KR970001433B1 - 소형 기포 및 지방산-함유 미립자를 함유하는 초음파 조영제 - Google Patents
소형 기포 및 지방산-함유 미립자를 함유하는 초음파 조영제 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 소형 기포 및 미립자로 이루어진 초음파 진단에 유용한 조영제에 관한 것이며, 미립자로서 액체 비히클에 현탁된, 하나 이상의 (C10-C20)-지방산 및 계면활성제가 아닌 하나 이상의 고체와의 혼합물을 함유함을 특징으로 한다.
기관의 초음파 검사(초음파 촬영술)는 수년간 널리 알려져 왔으며 실시되어온 진단방법이다. 메가헤르츠(MHz) 범위(1 내지 0.2㎜ 파장의 2MHz 이상)의 초음파는 여러 종류의 조직의 접촉면상에서 반사된다. 즉, 이렇게-형성된 반향은 증폭시켜 가시적으로 만들 수 있다. 이와 관련하여, 이 방법을 이용한 심장 검진(초음파 심장촬영술이라 칭함)은 특별히 의의가 있는 것이다(참조 문헌 : Haft, J. I. et al. : Clinical Echocardiography, Futura, Mount Kisco, New York 1978; E., Klinische Echokardiographie [Clinical Echocardiography], Enke, Stuttgart 1979; Stefan, G., et al : Echokardiographie (Echocardiography), Thieme, Stuttgart-New York 1981; G. Biamino, L. Lange : Echokardiographie, Hoechst AG, 1983).
액체(및 혈액)는 그 주변환경에 대해 밀도차가 있는 경우 비-주사(B-scan)상에서 초음파 콘트라스트를 나타내므로, 혈액 및 혈류를 초음파 비-주사상 분석으로 가시적으로 만들 수 있다는 가능성들이 연구되어 왔으며, 실제로 초미세 기포를 첨가함으로써 가능하게 되었다.
혈류는 조영제 없이도 심장 또는 혈관의 초음파 조사동안 적혈구 미립자상의 초음파의 약반사를 이용하고 소위 도플러 현상을 이용하여 상을 만들 수 있다. 그러나, 이 방법의 경우 혈류내로 소형 기포를 첨가하면, 이 소형 기포에 대한 반사가 더욱 강해져서 상을 더욱 효율적으로 이용하게 하므로 또한 유리하다(참고문헌 : Z. Kardiol. 77 : 227∼232(1988)).
소형 기포의 형성 및 안정화를 위한 몇몇 방법이 문헌에 공지되어 있다. 예를 들면, 이들은 혈류내로 주사하기 전에 염수 용개, 염료 용액, 또는 예비 채혈과 같은 용액을 진탕시키거나 교반시킴으로써 형성할 수 있다.
초음파 콘트라스트 화상이 이와같이 형성되어도, 이들 방법들은 자체가 소형 기포의 빈약한 재생성, 매우 일정하지 않은 크기, 및(가시적 대형 기포의 비율에 따른) 색전증의 얼마간의 위험성에 따른 심각한 단점을 나타낸다.
이러한 결점들은, 부분적으로는, 예를 들어 미합중국 특허 제3,640,271호에 기술된 여과에 의해 또는 직류하의 전극 단위를 사용하여 재생 가능한 크기의 소형 기포를 형성시키는 방법과 같은 다른 제조방법으로 극복하여 왔다. 재생 가능한 크기의 소형 기포를 제조할 수 있다는 가능성의 장점은 상담한 기술적 비용문제의 단점에 비해 보다 중요시돼야 한다.
미합중국 특허 제4,276,885호에는 일정한 크기의, 합체를 방지하는 젤라틴 외피로 둘러싸인 소형 기포의 형성방법이 기술되어 있다. 완성된 기포는 냉동조건, 예를 들어 냉동실 온도에 저장하는 조건에서만 저장될 수 있으며 사용할 때 이들은 다시 체온으로 높여야 한다.
