JPH0737394B2 - 微小気泡及び微粒子から成る超音波造影剤及びその製法 - Google Patents

微小気泡及び微粒子から成る超音波造影剤及びその製法

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JPH0737394B2 JP1258007A JP25800789A JPH0737394B2 JP H0737394 B2 JPH0737394 B2 JP H0737394B2 JP 1258007 A JP1258007 A JP 1258007A JP 25800789 A JP25800789 A JP 25800789A JP H0737394 B2 JPH0737394 B2 JP H0737394B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、微小気泡及び微粒子から成る超音波診断用の
造影剤に関するが、これは微粒子として、（C10〜C20）
−脂肪酸少なくとも１種類と非界面活性の固体少なくと
も１種類の混合物を、液体賦形剤中に懸濁させて、含有
することを特徴とする。
〔従来の技術〕
超音波を用いる器官の診断（ソノグラフイー）は、数年
前から導入され、実施されている診断法である。メガヘ
ルツ範囲（波長１〜0.2mmで２メガヘルツ以上）の超音
波は、異なる組織の境界面で反射される。それによつて
生じるエコーを増強し、可視性にする。その際、この方
法を用いる心臓の検査が特に有意義であるが、これは超
音波心臓検査法と呼ばれる〔ハフト（Haft）、J.I.その
他；クリニカル・エコーカルジオグラフイー（Clinical
echocardiography）、Futura,Mount Kisco,ニユーヨー
ク1978年；ケーラー（Ｋhler）E.クリニシエ・エコカ
ルジオグラフイー（Klinische Echokardiographie）,En
ke,シユツツツガルト1979年；シユテフアン（Stefan）,
G.その他：エコカルジオグラフイー（Echokardiographi
e）,Thime,シユツツツガルト−ニユーヨーク1981年;G.
バイアミノ（Biamino）,L.ランゲ（Lange）：エコカル
ジオグラフイー、ヘキスト社（Hoechst AG）1983年〕。
液体−即ち血液も−は、密度差が周囲にある場合にだけ
超音波−Ｂ−像でコントラストを生じるので、血液及び
その流れを超音波−Ｂ−像で検査するために可視性にす
る方法が求められていたが、これは微小気泡の添加によ
つても可能である。
心臓又は血管の超音波検査で、赤血球に対して弱い反射
の超音波を使用し、いわゆるドプラー効果を利用する場
合には、造影剤なしでも血流を描出することができる。
しかし、この方法でも、微小気泡におけるより強い反射
によつて、より良好な像判定が可能になるので、小さな
微小気泡を血流中に添加することが有利である〔Ｚカル
ジオール（Kardiol）（1988年）〕。
文献から、微小気泡を製造し、安定化させる多くの方法
が公知である。これらは、例えば血流中に注入する前
に、溶液、例えば塩溶液、色料溶液又は前もつて採取し
た血液を激しく振盪することによつて生じさせることが
できる。
それによつて超音波−造影が得られるが、この方法は、
再現性不良、微小気泡の大きさの著しい変動及び−可視
性の大きな小泡含分による−塞栓のかなりの危険性とい
う重大な欠点を有する。
これらの欠点は、その他の製造方法、例えば米国特許第
3640271号明細書に記載されているような製造方法によ
つて、部分的には排除されたが、この方法の場合、濾過
又は直流下の電極装置を使用することによつて、再現可
能な大きさの小泡を発生させる。再現可能な大きさの微
小気泡を製造することができる方法の利点には、他方で
は技術的に費用がかかるという欠点が存在する。
米国特許第4276885号明細書には、融合しないように保
護されたゼラチン被覆で被覆されている、一定の大きさ
のガス小胞の製造が、記載されている。完成した小胞の
保存は、例えば冷蔵庫で保存することによつて、「凍
結」状態で行うことができるにすぎず、その際、使用す
るために再び体温に戻す必要がある。
米国特許第4265251号明細書には、炭水化物から成る固
体の被覆を有する微小気泡の製造及び使用法が記載され
ているが、これは圧力下に生じる気体で充填されていて
よい。これが常圧下に置かれると、超音波造影剤として
