PL176116B1 - Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii - Google Patents
Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografiiInfo
- Publication number
- PL176116B1 PL176116B1 PL94309986A PL30998694A PL176116B1 PL 176116 B1 PL176116 B1 PL 176116B1 PL 94309986 A PL94309986 A PL 94309986A PL 30998694 A PL30998694 A PL 30998694A PL 176116 B1 PL176116 B1 PL 176116B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- liquid
- phase
- contrast agent
- emulsion
- dispersed
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title description 11
- 230000007704 transition Effects 0.000 title description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 title 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 claims abstract description 45
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 229950010592 dodecafluoropentane Drugs 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 23
- -1 poly (oxyethylene) Polymers 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000005739 1,1,2,2-tetrafluoroethanediyl group Chemical group FC(F)([*:1])C(F)(F)[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 122
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 95
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 42
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 abstract description 40
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 abstract description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 56
- 239000000463 material Substances 0.000 description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 25
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 23
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 23
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 13
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 13
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229920002415 Pluronic P-123 Polymers 0.000 description 11
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 9
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 8
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- LWHQXUODFPPQTL-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LWHQXUODFPPQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 5
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 5
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004341 Octafluorocyclobutane Substances 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 4
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 4
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 4
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-decafluorocyclopentane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F PWMJXZJISGDARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoroethane Chemical compound FCCF AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010056388 Albunex Proteins 0.000 description 3
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDGONURINHVBEW-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(Cl)Cl QDGONURINHVBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- YWUIUNGMQOICND-UHFFFAOYSA-N (2z)-2-diazo-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C=[N+]=[N-] YWUIUNGMQOICND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N (e)-1,1,1,2,3,4,4,4-octafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)C(/F)=C(\F)C(F)(F)F WSJULBMCKQTTIG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KRAPPQJTUDJLDN-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(trifluoromethyl)cyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C1(C(F)(F)F)CC1 KRAPPQJTUDJLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHXSYMNYJAOSS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-2-fluoroethene Chemical group FC=C(Cl)Cl MSHXSYMNYJAOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBMDPYAEZDJWNY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3,4,4,5,5-octafluorocyclopentene Chemical compound FC1=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F YBMDPYAEZDJWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCBJLBCGHCTPAQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluorobutane Chemical compound CCCCF FCBJLBCGHCTPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJTAKAGEJXIJPQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1,2,3,3-pentafluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)Cl IJTAKAGEJXIJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920002048 Pluronic® L 92 Polymers 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- YOALFLHFSFEMLP-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YOALFLHFSFEMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNKZSBSRKWVMEZ-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-fluoromethane Chemical compound FC(Cl)Br YNKZSBSRKWVMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N bromodifluoromethane Chemical compound FC(F)Br GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- YSLFMGDEEXOKHF-UHFFFAOYSA-N difluoro(iodo)methane Chemical compound FC(F)I YSLFMGDEEXOKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 2
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- GHVOECJFQKLZHU-UHFFFAOYSA-N trifluoromethylcyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1CCC1 GHVOECJFQKLZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- TUGYBZUOSTTYMP-RFZPGFLSSA-N (1R,2R)-1,2-difluorocyclopentane Chemical compound F[C@H]1[C@@H](CCC1)F TUGYBZUOSTTYMP-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- VWLXFCDOMNKRTN-QWWZWVQMSA-N (1r,2r)-1-methyl-2-(trifluoromethyl)cyclopropane Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]1C(F)(F)F VWLXFCDOMNKRTN-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FOGLFFAEFYRKIF-LWMBPPNESA-N (2s,3s)-1,1,2,3-tetrafluorocyclopropane Chemical compound F[C@H]1[C@H](F)C1(F)F FOGLFFAEFYRKIF-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- UPVJEODAZWTJKZ-OWOJBTEDSA-N (e)-1,2-dichloro-1,2-difluoroethene Chemical group F\C(Cl)=C(\F)Cl UPVJEODAZWTJKZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LWDGFGTYBDRKHU-UPHRSURJSA-N (e)-1,2-dichloro-1-fluoroethene Chemical group F\C(Cl)=C/Cl LWDGFGTYBDRKHU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WFLOTYSKFUPZQB-OWOJBTEDSA-N (e)-1,2-difluoroethene Chemical group F\C=C\F WFLOTYSKFUPZQB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MTKHTBWXSHYCGS-OWOJBTEDSA-N (e)-1-chloro-2-fluoroethene Chemical group F\C=C\Cl MTKHTBWXSHYCGS-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JRENXZBKMHPULY-UPHRSURJSA-N (z)-2-chloro-1,1,1,4,4,4-hexafluorobut-2-ene Chemical compound FC(F)(F)\C=C(/Cl)C(F)(F)F JRENXZBKMHPULY-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AFTRQVQLPMYCGG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-nitropropane Chemical compound [O-][N+](=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F AFTRQVQLPMYCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFDAWWYGPIJCP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-nitrosopropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N=O GZFDAWWYGPIJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOQEDLJVNKDMU-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,5,5,5-nonafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)CC(F)C(F)(F)C(F)(F)F ODOQEDLJVNKDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAMPXQALWYDBK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3-hexafluoropropane Chemical compound FCC(F)(F)C(F)(F)F SUAMPXQALWYDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYAZEAIBIYGMKL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-nitroethane Chemical compound [O-][N+](=O)C(F)(F)C(F)(F)F NYAZEAIBIYGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUGXWGCSKSQFY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-nitrosoethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)N=O FGUGXWGCSKSQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRLDNHHTCXOOR-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)C(F)(F)F IMRLDNHHTCXOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEXBCLLEJJKOM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,5,5,5-hexafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)CCCC(F)(F)F NZEXBCLLEJJKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONTVCYXDSFGMN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CC(F)(F)F CONTVCYXDSFGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDRPULCXZDDSGE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluorobutane Chemical compound CCCC(F)(F)F LDRPULCXZDDSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound CC(F)(F)F UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEXUGLZZNUFVTK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropent-2-yne Chemical compound CCC#CC(F)(F)F BEXUGLZZNUFVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical compound CCC(F)(F)F KDWQLICBSFIDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBYQQQHBYGLEQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4-heptafluorocyclopentane Chemical compound FC1CC(F)(F)C(F)(F)C1(F)F IDBYQQQHBYGLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKQIHHJKMZHYIV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoro-3-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)cyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C1(F)C(F)(F)C1(F)F QKQIHHJKMZHYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPGRDEAHUVLN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoro-3-(1,2,2-trifluoroethenyl)cyclopropane Chemical compound FC(F)=C(F)C1(F)C(F)(F)C1(F)F PZNPGRDEAHUVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVGMAJWKHWYFK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluoro-3-(trifluoromethyl)cyclobutane Chemical compound FC(F)(F)C1(F)CC(F)(F)C1(F)F FGVGMAJWKHWYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQWMXXANODHLE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3-pentafluorocyclopropane Chemical compound FC1C(F)(F)C1(F)F QUQWMXXANODHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXLCTDIORMIEA-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,5,5-hexafluorospiro[2.2]pentane Chemical compound FC1(C(C12C(C2)(F)F)(F)F)F LJXLCTDIORMIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVZYAGEXZLWHX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoro-3,3-bis(trifluoromethyl)cyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)F JUVZYAGEXZLWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,4-octafluorobut-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZVJOQYFQSQJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,4,5,5,5-decafluoropent-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PBWHQPOHADDEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLLADIXLPLESS-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,4,5-heptafluorocyclopentane Chemical compound FC1C(F)C(F)(F)C(F)C1(F)F HSLLADIXLPLESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMMKOCNFSTXRU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3-pentafluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)C(F)=C(F)F NDMMKOCNFSTXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,4,4-hexafluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)=C(F)F LGPPATCNSOSOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJHURKAWUJHLJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3-tetrafluoroprop-1-ene Chemical compound FCC(F)=C(F)F PGJHURKAWUJHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoroethene Chemical group FC=C(F)F MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCRTNZXOSPJOQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoropentane Chemical compound CCCC(F)C(F)F GVCRTNZXOSPJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAERDLQYXMEHEB-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3,3-pentafluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)=CC(F)(F)F QAERDLQYXMEHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMUEXIPKSRTBS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl BAMUEXIPKSRTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-fluoroethane Chemical compound CC(F)(Cl)Cl FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQPGBGDXXQHGKR-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2,3-bis(trifluoromethyl)cyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C1C(C(F)(F)F)C1(F)F YQPGBGDXXQHGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPINXLNVVRLATN-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-methyl-2-(trifluoromethyl)cyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C1(C)CC1(F)F FPINXLNVVRLATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLWGYBPAAOQNPH-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethylcyclopropane Chemical compound CC(F)(F)C1CC1 JLWGYBPAAOQNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHBQQMRQDOVAK-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trifluoroethylcyclopropane Chemical compound FC(F)C(F)C1CC1 XOHBQQMRQDOVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQAHBADBSNZKFG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3,4,4,5-heptafluorocyclopentene Chemical compound FC1C(F)=C(F)C(F)(F)C1(F)F JQAHBADBSNZKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3,4,4-hexafluorocyclobutene Chemical compound FC1=C(F)C(F)(F)C1(F)F QVHWOZCZUNPZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEACIABIOKOFBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluorocyclopenta-1,3-diene Chemical class FC1C(F)=C(F)C(F)=C1F KEACIABIOKOFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFJTOAYEKVUSX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,5-pentafluorocyclopenta-1,3-diene Chemical class FC1=CC(F)(F)C(F)=C1F LCFJTOAYEKVUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical class IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQXYMPUNJARJR-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorospiro[2.2]pentane Chemical compound FC1C(F)C11CC1 ZJQXYMPUNJARJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOGMIBDTMTLKY-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,5-tetrafluorocyclopentene Chemical compound FC1CC=C(F)C1(F)F PQOGMIBDTMTLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUCGLPCITYMBA-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclobutene Chemical compound FC(F)(F)C1=CCC1 WZUCGLPCITYMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTRCAMMGXMUFY-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclopropene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC1 MVTRCAMMGXMUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-1,1,2,2,2-pentafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)Cl RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LANNRYWUUQMNPF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br LANNRYWUUQMNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVFXUYBMPVDNO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,2,2,3,3-pentafluorocyclopropane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C1(F)Br MDVFXUYBMPVDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUGCJDAQLKBQH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(F)F BOUGCJDAQLKBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECBEYMGECZHJY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,2,3,3-pentafluorocyclopropane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C1(F)Cl IECBEYMGECZHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBWSPZHCJXUBL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-fluoroethene Chemical group FC(Cl)=C FPBWSPZHCJXUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSKEGAHBAHFON-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(C=C)=C1 ZJSKEGAHBAHFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUJPCBHGQMGIR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-fluorocyclopropane Chemical compound CCC1CC1F PDUJPCBHGQMGIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDYAQIYCLBJC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-1-methylcyclobutane Chemical compound CC1(F)CCC1 QXNDYAQIYCLBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKCDSYUMWOBEJI-UHFFFAOYSA-N 1-fluorocyclopenta-1,3-diene Chemical compound FC1=CC=CC1 BKCDSYUMWOBEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFRIJEKNVVMZBB-UHFFFAOYSA-N 1-fluorocyclopentene Chemical