JPH02145528A - 微小気泡及び微粒子から成る超音波造影剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 不殆明は、微小気泡及び微粒子から戟る超音波診断用の
遺影剤に関するが、これは微粒子として、（Ｃｚｏ　−
Ｃｇｏ　）−脂肪戚少なくとも１櫨類と非界面活性の固
体少な（とも１億類の混合’ａｓｓ液坏賦液剤賦形剤中
嘔せて、を有することを時機とする。

〔従来の技術〕

ｙＰｊｉｆ改を用いる器′１の診断（ソノグラ２イーノ
μ、数年前から尋人され、英流されている診断法でめる
。メガヘルツ範囲（成長１〜０．２ｒｓｍで２メガヘル
ツ以上〕の超ｆ波は、異なる組成の境界面で反射ざｎる
。それによって生じるエコーｒ増強し、可視性にする。

その際、この方法を用いる心臓の検量が咎に有意義でる
るか、これは超ｔｔ改心原横食法と呼ばれる〔ハツト（
Ｈａｆｔン、Ｊ、　１．その他；クリニカル・エコーカ
ルジオグラフィー（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　、ｅｃｈｏｃａ
ｒｄｉｏｇｒａｐｈｙハＦｕＺｕｒａ　、　Ｍｏｕｎｔ
　Ｋ１５ｃｏ　、ニューヨーク１９７８年；クーラー（
Ｋ′６ｎｌｅｒ）　Ｅ、クリニシェ・エコカルジオグラ
フィー（Ｋｌｉｎｉｇｃｈｓ　ｆｉｉｃｈｏｋａｒｄヱ
ｏｇｒａ−ｐｈｉｅ）　、　　ｍｎ、ｋｅ　、　　シュ
ッッッガルト１２７９年；シュテアアン（Ｓｔｅｆａｎ
）　＋　　Ｇ−その１ｔ１１ｉ　：エコカルジオグラフ
ィー（ｇｃｈｏｋａｒｄｌｏｇｒａｐｈｉｅ）　、　Ｔ
ｈｉｍｅ。

シュツツツガルトーニューヨーク１９１１年；Ｇ、バイ
アミノ（Ｂｉａｍｉｎｏ）　、　Ｌ、ラン１”　（Ｌ、
ａｎｇｅ）：エコカルジオグラフイー、ヘキスト社（ａ
ｏｅｃｈｓｔ石）１９１：３３年〕。

液体−ｔｉｔｌＩ′ｂ血液も−は、１１Ｂ藏差が周囲に
める鳴音にだけ超ｆ技−Ｂ−像でコントラストを生じる
ので、血液及びその流れｔＳｔ彼−Ｂ−輩で横責するた
めに可視性にする１沃がＸＪｏられてい九が、これは微
小気泡の龜〃ｎによっても可能でめる。

心臓又は血管の超ｆｉｇｔｆで、赤血球に対して弱い反
射の超音直七使用し、いわゆるドプラー効釆貧利用する
場合には、造影剤なしでも血流ｔ−摘出することができ
る。しかし、この方法でも、微小気泡に幹けるより強い
反射によって、エフ瓜好な鷹判足が可屈−になるので、
小さな微小気泡を血匠中に線用することが胃利で６る〔
ｚカルシオール（Ｋａｒｄｉｏｌ）　（１９８ｄ年ン〕
。

文献から、微小気泡ｆ、装造し、安定化させる多くの方
法が公知で６る。こｎらは、例えば血流中に注入する前
に、＃液、例えば塩静献、６科ｍｇ又は前もって採取し
た血液ｔ−故しく奈慮することによって生じさせ、にと
ができる。

それによって超音波−造影が得られるが＼この方法は、
丹机注不良、歇小気泡の大ぎざの、！しいＫｍ及び−可
視性の大ａを小泡首分による一一栓のかなＪｏｊＩｉ！
；成性という亘大な欠点を有する。