미합중국 특허 제4,265,251호에는 가압기체로 충전될 수 있는 다당류의 고체 주변부 벽을 갖는 소형 기포의 제조 및 용도가 기술되어 있다. 기포의 정상압하에 존재하며, 초음파 조영제로서 이용될 수 있다. 증가된 내부 압을 사용한 경우, 기포는 협압을 재는데 사용된다. 여기에서 고체 기포의 저장이 문제점으로 대두되는 것은 아니나, 제조중 기술적인 비용문제는 상당한 경비 인자로 제기된다.
기술 현황에 따른 유용한 이들 조영제 및 다른 조영제에 근본적으로 존재하는 위험성은 두가지 인자, 즉 고체 입자 및 소형 기포의 크기 및 수에 의해 야기된다.
현재까지 논의되어 온 기술 현황에 따르면, 모든 경우에 요구되는 다음 특성 (1) 내지 (8)중 몇가지만을 나타내는 초음파 조영제의 제조가 가능하다 :
(1) 색전중에 위험 제거
-소형 기포(크기 및 수)
-고체 입자(크기 및 수)
(2) 재생성
(3) 충분한 장기간 안정도
(4) 예를 들면, 심장 좌측부위의 초음파 콘트라스트를 얻기 위한 폐통과능
(5) 모세관 통과능
(6) 제제에 의해 나타나는 멸균성 및 발열원의 제거
(7) 허용되는 비용에서의 제조 용이성
(8) 무리없는 저장성
유럽 특허공보 제52575호에는 이들 요구되는 특성을 나타내는 소형 기포의 제조방법이 기술되어 있다. 이의 제조를 위하여는, 고체 결정상 화합물의 미립자(예 : 갈락토즈)를 액체 비히클중에 현탁시키고, 입자표면에 흡착되는 기체는 입자들 사이의 공간 또는 결정간의 공간에 흡수되어 기포의 형성시킨다. 생성된 소형 기포 및 미립자의 현탄액을 10분내에 주사한다. 유럽 특허원 제52575호에는, 기술된 방법에 따라 제조된 현탁액이 말초 정맥내에 주사된 후 심장의 우측부위상에, 또한 폐를 통과한 후 심장 좌측부위에 나타나며, 그 부위에서 초음파검사시 혈액 및 혈류를 가시적으로 만들기에 적합하다는 것이 유럽 특허원 제52575호에 주장되어 있으나, 이 주장은 분석에 의해 무너졌다. 따라서, 유럽 특허원 제52575호에 기술된 방법에 따라 제조되고 말초정맥내에 주사된 조영제는 심장의 좌측부위에서는 어떠한 초음파적 반향도 나타내지 않음이 밝혀졌다.
또한 유럽 특허원 제 77752호에는, 마찬가지로, 텐시드의 혼합물 또는 텐시드의 수용액 및 수성이며 점성인 담체 액체를 함유하는 조영제로서 사용하기 위한 액체 혼합물의 제조방법이 기술되어 있다.
유럽 공개 특허원(공개번호 0122624)에는 초음파 콘트라스트를 증진시키며 미립자 및 소형 기포를 함유하는 제제가 정맥내 투여 및 폐에 통과시킨후, 심장의 좌측부, 심근 및 기타 기관(간, 비장 및 신장)의 콘트라스트상을 향상시키기에 적합하다고 기술되어 있다. 이 출원은 또한 미립자의 생성에 적합한 것으로 지방산 (포화 또는 불포화 (C4-C20)-지방산)을 언급하고 있으나, 실시예에 따른 확인에 의하면 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트 또는 수크로즈모노팔미테이트와 같은 계면활성제 물질로서 그의 에스테르 또는 염만이 제공되었다. 그러나 이들은 정상조건(25℃)하에서 저장하였을 때 조차 제제 중에서 비교적 빨리 분해되는 결점을 나타낸다(표 참조). 이런 결점은 상업용 제제 및 그의 순도 요구도를 고려할 때 유해한 것이다. 미합중국 특허 제4,442,843호의 관련된 조영제도 결점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 특히 이러한 단점을 나타내지 않는 제제 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 조영제에 사용된 미립자를 제조하기 위하여, 계면활성제 화합물로서 염 또는 에스테르 대신에(포화된)유리 지방산을 사용한다. 이와 관련해서, 탄소원자 10 내지 20의 지방산이 특히 적합하며, 예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라킨산, 또는 이의 혼합물이 있다.