compound FC1=CCCC1 IFRIJEKNVVMZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPRBXUJOQLYID-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropentane Chemical compound CCCCCF OEPRBXUJOQLYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUKCWCNQJHRMBR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(trifluoromethyl)cyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C1(C)CC1 HUKCWCNQJHRMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IIADOUMJKYSCPM-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutane Chemical compound CCC(C)(F)F IIADOUMJKYSCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSXOCUADDBHLP-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethylcyclopropane Chemical compound FC(F)CC1CC1 GJSXOCUADDBHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXAHKIZEGYKMD-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethylidene)-1,1,3,3-tetrafluorocyclobutane Chemical compound FC1(C(C(C1)(F)F)=C(F)F)F XWXAHKIZEGYKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGJDUCDYRAJJV-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethylidene)-1,1-difluorocyclobutane Chemical compound FC(F)=C1CCC1(F)F JIGJDUCDYRAJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)CCl CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVIDSRWPUGFBU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound CC(Cl)C(F)(F)F VRVIDSRWPUGFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEBGNALLCMSGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CCl ATEBGNALLCMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLGRUGHFNFAFX-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,1-difluorocyclopropane Chemical compound FC1(F)CC1C=C QCLGRUGHFNFAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHJAGVJGIPACA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,1-difluorocyclopropane Chemical compound CCC1CC1(F)F NNHJAGVJGIPACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHQZFUAEAVJRE-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(=C)C=C BQHQZFUAEAVJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXUIILZOHDACY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethenylcyclopropane Chemical compound FC=CC1CC1 XDXUIILZOHDACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGWSDFKLAQZJR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethylcyclopropane Chemical compound FCCC1CC1 DAGWSDFKLAQZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNZBCYBKGCOFI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropropane Chemical compound CC(C)F PRNZBCYBKGCOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHFVBYQXMBNSP-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5-pentafluorocyclopentene Chemical compound FC1C=CC(F)(F)C1(F)F GUHFVBYQXMBNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQNMSGIECRZCI-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclopentene Chemical compound FC1(F)CCC=C1 VSQNMSGIECRZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMRDAUYSJKWRRU-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethylidene)-1,1-difluorocyclobutane Chemical compound FC1(CC(C1)=C(F)F)F XMRDAUYSJKWRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOWQYCYWCMWQO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)bicyclo[1.1.0]butane Chemical compound C1C2CC21C(F)(F)F UAOWQYCYWCMWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNKQWVKCVCPKU-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)cyclobutene Chemical compound FC(F)(F)C1CC=C1 HZNKQWVKCVCPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZXNEBFTNEDGH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,2,3,3-pentafluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)Br SPZXNEBFTNEDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXTLEOZZBULMHE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1(F)C2 LXTLEOZZBULMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMKXHXKNIOBBC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroprop-1-ene Chemical group FCC=C QCMKXHXKNIOBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNNSNNVWSXSQQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclopentene Chemical compound FC1(F)CC=CC1 VHNNSNNVWSXSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSBRQKWPYSVKR-UHFFFAOYSA-N 5-fluorocyclopenta-1,3-diene Chemical compound FC1C=CC=C1 YBSBRQKWPYSVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910014271 BrF5 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- VXGOWLCJKDHGBN-UHFFFAOYSA-N C12C3C1(C(F)(F)F)C32 Chemical compound C12C3C1(C(F)(F)F)C32 VXGOWLCJKDHGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWPNZVRSVPQED-UHFFFAOYSA-N C1CCC2[F+]C21 Chemical compound C1CCC2[F+]C21 WHWPNZVRSVPQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMUCYSCWZFHIZ-UHFFFAOYSA-N C=CC=CC.[F] Chemical compound C=CC=CC.[F] DNMUCYSCWZFHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUJPCBHGQMGIR-RFZPGFLSSA-N CC[C@@H]1C[C@H]1F Chemical compound CC[C@@H]1C[C@H]1F PDUJPCBHGQMGIR-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N Canin Chemical compound O([C@H]12)[C@]1([C@](CC[C@H]1C(=C)C(=O)O[C@@H]11)(C)O)[C@@H]1[C@@]1(C)[C@@H]2O1 KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000283705 Capra hircus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004340 Chloropentafluoroethane Substances 0.000 description 1
- GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N Chrysartemin A Natural products CC1(O)C2OC2C34OC3(C)CC5C(CC14)OC(=O)C5=C GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000201862 Equus sp. Species 0.000 description 1
- BCSXJSQFOLALIC-UHFFFAOYSA-N FC(=C)C1CC1 Chemical compound FC(=C)C1CC1 BCSXJSQFOLALIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNSSJUDLSULS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C1(F)F)F)F Chemical class FC1=C(C=C(C1(F)F)F)F WRQNSSJUDLSULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000699672 Mesocricetus sp. Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 241000283900 Ovis sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 229920002012 Pluronic® F 38 Polymers 0.000 description 1
- 229920002021 Pluronic® F 77 Polymers 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 229920002025 Pluronic® F 88 Polymers 0.000 description 1
- 229920002043 Pluronic® L 35 Polymers 0.000 description 1
- 229920002046 Pluronic® L 62 LF Polymers 0.000 description 1
- 229920002057 Pluronic® P 103 Polymers 0.000 description 1
- 229920002059 Pluronic® P 104 Polymers 0.000 description 1
- 229920002065 Pluronic® P 105 Polymers 0.000 description 1
- 229920002066 Pluronic® P 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002070 Pluronic® P 84 Polymers 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002508 Poloxamer 181 Polymers 0.000 description 1
- 229920002509 Poloxamer 182 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- WOBGJKOQKHEZCR-UHFFFAOYSA-N [chloro(trifluorosilyl)methyl]-trifluorosilane Chemical compound F[Si](F)(F)C(Cl)[Si](F)(F)F WOBGJKOQKHEZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GJJYZOBRHIMORS-GQOAHPRESA-K aloglutamol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O[Al](O)O GJJYZOBRHIMORS-GQOAHPRESA-K 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YDBRUXDOAMOVPN-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethyl)diazene Chemical compound FC(F)(F)N=NC(F)(F)F YDBRUXDOAMOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVUVQAANZKEKF-UHFFFAOYSA-N bromine pentafluoride Chemical compound FBr(F)(F)(F)F XHVUVQAANZKEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FDTGWJBCRVYHGY-UHFFFAOYSA-N bromo-difluoro-nitrosomethane Chemical compound FC(F)(Br)N=O FDTGWJBCRVYHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-OUBTZVSYSA-N butane-1-13c Chemical compound CCC[13CH3] IJDNQMDRQITEOD-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OIXGHJWWNQEQIQ-UHFFFAOYSA-N chloro-difluoro-nitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C(F)(F)Cl OIXGHJWWNQEQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019406 chloropentafluoroethane Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- BAPZCSMFCUVUHW-UHFFFAOYSA-N dichloro(fluoro)methane Chemical compound F[C](Cl)Cl BAPZCSMFCUVUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- IDQODARIHQOMBG-UHFFFAOYSA-N difluoromethylidenecyclobutane Chemical compound FC(F)=C1CCC1 IDQODARIHQOMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- PGRMNXHYAZYNPG-UHFFFAOYSA-N fluoro hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OF PGRMNXHYAZYNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGQGTPFASZJKCD-UHFFFAOYSA-N fluorocyclopentane Chemical compound FC1[CH]CCC1 XGQGTPFASZJKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRCRWXAUGOEHD-UHFFFAOYSA-N fluoromethylidenecyclobutane Chemical compound FC=C1CCC1 XBRCRWXAUGOEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESUKSMQODWNS-UHFFFAOYSA-N fluoronium Chemical compound [FH2+] YNESUKSMQODWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013038 hand mixing Methods 0.000 description 1
- WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N hexafluoro-2-butyne Chemical compound FC(F)(F)C#CC(F)(F)F WBCLXFIDEDJGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N hydron;octadecan-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PZVZTKFRZJMHEM-UHFFFAOYSA-N iodotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)I PZVZTKFRZJMHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 description 1
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- IAUJKTVVMRFADH-UHFFFAOYSA-N n,n-difluoroethanamine Chemical compound CCN(F)F IAUJKTVVMRFADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;5-(2-methylpropyl)-5-prop-2-enyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- GTLACDSXYULKMZ-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)(F)F GTLACDSXYULKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N perfluorotributylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229940085692 poloxamer 181 Drugs 0.000 description 1
- 229940093426 poloxamer 182 Drugs 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940106032 poloxamer 335 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000005837 radical ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 229940116190 repan Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHQHHBYRYFICDV-UHFFFAOYSA-M sodium;pyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 MHQHHBYRYFICDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- GEGIENATMYITAP-UHFFFAOYSA-N trifluoro(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)C(F)(F)F GEGIENATMYITAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOMVYSURVZIIW-UHFFFAOYSA-N trifluoro(nitroso)methane Chemical compound FC(F)(F)N=O PGOMVYSURVZIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHAGWAOOHJDEP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethylcyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C1CC1 JFHAGWAOOHJDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVLVRVBCRICNU-UHFFFAOYSA-N trifluorosilicon Chemical group F[Si](F)F ATVLVRVBCRICNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek kontrastowy do ultrasonografii, stanowiacy koloidalna dyspersje z fluoroweglowodorem albo z mieszanina fluoroweglowodorów w fazie rozproszonej, znam ienny tym, ze fluoroweglowodorem albo mieszanina fluoroweglowodorów jest ciecz o tem peraturze wrzenia ponizej 40°C, w stezeniu wago- wym w fazie rozproszonej wynoszacym 0,00001 do 166%, w odniesieniu do wodnej fazy ciaglej, a wodna faze ciagla koloidalnej dyspersji tworzy roztwór wodny z co najm niej jednym, zawierajacym fluor srodkiem powierzchniowo czynnym do stabilizacji, w stezeniu wagowym 0,001 do 6,0%. 11. Sposób wytwarzania srodka kontrastowego do ultrasonografu, stanowiacego koloidalna dyspersje, zawierajaca w fazie rozproszonej fluoroweglowodór lub mieszanine fluoroweglowodorów, znamienny tym, ze tworzy sie wodna faze ciagla przez mieszanie z woda co najmniej jednego, zawierajacego fluor srodka powierzchniowo czynnego, w ilosci 0,001 do 6,0% wagowych, nastepnie do tak utworzonej wodnej, ciaglej fazy rozpraszajacej dodaje sie ciecz, która ma tem perature wrzenia ponizej 40°C, bedaca fluoroweglowodorem lub mieszanina fluoroweglowodorów i w nastepnej kolejnosci rozprasza sie utworzona mieszanine recznie, mechanicznie lub przez dzialanie ultradzwiekami az do utworzenia wodnej dyspersji, przy czym stezenie wagowe tej dyspersji wynosi 0,00001 do 166% w odniesieniu do wodnej fazy ciaglej. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek kontrastowy do ultrasonografii, stanowiący dyspersję koloidalną i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii, zawierającego dyspersję koloidalną. W środku kontrastowym dyspersję koloidalną stanowi emulsja cieczy w cieczy. Zdyspergowaną ciecz podczas diagnozowania ulega zaktywowanej przez temperaturę lub ciśnienie przemianie fazowej z postaci zdyspergowanej cieczy w zdyspergowaną postać gazową.
Znane są różne środki kontrastujące do stosowania w diagnostyce ultrasonograficznej, w tym w echokardiografii, przykładowo ujawnione w pracy Ophir i Parker, Ultrasound in Med. & Biol. (1989), 15:319-333.
Środki kontrastujące wykazują cechę charakterystyczną związaną z efektem kontrastu tzw. akustyczne rozproszenie wsteczne. Występowanie tej cechy przypisuje się unikalnym właściwościom, które wykazują substancje stałe, ciecze lub gazy. Substancje stałe i ciecze odbijają dźwięk w podobnym stopniu, natomiast znanajest większa skuteczność gazów i one są uważane za korzystne media stosowane w środkach kontrastowych do ultrasonografii.
Znane środki ciekłe do ultrasonografii obejmują emulsje i wodne roztwory.W wyżej powołanej publikacji stwierdza się, że 'pomysł stosowania ciekłych emulsji pewnych lipidów w wodnych podłożach badali Fink i inni (1989). Niestety w tych doświadczeniach nie zaobserwowano żadnego wzmocnienia rozproszenia wstecznego.
Do znanych środków stałych należą mikrokulki kolagenowe, jednak ich powszechne zastosowanie uniemożliwia słabe akustyczne rozproszenie wsteczne na granicy faz ciało stałe-ciecz.
Do znanych środków gazowych należą mikropęcherzyki stabilizowane przez dodawanie różnych materiałów amfifilowych do środowisk wodnych, przez dodawanie materiałów zwiększających lepkość, a także gazowych prekursorów w postaci stałych cząstek lub liposomów. Jednak liposomy mogą zawierać tylko gazy rozpuszczalne w wodzie, co stanowi istotne ograniczenie, ponieważjedną z charakterystycznych cech fizycznych wielu związków chemicznych, które tworzą szczególnie trwałe mikropęcherzyki jest niemieszalność z wodą. Stałe cząstki trzeba roztwarzać tuż przed użyciem, co wymaga intensywnych zabiegów preparatywnych, a ponadto trzeba je szybko zużywać, gdyż mikropęcherzyki zanikają wkrótce po całkowitym rozpuszczaniu się cząstek. Zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/76111 dotyczy sposobów określania względnej użyteczności gazów jako środków kontrastowych do ultrasonografii i zawiera wskazanie gazów szczególnie użytecznych w tym celu.
W jednej z prób badawczych zastosowano wstrzyknięcie cieczy wrzącej w temperaturze poniżej temperatury ciała badanego organizmu dla wzmocnienia ultrasonograficznego sygnału' Dopplera (Ziskin M.C., Bonakdarpour A., Weinstein D.P., Lynch, P.R.: Contrast Agents For Diagnostic Ultrasound. Investigatiove Radiology 7:500-505, 1972). W tych badaniach pewną liczbę roztworów lub płynów wskrzykiwano dotętniczo psom i sygnał Dopplera badano 5 cm poniżej miejsca wstrzyknięcia. W publikacji dotyczącej tej próby podano, że eter, który dawał najwyższy efekt kontrastu z wszystkich badanych środków, jest cieczą gwałtownie wrzącą w temperaturze ciała, a zatem działa on jako bardzo aktywne źródło pęcherzyków. Dalej stwierdzono, że eter jest jednak substancją toksyczną, gdy wstrzykuje się go w dużej ilości. Wstrzyknięcie 20 ml spowodowało w naszych doświadczeniach zejścia śmiertelne. Publikacja ta nie traktuje jednak o sposobach stabilizacji jakichkolwiek materiałów nadających się do późniejszego wykorzystania jako środki do ultrasonografii. Niekoloidalny eter jest toksyczny także przy podawaniu dożylnym, a przy tym rodzaju podawania istnieje większe zapotrzebowanie na użyteczne środki kontrastujące.
