elő és a közönséges ultrahang-diagnózis során infúzió útján juttathatjuk he a szervezetbe.
A találmány szerinti módszer megkívánja a leírásban ismertetett egyenletekkel végzett, bizonyos, a gáz és folyadék fizikai tulajdonságain alapuló számítások elvégzését. Az alábbiakban részletesen ismertetett egyenletekben főleg a következő paraméterek szerepelnek: a gázsűrűség, a gáz oldatbani stabilitása, diffundálóképessége, amely viszont a gáz móltérfogatától és a folyadék viszkozitásától függ. így az alább tárgyalt módszer segítségével egy adott gáz-folyadék rendszer fizikai tulajdonságai kiértékelhetők, megbecsülhető a buborékkollapszus sebessége és kiterjedése, és ezeken a számításokon alapulva kiválaszthatók azok a gázok, amelyek hatásos kontrasztjavító tulajdonságokat mutatnak. Ismert eljárásokat alkalmazva a találmány szerinti eljárással kiválasztott gázokból olyan kontrasztjavító közeg állítható elő, amellyel az ultrahangi kép jobb minősége és az ultrahangi kép jobb alkalmazhatósága érhető el.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányt.
A találmány szerinti módszer megértéséhez szükség van a gáz-folyadék rendszerek paramétereit és ezek változásának a buborékstabilitásra gyakorolt hatását leíró matematikai összefüggések ismertetésére.
Tételezzük fel, hogy egy To kezdeti időben X gáz gömbölyű gázbuborékja R(, rádiusszal egy oldatban van, amelyben az oldatban feloldott X gáz koncentrációja 0. Bizonyos idő elteltével az X gáz buborékja feloldódik az oldatban, ekkor a buborék R rádiusza 0.
Tételezzük fel továbbá, hogy az oldat hőmérséklete és nyomása konstans, és hogy a szóban forgó gázzal telített oldatban a feloldott gáz koncentrációja Cs. így a Tu időben a gáz koncentrációja az oldatban 0, ez azt jelenti, hogy még nincs oldva az oldatban és minden gáz, amely jelen van, az Ró rádiuszú gázbuborékon belül van.
Amint az idő előrehalad, a buborékban lévő gázkoncentráció és az oldatban lévő gázkoncentráció közötti különbség következtében a buborék zsugorodni kezd, ahogy a gáz a diffúziós folyamat következtében feloldódik a folyadékban. Az idő múlásával az eredeti R() rádiusznak kisebb R rádiusszá való változását az alábbi (1) egyenlettel fejezhetjük ki,
| f 2DC Ί | ||
| 1- | T | |
| IpRo2 J |
ahol R a buborékrádiusz T időben, D a szóban forgó gáznak a folyadékban mutatott diffúziós koefficiense, és p a buborékot alkotó gáz sűrűsége.
A buborék teljes feloldásához szükséges T idő az (1) egyenletből az R/Rq behelyettesítésével és az egyenlet T-re való rendezésével határozható meg:
Ez az eredmény kvalitatíve azt jelzi, hogy a buborékstabilitás, és így az élettartam vagy az eredeti R{, buborékméret növelésével növelhető, vagy nagyobb p sűrűségű gáz kiválasztásával, vagy a folyadékfázisban való kisebb Cs oldékonyságú, illetőleg alacsonyabb D diffúziós koefficiensű gáz kiválasztásával.
Egy gáznak valamilyen folyadékban mutatott D diffundálóképessége a gáz (Vm) móltérfogatától és az oldat (η) viszkozitásától függ, az alábbi ismert egyenlet szerint:
D=13,26x lO-5xn-U4-Vm-o.589 (3)
A (3) egyenletből kapott D értéket a (2) egyenletbe helyettesítve látható, hogy nagyobb Vm móltérfogatú és így tendenciájában nagyobb molekulatömegű gázokat és nagyobb viszkozitású folyadékokat alkalmazva nő a buborékstabilitás. Példaként összehasonlíthatjuk levegőmikrobuborékok és a találmány szerinti módszerrel választott gázok mikrobuborékainak stabilitását. Levegő esetében a D-értéket 22 °C-on, vízben 2x10 5 cm2sec l-nek véve, és a Cs/p arányt 0,02-nek véve (Epstein és Plesset, lásd fent) a következő adatokat kapjuk t idő esetén a levegőbuborékok levegőre telítetlen vízben való teljes feloldódására.
1. táblázat
| Kezdeti buborckátmérő/mikron | Idő/millimásodpcrc |
| 12 | 450 |
| 10 | 313 |
I. táblázat (folytatás)
| Kezdeti buborckátmcrő/mikron | Idő/millimásodpcrc |
| 8 | 200 |
| 6 | 113 |
| 5 | 78 |
| 4 | 50 |
| 3 | 28 |
| 2 | 13 |
| 1 | 3 |
Ha a vér áthaladásának ideje a tüdőkapillárisoktól a bal kamráig két másodperc vagy több [kiadó: Hamilton, W. F., Handbook of Physology, Vol. 2, section 2, CIRCULATION. American Physiology Society, Washington, D. C., p. 709, (1956)], figyelembe véve, hogy 20 csak a körülbelül 8 mikronos, vagy ennél kisebb mikrobuborékok elég kicsik ahhoz, hogy átjuthassanak a tüdőn, világos, hogy ezeknek a buborékoknak oldatbani élettartama nem elég hosszú ahhoz, hogy kontrasztjavító anyagként alkalmazhatók legyenek a bal kamra ultrahangos képének előállítása esetén.
A találmány szerinti módszer lehetővé teszi potenciálisan alkalmazható gázok kiválasztását, összehasonlítva bármely X gáz tulajdonságaival. Az előző (2) és (3) egyenletekből valamely X gázra egy Q koefficiens képezhető, amely jellemzi az X gáz buborékainak egy adott folyadékban mutatott stabilitását.
A Q koefficiens alkalmazható az X gáz ultrahangkontraszt-javító szerként való alkalmazhatóságának meghatározására is, levegővel való összehasonlítás alapján.
A fenti (2) egyenletből felállítható a (4) egyenlet, amely az X gáz és a levegő fizikai tulajdonságai alapján kifejezi az X gáz buborékjának teljes feloldódásához szükséges időt, összehasonlítva ugyanolyan méretű levegőbuborék feloldódási idejével ugyanolyan oldathőmérséklet és oldatviszkozitás esetén, ugyanolyan méretű levegőbuborék feloldási idejével:
TV=T, levegő
| Px | s ) levegő | θ levegő |
| P levegő | _ (CJx , | 13,26x 10“5 xn~114 -V -’5S9 _ ’ m |
(4) vagy ha D ismert az X gázra,
Tx-T,evegő
| Px | (Cs) levegő D i^egő |
| P levegő | . (c»)x 1 °χ . |
(5)
Ebből az egyenletből a Q-értéket megkapjuk az alábbiak szerint
Τχ- QTlevegö»
Π ahol
| Px | (C s ) levegő I θ levegő |
| P levegő | _ (Cs)x 1 Dx J |
(6)
Az összehasonlítás kedvéért feltételezve egy vizes oldatot 22 °C-on, az oldatban a levegő sűrűsége, diffúziója és oldékonysága ismert mennyiségek, amelyek behelyettesíthetők a fenti egyenletbe, a következőt kapjuk:
Q=4,0x10-7 (Cr )χθχ (7)
A (3) egyenletet a fenti egyenletbe helyettesítve, olyan gázokra vonatkozóan, amelyeknek Dx diffundálóképessége nem ismert, és feltételezve, hogy az η viszkozitás vízre vonatkoztatva 22°C hőmérsékleten közelítőleg 1,0 cP, a következő egyenletet kapjuk:
Q=3,0xl0 (8) _(Cs)x(Vm)x^5 . így, ismerve a gáz sűrűségét, oldékonyságát és móltérfogatát, a találmány szerinti módszer lehetővé teszi a Q koefficiens kiszámítását.
