JPH02196730A

JPH02196730A - 超音波診断造影剤

Info

Publication number: JPH02196730A
Application number: JP1326474A
Authority: JP
Inventors: Motoyoshi Satomi; 里見　元義; Atsuyoshi Takao; 高尾　篤良
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1989-12-15
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1990-08-03
Also published as: JPH0442370B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、生体内蓄積性がなく、かつ毒性の少ないフ
ルオロカーボン乳剤からなる超音波診断造影剤に関する
ものである。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］超音
波造影法（コントラストエコー法）は、心臓の超音波検
査施行時に、末梢血管から血管内に造影剤を注入して、
心臓および血管内の血流に関する情報を得ることを目的
として行なわれる検査法である。いわば、Ｘ線検査でい
う心血管造影検査に）１当するものである。この造影法
は臨床的にも非常にＨ用で、短絡、血流の方向、血流速
瓜、血流パターン等血行動態に関する情報を解析する上
で、広い応用範囲が煮えられる。

従来、造影剤としては、生理的食塩水、５％糖液、自家
血液、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）などが使われ
ているが、いずれの物質を用いても、１００％の症例で
、満足すべきコントラストエコーの出現を生ぜしめるこ
とはできず、どうしても良好なコントラストエコーが出
現しないものや、数回繰り返すうちにすぐに出現しなく
なるものがある。臨床上非常に有用であっても、満足す
べきコントラストエコーが出現しない場合には診断的な
意味は少なく、したがって現状では、全例で満足すべき
コントラストエコーが出現しない点が本検査法の大きな
障害となっている。また現１１：用いている上述のごと
き造影剤によるコントラストエコーは、肺の毛細血管を
通過することができず、通常左心系に出現することはな
いが、もし左心系にコントラストエコーを出現せしめる
物質が見つかれば、非浸襲的診断に大きく貢献すること
が予想される。

したがって、この発明の第１の目的は常に満足すべきコ
ントラストエコーを出現せしめ得る超音波診断造影剤を
提供することにある。

この発明の第２の目的は、肺の毛細血管をも通過し、左
心系にもコントラストエコーを生ぜしめる超音波診断造
影剤を提供することにある。

この発明の他の目的は、以下の記載から明らかとなろう
。

Ｃ課題を解決するための手段および作用効果］本発明者
らは、これらの目的に沿って造影剤を改良すべく、種々
研究し、造影剤として１個または２個の臭素原子で置換
されたフルオロカーボンを使用することを見出すことに
よりこの発明を完成した。

この発明は、１個または２個のフッ素原子が臭素原子で
置換されたフルオロカーボン乳剤からなる超音波診断造
影剤を提供しようとするものである。

この発明の１つの実施態様は、１個または２個のフッ素
原子が臭素原子で置換された炭素数６〜１２のフルオロ
カーボン（以ド、ＢＰＦＣと総称する）と、リン脂質、
水素添加リン脂質および分子ｊｕ２．０００〜２０，０
００の高分子非イオン界面活性剤からなる群より選ばれ
た少なくとも１種の乳化剤と、さらに乳化剤が上記界面
活性剤である場合には乳化補助剤としてリン脂質とを含
有し、粒子径が０．０５〜０．４μｍの乳剤からなる超
音波診断造影剤に関する。

さらにまた、この発明の別の実施態様においては、乳化
補助剤として、炭素数６〜２２の脂肪酸、当該脂肪酸の
塩、および当該脂肪酸のモノグリセライドからなる群よ
り選ばれる少なくとも１種を含Ｈさせておくことが好ま
しく、さらに乳化剤がリン脂質である場合には、生理的
に許容される抗酸化剤をａ＆させておくことが好ましい
。

この発明によって使用されるＢＰＦＣは、１個または２
個の臭素原子で置換されたフルオロカーボンであり、肝
臓や肝臓などの臓器への蓄積性のないものが好適に用い
られる。ＢＰＦＣとしては、特開昭５９−４６２３０号
公報に開示されたものがある。しかし、ＢＰＦＣはこれ
らに限定されるものではなく、適当な乳化剤によって粒
子径が０゜０５〜０．４μｍの超微粒子の乳剤を調製ｎ
Ｊ能であり、肝臓や肝臓などの＃Ｉ積性のないものであ
れば用いることができる。