Z biozgodnością emulsji zawierających fluorowęglowodory wiąże się poważny problem dotyczący bezpieczeństwa. Przykładowo Clark i inni (Clark L.C., Becattini, F., Kapłan
S.: Can fluorocarbon emulsions be used as artificial blood ? Triangle 11:115-122, 1972) stwierdzają mówiąc o doborze węglowodorów, że prężność ich par wynosi od zera do około 640 torów. Tych o prężności par powyżej 400 torów nie można oczywiście stosować, gdyż wrzałyby po infuzji do krwioobiegu. Dalej w tym samym artykule stwierdzają oni Gdy fluorowęglowodór o prężności par powyżej 50 torów poda się dożylnie,
176 116 śmierć następuje po kilku godzinach, a po otwarciu klatki piersiowej płuca nie ulegają zapadnięciu. Ten sam autor, L.C. Clark, donosi o podobnej konkluzji dokładnie w dwadzieścia lat później: Skoro nie można znaleźć praktycznych metod dla zapobiegnięcia HNCL (zespół rozdętego płuca niezapadniętego) lub przeciwdziałania temu stanowi i skoro HNCL występuje u innych gatunków, to za bezpieczne można uznać jedynie węglowodory wrzące powyżej 150°C. (Clark, C.L., Hoffmann R.E., Davis, S.L.: Response of the rabbit lung as criterion of safety for fluorocarbon breathing and blood substitutes, Biomat., Art. Cells & Immob. Biotech., 20:1085-1099,1992).
Inny problem wiąże się z trwałością emulsji ciecz-ciecz. Odnośnie trwałości emulsji i zdolności przewidywania trwałości na podstawie rozpuszczalności jest znana teoria dojrzewania Ostwalda według Kablanov A.S., Shchukin, E.D., Ostwald Ripening Theory: Applications To Fluorocarbon Emulsion Stability, Advances in Colloid and Interface Science, 38:69-97, 1992. W publikacji tej stwierdzono, że im bardziej rozpuszczalna jest ciecz, tworząca fazę rozproszoną emulsji w fazie ciągłej, tym mniej trwała jest emulsja. Przy badaniu trwałości emulsji dodekafluoropentanu w 25°C (Kabalnov, A.S., Makarov, K.N., Shcherbakova, O.V.: Solubility of fluorocarbons in water as a key parameter determining fluorocarbon emulsion stability, J. Fluorine Chemistry 50:271-284, 1990) stwierdzono, że prędkość dojrzewania Ostwalda wynosiła dla ich emulsji 1,4 x 1048 cm3/s. Jeśli dokona się konwersji tej stałej prędkości na użyteczne parametry, można stwierdzić, iż emulsja dodekafluoropentanu Kabalnova i innych, dla której początkowa wielkość cząstek wynosiła 211 nm, ulegałaby średniemu wzrostowi cząstek z prędkością 11 nm/sekundę czyli 660 nm/minutę. Przy tej prędkości wzrostu cząstek czas przechowywania takiej emulsji wynosiłby poniżej 1 minuty, a więc nie nadaje się do zastosowania jako produkt handlowy.
Tak więc istnieje zapotrzebowanie na skuteczny środek kontrastowy do ultrasonografii o przedłużonym czasie przechowywania, stosunkowo łatwy do wytworzenia, biozgodny i wygodny w użyciu i te oczekiwania spełnia środek kontrastowy do ultrasonografii według wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem środek kontrastowy do ultrasonografii stanowi koloidalną dyspersję, zawierającą w fazie rozproszonej fluorowęglowodór lub mieszaninę fluorowęglowodorów i charakteryzuje się tym, że fluorowęglowodorem albo mieszaniną fluorowęglowodorów jest ciecz o temperaturze wrzenia poniżej 40°C, w stężeniu wagowym fazy rozproszonej wynoszącym 0,00001 do 166%, w odniesieniu do wodnej fazy ciągłej, a wodną fazę ciągłą koloidalnej dyspersji tworzy roztwór wodny z co najmniej jednym, zawierającym fluor środkiem powierzchniowo czynnym do stabilizacji, w stężeniu wagowym 0,001 do 6,0%.
Korzystnie ciecz tworząca fazę rozproszoną jest związkiem chemicznym, zawierającym 5 atomów węgla w łańcuchu i posiadającym temperaturę wrzenia zawartą między 28 i 37°C, a szczególnie korzystnie jest to dodekafluoropentan.
Środek kontrastowy według wynalazku ma w swoim składzie środek powierzchniowo czynny, zawierający fluor, którym korzystnie jest związek perfluoroalkilopoli(oksyetylenowy), związek o wzorze
F(CF2CF2)x(CH2CH2O)y+1H gdzie: x = 2, 3, 4, 5,6 i 7, zaś y = 1-14, albo związek o wzorze
CF3(CF2)nCF2SO3NH2(CH2CH2OH)2 gdzie: n = 2-14.
Środek kontrastowy według wynalazku zawiera korzystnie dodatkowo glikol polioksypropyleno-polioksyetylenowy, jako niejonowy środek powierzchniowo czynny oraz środek zwiększający lepkość, zwłaszcza sacharozę, przy czym szczególnie korzystnie środek zwiększający lepkość jest jednocześnie środkiem tonizującym.
Korzystnie, stężenie wagowe fazy rozproszonej w środku kontrastowym według wynalazku wynosi 0,05 do 3,5%, a średnica kropelek fazy rozproszonej wynosi od 100 do 3 000 nm.
176 116
Według wynalazku sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii, nadającego się do przechowywania i stanowiącego koloidalną dyspersję. zawierającą w fazie rozproszonej fluorowęglowodór lub mieszaninę fluorowęglowodorów. charakteryzuje się tym. że tworzy się wodną fazę ciągłą przez mieszanie z wodą co najmniej jednego. zawierającego fluor środka powierzchniowo czynnego. przy czym środek powierzchniowo czynny jest obecny w stężeniu wagowym 0.001 do 6.0%. Następnie do tak utworzonej ciągłej fazy rozpraszającej dodaje się ciecz. która ma temperaturę wrzenia poniżej 40°C i która jest fluoroweglowodorem lub mieszaniną fluorowęglowodorów. Utworzoną mieszaninę rozprasza się ręcznie. mechanicznie lub przez działanie ultradźwiękami aż do uzyskania wodnej dyspersji. przy czym stężenie wagowe dyspersji wynosi 0.00001 do 166% w odniesieniu do wodnej fazy ciągłej.
Zgodnie więc z wynalazkiem. dyspersja koloidalna zawiera ciekłą fazę rozproszoną o temperaturze wrzenia poniżej temperatury ciała organizmu. na którym prowadzi się badania ultrasonograficzne z kontrastem. Zwykle jest to temperatura 37-40°C. Emulsje. zawierające w ciekłej fazie rozproszonej związek fluorowęglowodorowy lub mieszaninę tych związków o temperaturze wrzenia od -20°C do 37°C są trwałe i stosunkowo nietoksyczne. Szczególnie korzystnie stosuje się dekafluorobutan. dodekafluoropentan. dodekafluoroneopentan. perfluorocyklopentan i ich mieszaniny. przy stężeniu fazy rozproszonej 0.5-5.0% wagowych. a optymalnie 0.5-3.5% wagowych.