Ha Q egynél kisebb, az X gáz mikrobuborékjai egy adott oldatban kevésbé lesznek stabilak, mint a levegőmikrobuborékok. Ha Q egynél nagyobb, az X gázból képződött mikrobuborékok stabilabbak lesznek, mint a levegőmikrobuborékok és hosszabb ideig élnek oldat55 bán, mint a levegőbuborékok. Minden más tulajdonság azonossága esetén egy adott mikrobuborékméretnél az X gázmikrobuborékok teljes feloldódásához szükséges időt a Q koefficiens határozza meg a levegőmikrobuborékok feloldódásának idejéhez viszonyítva. Például, ha az X gáz esetében a Q koefficiens 10 000, akkor az X gáz mikrobuborékja 10 000-szer hosszabb ideig fog élni egy oldatban, mint egy levegőmikrobuborék. A Q-érték bármely gázra és bármely folyadékra meghatározható feltételezve, hogy az itt azonosított mennyiségek ismertek, vagy becsülhetők.
A sűrűség, diffundálóképesség és oldékonyság egyedi paramétereinek meghatározásához vagy becsléséhez különböző módszerekre lehet szükség a gáz kémiai struktúrájától függően. Az ezekre a paraméterekre vonatkozó értékek adott esetben ismert irodalmi forrásokból, mint amilyen a Gas Encyclopedia, vagy az American Chemical Society táblázatai, rendelkezésre állnak. A legtöbb gázsűrűség értéke az irodalomban rendelkezésre áll [például Handbook of Chemistry and Physics, CRC Press, 72. Ed (1991-92)]. Bizonyos gázok vízben való oldékonysága és móltérfogata pontosan mérhető. Sok esetben azonban a móltérfogat és oldékonyság számértékeit számításokkal kell meghatározni vagy megbecsülni, hogy megkapjuk a szóban forgó gáz Q koefficiensének meghatározásához szükséges adatokat.
A találmány szerinti módszer egyedi gázokra való alkalmazhatóságát egy példán mutatjuk be, ahol gázok előnyös kiválasztásához szükséges Q-értékek kiszámítását végezzük el.
Általában a legtöbb fluortartalmú gáz extrém kis oldékonyságot mutat vízben, emellett ezek a gázok a viszonylag nagy molekulatömeggel, magas móltérfogattal és nagy sűrűséggel rendelkeznek. A több gázra vo8
HU 218 018 Β natkozó Q-érték meghatározása esetén meghatározzuk az egyedi gázokra vonatkozó oldékonysági móltérfogat- és sűrűségértékeket és behelyettesítjük őket a (7) vagy (8) egyenletbe.
Gázoldékonyság-meghatározás fluorozott szénhidrogének esetében
Ez a módszer a fluorozott szénhidrogéngázok oldékonysági értékeinek becslésére szolgál és Kabalnov AS, Makarov KN, valamint Scserbakova OV kísérleti adatainak [“Solubility of Flourocarbons in Water as a Key Paraméter Determining Fluorocarbon Emulsion Stability”, J. Flour. Chem 50, 271-284, (1990)] extrapolációját alkalmazza. A fluorozott szénhidrogének gázoldékonysági értékeit perfluor-n-pentánhoz viszonyítva határozzuk meg, melynek vízben mutatott oldékonysága 4,0 χ 10 6 mol/liter. Nem elágazó láncú fluorozott szénhidrogének egy homológ sorára vonatkoztatva a gázoldékonyságot úgy becsülhetjük meg, hogy ezt az értéket egy körülbelül 8,0-as faktorral csökkentjük vagy növeljük attól függően, hogy hány további -CH2- csoporttal van több vagy kevesebb a molekulában.
Móltérfogat meghatározás
A móltérfogatot (Vm) Bondi A. adataiból [„Van dér Waals Volumes and Radii”, J. Phys. Chem. 68, 441-454 (1991)] becsüljük meg. Egy gáz móltérfogatát úgy becsülhetjük meg, hogy azonosítjuk azon atomoknak a számát és típusát, amelyek a szóban forgó gázmolekulát felépítik. A molekulában jelen levő atomok, és az atomok egymáshoz való kötődési módja meghatározásával ismert értékek rendelhetők az egyedi atomok molekulatérfogatához. Tekintetbe véve minden különálló atom létét és előfordulási gyakoriságát, kiszámítható a gázmolekula teljes móltérfogata.
Ismeretes, hogy egy alkán szén-szén kötésben egy szénmolekula móltérfogata 3,3 cm3/mol, egy alkén szénszén kötésben egy szénatom móltérfogata 10,0 cm3/mol, és amikor több fluoratom kötődik egy alkán szénatomhoz, egy fluoratom móltérfogata 6,0 cm3/mol
Az oktafluor-propánt vizsgálva, ez a molekula három szénatomot tartalmaz alkán szén-szén kötésben (3 atom, 3,3 cm3/mol móltérfogattal és 6 fluoratom 6,0 cm3/mol móltérfogattal) és 6 fluoratom kötődik alkán szénatomokhoz (6 atom, 6,0 cm3/mol móltérfogattal), így az oktafluor-propán molekulasűrüsége 58 cm3/mol.
Amikor a sűrűséget, móltérfogatot és oldékonyságot meghatároztuk, kiszámítjuk a Q-értéket a (8) egyenlet segítségével.
Az alábbi táblázat néhány gáznak a fenti számításokkal kapott Q-értékeit tartalmazza.
II. táblázat
| Gáz | Sűrűség kg/cm3 | oldékonyság mikromól/líter | móltérfogat cm3/mol | Q |
| Argon | 1,78 | 1500 | 17,9 | 20 |
| n-Bután | 2,05 | 6696 | 116 | 5 |
| Szén | 1,98 | 33 000 | 19,7 | 1 |
| Dekafluor-bután | 11,21 | 32 | 73 | 13,154 |
| Dodekafluor-pentán | 12,86 | 4 | 183 | 207,437 |
| Etán | 1,05 | 2900 | 67 | 13 |
| Etil-éter | 2,55 | 977,058 | 103 | 0,1 |
| Hélium | 0,18 | 388 | 8 | 5 |
| Hexafluor-buta-1,3-dién | 9(*) | 2000 | 56 | 145 |
| Hexafluor-2-butin | 9(*) | 2000 | 58 | 148 |
| Hexafluor-etán | 8,86 | 2100 | 43 | 116 |
| H exafluor-propén | 10,3 | 260 | 58 | 1299 |
| Kripton | 3,8 | 2067 | 35 | 44 |
| Neon | 0,9 | 434 | 17 | 33 |
| Nitrogén | ## | ## | ## | 1 |
| Oktafluor-2-butén | 10 (*) | 220 | 65 | 1594 |
| Oktafluor-ciklobután | 9,97 | 220 | 61 | 1531 |
| Oktafluor-propán | 10,3 | 260 | 58 | 1299 |
| Pentán | 2 | 1674 | 113 | 58 |
HU218018 Β
II táblázat (folytatás)
| Gáz | Sűrűség kg/cm3 | oldékonyság mikromól/liter | móltérfogat cm3/mol | Q |
| Propán | 2,02 | 2902 | 90 | 30 |
| Kén-hexafluorid | 5,48 | 220 | 47 | 722 |
| Xenon | 5,90 | 3448 | 18 | 28 |
* Ezeket a sűrűségértekeket homológ fluorozott szénhidrogének ismert sűrűségéből becsültük.