따라서, 기포 및 미립자를 함유하는 초음파 조영제는 미립자로서 액체 비히클중에 현탁된, 하나 이상의 (C10-C20)-지방산 및 계면활성제가 아닌 하나 이상의 고체와의 혼합물을 함유함을 특징으로 한다.
본 발명의 미립자를 액체 비히클중에 현탁시켜 수득한 본 발명에 따른 초음파 조영제는 정맥내 투여시, 심장의 우측에서 뿐만아니라 폐의 모세혈관 층을 통과시킨후 심장의 좌측에서의 혈액 및 그의 유동 특징을 초음파에 대하여 가시화시킬 수 있다.
더욱이, 이들은 놀랍게도 선행기술의 초음파 조영제 보다 더 높은 증강효과, 안정성 및 더 좋은 초음파 콘트라스트의 재현성을 나타낸다.
콘트라스트 강도 : 첨가제 함량의 감소는 좌심 콘트라스트의 감소를 수반한다.
미립자중의 계면활성제 화합물은 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.04 내지 1중량%의 농도로 사용된다.
미립자는 하나 이상의 계면활성제 화합물과 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 고체와의 혼합물을 함유한다. 이와 같은 목적을 위하여 유기 및 무기 물질이 사용될 수 있는데, 예를 들면, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 또는 타르타르산나트륨과 같은 염; 글루코오즈, 프럭토오즈 또는 갈락토오즈와 같은 단당류; 자당, 락토오즈 또는 말토오즈와 같은 이당류; 아라비노오즈, 크실로오즈 또는 리보오즈와 같은 오탄당; 또는 α-, β-또는 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린이 있으며, 이중에서 갈락토즈, 프럭토오즈, 글루코오즈, 락토오즈 및 α-사이클로덱스트린이 바람직하다. 이들은 미립자중에 95 내지 99.99중량%, 바람직하게는 99 내지 99.96중량%의 농도로 함유한다.
미립자를 제조하기 위하여, 사용할 화합물을 무균상태하에서 재결정화시킨다. 이어서, 이들을, 예를 들면 목적 입자크기가 수득될때까지 공기 제트분쇄기내에서 분쇄시킴으로써, 무균상태하에서 분쇄시킨다. 바람직한 입자크기는 예를 들어, 10㎛ 미만, 바람직하게는 8㎛ 미만의 적혈구와 필적할만한 크기이다. 미세화된 생성물의 중앙값은 1 내지 3㎛이다. 입자크기는 적합한 통상의 측량장치로 측정한다. 이로써 수득한 미립자는 계면활성제 화합물과 계면활성제가 아닌 고체와의 혼합물을 함유한다.
분쇄방법으로 수득된 미립자의 크기 및 본 발명의 조영제중에 함유된 소형 기포의 크기는 모세관 시스템 및 폐의 모세관 층을 무리없이 통과하게 하고, 색전중의 형성을 차단시켜 준다.
조영화에 요구되는 기체 용적은 미립자에 의해 수송된다. 이 용량중 일부는 미립자의 표면상에 흡착되고, 나머지는 미립자 사이의 공동에 존재하거나, 결정간 형태로 흡수된다. 소형 기포 형태로 미립자에 의해 수송되는 기체(예를 들어, 공기, 질소 또는 아르곤)용적은 미립자 g당 0,02 내지 0.6㎖이다.
액체 비히클은 물; 생리학적 염화나트륨 용액 및 완충용액과 같은 하나 이상의 무기염의 수용액; 갈락토오즈, 글루코오즈 또는 락토오즈와 같은 단당류 또는 이당류의 수용액; 생리학적으로 허용된는 한 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 그릴콜, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르와 같은 일가 또는 다가 알코올 또는 이들의 수용액일 수 있다. 바람직한 비히클은 물; 생리학적 염화나트륨 용액과 같은 생리학적 전해질 요액; 및 예를 들어 갈락토오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈 및 락토오즈와 같은 수성 당용액이다. 용액이 사용된다면, 용해된 화합물의 농도는 0.1 내지 30중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15중량%이고, 특히 물 0.9%, 염화나트륨 수용액 또는 5 내지 6% 갈락토오즈 수용액이 이용된다.