使用することができる；高められた内圧で使用する場合
に血圧測定に役立つ。その際、固体の微小気泡の保存に
は何も問題はないが、製造する際に技術的に著しい費用
がかかるということが問題となる。
公知技術によつて提供される造影剤の危険性は、次の２
つの要因により惹起される：即ち、固体粒子及び微小気
泡の大きさと数。
前記の公知技術で製造することのできる超音波造影剤
は、要求される下記特性のうち、二三の特性を有するに
すぎないものばかりである： 1.塞栓の排除 −微小気泡（大きさ及び数） −固体粒子（大きさ及び数） 2.再現性 3.十分長い安定性 4.例えば左心臓部の超音波−造影を行うことができるた
めの肺通過性 5.毛細血管通過性 6.調剤の無菌性及びパイロジエン不含 7.許容可能な費用で簡単に製造できること 8.問題のない備蓄性 欧州特許出願（公開番号第52575号）明細書には、これ
らの要求される特性を有するべきである微小気泡の製造
が記載されている。この微小気泡を製造するために、例
えばガラクトースのような固体の晶状物質の微粒子を賦
形剤液体中に懸濁させるが、その際、粒子表面に吸着す
る気体が粒子間の間隙又は結晶間間隙に封入され、微小
気泡が形成される。こうして生じた微小気泡と微粒子の
懸濁液を10分以内に注入する。欧州特許第52575号明細
書では、前記方法により製造された懸濁液が末梢静脈中
に右心臓部及び肺通過により左心臓部で現れ、そこで血
液及び血流を超音波診断で可視性にするために好適であ
ると主張しているが、この主張は再試験に通らなかつ
た。即ち、欧州特許第52575号明細書に記載の方法によ
り製造され、末梢静脈中に注入された造影剤は、左心臓
部で超音波エコーを生じないことが確認された。
欧州特許（EP-A）第77752号明細書に造影剤として使用
するための液体混合物の製造が記載されているが、これ
も界面活性剤又は界面活性剤の水溶液及び水性の粘性賦
形剤液体から成る混合物から成る。
公開された欧州特許出願（公開番号第0122624号）明細
書には、微粒子及び微小気泡を含有する超音波コントラ
スト強化剤が記載されているが、これは静脈内投与及び
肺通過により左心臓、心筋及びその他の器官、例えば肝
臓、脾臓及び腎臓の造影を増強するために好適である。
この出願では、確かに脂肪酸〔“飽和又は不飽和（C4〜
C20）−脂肪酸”〕も微粒子を製造するために好適であ
ると記載されてはいるが、しかし界面活性物質として、
例えばそのエステル又はその塩、例えばパルミチン酸ア
スコルビル又はモノパルミチン酸サツカロースが記載さ
れているにすぎない。しかしこれらは、調剤で普通の条
件下（25℃）で貯蔵する場合に、もう比較的急速に分解
するという欠点を有する（表参照）。これは市販製剤及
びその純度条件に関して不利である。
〔発明が解決しようとする課題〕 従つて本発明の課題は、これらの欠点を有さない薬剤及
びその製法を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕 この課題は、微粒子を製造するために界面活性物質とし
てミリスチン−、パルミチン−、ステアリン−又はアラ
キン酸又はその混合物が特に好適である。
本発明による微粒子を液体賦形剤中に懸濁させることに
よつて得られる本発明による超音波造影剤は、静脈内投
与により血液及び血流状態を心臓の右側でだけでなく、
肺の毛細血管床の通過により左心臓側でも、超音波で可
視性にすることができる。
更に、この造影剤は意外にも、従来の技術の超音波造影
剤よりも超音波コントラストのより強力な増強効果及び
より良好な再現性を示す。
微粒子中の界面活性物質は、0.01〜５重量％、有利には
0.04〜１重量％の濃度で使用される。
微粒子は、界面活性物質少なくとも１種類と生理的に認
容性の晶状固体少なくとも１種類の混合物から成る。こ
のために、有機及び無機物質、例えば塩、例えば塩化ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は酒
石酸ナトリウム、単糖類、例えばグルコース、フルクト
ース又はガラクトース、二糖類、例えば庶糖、乳糖又は
麦芽糖、ペントース、例えばアラビノース、キシロース
又はリボース又はシクロデキストリン、例えばα−、β
−又はγ−シクロデキストリンを使用することができる
が、その際、ガラクトース、フルクトース、グルコー
ス、乳糖及びα−シクロデキストリンが有利である。こ