これらの欠点は、その他の製造方云、例えは米国臀ｔ！
Ｆ第５６４０２７１号明細書に記載されているような義
殖方法によって、部分的には排除されたが、この方法の
場合、濾過又は直流下の電極装ｍｔｗ用することによっ
て、再現９此な大きさの小泡を発生させる。再現ｑｔ４
８な大きでの微小気泡をｍ殖することがでなる方法の利
点には、他方では技術的に費用がかかるという欠点が存
在する。

木幽替ｒｆ第４２７６ｉ：１８５号明細簀には、融酋し
ないように保護されたゼラチン被覆で被覆ざｎでいる、
一定の大きさのガス小胞の製造が、紀ｌｌ１ｃ嘔れて−
る。完成した小泡の保存は、例えば冷賦庫で保存するこ
とによって、「ｆＬｉＷｔＪ状感で行うことができるに
すざず、その瞼、使用する丸めに再び体温に戻す必蒙が
める。

米国脅ｔ１ｆ第４２６５２５１号明細簀には、炭水化物
から成る固体の被覆を有する微小気心の製造及び便用法
がｍｒ：Ｌｇされているが、これは圧力下に生じる気体
で光＊ｓｎていてよい・これが常圧下に置かれると、超
音波造影剤として使用することができる；高めらｎ九内
圧で使用する場合に血圧測定に役豆り。その際、固体の
微小気心の保存には何も問題はないが、製造する瞳に技
術的ＶＣ着しい費用がかかるということが問題となる。

公知技術によってａ！償される造影剤の危険性は、次の
２つの要因によｐ惹起される：即ち、面体粒子及び微小
気心の大さ石と威。

Ｎａｄの公昶ａ術で製造することので惑る超音波造影剤
は、貴求される下記特性の９ち、二三の％ａｔ″有する
にすぎないものはか夛でｂる：ｔ　基栓の、排除 一倣小気泡（大きさ及び叙） 一固体粒子（大きさ及びａ） Ｚ　再現性 ６、　十分憂い女定性 ４、例えは左心臓部の超音波造影剤有う仁とがで纏るた
めのｍ通過性 ５、毛細血管通過性 ６、　調剤の無１ｗｉ性及びパイロジエン不含Ｚ　軒谷
町舵な費用で藺単に製造できること８、問題のない備蓄
性 欧州籍許出ＩＡ　（公開番号！５２５７５号〕明細書に
は、これらの要求される特性をイするべきである微小気
泡の製造が記載されている。この微小気泡をＲ道する沈
めに、例えばガラクトースのような固体の１状物買のａ
枚子を賦形剤液体中に１１１！ｉ濁纏せるが、その頗、
種子表面に成層する気体が程子間の間慮又はｔＸａＩ闇
閾原に封入され、微小気心が形成ぼれる。こうして生じ
た微小気心と微粒子の懸濁ｇ、金１０分以内に圧入する
。欧州待１Ｆｆ−第５２５７５号明細簀では、前記方法
により製造ちれた憑濁奴が末梢静脈中１ｃ石心減部及び
ｍ通過によシ圧心車婦で揖７Ｌ。

そこで血液及び血流金層ｆ彼診断で可視性にするために
好適でめると王侵しているが、この主張は再試験に通ら
なかつ九。即ち、欧州特奸帛５２５７５号明細誉ｔｉｃ
ｓｃ躯の方法によシ繊遺され、末梢静脈中に注入された
造影則りよ、左心臓部でＨｉｆ波エコー金生じないこと
が１４誌された。

欧州時＄　（ＥＰ−Ａ）第７７７５２号明剣簀に造影剤
として使用するための散剤混合物の製造が記載さｎてい
るか、これも！ｎ而面占注刑又は界面曲性剤の水＃液及
び水性の粘性賦形剤ＦＷ、座から成る混合物から成る。