통상적으로 현탁액 1㎖당 1 내지 500㎎, 바람직하게는 10 내지 400㎎의 미립자가 사용된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 (C-C)-지방산 및 계면활성제가 아닌 하나 이상의 고체를 액체 비히클과 혼합하고 균질 현탁액이 수득될 때까지 진탕시킴을 특징으로 하여, 본 발명의 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
즉시 사용형 초음파 조영제를 제조하기 위하여, 멸균성 액체 비히클을 미립자의 형태로 존재하고, 하나 이상의 (C-C)-지방산 및 계면활성제가 아닌 하나 이상의 물질과의 멸균성 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 균질한 현탁액이 형성될 때까지 교반시키며, 이를 위해서는 약 5 내지 10초가 필요하다. 이의 제조후 즉시 생성된 현탁액을 주사하지만, 늦어도 5분후에는 농축괴(bolus) 형태로 말초정맥내 또는 이미 삽입된 카테터(catheter)내로 주사하는데, 통상적으로 체중 ㎏당 0.01㎖ 내지 1㎖를 투여한다.
실제적인 이유 때문에, 본 발명의 제제를 제조하는데 필요한 성분, 예를 들면 액체 비히클(A) 및 (C-C)-지방산 및 계면활성제가 아닌 고체와의 혼합물의 미립자(B)를 바람직하게는 두 개의 용기중의 1회 조사에 요구되는 양으로 멸균저장시킨다. 두 개의 용기(바이알)는 바람직하게는 멸균 조건하에서 주사기를 사용하여 회수하고 충전시킬 수 있도록 밀봉한다. 용기 B의 크기는 주사기에 의해 용기 A의 내용물을 B로 옮길 수 있고 합한 내용물을 교반시킬 수 있는 정도의 크기다.
본 발명에 따른 조영제의 용도는 중량이 10㎏인 비비(baboon)에 대하여 초음파 심장촬영술을 수행함으로써 입증될 것이다.
주사기를 사용하여 한 바이알로부터 액체 비히클(제조실시예 참조) 8.5㎖을 회수하여 두 번째 바이알중에 존재하는 미립자 3g을 가하고, 균질한 현탁액이 형성될 때까지 약 5 내지 10초간 교반시킨다.
이 현탁액중, 2㎖를 적어도 1㎖/초, 바람직하게는 2 내지 3㎖/초의 주입속도로 3방향 밸브를 통하여 말초정맥(경정맥, 상관근 또는 복재정맥)내에 주사한다. 생리학적 염화나트륨 용액 10㎖를 주사한 즉시 이어서 조영제를 동일한 속도로 주사하여, 조영제 농축괴(bolus)가 가능한한 원상태로 유지되게 한다. 주사전, 주사동안 및 주사후, 초음파 심장촬영술용의 시판되는 변환기를 전형적인 횡단면이 우심 및 좌심을 통하여 수득되도록 피검동물의 흉부에 대하여 장치한다.
이러한 시험 배치는 현 기술수준에 상응하고 해당분야의 전문가에게는 공지되어 있다.
일단 초음파 조영제가 우심에 도달하면, 진단조사에 적당한 기간동안 어떻게 균질하게 충전되면서, 조영제에 의해 표지된 혈액이 먼저 우심방에 도달한 다음 우심실 및 폐동맥에 도달하는 가는 2-D 반향상으로 또는 M-형태 반향상으로 관찰될 수 있다. 우심의 공동이 초음파 상중에서 다시 비게될지라도, 조영제로 표지된 혈액은 폐를 통과한후, 폐정맥중에 다시 나타나고, 균질한 형태로 좌심방, 좌심실 및 대동맥을 채우고, 이때 콘트라스트는 심장의 우측에서 보다 더 오래 지속된다. 좌심의 공동을 통한 혈류의 상외에, 심근의 콘트라스트상도 수득되며 이는 혈액 순환을 반영한다.
그러나, 본 발명의 초음파 조영제의 용도는 정맥투여후 심장의 동맥 부분내 혈류를 가시화하는 것에 제한되지 않으며, 오히려 조영제는 또한 조영제에 의한 우심 및 다른 기관의 조사에도 성공적으로 이용된다.