## Ennek a Q-értéknek a meghatározásához a fent kapott 0,02 oldékonyság /sűrűség arányt és a 2 χ 10-5 cm2sec_l diffundálóképesscgct helyettesítettünk a (7) egyenletbe.
A Q-érték meghatározása után a gáz ultrahang-kont- 15 rasztosító szerként való alkalmazását úgy becsülhetjük meg, hogy meghatározzuk a gázból készült, különböző méretű mikrobuborékok élettartamát, amit levegő esetében az I. táblázat adatai mutatnak. A dekafluor-butánra vonatkozó Q-értéket és a különböző méretű buborékok 20 vízben való feloldódásához szükséges időket figyelembe véve a III. táblázatban látható értéket kapjuk meg, amely értékek az I. táblázat értékeinek a dekafluor-butánra vonatkozó Q-értékkel való szorzatai.
III. táblázat
| Kezdeti buborékátmérő, pm-ben | Idő percben |
| 12 | 99 |
| 10 | 69 |
| 8 | 44 |
| 6 | 25 |
| 5 | 17 |
| 4 | 11 |
| 3 | 6,1 |
| 2 | 2,9 |
| 1 | 0,7 |
Figyelemre méltó, hogy a III. táblázat időskálája percben van megadva, szemben a levegőre vonatkozó táblázat időskálájával, amely millimásodpercben van megadva. A dekafluor-bután-buborékok, még az 1 mikronos kicsiségűek is, beinjektálhatók perifériásán, és a bal kamara eléréséhez szükséges közelítőleg 10 másodperc alatt nem oldódnak be az oldatba. Hasonló számítások bármilyen Q koefficiensű gáz esetében elvégezhetők. Némileg nagyobb buborékok is képesek áthaladni a tüdőkön és elég hosszú a megmaradási idejük úgy a myokardiális perfúzióvizsgálat, mint a dinamikus abdominális szervvizsgálat elvégzéséhez. Emellett, a legtöbb ezzel a módszerrel azonosított gázhoz hasonlóan, a dekafluor-butánt kis dózisnál alacsony toxieitás jellemzi, és ezért alapvetően előnyös kontrasztjavító szerként való alkalmazása.
A mikrobuborékszuszpenzió kézi előállítását többféle módon végezhetjük. A 4,832,941 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7 pm-nél kisebb méretű mikrobuborékokat tartalmazó szuszpenzió előállítási eljárását ismerteti oly módon, hogy egy háromágú csap segítségével folyadékot fújnak át gázon. A módszer a gyakorlatban változhat, de a háromágú csapos módszer a legelőnyösebb egy magas Q koefficiensű gáz szuszpendálásához a találmány szerinti kontrasztjavító közeg előállítása céljából.
A háromágú csapos berendezéssel kapcsolatos általános módszerek jól ismertek a kísérleti állatok érzékenyítésére használt közönséges Freund-féle adjuváns előállításával kapcsolatosan. Általában, a háromágú csap egy fecskendőlapátot tartalmaz, amelyek mindegyike egy kamrához csatlakozik. A kamrának van egy kimenete, amelyből a szuszpenzió összegyűjthető vagy közvetlenül infúzióval beadható.
A háromágú csap használatával kapcsolatos módszerek különbözhetnek a 4832941 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszertől, mert ebben az eljárásban különböző gázokat használnak. Például, a találmányban tárgyalt magas Q koefficiensű gázok egyikének alkalmazása hatékonyabb lehet, ha a rendszert a mikrobuborékszuszpenzió előállítása előtt először levegővel vagy más gázzal átöblítjük.
A találmány egy előnyös megvalósításában 40-50%-os szorbit- (D-glucit) oldatot körülbelül 1-10 térfogat%- valamilyen magas Q koefficiensű gázzal összekeverünk: körülbelül 5 térfogat% gáztartalom az optimális érték. A szorbit kereskedelemben kapható vegyület, ami, ha valamilyen vizes oldatban elkeverjük, az oldat viszkozitását erőteljesen megnöveli. A nagyobb viszkozitású oldatok, amint az a (3) egyenletből látható, megnövelik a mikrobuborékok oldatbani élettartamát. A 40-50%-os szorbitoldat alkalmazása előnyös injekció esetén, mert olyan intakt, amennyire csak lehetséges anélkül, hogy a tolerálható injekciós nyomást túllépné. Mikrobuborékszuszpenzió előállítása esetén a választott gáz valamilyen mennyiségét egy fecskendőbe szívjuk. Ugyanilyen fecskendőben tarthatjuk a szorbitoldat megfelelő térfogatát is. A szorbitoldat egy részét átnyomjuk a másik fecskendőbe úgy, hogy a két térfogat összege a megfelelő %-os gáztartalmú legyen, a kívánt térfogat% mikrobuborékra vonatkoztatva. A két, igen kicsi nyílású fecskendőt alkalmazva, a folyadékot körülbelül 25-ször, vagy ahányszor szükséges, befecskendezzük a gázatmoszférába, ilyen módon létrehozva egy olyan mikrobuborékszuszpenziót, amelynek buborékméret-eloszlása a fenti célnak megfelelő.
Ezt a módszert természetesen változtathatjuk, a kívánt buborékméretű és -koncentrációjú mikrobuborékszuszpenzió eléréséig.
A mikrobuborékméretet vizsgálhatjuk vizuálisan vagy elektronikusan is, egy Coulter-számláló (Coulter Elektronics) segítségével, Butler B. D. módszerével [Buttler, B. D. „Production of Microbubble fór Use as Echo Constanst Agents,” J. Clin. Ultrasound. V. 14 408 (1986)].
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Ultrahang-kontrasztosító szert készítünk, mikrobuborékképző gázként dekafluor-butánt alkalmazva. Az előállított oldat összetétele:
szorbit 20,0 g nátrium-klorid 0,9 g szójaolaj 6,0 ml
Tween 20 0,5 ml víz 100,0 ml végtérfogatig.
Keveréssel egy szappanos, világos, sárga oldatot nyerünk. Az oldat 10 ml-es alikvot részét egy 10 ml-es üvegfecskendőbe felszívjuk. A fecskendőt ezután egy háromágú csaphoz csatlakoztatjuk. Egy másik 10 ml-es fecskendőt is csatlakoztatunk a csaphoz és 1,0 cm3 dekafluor-butánt (PCR, Inc. Gainesville, FL) juttatunk az üres fecskendőbe. A csapszelepet kinyitjuk az oldatot tartalmazó fecskendő felé és a folyadék-, valamint gázfázisokat gyorsan, 20-30-szor összekeverjük. Egy tejesfehér, enyhén viszkózus oldatot kapunk.
2. példa
Az 1. példában kapott gázemulziót vízzel hígítjuk (1:10 —> 1:1000), egy hemocyméterbe helyezzük és mikroszkóp alatt megvizsgáljuk egy olajimmerziós lencsét alkalmazva. Az emulzió legnagyobb részt 2-5 pm-es buborékokból áll. A sűrűség: 50-100 millió mikrobuborék/ml eredeti hígítatlan készítmény.
3. példa
Előállítjuk az 1. példa szerinti oldatot és echokardiográfiát hajtunk végre egy kutyamodellen. Egy 17,5 kg-os kutyát izofluránnal elaltatunk és Keller, MV, Feinstein, SB, Watson, DD módszerével [Successful left ventricular opacification following peripheral venous injection of sonicated contrast agent: An experimental evaluation. Am. Heart J. 114:570 d (1987)] mértük az EKG-t, vérnyomást, pulzusszámot és az artériás vérgázokat.
Az eredmények az alábbiakban láthatók.