公ｖｉ４纏れ九欧州時軒出願（公−着号帛Ｕ１ム４号ン
明細誉には、微粒子及び微小気心を宵有する超音匝コン
トラスト強化Ｍか記載さｎているが、これは静脈内投与
及び肺通鳩により圧心顧、心筋及びその池の器官、例え
ば肝臓、膵臓及び腎臓の造影を増強するために好適で必
る。この出願では、確かに脂ｇ戚〔′″ａ相又は不飽和
（Ｃ４〜Ｃ２０）−脂ｖｊ戚”〕も値粒子を製造するた
めに好適でろると記載さｎて壷よいるが、しかし界面活
性物質として、例えばそのエステル又ハソの項、例えば
パルミチン戚アスコルビル又はモノパルミテ／ばサッカ
ロースが記載−されているにすざない。しかしこれらは
、調剤で普通の条片下（２５″０）で貯蔵する場合に、
もう比威的思還に分解するという火照と有する（或参照
ン。Ｃれは市販Ｒ刑及びその祠反条汗に−して不利でめ
る・ ／ 弐　安定性検査 九万吻：Ａ　　Ｊｆラクトース＋ｕ、ｉ　６４％パルミ
チン戚アスコルビル Ｂ　ガラクトース＋０．１％パルミチン戚貯職温＃：、
及び時間に関する添塀吻の化学的安定性コントラスト創
し 添ｍ物ｉｔ童の減少に伴って左−心願−コント２ストの
減少が起る・ 〔発明が解矢しようとする課題〕 従って本発明の線層は、これらの欠点を有さない薬剤及
びそのＪＡ法ｔ″提供することで６６゜〔昧ｊ！１ｔ−
解決するための手段〕 この味逓は、微粒子ｔ−裂造する／ｌめに界面活ａ物買
として遊離脂肪酸をその壜又はエステルの代りクに使用
するＣとによって、ｓＰ、される。

その瞳、次系原子１０〜２０１膚を貧有する脂肪酸、例
えばラフリン−、きリステン−、パルミチ／−、ステア
リン−又はアラキン戚又はその混合物が籍に好適で６る
。

本発明による微粒子Ｊｋ液体賦形剤中にＮＡ濁石せるこ
とによって得られる本発明による超音技造影剤は、静脈
内投与によル血准及び血波状態を６庸の右側でだけでな
く、肺の毛細ａ管床の通過により圧心臓側でも、超背反
で可視性にすることがで龜る〇 更に、この造影剤μ意外にも、傅米のｆｉ何の超音は遺
影剤よりも超ｆ彼コントラストのより強力な４漠幼未及
び１９ａ好な再机江七ホす。

ｆＩＬ程子中の界面后注物貢は、ｏ、ｏｉ〜５ミル５ム
有利にはＵ、０４〜ｉｘｍ％のａ置で使用される。

愼粒子は、界面活ａ９１Ｊ負少なくとも１慎煩と生理的
に認容性の晶状園体少なくとも１億類の。

ａ會１から成る。このために、百愼及び無愼物買、例え
ば堰、９１１えば塩化ナトリウム、クエン戚ナトリウム
、酢酸ナトリウム又は酒石酸ナトリウム、単４ｉｉ１類
、例えばグルコース、フルクトース又はガラクトース、
二ｍ類、例えば庶槽、孔線又は麦芽循、ペントース、例
えばアクビノース、キビロース又はリボース又はシクロ
デキストリン、例えばα−１β−又はｒ−シクロデキス
ト、リンを１ｔ！用することができるが、その鍬、ガラ
クトース、フルクトース、グルコース、乳ｍ＆びα−シ
クロデ中ストリンが有利で６る。

これらは微粒子中に９５〜９９．９９憲ｔチの一良でｔ
有されている。

微粒子を製造するために、この７ｔめに準備した＠買ｔ
−無鮒条件下に再頑晶させる。引き枕りこれら１ｃ無函
ｋｌｅ件下で所望の粒度が得られるまで、例えば噴出気
ミル中で粉砕することによって、細ρ為くする。（ｉ　
ＵＡｍ　、有オＵにはく８μｍの赤血球に相応する粒度
が孟ましい。微粒子の平均値は１〜６μｍでるる。８度
は好２Ｉｉｋな測定装置で測定する。生成され７を倣板
子は、界！［Ｔ活性ｖＪ買と非界面活性面体との混合物
から成る。

粉砕法によって得られた大きさのｔｉｉｔ筏子及び本発
明による連形剤中にｆ有される微小気泡により、毛管系
及び抑毛則血宮床の安全な通過が保証され、基栓の発生
が防止される。