본 발명 조영제의 용도 및 투여방법은, 예를 들어 상기에 인용된 방법과 유사하다.
추가의 설명없이, 본 분야의 전문가는 전술한 설명을 이용하여 본 발명은 최대한의 범위로 사용할 수 있을 것으로 믿어진다. 그러므로, 하기의 바람직한 특정 양태는 단지 설명하기 위한 것이며 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
어떠한 방법으로 본 발명을 제한하지 않는다.
전술한 설명 및 하기 실시예에서, 모든 농도는 섭씨로 보정되지 않았으며, 달리 언급하지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량기준이다.
실시예1
(A) 액체 비히클 : 주사용수
(B) 미립자의 제조
Ⅰ. 물 1,080g중의 갈락토오즈 1,998g을 정제하고, 용해시켜, 멸균조건하에 여과한후, 무균조건하에 6내지 10℃로 냉각한다.
Ⅱ. 팔미트산 2g을 에탄올 120g중에 용해시키고, 멸균조건하에 여과한후, 교반하에 (Ⅰ)에 가한다.
Ⅲ. 합한 용액을 무균조건하 40℃ 및 50mbar의 진공하에 건조시킨다.
Ⅳ. 재결정화된 생성물을 무균조건하에 공기 제트 분쇄기로 분쇄하여 하기의 과립 크기의 분포가 되게한다.
D≤1㎛
D≤2.5㎛
D≤5㎛
과립 크기 분포는 미분된 생성물을 알콜중에 현탁시킨후에 입자 측정장치(예 : Cilas Granulometer 715)를 사용하여 측정한다.
V. 미립자를 각각 3g씩 20㎖ 바아알에 넣어 포장한다.
(C) 즉시 사용형 초음파 조영제의 제조
주사기를 사용하여 주사용수 8.5㎖를 미립자 3g을 함유하는 20㎖ 바이알에 옮기고, 균질 현탁액이 수득될 때까지 바이알을 교반시킨다(5 내지 10초).
실시예 2
(A) 액체 비히클 : 주사용수
(B) 미립자의 제조
Ⅰ. 물 1,080g중의 갈락토오즈 1,998g을 정제하고, 용해시켜, 멸균조건하에 여과한후, 무균조건하에 6내지 10℃로 냉각한다.
Ⅱ. 미리스트산 2g을 에탄올 120g중에 용해시키고, 멸균조건하에 여과한후, 교반하에 (Ⅰ)에 가한다.
Ⅲ. 합한 용액을 무균조건하 40℃에서 및 50mbar의 진공하에 건조시킨다.
Ⅳ. 재결정화된 생성물을 무균조건하에 공기 제트 분쇄기로 분쇄하여 하기의 과립 크기의 분포가 되게한다.
D≤1㎛
D≤2.5㎛
D≤5㎛
과립 크기 분포는, 미분된 생성물을 알콜중에 현탁시킨후에 입자 측정장치(예 : Cilas Granulometer 715)를 사용하여 측정한다.
V. 미립자를 각각 3g씩 20㎖ 바아알에 넣어 포장한다.
(C) 즉시 사용형 초음파 조영제의 제조
주사기를 사용하여 주사용수 8.5㎖를 미립자 3g을 함유하는 20㎖ 바이알에 옮기고, 균질 현탁액이 수득될 때까지 바이알을 교반시킨다.
실시예 3
(A) 액체 비히클 : 주사용수
(B) 미립자의 제조
Ⅰ. 물 1,080g중의 갈락토오즈 1,998g을 정제하고, 용해시켜, 멸균조건하에 여과한후, 무균조건하에 6내지 10℃로 냉각한다.
Ⅱ. 스테아르산 2g을 에탄올 120g중에 용해시키고, 멸균조건하에 여과한후, 교반하에 (Ⅰ)에 가한다.
Ⅲ. 합한 용액을 무균조건하 40℃ 및 50mbar의 진공하에 건조시킨다.
Ⅳ. 재결정화된 생성물을 무균조건하에 공기 제트 분쇄기로 분쇄하여 하기의 과립 크기의 분포가 되게한다.