乳化剤としてのリン脂質は、好ましくは卵黄リン脂質も
しくは大豆リン脂質であり、また水素添加リン脂質とし
ても上記リン脂質由来のものが好ましい。高分子非イオ
ン系界面活性剤は分子量２゜０００〜２０，０００のも
ので、たとえばポリオキシエチレン會ポリオキシブロビ
レンコボリマーポリオキシエチレンアルキルエーテル、
ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等が用いら
れる。

乳化補助剤としての脂肪酸は炭素数６〜２２の脂肪酸で
あり、たとえばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、パルメチン酸、ステアアリン酸、ベヘン
酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラ
キドン酸などが例示される。また、当該脂肪酸の塩とし
ては、好ましくは上記具体的に列挙したもののナトリウ
ム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩
などのアルカリ土類金属塩などが７１１いられる。さら
に当該脂肪酸のモノグリセライドとしても上記具体的に
列挙した脂肪酸のモノグリセライドが好ましいものとし
て使用される。

また、乳化補助剤としてのリン脂質としても、好ましく
は卵黄リン脂質、大豆リン脂質が使用される。

この発明にて使用される生理学的に許容される抗酸化剤
として、好適にはビタミンＥが挙げられる。

この発明に係る造影剤における各成分の成分比は、好ま
しくはＢ　Ｐ　Ｆ　Ｃ５〜５　（Ｊ　ｗ　／　ｖ　９６
、乳化剤２〜□　ｗ　／　ｖ％であり、さらに要すれば
乳化補助剤０．０１〜Ｏ，１ｗ／ｖ％が、また要すれば
抗酸化剤は０．００２〜０．００６ｗ／ｖ％であること
が好ましい。

この発明の造影剤は、たとえば次のごとくして製造され
る。すなわち所定量の塩類溶液たとえば生理食塩液また
は乳酸加リンゲル液などに２〜６ｗ／ｖ％の乳化剤と、
要すれば０．００１〜０゜ｌ　ｗ　／　ｙ　９６の乳化
補助剤、さらに要すれば０．００２〜（１，０（１６ｗ
　／　ｖ　９６の抗酸化剤を加えて粗乳化し、この粗乳
化液にＢＰＦＣをその最終含量が５〜５０　ｗ　／　ｖ
　５％となるように加え、ミキサーでかき混ぜて粗乳化
液を製し、この粗乳化液を乳化機で粒子径が０．０５〜
０．４μｍとなるように均質化することによって超微粒
子のＢＰＦＣの乳剤を製造する。上記方法においては、
０．４μｎ１より大きい粒子は実質的に形成されること
はないが、万一を考えて０．４μｍより大きい粒子を除
くため、乳剤を製した後遠心分離の操作を加えてもよい
。上記ＢＰＦＣの乳剤は、好ましくは生理学的水溶液、
たとえばＮａＣＱ、３〜７９６、ＣａＣｕ２Ｏ，１５〜
０．４’、６、Ｍｇ　Ｃ（！２０．　１〜０．５９ｊｉ
ＳＤ−グリコース０．７〜２．０９６ＳＫＣｕ０．３〜
０．５９６、ＮａＨＣＯ３２〜４％からなる高張電解質
溶ｉ（ｋなどで生理学的に等張に、調製される。

かくして提供されたこの発明の造影剤は、血流パターン
等の乳合造影剤等に適用できる。その投与方法は、造影
部位のＦｒ！類に応じて動静脈内に注入する。使用量は
通常、１回０．５〜５ｍ悲であり、通常三方活栓を有す
る留置針を用い、ＢＰＦＣの一回使用量を５％糖液５ｍ
文を用いて急速注入する。

この発明に係る造影剤は、極めて良質の粒子の細かいコ
ントラストエコーを得られる。また通常の造影剤で認め
られるいわゆる“慣れの現象“については、いずれの症
例においても、５〜１０回行なっても認められなかった
。