Koloidalną dyspersję można stabilizować przez dodawanie różnych materiałów amfifilowych. w tym anionowych. niejonowych. kationowych i amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych. które zazwyczaj obniżają napięcie międzyfazowe pomiędzy zdyspergowaną cieczą i wodą do poniżej 260^N/cm. Optymalnie te materiały są mieszaninami niejonowych syntetycznych środków powierzchniowo czynnych. zawierających środek powierzchniowo czynny zawierający fluor. taki jak środki z serii Zonyl. oraz niejonowy blokowy kopolimer polioksypropylenowopolioksyetylenowy.
Ciekłą fazę ciągłą dyspersji koloidalnej stanowi środowisko wodne. To środowisko może zawierać różne dodatki wspomagające trwałość fazy rozproszonej lub nadające preparatowi biozgodność. Do dopuszczalnych dodatków należą środki zakwaszające. środki alkalizujące. konserwanty przeciw drobnoustrojom. antyutleniacze. bufory. środki chelatujące. środki suspendujące i/lub zwiększające lepkość. w tym pochodne trijodobenzenu. takie jak iohexol lub iopamidol. a także środki tonizujące. Korzystnie stosuje się środki regulujące pH. regulujące tonizowanie i zwiększające lepkość. Optymalnie toniczność co najmniej 250 mOsm osiąga się z użyciem środka zwiększającego jednocześnie lepkość. takiego jak sorbitol lub sacharoza.
Koloidalne dyspersje wytwarza się zazwyczaj przez rozdrabnianie suspensji fazy rozproszonej w fazie ciągłej mechanicznie. ręcznie lub z użyciem energii akustycznej. Dopuszczalna jest także kondensacja fazy rozproszonej w fazie ciągłej. Korzystne jest stosowanie rozdrabniania wysokociśnieniowego.
Wynalazek dotyczy środków zwiększających kontrast w obrazie ultrasonograficznym. wytwarzanych do użytku w diagnostyce medycznej i weterynaryjnej. Tymi środkami są biozgodne koloidalne dyspersje. w których fazą rozproszoną jest w warunkach procesu wytwarzania ciecz. a która w wyniku przemiany fazowej tworzy zdyspergowany gaz lub pianę kulistą w momencie lub w przybliżeniu w momencie wprowadzania środka do badanego organizmu.
Poniżej przedstawiono następujące definicje użytych określeń:
Dyspersja koloidalna. Układ. zawierający co najmniej jedną substancję jako ciecz lub gaz (faza rozproszona). nie mieszającą się. bardzo rozdrobnioną i rozmieszczoną równomiernie w co najmniej jednej innej substancji. która tworzy środowisko rozpraszające czyli ciągłą fazę ciekłą.
Biozgodny. Termin ten oznacza zdolność do spełniania funkcji w żywym organizmie lub wobec żywego organizmu w dopuszczalny sposób. bez nadmiernej toksyczności lub niepożądanych wpływów fizjologicznych czy farmakologicznych.
176 116
Ciecz. Jest to stan materii, w którym substancja lub substancje wykazuje(-ą) charakterystyczną gotowość płynięcia, niewielką tendencję do ulegania zdyspergowaniu lub nie wykazuje(-ą) jej wcale, a także wykazuje(-ą) stosunkowo dużą nieściśliwość.
Gaz. Stan materii substancji odróżniający się od stanu stałego lub stanu ciekłego bardzo małą gęstością i lepkością, stosunkowo dużą rozszerzalnością i ściśliwością przy zmianach temperatury i ciśnienia oraz spontaniczną tendencją do równomiernego wypełniania dowolnego pojemnika.
Przemiana fazowa. Zmiana stanu z ciekłego na gazowy na skutek zmian temperatury i/lub ciśnienia.
Piana· kulista. Jedna z dwu postaci piany według klasyfikacji Manegolda (Manegold, E. Schaum, Strassenbau, Chemie und technik, Heidelberg, 1953, praca przytoczona tu jako odnośnik literaturowy). W szczególności piana kulista czy inaczej piana sferyczna składa się ze znacznie odległych od siebie kulistych pęcherzyków i różni się od pian poliedrycznych, które składają się z pęcherzyków o kształcie prawie wielościennym, mających wąskie warstwowe błonki o bardzo małej krzywiźnie, rozdzielające fazę rozproszoną.
Ciecz niskowrząca. Ciecz, która w normalnych warunkach ciśnienia ma temperaturę wrzenia poniżej 40°C. Do cieczy niskowrzących stosowanych w środkach kontrastowych należą, lecz nie wyłącznie, węglowodory, organiczne halogenki i etery, przy czym w każdym przypadku cząsteczka ma 6 atomów węgla lub mniej.
Halogenki organiczne. Grupa związków, zawierających co najmniej jeden atom węgla i co najmniej jeden atom chlorowca, to jest chloru, bromu, fluoru lub jodu. Zakresem wynalazku są objęte tylko fluorowęglowodory lub ich mieszaniny, stanowiące ciecze o temperaturze wrzenia poniżej 40°C, a zatem zdolne do ulegania przemianie fazowej z cieczy w gaz po podaniu pacjentowi o temperaturze ciała do 40°C. Korzystnie stosuje się: tetrafluorometan, chlorotrifluorometan, heksafluoroetan, perfluoroetan, fluorometan, tetrafluoroetylen, bromotrifluorometan, difluorometan ,i podobne związki.
Związki zawierające fluor. Związek zawierający co najmniej jeden atom fluoru. Niektóre użyteczne związki zawierające fluor wymieniono powyżej wśród halogenków organicznych, a także w zamieszczonych niżej przykładach wykonania.
Koloidalne dyspersje według wynalazku mogą być emulsjami lub mikroemulsjami.
Emulsja: Koloidalna dyspersja jednej niemieszającej się cieczy rozproszonej w innej cieczy w postaci kropelek, których średnica wynosi na ogół 10O-3OOO nm i które zazwyczaj są optycznie matowe, o ile współczynniki załamania światła faz rozproszonej i ciągłej nie są do siebie dopasowane. Takie układy mają ograniczoną trwałość, definiowaną zwykle poprzez ich użytkowanie lub względem układu odniesienia, przy czym tę trwałość można zwiększyć przez dodanie materiałów amfifilowych lub środków zwiększających lepkość.