D≤1㎛
D≤2.5㎛
D≤5㎛
과립 크기 분포는 미분된 생성물을 알콜중에 현탁시킨후에 입자 측정장치(예 : Cilas Granulometer 715)를 사용하여 측정한다.
V. 미립자를 각각 3g씩 20㎖ 바아알에 넣어 포장한다.
(C) 즉시 사용형 초음파 조영제의 제조
주사기를 사용하여 주사용수 8.5㎖를 미립자 3g을 함유하는 20㎖ 바이알에 옮기고, 균질 현탁액이 수득될 때까지 바이알을 교반시킨다(5 내지 10초).
실시예 4
(A) 액체 비히클 : 주사용수
(B) 미립자의 제조
Ⅰ. 물 1,080g중의 갈락토오즈 1,998g을 정제하고, 용해시켜, 멸균조건하에 여과한후, 무균조건하에 6내지 10℃로 냉각한다.
Ⅱ. 미리스트산 1g과 아리킨산 1g을 120g중에 용해시키고, 멸균조건하에 여과한후, 교반하에 (Ⅰ)에 가한다.
Ⅲ. 합한 용액을 무균조건하 40℃ 및 50mbar의 진공하에 건조시킨다.
Ⅳ. 재결정화된 생성물을 공기 제트 분쇄기로 무균적으로 분쇄하여 하기의 과립 크기의 분포가 되게한다.
D≤1㎛
D≤2.5㎛
D≤5㎛
과립 크기 분포는 미분된 생성물을 알콜중에 현탁시킨후에 입자 측정장치(예 : Cilas Granulometer 715)를 사용하여 측정한다.
V. 미립자를 각각 3g씩 20㎖ 바아알에 넣어 포장한다.
(C) 즉시 사용형 초음파 조영제의 제조
주사기를 사용하여 주사용수 8.5㎖를 미립자 3g을 함유하는 20㎖ 바이알에 옮기고, 균질 현탁액이 수득될 때까지 바이알을 교반시킨다(5 내지 10초).
실시예 5
(A) 액체 비히클의 제조
갈락토오즈 55g을 주사용수중에 용해시켜 용적 1,000㎖가 되게 충전시키고, 0.2㎛ 필터를 통과시켜 여과하고, 여과된 용액 각각 10㎖을 10㎖ 바이알내에 분배시키고, 121℃에서 15분간 멸균시킨다.
(B) 미립자의 제조
Ⅰ. 물 1,080g중의 갈락토오즈 1,998g을 정제하고, 용해시켜, 멸균조건하에 여과한후, 무균조건하에 6내지 10℃로 냉각한다.
Ⅱ. 팔미트산 1g과 스테아르산 1g을 에탄올 120g중에 용해시키고, 멸균조건하에 여과한후, 교반하에 (Ⅰ)에 가한다.
Ⅲ. 합한 용액을 무균조건하 40℃ 및 50mbar의 진공하에 무균적으로 건조시킨다.
Ⅳ. 재결정화된 생성물을 무균조건하에 공기 제트 분쇄기로 분쇄하여 하기의 과립 크기의 분포가 되게한다.
D≤1㎛
D≤2.5㎛
D≤5㎛
과립 크기 분포는 미분된 생성물을 알콜중에 현탁시킨후에 입자 측정장치(예 : Cilas Granulometer 715)를 사용하여 측정한다.
V. 미립자를 각각 3g씩 20㎖ 바아알에 넣어 포장한다.
(C) 즉시 사용형 초음파 조영제의 제조
주사기를 사용하여 갈락토오즈 용액 A 8.5㎖를 미립자 3g을 함유하는 20㎖ 바이알에 옮기고, 균질 현탁액이 수득될 때까지 바이알을 교반시킨다(5 내지 10초).
Claims (25)
- 하나 이상의 (C10-C20)-지방산 및 계면활성제가 아닌 하나 이상의 고체와의 혼합물을 함유하는 현탁된 미립자(a) 및 소형 기포(b)를 함유하는 액체 비히클을 포함하는, 초음파 진단에 유용한 조영제.