れらは微粒子中に95〜99.99重量％の濃度で含有されて
いる。
微粒子を製造するために、このために準備した物質を無
菌条件下に再結晶させる。引き続き、これらを無菌条件
下で所望の粒度が得られるまで、例えば噴出気ミル中で
粉砕することによつて、細かくする。＜10μｍ、有利に
は＜８μｍの赤血球に相応する粒度が望ましい。微粒子
の平均値は１〜３μｍである。粒度は好適な測定装置で
測定する。生成された微粒子は、界面活性物質と非界面
活性固体との混合物から成る。
粉砕法によつて得られた大きさの微粒子及び本発明によ
る造影剤中に含有される微小気泡により、血管系及び肺
毛細血管床の安全な通過が保証され、塞栓の発生が防止
される。
造影に必要な気体容量は、微粒子によつて輸送される。
これは、部分的に微粒子の表面に吸着されており、微粒
子間の間隙又は結晶内に封入されている。
微小気泡の形で微粒子により輸送される気体容量は、微
粒子1g当り0.02〜0.6mlである。
液体賦形剤としては、水、１種類又は数種類の無機塩の
水溶液、例えば生理的食塩水及び緩衝剤溶液、単糖類又
は二糖類、例えばガラクトース、グルコース又は乳糖の
水溶液、生理的に認容性である限りは一価又は多価アル
コール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロピ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、エチレングリ
コーアル、グリセリン、プロピレングリコール、プロピ
レングリコールメチルエーテル又はその水溶液が挙げら
れる。有利には、水及び生理的電解質溶液、例えば生理
的食塩水並びに糖水溶液、例えばガラクトース、グルコ
ース、フルクトース及び乳糖である。溶液を使用する場
合には、溶解された物質の濃度は0.1〜30重量％、有利
には0.5〜15重量％であり；特に水、0.9％の食塩水溶液
又は５〜６％のガラクトース水溶液を使用する。
本発明は、請求項11の本発明による薬剤の製法にも関す
る。
直ちに使用することのできる超音波造影剤を製造するた
めに、無菌の賦形剤液体を、（C10〜C20）−脂肪酸少な
くとも１種類と非界面活性物質少なくとも１種類の微粒
子の形で存在する無菌の組合せ物に添加し、この混合物
を均一な懸濁液が生じるまで（このためには約５〜10秒
間必要である）、振盪する。生じた懸濁液を製造後直ち
に、遅くとも５分後に、ボーラス（Bolus）として静脈
又は用意しておいたカテーテル中に注入するが、その
際、体重1kg当り0.01ml〜1ml投与する。
合目的であるので、本発明による薬剤を製造するために
必要な成分、例えば賦形剤液体（Ａ）、及び前記の特定
の脂肪酸と非界面活性物質の混合物の微粒子（Ｂ）を、
検査に必要な量２つの容器中に無菌状態で保存する。二
つの容器（バイアル）は、無菌条件下に注射器を用いて
採取したり、添加したりできる栓を有する。容器（Ｂ）
の大きさは、容器Ａの中身を注射器を用いてＢへ移すこ
とができ、合した成分を振盪することができるようなも
のである。
本発明による造影剤の使用を、体重10kgのヒヒに対する
超音波心臓検査の実施によつて詳説する： 賦形剤液体（製造例参照）8.5mlを注射器を用いてバイ
アルから採取し、２番目のバイアル中の微粒子3gに添加
し、均一な懸濁液が生成するまで、約５〜10秒間振盪す
る。この懸濁液2mlを末梢静脈（頸動脈、気管支静脈又
は伏在静脈）中に三路活栓を介して、注入速度少なくと
も1ml/秒、有利には２〜3ml/秒で注入する。造影剤注入
に引続き、同じ速度で直ちに生理的食塩水の注入を行
い、それによつて造影剤−ボーラスをできる限り長く持
続しておく。注入の前、その間及びその後、超音波心臓
検査用の市販のサウンドヘツド（Schallkopt）を実験動
物の胸郭に当てておくので、右及び左心臓の典型的な横
断面が得られる。この実験装置は公知技術に相応し、当
業者に公知である。
超音波造影剤が右心臓に達すると、例えば造影剤で標識
付けされた血液が先ず右心房部位に達し、次いで右弁及
び肺動脈部位に達するように、２−Ｄ−エコー像又はＭ
−モード−エコー像で追跡することができるが、その
際、診断検査を行うのに十分な時間、均一な充満が起こ
る。右心室の超音波像が再び消えると、この造影剤で標
識付けされた血液は肺通過後肺静脈へ再び現れ、左心
房、左弁及び大動脈は均一に充満されるが、その際コン