造影に必賛な気体谷型は、微粒子によって横送さルる。

これは、部分的Ｖｃ倣程子の式面に成層されており、微
粒子量の間原又は結晶内ｉＣ封入さｎている。

減小気泡の形で微粒子により輸送される気体谷型は、１
１粒子１ｇ当シυ、０２〜０．６４でｂる。

液体賦形剤としては、水、１徳類又は数種類の魚機項の
水靜漱、例えば生理的亥埴水及び緩衝剤浴液、単線類又
は二循類１１例えばガンクト−ス、グルコース又は乳糖
の水浴液、生ｊｌｌ的にａｇ谷性でるる限りは一価又は
多価アルコール、例えばエタノール、プロパツール、イ
ソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、エチ
レングリコ−アル、グリセリン、フロビレ／グリコール
、フロピレンゲリコールメチルエーテル又はその水′＃
Ｉｇが挙げられる。有利には、水及び生理的′に解買博
液、例えば生理的食塩水並びに楯水溶液、例えばガラク
トース、グルコース、フルクトース及び乳糖で６る。＃
液＊ｉ！？！用する場合には、溶解され九＊質の端度は
０．１〜３０Ｘ１％、有利にはｏ、５〜１　ｓｘｔ＊で
６ｐ；籍に水、０．９チの＊塩水浴液又は５〜６６のガ
ラクトース水ｆ＃ｇｔ−使用する。

本発明は、請承項１１の本発明による楽剤の製法にも関
する。

ｖＬちに使用することのできる超音彼造影剤を調造する
九めに、無菌の賦形剤液体を、（Ｃｚ。

〜Ｃ２０）−脂肪数少なくとも１棟類と非界面的９、物
質少なくとも１機虜のｆｌＬ粒子の形で存在す４燕ｍｏ
Ｍｉ合せ物に添ｍし、この混合物を均一なＭ濁液が生じ
るまで（この九めには約５〜１０秒間必要である）、振
處する。生じた憑濁液金製造ｔｌｋｒｉらに、邂くとも
５分鎌に、ポーラス（Ｂｏｌｕりとして静脈又は用層し
ておいたカテーテル中に注入するが、その頗、体ム１ゆ
当ｐｏ、ｏ　ｉａｇ　〜ｉ　＊投与する。

合目的でめるので、本ＪＡ明による薬剤′に製造する丸
めに必要な成分、例えば賦形剤液体（Ａ八及び（ＣＩＯ
−Ｃａσ）−脂肪酸と非界面活性物買の混合物の微粒子
ＣＢ　）　ｔ：　、Ｍｊｔに必要な量２つの容器中に無
′＃ｉ状態で保存する。二つの容器（バイアル〕は、Ｘ
［条件下に注射器を用いて採取したり、泳〃口したシで
きる栓を有する。容器（Ｂ）の大きさは、容器人の中身
Ｃ注射器金用いてＢへ移すことができ、合し九成分ｔ−
ａｍすることがでさ４ＩＬう次もので６る◎本発明によ
る造影剤の使Ｊ：ｔ３ｋ　ｓ体ム１υｑのヒヒに対する
履音波心ｌ１ＩＩ侠皇の実画によって瞠説する： 賦形剤液体（表還例参照）８．５ｒｎ１２注射器倉用い
てバイアルから珠項し、２１１目のバイアル中の欽収子
６／に砒加し、均一な憑陶欧が生成する葦で、約５〜１
０秒間振遣する。この融濁液２Ｍ倉木桐靜猟（頚静脈、
気営支−脈又は伏在静脈）中に′Ｅ−Ｊｌｉ８后栓を介
して、注入速度少なくとも１１１ＬＩ／抄、ＭオＵには
２〜５１１４／抄で注入する。造影剤注入に引続き、同
じ適度で直ちに生理的＊塩水の注入を行い、それによっ
て連形剤−ボー・ラスをできる限夛長く持続しておく◎
注入の駒、その間及びその鎌、超ｆ改心１１ＩＡ慣食用
の市販の？り／ドヘッド（８ｃｈａｌｌｋｏｐｔ）　ｋ
　Ｉｆ。