- 제1항에 있어서, 미립자가 0.01 내지 5중량%의 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 또는 아라킨산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 미립자가 0.04 내지 1중량%의 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산 또는 아라킨산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 미립자가, 계면활성제가 아닌 고체로서, 사이클로덱스트린, 단당류, 이당류, 삼당류, 폴리올 또는 진단을 위해 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기염을 함유하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 미립자가, 계면활성제가 아닌 고체로서, 갈락토오즈, 프럭토오즈, 글루코오즈, 락토오즈 또는 α-사이클로텍스트린을 포함하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 액체 비히클이물, 생리학적 전해질 용액, 일가- 또는 다가 알콜의 수용액, 프로필렌 그리콜 메틸 에테르의 수용액, 또는 단당류 또는 이당류의 수용액인 조영제.
- 제1항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 액체 비히클이물, 생리학적 염화나트륨 용액, 또는 5 내지 6% 갈락토오즈 수용액인 조영제.
- 제1항에 있어서, 물중에 현탁된 팔미트산 및 갈락토오즈의 혼합물을 포함하는 미립자를 함유하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 물에 현탁된 미리스트산 및 갈락토오즈의 혼합물을 포함하는 미립자를 함유하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 물중에 현탁된 스테아르산 및 갈락토오즈의 혼합물을 포함하는 미립자를 함유하는 조영제.
- 제2항에 있어서, 미립자가, 계면활성제가 아닌 고체로서, 사이클로텍스트린, 단당류, 이당류, 삼당류, 폴리올 또는 진단을 위해 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기염을 함유하는 조영제.
- 제2항에 있어서, 미립자가, 계면활성제가 아닌 고체로서, 갈락토오즈, 프럭토오즈, 글루코오즈, 락토오즈 또는 α-사이클로덱스트린을 포함하는 조영제.
- 제6항에 있어서, 알콜이 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜인 조영제.
- 제12항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 액체 비히클이 물, 생리학적 염화나트륨용액 또는 5 내지 6% 갈락토오즈 수용액인 조영제.
- (a) 하나 이상의 C10-C20지방 0.01 내지 5중량% 및 계면활성제가 아닌 하나 이상의 고체 95 내지 99.99중량%의 혼합물을 포함하는 미립자, 및(b) 소형 기포 전구체 입자가 액체 비히클에 분산시에 소형 기포의 현탁액을 생성하는, 미립자(a) 1g당 0.02 내지 0.6㎖의 기체 용적을 포함하는, 액체 비히클과 혼합시에 초음파 진단제로서 사용하기 위한 응집물 형태의, 고체 소형기포 전구체 입자.
- 제15항에 있어서, 크기가 약 10㎛ 미만인 고체 소형기포 전구체 입자.
- 제15항에 있어서, 계면활성제가 아닌 고체가 사이클로텍스트린, 단당류, 이당류, 삼당류, 폴리올 또는 진단을 위해 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기염인 고체 소형기포 전구체 입자.
- 제17항에 있어서, 산이 미리스트산, 팔미트산 또는 스테아르산인 고체 소형기포 전기체 입자.
- 제18항에 있어서, 계면활성제가 아닌 고체가 갈락토오즈인 고체 소형기포 전구체 입자.
- 제19항에 있어서, 산이 미리스트산인 고체 소형기포 전구체 입자.
- 제15항의 고체 소형기포 전구체 입구를 포함하는 용기 및 액체 비히클을 포함하는 제2용기를 포함함을 특징으로 하는 초음파 조영제의 제조에 유용한 키트(kit).
- 제17항의 고체 소형기포 전구체 입구를 포함하는 용기 및 액체 비히클을 포함하는 제2용기를 포함함을 특징으로 하는 초음파 조영제의 제조에 유용한 키트.
- 제18항의 고체 소형기포 전구체 입구를 포함하는 용기 및 액체 비히클을 포함하는 제2용기를 포함함을 특징으로 하는 초음파 조영제의 제조에 유용한 키트.
- 제19항의 고체 소형기포 전구체 입구를 포함하는 용기 및 액체 비히클을 포함하는 제2용기를 포함함을 특징으로 하는 초음파 조영제의 제조에 유용한 키트.
- 제20항의 고체 소형기포 전구체 입구를 포함하는 용기 및 액체 비히클을 포함하는 제2용기를 포함함을 특징으로 하는 초음파 조영제의 제조에 유용한 키트.
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