［実施例］以下、実施例を挙げてこの発明の造影剤の製法をより具
体的に説明する。

実施例１卵黄リン脂質３５０ｇとパルミチン酸ナトリウム３．５
ｇを乳酸加リンゲル液８．（ｌに添加し、ミキサーでか
き混ぜて粗乳化液を調製し、この液にパーフルオロオク
チルブロマイド［ＣＦ、（ＣＦ２　）６　ＣＦ２　Ｂｒ
］　２．５Ｋｇを加え、さらにミキサーで強くかき混ぜ
て粗乳化液を製した。この粗乳化液をマントンゴーリン
型噴射式乳化機の液槽に入れて循環させ、ｄｋ温を４５
±５℃に保ちながら乳化を行なった。得られた乳剤のＢ
ＰＦＣの濃度は２９゜９　ｗ　／　ｖ　９（、であった
。遠心沈降法によって測定した平均粒子径は０．１５１
ｚｍであり、注射用バイアルに分注して施栓し、これを
回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行ない、４℃で３か月
保存しても粒子径の顕茗な増大は認められなかった。こ
のものの静脈投与によるＬＤＳｏは、３０ｇ／Ｋｇより
大であった。

実施例２大豆リン脂１３００ｇとビタミンＥ０．３ｇを生理食塩
液９．０（に加え、ミキサーでかき混ぜて粗乳化液を調
製し、この液にβ−モノブロムパーフルオロデカリン２
．０Ｋｇを加え、さらに激しくかき混ぜて粗乳化し、こ
の粗乳化液をマントンゴーリン型乳化機を用いて乳化し
た。得られた乳剤のβ−モノブロムパーフルオロメチル
デカリンの濃度は２１．５ｗ／ｖ％であり、平均粒子径
０．１２μｍであり、加熱処理を行なって４℃で３か１
保（ｊしても粒子径０．１４μｍを維持した。

実施例３パーフルオロオクチルブロマイド２０％、ポリオキシエ
チレン・ポリオキシプロピレンコポリマー（゛「均分子
量８，３５０、プルロニックＦ６８）’３　、４９６　
、卵黄リン脂１０．６％、オレイン酸カリウム０．００
４９６、ＮａＣ（１５９６、ＮａＨＣＯ３２，１０６、
ＫＣＣＯ２３３６％、ＭｇＣ悲２０゜４２７％、ＣａＣ
（１２０，３５６％、Ｄ−グルコース１．８％からなる
乳剤を調製し、加熱滅菌する。その平均粒子径は０．１
３μｍである。この乳剤は４℃で３か月保存しても粒子
の粗大化はみられなかった。

実施例４乳化剤としてプルロニックＦ６８の代わりに水素添加大
豆リン脂質５９６を用い、また卵黄リン脂質０．６９６
を除いた以外は実施例３と同じ組成で乳剤を調整した。

その平均粒子径は０．０９μｍである。この乳剤は４℃
で３か月保存しても粒子の粗大化はみられなかった。

以上の実施例１〜４で調製した乳剤を造影剤として用い
た結果、肺動脈の一部であっても粒子が細かくその大き
さが一様で極めて良質のコントラストエコーの出現が認
められた。また５回から１０回の繰返しに対してもいわ
ゆる“慣れの現象”はほとんど認められず、初回とほぼ
同様の良好なコントラストエコーが得られた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）１個または２個のフッ素原子が臭素原子で置換さ
れたフルオロカーボンの乳剤からなる超音波診断造影剤
。
（２）１個または２個のフッ素原子が臭素原子で置換さ
れた炭素数６〜１２のフルオロカーボンと、リン脂質、
水素添加リン脂質および分子量２，０００〜２０，００
０の高分子非イオン界面活性剤からなる群より選ばれた
少なくとも１種の乳化剤と、さらに乳化剤が上記界面活
性剤である場合には乳化補助剤としてリン脂質とを含有
し、粒子径が０．０５〜０．４μｍである請求項１記載
の超音波診断造影剤。
（３）乳化補助剤として、さらに炭素数６〜２２の脂肪
酸、当該脂肪酸の塩、および当該脂肪酸のモノグリセラ
イドからなる群より選ばれる少なくとも１種を配合した
、請求項１または２に記載の超音波診断造影剤。
（４）乳化剤がリン脂質であり、さらに生理的に許容さ
れる抗酸化剤を配合した、請求項２または３に記載の超
音波診断造影剤。