−動物の胸郭に楢てておくので、右及び左心臓の典型的
な横断面が得られる。この実験装［１は公知技術に相応
し、歯栗者に公知で６る。

超？改造影剤が右心臓に達すると、例、ｔｒｃ燻影剤で
儂障付は姑！した直衣が先ず右心房部位に達し、久いで
左弁及び肺動脈部位に通するように、２−Ｄ−エコー淑
又はＭ−モード−エコー葦で逼跡することができるが、
その頗、診断恢責で行うのに十分な時間、均一な充満が
起こる。

右心室のＭｆｅ、＊が再び消えると、この造影剤で［鐵
付けされた血液は肺通過説師静脈へ丹び現れ、左心房、
花弁及び大ＩＩｔＪ脈は均一に光イ趨石れるが、その際
コントラストは右心ｔＩＡ部でエフ長く持続する。左心
室を通るｍ漱戎の描出の他に、血ｇ４流亡反映する心筋
の造影も行われる。

しかし、木殆剪によるＨｉｉｔ凋造影剤の使用ｆよ、静
脈適用による心臓の動脈部の血流を可視性にすることに
限定されるのではなく、この造影剤は右心犀及びその他
の＃ｉ器ｔ−慣丘する場合の遺影剤として極めて有効に
使用される。

例　　１ Ａ）−慝Ｊ（創ｊ１本：注射用水 Ｂ）遣羞ｌ聯Ｊ１し １、ガラクトース１９９８Ｎｔ：精製水１０８０ｇ中に
浴かし、滅菌濾過し、無菌条件下に６〜１０°０に冷却
する・ ■、パルミチン＃ｔ２１／′ｆ：エタノール１２０ｇ中
に浴かし、戚函濾通し、ｉ１住下にＩｋ敲加する。

夏０合し次峙液を無菌条件下に約４０゛０及び圧力５υ
（％　リバールで乾燥させる。

ＩＶ、　　再結晶金無函条件下に窒気噴出ミルで下記′
８．度分布になるまで粉砕する： Ｄユ０　≦　１　μｍ Ｉ）５ｏ≦２．５ａｍ Ｄ９０≦５μｍ ８、度分布測定は、微粒子ｔアルコール中に懸濁させ九
銑に、粒子測定装置〔例えばサインスーグラ＝　ｗ　ａ
メーター（Ｃ１ｌａｓ−Ｇｒａｎｕｌｏｍｅｔｅｒ）７
１５〕金用いて行う。

■、倣粗粒子充填は、内容２０ゴのバイアル中、各６１
″′Ｃるる。

Ｃ）　　ｌｉらに使用０］′−な超音技−造影剤の製造
微粒子３．９ｔ−官有する内容２０ｍのバイアル中に、
５−射器でｆＥ肘用水８．５ｄを移し、均一な懸濁液が
生じる筐で振盪する（５〜１０秒間）。

例　　２ Ａ）メ屋亙盈王：注射用水 Ｂ）遵」［Ｌｐ」（友： ■、ガラクトース１９９８．１ｆｆａ水１０１：１０９
中に解かし、滅菌濾過し、無ｇ条件下に６〜１０”０に
確動する。

■、ミリスチン［２／ｌエタノール１２０／中に痔かし
、訳ｒ！ｉ濾過し、攪拌下に１七添加する。

１０合し九溶液を無菌＊件下に約４０”０＆び圧力５０
ミリバールで乾燥させる。

ＩＶ、　　得−晶を無菌条件下に怠気噴出ばルで下記８
度分布になるまで粉砕する： ＤＩＯ≦　１　μｍ Ｄｓｏ≦　２．５μｍ Ｄ９０≦５　μｍ 粒度分布測定は、微粒子をアルコール中に懸濁させた説
に、粒子測定装置（例えばサイラスーグラニュロメータ
ー７１５）を用いて行う。