Maximális %-os változás a mért paraméterben, az injekció beadása után 5 másodpercen belül
| Dózis | Aortái nyomás | Vcrgázok | Pulzusszám | ||||||||
| szisztolcs | diasztolcs | átlag | PaO2 | PaCO, | PH | ||||||
| 0,5 ml | + 16 | -14 | + 9 | 0 | + 8 | -6 | 329 | 58,1 | 7,26 | + 10 | -19 |
| 1,0 ml | + 9 | -2 | +5 | -1 | +4 | -4 | + 1 | -4 | |||
| 2,0 ml | +5 | -3 | +5 | -1 | 0 | -1 | |||||
| 3,0 ml | + 6 | -2 | +7 | 0 | +4 | -3 | 0 | -3 | |||
| 4,0 ml | + 5 | -1 | +3 | -3 | +5 | -3 | 0 | -3 | |||
| 5,0 ml | 0 | -10 | + 1 | -3 | 0 | -4 | + 1 | -1 | |||
| 7,0 ml | 0 | -13 | 0 | -8 | 0 | -9 | 313 | 28,6 | 7,36 | 0 | -1 |
Minden változás átmeneti volt és általában 3-6 percen belül visszaálltak az eredeti értékek. A fenti adatok minimális változásokat demonstrálnak a mért hemolinamikai paraméterekben. Minden dózisnál látható volt a jobb és bal kamrai opálosság. Növekvő dózissal nőtt 50 az intenzitás.
4. példa
Egy szóban forgó gáz ultrahangszerként való alkalmazhatósága terén a fenti specifikus meghatározások 55 megközelíthetők, számolhatók vagy mérhetők, ha a szóban forgó gáz móltömege ismert. Ez a megközelítés azon alapul, hogy lineáris összefüggés van a Q-érték logaritmusa és a gáz molekulatömege között, amint az az
1. ábrán látható. 60
Az 1. ábra alapján a következő segédeszköz használható a Q-értékek becsléséhez:
Molekulatömeg Becsült érték <35 <5
35-70
71-100
101-170
171-220
221-270 >270
5-20
21-80
81-1000 10 001-10 000 10 001-100 000 >100 000
Az alább következő táblázat egy gázsorozatot tartalmaz a releváns molekulatömeg- és becsült Q-érték adatokkal. Minél magasabb a Q-érték, annál többet ígérő a szóban forgó gáz. Különösen ígéretesek az 5-nél nagyobb Q-értékekkel rendelkező gázok. Az ultrahang11 kontraszt-javító szerként való alkalmazhatóság eldöntésében a mikrobuborékok hosszú élete mellett, amelyet a Q-érték alapján lehet becsülni, többek között a költség- és toxicitásadatokat is figyelembe kell venni.
IV. táblázat
| Kémiai név | Molekulatömeg | Becsült Q-crték |
| Hexafluor-aceton | 166,02 | 81-1000 |
| Izopropil-acetilén | 68 | 5-20 |
| Levegő | 28,4 | <5 |
| Allén | 40,06 | 5-20 |
| Tetrafluor-allén | 112,03 | 81-1000 |
| Argon | 39,98 | 5-20 |
| Dimetil-metoxi-bór | 71,19 | 21-80 |
| Trimetil-bór | 55,91 | 5-20 |
| Bór-fluorid-dihidrát | 103,84 | 81-1000 |
| 1,2-Butadién | 54,09 | 5-20 |
| 1,3-Butadién | 54,09 | 5-20 |
| 1,2,3-Triklór-1,3- butadién | 157,43 | 81-1000 |
| 2-Fluor-l,3-buta- dién | 72,08 | 21-80 |
| 2-Metil-1,3-butadién | 62,02 | 5-20 |
| Hexafluor-1,3butadién | 162,03 | 81-1000 |
| Butadiin | 50,06 | 5-20 |
| n-Bután | 58,12 | 5-20 |
| 1 -Fluor-bután | 76,11 | 21-80 |
| 2-Metil-bután | 72,15 | 21-80 |
| Dekafluor-bután | 238,03 | 10 001-100 000 |
| 1-Butén | 56,11 | 5-20 |
| cisz-2-Butén | 56,11 | 5-20 |
| transz-2-Butén | 56,11 | 5-20 |
| 2-Metil-1-butén | 70,13 | 5-20 |
| 3-Metil-l-butén | 70,13 | 5-20 |
| 3-Metil-2-butén | 68 | 5-20 |
| Perfluor-1 -butén | 200,03 | 1001-10 000 |
| Perfluor-2-butén | 200,03 | 1001-10 000 |
| transz-4-Fenil-3- butén-2-on | 146,19 | 81-1000 |
| 2-Metil-l-butén-3-in | 66,1 | 5-20 |
| Butil-nitrit | 103,12 | 81-100 |
| 1-Butin | 54,09 | 5-20 |
| 2-Butin | 54,09 | 5-20 |
| 2-Klór-l,l,l,4,4,4- hexafluor-butin | 199 | 1001-10 000 |
| 3-Metil-1 -butin | 68,12 | 5-20 |
| Perfluor-2-butin | 162,03 | 81-1000 |
| Kémiai név | Molekulatömeg | Becsült Q-értck |
| 2-Bröm-butiraldehid | 151 | 81-1000 |
| Szén-dioxid | 44,01 | 5-20 |
| Karbonil-szulfid | 60,08 | 5-20 |
| Kroton-nítril | 67,09 | 5-20 |
| Ciklobután | 56,11 | 5-20 |
| Metil-ciklobután | 70,13 | 5-20 |
| Oktafluor-ciklobután | 200,03 | 1001-10000 |
| Perfluor-ciklobutén | 162,03 | 81-1000 |
| 3 -Klór-ciklopentén | 102,56 | 81-1000 |
| Ciklopropán | 42,08 | 5-20 |
| transz(dl)-1,2Dimetil-ciklopropán | 70,13 | 5-20 |
| 1,1-Dimetil- ciklopropán | 70,13 | 5-20 |
| cisz-l,2-Dimetil- ciklopropán | 70,13 | 5-20 |
| transz(I)-1,2-Dimetilciklopropán | 70,13 | 5-20 |
| Etil-ciklopropán | 70,13 | 5-20 |
| Metil-ciklopropán | 56,11 | 5-20 |
| Deutérium | 4,02 | <5 |
| Diacetilén | 50,08 | 5-20 |
| 3-Etil-3-metil- diaziridin | 86,14 | 21-80 |
| 1,1,1 -T rifluor-diazoetán | 110,04 | 81-1000 |
| Dimetil-amin | 45,08 | 5-20 |
| Hexafluor-dimetil- amin | 153,03 | 81-1000 |
| Hexafluor-dimetil- diszulfid | 202,13 | 1001-10 000 |
| Dimetil-etil-amin | 73,14 | 21-80 |
| bisz-(Dimetil- foszfino)-amin | 137,1 | 81-1000 |
| 2,3-Dimetil-2- norbomán | 140,23 | 81-1000 |
| Perfluor-dimetil- amin | 171,02 | 1001-10 000 |
| Dimetil-oxónium- klorid | 82,53 | 21-80 |
| 4-Metil-1,3-dioxoIán2-on | 102,39 | 81-1000 |
| Etán | 30,07 | <5 |
| 1.1,1,2-Tetrafluor- etán | 102,03 | 81-1000 |
| 1.1,1-Trifluor-etán | 84,04 | 21-80 |
| 1.1,2,2-Tetrafluoretán | 102,03 | 81-1000 |
HU218018 Β
IV. táblázat (folytatás)
| Kémiai név | Molekulatömeg | Becsült Q-érték |
| 1,1,2-Triklór-1,2,2tri fluor-etán | 187,38 | 1001-10 000 |
| 1,1-Diklór-etán | 98 | 2180 |
| 1,1-Diklór-1,2,2tetrafluor-etán | 170,92 | 100110 000 |
| 1,1-Diklór-1-fluoretán | 116,95 | 81-1000 |
| 1,1-Difluor-etán | 66,05 | 5-20 |
| l,2-Diklór-l,l,2,2- tetrafluor-etán | 170,92 | 1001-10 000 |
| 1,2-Difluor-etán | 66,05 | 5-20 |
| 1-Klór-1,1,2,2,2pentafluor-etán | 154,47 | 81-1000 |
| 1-Klór-1,1,2,2tetra fluor-etán | 136,48 | 81-1000 |