Mikroemulsja. Stała ciekła jednofazowa i optycznie izotropowa koloidalna dyspersja wody i cieczy nie mieszających się z wodą stabilizowana materiałami amfifilowymi, przy czym takie dyspersje mają mierzalne właściwości rozpraszania światła (to znaczy mogą się wydawać optycznie przejrzyste lub mleczne, lecz są czerwonawe lub żółtawe w świetle przenoszonym), a średnice ich cząstek wynoszą na ogół od 5 do około 140 nm.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazku koloidalna dyspersja zawiera jeden lub większą liczbę materiałów amfifilowych dla polepszenia trwałości preparatu.
Materiał amfifilowy. Substancja silnie adsorbowana na granicy faz, która normalnie wywołuje bardzo duże zmniejszenie napięcia międzyfazowego przy niewielkich zmianach stężenia fazy przeważającej ilościowo. Przykładami są syntetyczne środki powierzchniowo czynne, materiały występujące w przyrodzie, takie jak biozgodne białka, lipidy, sterole, alginiany, pochodne celulozy i silnie rozdrobnione organiczne lub nieorganiczne substancje stałe złożone z cząstek.
Organiczne substancje złożone z cząstek. Obejmują cukier, białka, aminokwasy, lipidy, kwasy nukleinowe i inne.
Nieorganiczne substancje złożone z cząstek. Obejmują tlenki glinu, węglany, wodorowęglany, krzemiany, glinokrzemiany, fosforany i inne.
Powierzchnia^ międzyfazowa. Obszar lub granica świata fizycznego, leżąca pomiędzy dwoma odrębnymi i dającymi się zidentyfikować fazami materii, tu ograniczona do układów ciecz-ciecz, ciecz-ciało stałe, ciało stałe-gaz i ciecz-gaz.
Napięcie międzyfazowe. Siła istniejąca na powierzchni międzyfazowej, pomiędzy dwoma odrębnymi i dającymi się zidentyfikować fazami materii.
Trwałość. Okres czasu od chwili wytworzenia i zapakowania, w którym koloidalna dyspersja nadal spełnia wszelkie chemiczne i fizyczne właściwości nadające jej tożsamość, wytrzymałość, jakość i czystość ustalone według zasad Właściwej Praktyki Wytwórczej zgodnie z zaleceniami odpowiednich władz.
Środki powierzchniowo czynne. Grupa amfifilowych materiałów wytwarzana drogą procesów chemicznych lub oczyszczania substancji naturalnych lub pochodzących z procesów naturalnych. Jak dobrze wiadomo, mogą mieć one charakter anionowy, kationowy, niejonowy i amfoteryczny. Takie materiały opisano w Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Florida, 1965, przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy.
Środowisko wodne. Fazą ciągłą koloidalnej dyspersji według wynalazku jest środowisko wodne. Zawierająca wodę ciecz może zawierać dodatki farmaceutycznie dopuszczalne, takie jak środki zakwaszające, środki alkalizujące, konserwanty przeciw drobnoustrojom, antyutleniacze, bufory, środki chelatujące, środki kompleksujące, środki solubilizujące, środki utrzymujące wilgotność, rozpuszczalniki, środki suspendujące i/lub zwiększające lepkość, środki tonizujące, zwilżacze i inne materiały biozgodne. Tabelaryczne zestawienie substancji należących do wyżej wymienionych kategorii można znaleźć w U.S. Pharmacopeia National Formulary, 1990, str. 1857-1859, którą przytacza się tu jako odnośnik literaturowy.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazku stosuje się co najmniej jeden materiał amfifilowy z grupy obejmującej biozgodne białka, zawierające fluor środki powierzchniowo czynne i niejonowe blokowe kopolimery polioksopropyleno-polioksoetylenowe powierzchniowo czynne. z
Niejonowe blokowe kopolimery polioksopropyleno-polioksoetylenowe. Środki powierzchniowo czynne dostępne w BASF Performance Chemicals, Parsippany, New Jersey, pod nazwą handlową Pluronic, należące do grupy środków powierzchniowo czynnych o nazwach CTFA Poloxamer. Są to polimery blokowe polioksyetylenowo-polioksypropylenowe o wzorze HO(CH2CH2O )X(CCH3HCH2O )y(CH2CH2O )ZH, w których współczynniki x, y i z średnio wynoszą jak następuje: Poloxamer 108 (x=46, y=46, nazwy handl.: Pluronic F38, Pluronic F68LF, Pluronic L62D, Pluronic L62LF, Synperonic PE/F38), Poloxamer 188 (x=75, y=30, z=75, nazwy handl.: Macol 8, Pluronic F68, Synperonic PE/68), Poloxamer 217 (x=52, y=35, z=52, nazwy handl.: Macol 77, Pluronic F77), Poloxamer 237 (x=62, y=39, z=62, nazwy handl.: Antarox PGP 23-7, Alkatronic PGP 23-7, Pluronic F87, Synperonic PE/F87), Poloxamer 238 (x=97, y=39, z=97, nazwy handl.: Pluronic F88, Synperonic PE/F88), Poloxamer 288 (x=122, y=47, z=122, nazwy handl.: Pluronic F98, Synperonic PE/F98), Poloxamer 338 (x=128, y=54, z=128, nazwy handl.: Macol 108, Pluronic F108, Synperonic PE/F108), Poloxamer 407 (x=97, y=67, z=98, nazwy handl.: Macol 27, Pluronic F127, Synperonic PE/F127), Poloxamer 105 (x=11, y=16, z=11, nazwy handl.: Macol 35, Pluronic L35, Synperonic PE/L35), Poloxamer 122 (x=5, y=21, z=5, nazwy handl.: Macol 42, Pluronic L42, Synperonic PE/L42), Poloxamer 123 (x=7, y=21, z=7, nazwy handl.: Pluronic L43, Synperonic PE/L43), Poloxamer 124 (x=11,y=21, z= 11, nazwy handl.: Macol 44, Pluronic L44, Synperonic PE/L44), Poloxamer 181 (x=3, y=30, z=3, nazwy handl.: Macol 1, Pluronic L61, Synperonic PE/L61), Poloxamer 182 (x=8, y=30, z=8, nazwy handl.: Macol 2, Pluronic L62, Synperonic PE/L62), Poloxamer 183 (x=10, y=30, z=10, nazwa handl.: Pluronic L63), Poloxamer 184 (x=13, y=30, z=13, nazwy handl.: Macol 4, Pluronic L64, Synperonic PE/L64), Poloxamer 212 (x=18 y=35, z=8, nazwy handl.: Macol 72, Pluronic L72), Poloxamer 231 (x=6, y=39, z=6, nazwy handl.: Pluronic L81, Synperonic PE/L81), Poloxamer 282 (x=10, y=47, z=10, nazwy handl.: Pluronic L92, Synperonic PE/L92), Poloxamer 331 (x=7, y=54, z=7, nazwy handl.: Macol 101, Pluronic L101,