Ｖ、微粒子の元項は、Ｐｉ菩２０ゴのバイアル中、各５
ＩＩでるる。

Ｃ）Ｉｔ’うに便用９叱な超晋改−造影剤の製造ｆｆＲ
粒子６１／ｌ−ゴ膏する内憂２０ｄのバイアル中、注射
器で注射用水８．５１１１ｆ、移し、均一な懸濁液が生
じる鷹で振盪する（５〜１０秒間）。

例　　３ Ａ）を芝亙盈止；注射用水 Ｂ）膚」【五ｐ」（廷： １、ガラクトース１９９８．９ｔ−梢袈水１０ｄＯＩ中
に溶かし、滅ｍ濾過し、無菌条件下に６〜１０゛０に１
？却する・ 川、スデアリン［２，ｉｉｌ＆−１’／−／に１２０１
１中に浴かし、滅ｌ！１１′１ｊ！１遇し、攪拌下にＩ
ｔ株辺する。

１１合した浴液を無１乗件下に約４０℃及び圧力５０ミ
リバールで乾燥名せる。

■、再箱晶を無１条件下にｇ！気質出ｉルで下記粒度分
布になるまで粉砕する； ＤＩＯ≦１　μｍ Ｄ５０≦２．５μｍ Ｄ９０≦５　μｍ 粒度分布測定は、微粒子ｔアルコール中に懸濁液せた鎌
に、粒子測定装置（例えばサイラスーグラニュロメータ
ー７１５）ｋ用いて行う。

Ｖ、微粒子の尤礪は、Ｐ３＃　２０　ｍｌのバイアル中
、各６２でるる。

Ｃ）直ちに使用９舵な超ｆ１反−造杉剤の製造微粒子６
１１ｒ甘ｉする内容２Ｌｌｄのバイアル中に注射器で注
ｍ用水ｄ、５ｇｒｌ＝移し、均一な触濁液が生じるまで
伽慮する（５〜１０秒間）。

例　　４ Ａ）　賦形剤献体：注射用水 Ｂ）−處ＪしＬｐ装造： １、ガラクトース１９９８，９ｔ−＄１真水’Ｉ　Ｏ１
２ＬＩＩ中に浴かし、載ｇａ過し、無菌条件下に６〜１
０℃にＩｔ即する。

■、ミリスチン戚１１＋アラーＰ／戚１−ｙをエタノー
ル１２０Ｉ中に溶かし、戚ＩＩ濾過し、攪拌下＆’（１
・♂添加する。

１、合し九溶液を無−条件下に約４０゛Ｃ及び圧力５０
ミリバールで乾ｇｋさせる。

■、再績６を無菌条件下に窒気噴出きルで下鉱収直分布
になるまで粉砕する： ＤＩＯ≦１　　μｍ Ｄ５ｏ　≦２．５　μｍ Ｄ９０　≦５　　μｍ 粒度分布測定は、ｗＬ徨子曾アルコール中に懸濁させた
説に、粒子測定装置（例えば丈イクスーグラニュロメー
ター１１５）ｔ−用いて行う。

Ｖ、　５に粒子の充填は、内容２（１１７のバイアル中
、％６ＩＩでるる。

Ｃ）　　ｔｉｔすｖｃ関用町龍な屑曾技−造影剤の表逍
懺粒子６９を貧有する内＃２０膚ｌのバイアル中に、注
射器で注射用水８．５４を移し、均一なｄ濁漱が生じる
まで蛋通ずる（５〜１０秒閲］。

例　　５ Ａ）　　隼式形角り　液　　　の１潴　′　　　ニガラ
クトース５５．Ｆｔ−注射用水中に静かし、１ｏｏｏｙ
の８ｔにし、０．２μｍのフィルターで７１ｉ１通し、
濾過した浴液谷々１０ａを谷ム１０ａのバイアルに光横
し、１２１°Ｃで１５分閾諷劇する。