| 2-Klór-l,l-difluor- etán | 100 | 21-80 |
| 2-Klór-1,1,1 -trifluoretán | 118,49 | 81-1000 |
| Klór-etán | 64,51 | 5-20 |
| Klór-pentafluor-etán | 154,47 | 81-1000 |
| Diklór-trifluor-etán | 152 | 81-1000 |
| Fluor-etán | 48,06 | 5-20 |
| Hexafluor-etán | 138,01 | 81-1000 |
| Nitro-pentafluor-etán | 165,02 | 81-1000 |
| Nitrorto-pentafluor- etán | 149,02 | 81-1000 |
| Perfluor-etán | 138,01 | 81-1000 |
| Perfluor-etil-amin | 171,02 | 1001-100 000 |
| Etil-éter | 74,12 | 21-80 |
| Etil-metil-éter | 60,1 | 5-20 |
| Etil-vinil-éter | 72,11 | 21-80 |
| Etilén | 28,05 | <5 |
| 1,1-Diklór-etilén | 96,94 | 21-80 |
| l,l-Diklór-2-fluor- etilén | 114,93 | 81-1000 |
| 1,2-Diklór-1,2- difluor-etilén | 132,92 | 81-1000 |
| 1,2-Difluor-etilén | 64 | 5-20 |
| 1 -Klór-1,2,2-trifluoretilén | 116,47 | 81-1000 |
| Klór-trifluor-etilén | 116,47 | 81-1000 |
| Diklór-ditfluor-etilén | 132,92 | 31-1000 |
| Tetrafluor-etilén | 100,02 | 21-80 |
| Fűlvén | 78,11 | 21-80 |
| Hélium | 4 | <5 |
| Kémiai ncv | Molekulatömeg | Becsült Q-crték |
| 1,5-Heptediin | 92,14 | 21-80 |
| Hidrogén (H,) | 2,02 | <5 |
| Izobután | 58,12 | 5-20 |
| l,2-Epoxi-3-klór- izobután | 106,55 | 81-1000 |
| Izobutilén | 56,11 | 5-20 |
| Izoprén | 68,12 | 5-20 |
| Kripton | 83,8 | 21-80 |
| Metán | 16,04 | <5 |
| Trifluor-metán- szulfonil-klorid | 168,72 | 81-1000 |
| Triflour-metán- szulfonil-fluorid | 152,06 | 81-1000 |
| (Pentafluor-tio)- trifluor-metán | 196,06 | 1001-10 000 |
| Bróm-difluor- nitrozo-metán | 159,92 | 81-1000 |
| Bróm-fluor-metán | 112,93 | 81-1000 |
| Bróm-klór-fluor- metán | 147,37 | 81-1000 |
| Bróm-trifluor-metán | 148,91 | 81-1000 |
| Klór-difluor- nitro-metán | 131,47 | 81-1000 |
| Klór-dinitro-metán | 140,48 | 81-1000 |
| Klór-fluor-metán | 68,48 | 5-20 |
| Klór-trifluor-metán | 104,46 | 81-1000 |
| Klór-difluor-metán | 86,47 | 21-80 |
| Dibróm-difluor- metán | 209,82 | 1001-10 000 |
| Diklór-difluor-metán | 120,91 | 81-1000 |
| Diklór-fluor-metán | 102,92 | 81-1000 |
| Difluor-metán | 52,02 | 5-20 |
| Difluor-jód-metán | 177,92 | 1001-10 000 |
| Diszilano-metán | 76,25 | 21-80 |
| Fluor-metán | 34,03 | <5 |
| Jód-metán | 141,94 | 81-1000 |
| Jód-trifluor-metán | 195,91 | 1001-10 000 |
| N itro-trifluor-metán | 115,01 | 81-1000 |
| Nitrozo-trifluor- metán | 99,01 | 21-80 |
| Tetra-fluor-metán | 88 | 21-80 |
| T riklór-fluor-metán | 137,37 | 81-1000 |
| Trifluor-metán | 70,01 | 5-20 |
| Trifluor- metánszulfenil-klorid | 136,52 | 81-1000 |
| 2-Metil-bután | 72,15 | 21-80 |
| Metiléter | 46,07 | 5-20 |
HU 218 018 Β
IV. táblázat (folytatás)
| Kémiai név | Molekulatömeg | Becsült Q-érték |
| Metil-izopropil-éter | 74,12 | 21-80 |
| Metil-nitrit | 61,04 | 5-20 |
| Metil-szulfid | 62,13 | 5-20 |
| Metil-vinil-éter | 58,08 | 5-20 |
| Neon | 20,18 | <5 |
| Neopentán | 72,15 | 21-80 |
| Nitrogén (N2) | 28,01 | <5 |
| Nitrogén-oxid | 44,01 | 5-20 |
| 1,2,3-Nonodekán-trikarbonsav- 2-hidroxitrimetil-észter | 500,72 | >100 000 |
| l-Nonén-3-in | 122,21 | 81-1000 |
| Oxigén (O2) | 32 | <5 |
| 1,4-pentadién | 68,12 | 5-20 |
| n-Pentán | 72,15 | 21-80 |
| Perfluor-pentán | 288,04 | >100 000 |
| 4-Amino-4-metil-2- pentanon | 115,18 | 81-1000 |
| 1 -Pentén | 70,13 | 5-20 |
| cisz-2-Pentén | 70,13 | 5-20 |
| transz-2-Pentén | 70,13 | 5-20 |
| 3-Bróm-l -pentén | 149,03 | 81-1000 |
| Perfluor-1 -pentén | 250,04 | 10 001-100 000 |
| Tetraklór-ftálsav | 303,91 | >100 000 |
| 2,3,6-Trimetil- piperidin | 127,23 | 81-1000 |
| Propán | 44,1 | 5-20 |
| 1,1,1,2,2,3- Hexafluor-propán | 152,04 | 81-1000 |
| 1,2-Epoxi-propán | 58,08 | 5-20 |
| 2,2-Difluor-propán | 80,08 | 21-80 |
| 2-Amino-propán | 59,11 | 5-20 |
| 2-Klór-propán | 78,54 | 21-80 |
| Heptafluor- Ϊ -nitropropán | 215,03 | 1001-10 000 |
| Heptafluor-1 -nitrozopropán | 199,03 | 1001-10 000 |
| Perfluor-propán | 188,02 | 1001-10 000 |
| Propén | 42,08 | 5-20 |
| 1.1.1.2.3.3- Hexafluor- 2.3- diklór-propil | 221 | 10 001-100 000 |
| 1-Klór-propilén | 76,53 | 21-80 |
| transz-1 -Klór-propilén | 76,53 | 5-20 |
| 2-Klór-propilén | 76,53 | 5-20 |
| 3-Fluor-propilén | 60,07 | 5-20 |
| Kémiai ncv | Molekulatömeg | Becsült Q-crték |
| Perfluor-propilén | 50,02 | 81-1000 |
| Propin | 40,06 | 5-20 |
| 3,3,3-Trifluor-propin | 94,04 | 21-80 |
| 3-Fluor-sztirol | 122,14 | 81-1000 |
| Kén-hexafluorid | 146,05 | 81-1000 |
| Dikén-dekafluor ( S2Fj0) | 298 | >100 000 |
| 2,4-Diamino-toluol | 122,17 | 81-100 |
| T rifluor-acetonitril | 95,02 | 21-80 |
| Trifluor-metil-peroxid | 170,01 | 81-1000 |
| T rifluor-metil-szulfid | 170,07 | 81-1000 |
| V olfr ám-hexafluorid | 298 | >100 000 |
| Vinil-acetilén | 52,08 | 5-20 |
| Vinil-éter | 70 | 5-20 |
| Xenon | 131,29 | 81-1000 |
5. példa
Egy adott gáz számított Q-értéke és a gázmikrobuborékainak élettartama közötti összefüggést vizsgáltuk annak eldöntésére, hogy melyik Q-érték a legalacsonyabb határ az ultrahangkép-kontrasztosító szerként való alkalmazás szempontjából. A kísérletekben egy 190x100 mm-es Pyrex TM (3140 sz.) bepárlóedényt megtöltöttünk körülbelül 2000 ml vízzel, 37 °C-on. Egy háromágú csaphoz csatlakoztatott 10 ml fecskendőbe 5 ml 20%-os szorbitoldatot felszívtunk. A szorbitoldatot tartalmazó fecskendőhöz egy másik 10 ml-es fecskendőt csatlakoztattunk, amely 2 cm3 valamilyen választott gázt (vagy kívánt esetben alacsony forráspontú folyadékot) tartalmazott.