トラストは右心臓部でより長く持続する。左心室を通る
血液流の描出の他に、血液灌流を反映する心筋の造影も
行われる。
しかし、本発明による超音波造影剤の使用は、静脈適用
による心臓の動脈部の血流を可視性にすることに限定さ
れるのではなく、この造影剤は右心臓及びその他の臓器
を検査する場合の造影剤として極めて有効に使用され
る。
例１ Ａ）賦形剤液体：注射用水 Ｂ）微粒子の製造： I.ガラクトース1998gを精製水1080g中に溶かし、滅菌濾
過し、無菌条件下に６〜10℃に冷却する。
II.パルミチン酸2gをエタノール120g中に溶かし、滅菌
濾過し、攪拌下にＩを添加する。
III.合した溶液を無菌条件下に約40℃及び圧力50ミリバ
ールで乾燥させる。
IV.再結晶を無菌条件下に空気噴出ミルで下記粒度分布
になるまで粉砕する： D10１μｍ D502.5μｍ D90５μｍ 粒度分布測定は、微粒子をアルコール中に懸濁させた後
に、粒子測定装置〔例えばサイラス−グラニユロメータ
ー（Cilas-Granulometer）715〕を用いて行う。
V.微粒子の充填は、内容20mlのバイアル中、各3gであ
る。
Ｃ）直ちに使用可能な超音波−造影剤の製造 微粒子3gを含有する内容20mlのバイアル中に、注射器で
注射用水8.5mlを移し、均一な懸濁液が生じるまで振盪
する（５〜10秒間）。
例２ Ａ）賦形剤液体：注射用水 Ｂ）微粒子の製造： I.ガラクトース1998gを精製水1080g中に溶かし、滅菌濾
過し、無菌条件下に６〜10℃に冷却する。
II.ミリスチン酸2gをエタノール120g中に溶かし、滅菌
濾過し、攪拌下にＩを添加する。
III.合した溶液を無菌条件下に約40℃及び圧力50ミリバ
ールで乾燥させる。
IV.再結晶を無菌条件下に空気噴出ミルで下記粒度分布
になるまで粉砕する： D10１ μｍ D502.5μｍ D90５ μｍ 粒度分布測定は、微粒子をアルコール中に懸濁させた後
に、粒子測定装置（例えばサイラス−グラニユロメータ
ー715）を用いて行う。
V.微粒子の充填は、内容20mlのバイアル中、各3gであ
る。
Ｃ）直ちに使用可能な超音波−造影剤の製造 微粒子3gを含有する内容20mlのバイアル中、注射器で注
射用水8.5mlを移し、均一な懸濁液が生じるまで振盪す
る（５〜10秒間）。
例３ Ａ）賦形剤液体：注射用水 Ｂ）微粒子の製造： I.ガラクトース1998gを精製水1080g中に溶かし、滅菌濾
過し、無菌条件下に６〜10℃に冷却する。
II.ステアリン酸2gをエタノール120g中に溶かし、滅菌
濾過し、攪拌下にＩを添加する。
III.合した溶液を無菌条件下に約40℃及び圧力50ミリバ
ールで乾燥させる。
IV.再結晶を無菌条件下に空気噴出ミルで下記粒度分布
になるまで粉砕する： D10１ μｍ D502.5μｍ D90５ μｍ 粒度分布測定は、微粒子をアルコール中に懸濁させた後
に、粒子測定装置（例えばサイラス−グラニユロメータ
ー715）を用いて行う。
V.微粒子の充填は、内容20mlのバイアル中、各3gであ
る。
Ｃ）直ちに使用可能な超音波−造影剤の製造 微粒子3gを含有する内容20mlのバイアル中に注射器で注
射用水8.5mlを移し、均一な懸濁液が生じるまで振盪す
る（５〜10秒間）。
例４ Ａ）賦形剤液体：注射用水 Ｂ）微粒子の製造： I.ガラクトース1998gを精製水1080g中に溶かし、滅菌濾
過し、無菌条件下に６〜10℃に冷却する。
II.ミリスチン酸1g＋アラキン酸1gをエタノール120g中
に溶かし、滅菌濾過し、攪拌下にＩを添加する。
III.合した溶液を無菌条件下に約40℃及び圧力50ミリバ
ールで乾燥させる。
IV.再結晶を無菌条件下に空気噴出ミルで下記粒度分布
になるまで粉砕する： D10１ μｍ D502.5μｍ D90５ μｍ 粒度分布測定は、微粒子をアルコール中に懸濁させた後
に、粒子測定装置（例えばサイラス−グラニユロメータ
ー715）を用いて行う。
V.微粒子の充填は、内容20mlのバイアル中、各3gであ
る。
Ｃ）直ちに使用可能な超音波−造影剤の製造 微粒子3gを含有する内容20mlのバイアル中に、注射器で
注射用水8.5mlを移し、均一な懸濁液が生じるまで振盪
する（５〜10秒間）。
例５ Ａ）賦形剤液体の製造： ガラクトース55gを注射用水中に溶かし、1000mlの容量
にし、0.2μｍのフイルターで濾過し、濾過した溶液各
々10mlを容量10mlのバイアルに充填し、121℃で15分間