Ｂ）　　　＄１宴二ｆ二冬と夛組ｌ富　０■、ガラクト
ース１９９８＆ｔａ嶽水１ｕ８ＵＩ中に＃かじ、ｌＩＩ
ｇＩ！１１１１通し、無凶乗件丁に６〜１０℃に冷却す
る。

■、パルミチンＭ１１＋ステアリンＭ１．１エタノール
１２０９中に浴かし、ｍｍｍ過し、攪拌下にＩｔ硝加す
る・ １０合した＃ｇｔ無−無性条件下４　Ｌｌ　’Ｃ及び圧
力５０ミリバールで乾燥させる。

ＩＹ、　　再績畠を無圃条件下Ｖζ空気噴出ミルで下記
粒度分布になるまで粉砕する： ＤＩＯ≦　１　μｍ Ｉ）ｇｏ≦　２．５μｍ Ｄ９０≦　５　μｍ 粒度分布測定は、倣祝子をアルコール中に懸１ｌｊ１嘔
せた鎌に、粒子測定装置（例えばティ２スーグジニユロ
メーター７１５）　ｆ：）Ｕいて行う。

■、微粒子の元項は、ＦＰ３谷２Ｌｌｄのバイアル中、
各６ｙである。

Ｃ）直らＶζｔ、用町艷なＮ背シー造影剤の袈逍倣収子
６Ｉを貧有する内容２０ＩＬｔのバイアル中に、注射器
で注射用水８．５Ｍを移し、均一な悪間欣が生じるまで
振盪する（５〜１０秒間）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、微粒子として、（Ｃ＿１＿０〜Ｃ＿２＿０）−脂肪
   酸少なくとも１種類と非界面活性の固体少なくとも１種
   類の混合物を、液体賦形剤中に懸濁させて、含有するこ
   とを特徴とする、微小気泡及び微粒子から成る超音波診
   断用の造影剤。 ２、（Ｃ＿１＿０〜Ｃ＿２＿０）−脂肪酸として、ミリ
   スチン−、パルミチン−、ステアリン−又はアラキン酸
   又はその混合物を０．０１〜５重量％の濃度で含有する
   微粒子を含有することを特徴とする、請求項１に記載の
   薬剤。 ３、（Ｃ＿１＿０〜Ｃ＿２＿０）−脂肪酸として、ミリ
   スチン−、パルミチン−、ステアリン−又はアラキン酸
   又はその混合物を、０．０４〜１重量％の濃度で含有す
   る微粒子を含有することを特徴とする、請求項１に記載
   の薬剤。 ４、非界面活性の固体として、シクロデキストリン、単
   糖類、二糖類、三糖類、ポリオール又は無機又は有機塩
   を含有する微粒子を含有することを特徴とする、請求項
   １に記載の薬剤。 ５、非界面活性の固体として、ガラクトース、フルクト
   ース、グルコース、ラクトース又はα−シクロデキスト
   リンを含有する微粒子を含有することを特徴とする、請
   求項１及び４のいずれか１項に記載の薬剤。 ６、生理的に認容性の液体賦形剤として、水、生理的電
   解液、一価−又は多価アルコール、例えばグリセリン、
   ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールメチ
   ルエーテルの水溶液又は単糖類又は二糖類の水溶液を含
   有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。 ７、生理的に認容性の液体賦形剤として、水、生理的食
   塩水、５〜６％のガラクトース水浴液を含有することを
   特徴とする、請求項１及び６のいずれか１項に記載の薬
   剤。 ８、パルミチン酸及びガラクトースの混合物から成る微
   粒子を、水に懸濁させて、含有することを特徴とする、
   請求項１に記載の薬剤。 ９、ミリスチン酸及びガラクトースの混合物から成る微
   粒子を、水に懸濁させて、含有することを特徴とする、
   請求項１に記載の薬剤。 １０、ステアリン酸及びガラクトースの混合物から成る
   微粒子を、水に懸濁させて、含有することを特徴とする
   、請求項１に記載の薬剤。 １１、（Ｃ＿１＿０〜Ｃ＿２＿０）−脂肪酸少なくとも
   １種類と非界面活性の固体少なくとも１種類から成る微
   粒子を、賦形剤液体と合し、均一な懸濁液が生じるまで
   振盪することを特徴とする、微小気泡及び微粒子を含有
   する超音波診断用の造影剤の製法。