A szorbitot és a gázt vagy folyadékot 25-ször nagy sebességgel összekevertük, így mikrobuborékszuszpenziót vagy diszpergált folyadékot hoztunk létre, amelyet gyorsan hozzáadtunk a vízhez. Az ezzel a módszerrel előállított mikrobuborékok általában körülbelül 100 μιη méretűek, és ha levegőt tartalmaznak, akkor megmaradási idejük 31 másodperc (0,5 perc). A vízhez való adás előtt, alatt és után egy 5 MHz-es Hewlett-Packard Sonos 500-as ultrahang-letapogatóval ultrahangképeket állítottunk elő. Feljegyeztük azt az időt, amely alatt a mikrobuborékok megfigyelhetők voltak. Az eredmények az V. táblázatban láthatók. A kísérleti Q-értékeket úgy kaptuk meg, hogy egy adott gáz mért megmaradási idejét elosztottuk a levegő mért megmaradási idejével.
V. táblázat
Egy gáz Q-értéke és a mikrobuborékok élettartama közötti viszony
| Gáz | Q-értck (számított) | Élettartam (kísérleti Q-crtck) |
| Dietil-éter | 0,1 | 0,1 min (0,2) |
| Levegő | 1 | 0,6 min (1,0) |
HU 218 018 Β
U táblázat (folytatás)
| Gáz | Q-értck (számított) | Élettartam (kísérleti Q-crték) |
| Bután | 5 | 1,5 min (2,6) |
| Hélium | 5 | 2,0 min (3,5) |
| Propán | 30 | 3,2 min (6,0) |
| Pentán | 58 | 20,6 min (36) |
| Dodekafluor-pentán | 207,437 | >5760 min (> 10 105) |
Ezek a kísérletek kiváló egyezést mutatnak a számított Q-érték és a kísérletileg meghatározott értékek között. Ezen adatok alapján azok a gázok, amelyeknek számított Q-értékei 5-nél nagyobbak, potenciálisan alkalmazhatók kontrasztosítószerként az ultrahangképes diagnosztikában.
6. példa
A példában egy adott fizikai állapotú kémiai anyag és egy magas Q-értékkel rendelkező kémiai anyag és ezeknek ultrahang-kontrasztosító szerként való alkalmazása közötti összefüggést vizsgáltuk úgy, hogy perfluor-pentán és perfluor-hexán ultrahang-kontrasztosító szerként mutatott hatékonyságát hasonlítottuk össze. A perfluorpentán (dodekafluor-pentán) számított Q koefficiense = 207,437, forráspontja standard nyomáson 29,5 °C. A perfluor-hexán (PCR, Inc., Gainsville, FL) forráspontja standard nyomáson 59-60 °C. Ennek megfelelően az emberi test hőmérsékletén, 37 °C-on a perfluorpentán gáznemű, míg a perfluor-hexán folyadék.
°C hőmérsékleten, erőteljes homogenizálással előállítottuk mindkét vegyület 2 tömeg/térfogat%-os vizes diszperzióját. Egy műanyag edény, megtöltve körülbelül 1000 ml 37 °C-os vízzel szimulálta az emberi vért, ezt az 5. példában ismertettek szerint ultrahanggal letapogattuk, a diszperziók hozzáadása előtt és után. Összekeverve a szimulált vérrel, 1,0 ml-nél kevesebb perfluor-pentán-diszperzió extrém fényes ultrahangjelet adott, amely legalább 30 percig élt. Az 1:10 000-es hígítás még érzékelhető jelet adott.
Ezzel szemben a perfluor-hexán-diszperzió 1,0 mles mintája ultrahang-letapogatással érzékelhetetlen volt ugyanolyan körülmények között, és érzéketlen volt a 10 ml-es minta is (1:100-as hígítás). A következtetést levonva a fentiekből: a magas Q koefficienst és a fizikai állapotot - testhőmérsékleten gáznemű állapot szükséges - egyaránt figyelni kell a hatékony kontrasztjavító szer kiválasztásánál.
A leírásban ismertetett találmány lényegén a szakember által végrehajtott, az oltalmi körbe eső változtatások és módosítások nem változtatnak.
Claims (25)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Biokompatibilis kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, azzal jellemezve, hogy dekafluor-bután-, dodekafluor-pentán- vagy oktafluor-propán-gáz 8 pm-nél kisebb méretű, szabad gázmikrobuborékait tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy egy viszkozitásnövelő szert is tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy a mikrobuborékokat vizes oldatban szuszpendálva, emulzió formájában tartalmazza.
- 4. A 2. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy egy folyékony felületaktív anyagot is tartalmaz.
- 5. A 3. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy egy folyékony felületaktív anyagot is tartalmaz.
- 6. Kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, azzal jellemezve, hogy a képet javító alkotórészként dodekafluor-pentán 8 pm-nél kisebb méretű gázmikrobuborékait tartalmazza.
- 7. Kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, azzal jellemezve, hogy a képet javító alkotórészként dekafluor-bután 8 pm-nél kisebb méretű gázmikrobuborékait tartalmazza.
- 8. Kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, azzal jellemezve, hogy a képet javító alkotórészként oktafluor-propán 8 pm-nél kisebb méretű gázmikrobuborékait tartalmazza.
- 9. A 6. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy a képet javító alkotórészt vizes oldatban diszpergálva tartalmazza.
- 10. A 7. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy a képet javító alkotórészt vizes oldatban diszpergálva tartalmazza.
- 11. A 8. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy a képet javító alkotórészt vizes oldatban diszpergálva tartalmazza.
- 12. Kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, azzal jellemezve, hogy a képet javító alkotórészként gázmikrobuborékokkal töltött liposzómákat tartalmaz, mely gáz legalább részben dodekafluor-pentán, dekafluor-bután vagy oktafluor-propán, mi mellett a mikrobuborékok 8 pm-nél kisebb méretűek.
- 13. A 12. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként dodekafluor-pentánt tartalmaz.
- 14. A 12. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként dekafluor-butánt tartalmaz.
- 15. A 12. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként oktafluor-propánt tartalmaz.