滅菌する。
Ｂ）微粒子の製造： I.ガラクトース1998gを精製水1080g中に溶かし、滅菌濾
過し、無菌条件下に６〜10℃に冷却する。
II.パルミチン酸1g＋ステアリン酸1gをエタノール120g
中に溶かし、滅菌濾過し、攪拌下にＩを添加する。
III.合した溶液を無菌条件下に約40℃及び圧力50ミリバ
ールで乾燥させる。
IV.再結晶を無菌条件下に空気噴出ミルで下記粒度分布
になるまで粉砕する： D10１ μｍ D502.5μｍ D90５ μｍ 粒度分布測定は、微粒子をアルコール中に懸濁させた後
に、粒子測定装置（例えばサイラス−グラニユロメータ
ー715）を用いて行う。
V.微粒子の充填は、内容20mlのバイアル中、各3gであ
る。
Ｃ）直ちに使用可能な超音波−造影剤の製造 微粒子3gを含有する内容20mlのバイアル中に、注射器で
注射用水8.5mlを移し、均一な懸濁液が生じるまで振盪
する（５〜10秒間）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨアヒム・ジーゲルト ドイツ連邦共和国ベルリン65・ヴエツデイ ングシユトラーセ ５ (56)参考文献 特開 昭59−205329（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−205328（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】液体賦形剤中に懸濁された、微小気泡及び
    少なくとも１種の非界面活性の固体と脂肪酸とからの混
    合物より成る微粒子から成る超音波診断剤用の造影剤に
    おいて、微粒子は、脂肪酸としてミリスチン酸、パルミ
    チン酸、ステアリン酸及び／又はアラキン酸を0.01〜５
    重量％の濃度で、かつ非界面活性の固体としてガラクト
    ース、フルクトース、グルコース、ラクトース及び／又
    はα−シクロデキストリンを含有することを特徴とす
    る、超音波診断剤用の造影剤。
  2. 【請求項２】ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
    酸又はアラキン酸又はその混合物を、0.04〜１重量％の
    濃度で含有する微粒子を含有することを特徴とする、請
    求項１に記載の薬剤。
  3. 【請求項３】生理的に認容性の液体賦形剤として、水、
    生理的電解液、一価−又は多価アルコール、例えばグリ
    セリン、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコ
    ールメチルエーテルの水溶液又は単糖類又は二糖類の水
    溶液を含有することを特徴とする、請求項１に記載の薬
    剤。
  4. 【請求項４】生理的に認容性の液体賦形剤として、水、
    生理的食塩水、５〜６％のガラクトース水溶液を含有す
    ることを特徴とする、請求項１及び３のいずれか１項に
    記載の薬剤。
  5. 【請求項５】水に懸濁されたパルミチン酸及びガラクト
    ースの混合物から成る微粒子を含有することを特徴とす
    る、請求項１に記載の薬剤。
  6. 【請求項６】水に懸濁されたミリスチン酸及びガラクト
    ースの混合物から成る微粒子を含有することを特徴とす
    る、請求項１に記載の薬剤。
  7. 【請求項７】水に懸濁されたステアリン酸及びガラクト
    ースの混合物から成る微粒子を含有することを特徴とす
    る、請求項１に記載の薬剤。
  8. 【請求項８】ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
    酸及び／又はアラキン酸及びガラクトース、フルクトー
    ス、グルコース、ラクトース及び／又はα−シクロデキ
    ストリンから成る微粒子を、賦形剤液体と合し、均一な
    懸濁液が生じるまで振盪することを特徴とする、微小気
    泡及び微粒子を含有する超音波診断用の造影剤の製法。
JP1258007A 1988-10-07 1989-10-04 微小気泡及び微粒子から成る超音波造影剤及びその製法 Expired - Fee Related JPH0737394B2 (ja)

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