- 16. Kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, mely kapszulázott gázzal töltött mikrogömböcskéket tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a gáz legalább részben dodekafluor-pentán, dekafluor-bután vagy oktafluor-propán, mi mellett a mikrobuborékok 8 pm-nél kisebb méretűek.
- 17. A 16. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként dodekafluor-pentánt tartalmaz.
- 18. A 16. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként dekafluor-butánt tartalmaz.
- 19. A 16. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként oktafluor-propánt tartalmaz.
- 20. Kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, azzal jellemezve, hogy egy szacharid hígítószerben jelenlevő kristályszuszpenziót tartalmaz, mely szuszpenzió egy fluortartalmú gáz mikrobuborékait is tartalmazza, mely gáz legalább részben dodekafluor-pentán, dekafluor-bután vagy oktafluor-propán, mi mellett a mikrobuborékok 8 pm-nél kisebb méretűek.
- 21. A 20. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként dodekafluor-pentánt tartalmaz.
- 22. A 20. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként dekafluor-butánt tartalmaz.
- 23. A 20. igénypont szerinti kontrasztközeg, azzal jellemezve, hogy gázként oktafluor-propánt tartalmaz.
- 24. Kontrasztközeg ultrahangos kép javítására, azzal jellemezve, hogy perfluor-hexán-gázt tartalmaz.
- 25. Eljárás ultrahangos kép létrehozására, azzal jellemezve, hogy egy emberi testtől eltérő szervezetbe bio5 kompatibilis kontrasztközeget - mely biokompatibilis kontrasztközeg dekafluor-bután-, dodekafluor-pentánvagy oktafluor-propán-gáz 8 pm-nél kisebb méretű, szabad gázmikrobuborékait tartalmazza - juttatunk be, és a szervezet kívánt szervét szakaszosan leképezzük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76131191A | 1991-09-17 | 1991-09-17 | |
| US07/893,657 US5409688A (en) | 1991-09-17 | 1992-06-05 | Gaseous ultrasound contrast media |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400786D0 HU9400786D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT68083A HUT68083A (en) | 1995-05-29 |
| HU218018B true HU218018B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=27116965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400786A HU218018B (hu) | 1991-09-17 | 1992-09-02 | Gázos ultrahang-kontrasztanyag és eljárás ultrahang kontrasztanyaghoz megfelelő gázok kiválasztására |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5558094B1 (hu) |
| EP (1) | EP0605477B2 (hu) |
| JP (2) | JP3231768B2 (hu) |
| KR (1) | KR100191303B1 (hu) |
| AT (1) | ATE191346T1 (hu) |
| AU (2) | AU679428C (hu) |
| CA (1) | CA2119129C (hu) |
| CZ (1) | CZ286149B6 (hu) |
| DE (2) | DE69230885T3 (hu) |
| DK (1) | DK0605477T4 (hu) |
| ES (1) | ES2145011T5 (hu) |
| FI (1) | FI119466B (hu) |
| GR (1) | GR3033908T3 (hu) |
| HK (1) | HK1012564A1 (hu) |
| HU (1) | HU218018B (hu) |
| NO (1) | NO313577B1 (hu) |
| RU (1) | RU2114637C1 (hu) |
| SG (1) | SG54121A1 (hu) |
| WO (1) | WO1993005819A1 (hu) |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5469854A (en) * | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
| US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
| US5733572A (en) | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| US5149319A (en) * | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
| US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
| US5305757A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5656211A (en) | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
| US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| IN172208B (hu) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5874062A (en) * | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
| US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| JP3231768B2 (ja) * | 1991-09-17 | 2001-11-26 | ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド | 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法 |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| PL176116B1 (pl) * | 1993-01-25 | 1999-04-30 | Sonus Pharma Inc | Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| GB9305349D0 (en) * | 1993-03-16 | 1993-05-05 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5695740A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-09 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide |
| US5701899A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-30 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| US5855865A (en) * | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
| HUT74827A (en) * | 1993-07-02 | 1997-02-28 | Molecular Biosystems Inc | Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents |
| WO1995003835A1 (en) | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| RU2138293C1 (ru) * | 1993-12-15 | 1999-09-27 | Бракко Рисерч С.А. | Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления |
| US5406950A (en) * | 1993-12-23 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Inhalable contrast agent |
| US5736121A (en) | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
| US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
| US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
| WO1998053855A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
| IL116328A (en) † | 1994-12-16 | 1999-09-22 | Bracco Research Sa | Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging |
| US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
| US5560364A (en) * | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
| US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
| US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
| US5674469A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-exchange method of making gas-filled microspheres |
| US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
| US5897851A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging |
| US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
| US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| US5648098A (en) * | 1995-10-17 | 1997-07-15 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis |
| US5840276A (en) * | 1996-01-11 | 1998-11-24 | Apfel Enterprises, Inc. | Activatable infusable dispersions containing drops of a superheated liquid for methods of therapy and diagnosis |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| PT904113E (pt) * | 1996-03-05 | 2004-09-30 | Acusphere Inc | Gases fluorados microencapsulados para utilizacao como agentes de aquisicao de imagem |
| US6245747B1 (en) | 1996-03-12 | 2001-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method |
| EP0935415B1 (en) | 1996-05-01 | 2006-11-22 | Imarx Pharmaceutical Corp. | In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell |
| US5728315A (en) * | 1996-05-01 | 1998-03-17 | Alliedsignal Inc. | Azeotrope-like compositions of trifluoromethane, carbon dioxide, ethane and hexafluoroethane |
| US5849727A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents |
| AU3665297A (en) * | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced ultrasound contrast imaging using inhaled gases |
| US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
| US5846517A (en) * | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| EP0977597B1 (en) | 1996-09-11 | 2003-01-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Improved methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a vasodilator |
| US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
| US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
| US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
| US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
| US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
| US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
| US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| US6444192B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-09-03 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic imaging of lymph structures |
| GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
| US6254852B1 (en) | 1999-07-16 | 2001-07-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Porous inorganic targeted ultrasound contrast agents |
| US6439236B1 (en) | 1999-10-25 | 2002-08-27 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods for inducing atrial and ventricular rhythms using ultrasound and microbubbles |
| US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
| US7358226B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-04-15 | The Regents Of The University Of California | Ultrasonic concentration of drug delivery capsules |
| JP2007511590A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 治療用フォーム |
| US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| EP1715897B2 (en) | 2004-01-20 | 2013-10-30 | Sunnybrook and Women's College Health Sciences Centre | High frequency ultrasound imaging using contrast agents |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
| US20090191244A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-07-30 | Children's Medical Center Corporation | Microbubbles and methods for oxygen delivery |
| EP2237725B1 (en) * | 2008-01-23 | 2017-05-03 | Michalakis Averkiou | Therapy assessment with ultrasonic contrast agents |
| US8846063B2 (en) | 2008-12-16 | 2014-09-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Personal care composition containing a volatile and a terpene alcohol |
| US10357450B2 (en) | 2012-04-06 | 2019-07-23 | Children's Medical Center Corporation | Process for forming microbubbles with high oxygen content and uses thereof |
| EP2858554A4 (en) * | 2012-06-11 | 2016-02-24 | Univ California | METHOD AND SYSTEM FOR IN VIVO HYDROGEN PEROXIDE DETECTION WITH ULTRASOUND |
| IN2014DN10714A (hu) | 2012-06-26 | 2015-09-04 | Ge Healthcare As | |
| US10577554B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-03-03 | Children's Medical Center Corporation | Gas-filled stabilized particles and methods of use |
| IL252705B2 (en) | 2014-12-31 | 2023-03-01 | Lantheus Medical Imaging Inc | Fat-wrapped gas microsphere preparations and related methods |
| AU2017260532A1 (en) | 2016-05-04 | 2018-11-22 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents |
| US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
| US11147890B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-10-19 | Children's Medical Center Corporation | Stimuli-responsive particles encapsulating a gas and methods of use |
| TW202337883A (zh) * | 2019-02-08 | 2023-10-01 | 日商大金工業股份有限公司 | 含有二氟亞乙烯之組成物 |
Family Cites Families (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| JPS57150542A (en) * | 1981-03-13 | 1982-09-17 | Katashi Aoki | Injection, stretching, and blow molding machine |
| US4361979A (en) * | 1981-04-07 | 1982-12-07 | Brio Toy Ab | Connection element for making assemblies of toy units |
| US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| JPS5967229A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Green Cross Corp:The | 超音波診断造影剤 |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| JPS6073621A (ja) * | 1983-09-30 | 1985-04-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | 折畳み式カメラ |
| US4767610A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-30 | The Regents Of The University Of California | Method for detecting abnormal cell masses in animals |
| GB8504916D0 (en) * | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3688613T2 (de) * | 1985-11-18 | 1994-01-13 | Access Pharma Inc | Polychelierende stoffe für abbildung- und spektralerhöhung (und spektrale verschiebung). |
| US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
| US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
| US5284645A (en) * | 1987-08-05 | 1994-02-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems |
| EP0231091B1 (en) * | 1986-01-24 | 1993-03-31 | Children's Hospital Medical Center | Stable emulsions of highly fluorinated organic compound |
| EP0245019A3 (en) * | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
| JPS6360943A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Green Cross Corp:The | 超音波診断造影剤 |
| US5219538A (en) * | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
| US4895876A (en) * | 1987-03-20 | 1990-01-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides |
| US5354549A (en) * | 1987-07-24 | 1994-10-11 | Nycomed Imaging As | Iodinated esters |
| CN1013830B (zh) * | 1987-08-26 | 1991-09-11 | 宋振才 | B超胃肠造影剂的制造工艺 |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| DE58908194D1 (de) * | 1988-02-05 | 1994-09-22 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
| US5171755A (en) * | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US4993415A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
| DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| EP0489773B1 (de) * | 1989-08-30 | 1993-10-20 | Kali-Chemie Aktiengesellschaft | Verfahren zur auftrennung von gemischen partiell fluorierter oder perfluorierter kohlenwasserstoffverbindungen |
| JPH062134B2 (ja) * | 1989-09-08 | 1994-01-12 | 株式会社東芝 | 超音波診断装置 |
| JPH02196730A (ja) * | 1989-12-15 | 1990-08-03 | Green Cross Corp:The | 超音波診断造影剤 |
| US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| US5230882A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| GB9003821D0 (en) * | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
| IN172208B (hu) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| ATE131042T1 (de) * | 1990-04-25 | 1995-12-15 | Hoechst Ag | Pharmakologische zubereitung, enthaltend polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer form und mindestens einen wirkstoff. |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| ATE160940T1 (de) * | 1990-06-01 | 1997-12-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | Kontrastmittel für ultraschallabbildung |
| US5215680A (en) * | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
| FR2665705B1 (fr) * | 1990-08-09 | 1993-07-30 | Atta | Nouveaux derives fluores amphiphiles a structure telomere, leur procede de preparation et leur utilisation dans des preparations a usage biomedical. |
| JP3247374B2 (ja) * | 1990-10-05 | 2002-01-15 | ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ | 超音波エコグラフィーに適切な中空気体封入微小球の安定懸濁物の製造のための方法 |
| US5236693A (en) * | 1990-11-14 | 1993-08-17 | Brigham And Women's Hospital | Medical ultrasound contrast agent and method of using same |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| US5370901A (en) * | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
| US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| US5496535A (en) * | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
| SE470086B (sv) * | 1991-04-23 | 1993-11-08 | Kabi Pharmacia Ab | Organspecifik emulsion |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| ES2103947T5 (es) * | 1991-06-03 | 2001-05-16 | Nycomed Imaging As | Mejoras introducidas en o relacionadas con agentes de contraste. |
| ATE243997T1 (de) * | 1991-06-18 | 2003-07-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | Neue liposomale arzneimittelfreisetzungssysteme |
| JPH06511481A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
| IE80926B1 (en) * | 1991-07-05 | 1999-06-30 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| FR2679150A1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-01-22 | Atta | Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations. |
| DE4127442C2 (de) * | 1991-08-17 | 1996-08-22 | Udo Dr Gros | Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| JP3231768B2 (ja) * | 1991-09-17 | 2001-11-26 | ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド | 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法 |
| WO1993006869A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
| US5344640A (en) * | 1991-10-22 | 1994-09-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging |
| AU667491B2 (en) * | 1991-11-19 | 1996-03-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gel particle contrast media for improved diagnostic imaging |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| US5344393A (en) * | 1992-02-28 | 1994-09-06 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of synthetic oxygen carriers to facilitate oxygen delivery |
| US5406950A (en) * | 1993-12-23 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Inhalable contrast agent |
-
1992
- 1992-09-02 JP JP50605493A patent/JP3231768B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-02 HU HU9400786A patent/HU218018B/hu unknown
- 1992-09-02 SG SG1996001218A patent/SG54121A1/en unknown
- 1992-09-02 WO PCT/US1992/007250 patent/WO1993005819A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-02 AT AT92919150T patent/ATE191346T1/de active
- 1992-09-02 ES ES92919150T patent/ES2145011T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 AU AU25503/92A patent/AU679428C/en not_active Expired
- 1992-09-02 KR KR1019940700881A patent/KR100191303B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-02 DE DE69230885T patent/DE69230885T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 EP EP92919150A patent/EP0605477B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 DK DK92919150T patent/DK0605477T4/da active
- 1992-09-02 CZ CZ1994612A patent/CZ286149B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-02 CA CA002119129A patent/CA2119129C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 DE DE0605477T patent/DE605477T1/de active Pending
- 1992-09-02 RU RU94030382/14A patent/RU2114637C1/ru active
-
1994
- 1994-03-16 FI FI941242A patent/FI119466B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 NO NO19940956A patent/NO313577B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-01 US US08382253 patent/US5558094B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-03 AU AU39959/97A patent/AU3995997A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-12-17 HK HK98113910A patent/HK1012564A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-12 JP JP2000150619A patent/JP2001026554A/ja active Pending
- 2000-07-05 GR GR20000401593T patent/GR3033908T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218018B (hu) | Gázos ultrahang-kontrasztanyag és eljárás ultrahang kontrasztanyaghoz megfelelő gázok kiválasztására | |
| US6156292A (en) | Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media | |
| CA2273140C (en) | Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media | |
| US6875420B1 (en) | Method of ultrasound imaging | |
| KR100401429B1 (ko) | 오스트발드계수가낮은플루오로화에테르로안정화된기체에멀젼 | |
| RU2131744C1 (ru) | Биосовместимое контрастное средство, стабильная биосовместимая коллоидная дисперсия, способ получения ультразвукового изображения животного, способы получения стабильного при хранении контрастного средства | |
| CN1092988C (zh) | 热稳定的造影剂 | |
| US6723303B1 (en) | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane | |
| HUT72323A (en) | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents | |
| EP0907380A2 (en) | Pressure resistant protein microspheres as ultrasonic imaging agents | |
| JP2002518124A (ja) | 心臓の画像形成でのまたはこれに関する改良 | |
| AU1641500A (en) | Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media | |
| AU2006200108A1 (en) | Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AMERSHAM HEALTH A/S, NO |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: GE HEALTHCARE AS, NO Free format text: FORMER OWNER(S): AMERSHAM HEALTH A/S, NO; SONUS PHARMACEUTICALS INC., US; SONUS PHARMACEUTICALS INC., US |