176 116
Synperonic PE/L101), Poloxamer 401 (x=6, y=67, z=6, nazwy handl.: Antarox E-100, Supronic E-100, Pluronic L121, Synperonic PE/L121), Poloxamer 402 (x=13, y=67, z=13 nazwa handl.: Pluronic L122), Poloxamer 185 (x=x=19, y=30, z=19, nazwa handl.: Pluronic P65), Poloxamer 215 (x=24, y=35, z=24, nazwy handl.: Pluronic P75, Synperonic PE/P75), Poloxamer 234 (x=22, y=39, z=22, nazwy handl.: Pluronic P84, Synperonic PE/P84), Poloxamer 235 (x=27, y=39, z=27, nazwy handl.: Macol 85, Pluronic P85, Synperonic PE/P85), Poloxamer 284 (x=21, y=47, z=21, nazwy handl.: Pluronic P94, Synperonic PE/P94), Poloxamer 333 (x=20, y=54, z=20, nazwy handl.: Pluronic P103, Synperonic PE/P103), Poloxamer 334 (x=31, y=54, z=31, nazwy handl.: Pluronic P104, Synperonic PE/P104), Poloxamer 335 (x=38, y=54, z=38, nazwa handl.: Pluronic P105) i Poloxamer 403 (x=21, y=67, z=21, nazwy handl.: Macol 23, Pluronic P123). Do stosowanych środków należy też Poloxamer P101 o wzorze
O(CH2CH2O)x(CH(CH3)CH2O)y(CH2CH2O)zH, w którym średnio x=2, y=16, z=2, o nazwach handl.: Macol 46, Pluronic L31. Środek powierzchniowo czynny zawierający fluor. Jest to środek powierzchniowo czynny, zawierającyjedną lub więcej cząsteczek fluoru. Zawierające fluor środki powierzchniowo czynne według wynalazku można wybrać z grupy obejmującej: związki o wzorze
F(CF2CF2)x(CH2CH2O)y+1H gdzie x = 2, 3,4, 5, 6 i 7, zaś y = 1-14, związki o wzorze
CF3(CF2)nCF2SO3NH2(CH2CH2OH)2 gdzie n = 2-14 oraz związki perfluoroalkilopoli(oksyetylenowe)(telomery B).
Środki te są produkowane przez Du Pont, WÓmington, DE pod nazwą handlową
Zonyl o niżej podanych wzorach, w których Rf = F(CF2CF2)3-8 [w tym Zonyl FSA RfCH2CH2SCH2CH2CO2Li, Zonyl FSP (RfCH2CH2O)P(O)(ONH4)2, oraz (RfCH2CH2O)2P(O)(ONH4), Zonyl UR (RfCH2CH^^)P(O)(OH)2, oraz (RfCH2CH2O)2P(O)(OH), Zonyl FSJ = Zonyl fSp + niefluorowany środek powierzchniowo czynny, Zonyl FSN RfCH2CH2O(CH2CH2O)xH, Zonyl FSO RfCH2CH2O(CH2CH2O)yH, Zonyl FSC R£HCHSCHCHN+(CH)3CH3SO4', Zonyl FSK R:G HCi(OCOH3)CH2N'(Cn3)2CH3CO2 i TBS RfCH2CH2SO3X, w którym X = H i NH], fluorochemiczne środki powierzchniowo czynne produkowane przez 3M Industrial Chemical Products Division, St. Paul, MN, pod nazwą handlową Fluorad [wtymFC-95 (sulfonian perfluoroalkilopotasowy), FC-98 (sulfonian perfluoroalkilopotasowy), FC-143 (sól amonowa kwasu perfluoroheptanokarboksylowego), FC-170C (fluorowany alkilopolioksyetylenoetanol), FC-171 (fluorowany alkiloalkoksylan), FC-430 (fluorowany ester alkilowy), FC-99 (sulfonian perfluoroalkiloaminowy), FC-100 (sól sodowa sulfonianu fluoroalkilowego), FC-120 (sulfonian perfluoroalkiloamonowy), FC-129 (fluorowany alkilokarboksylan potasu), FC-135 (czwartorzędowe jodki fluoroalkiloamoniowe), FC-431 (fluorowany ester alkilowy), FC-740 (fluoroalifatyczny ester polimeryczny)], perfluoroalkilopoli(oksyetylenowe) środki powierzchniowo czynne opisane w pracy Mathis i in., J. Am. Chem. Soc. 106. 6162-6171 (1984), przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy, fluoroalkilotioeteropoli(oksyetylenowe) środki powierzchniowo czynne opisane w pracy Serratrice i inni, J. Chim. Phys. 87, 1969-1980 (1990), przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy, perfluoroalkilowane polihydroksylowane środki powierzchniowo czynne opisane w pracy Zarif i inni, J. Am. Oil Chem. Soc., 66.1515-1523 (1989), przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy, fluorowe środki powierzchniowo czynne produkowane przez Atochem North America, Philadelphia, PA, pod nazwą handlową Forafac.
176 116
Biozgodne białka. Grupa białek bez względu na źródło pochodzenia i to czy zostały otrzymane drogą ekstrakcji tkanek zwierzęcych. roślinnych lub drobnoustrojowych. czy drogą biotechnologii rekombinantowej. o zdolności do pełnienia swych funkcji stabilizujących koloidalną dyspersję według wynalazku w dopuszczalny sposób. bez nadmiernej toksyczności i niepożądanych oddziaływań fizjologicznych czy farmaceutycznych. Niektóre dopuszczalne biozgodne białka można wybrać z grupy obejmującej albuminę. alfa-1-antytrypsynę. alfa-fetoproteinę aminotransferazy. amylazę. białko C-reaktywne. antygen rakowo-płodowy. ceruloplazminę dopełniacz. fosfokinazę kreatynową. ferrytynę. fibrynogen. fibrynę. transpeptydazę. gastrynę. globulinę surowicy. hemoglobinę. mioglobinę. immunoglobuliny. dehydrogenazę mleczanową. lipazę. lipoproteiny. fosfotazę kwaśną. fosfotazę zasadową. frakcje białek surowicy alfa-1 i alfa-2. beta i gamma. transferazę gamma-glutamylową i inne białka.
Korzystnym sposobem wytwarzania koloidalnych dyspersji według wynalazku jest rozdrabnianie. Alternatywnym sposobem wytwarzania jest kondensacja.
Rozdrabnianie (rozpraszanie). Sposób wytwarzania koloidalnych dyspersji przez wspólne mieszanie cieczy fazy rozproszonej i fazy ciągłej i powodowanie zmniejszenia się wielkości cząstek fazy rozproszonej z dużych cząstek do cząstek o żądanych rozmiarach. z użyciem energii mechanicznej uzyskiwanej drogą mieszania ręcznego. mechanicznego lub działaniem ultradźwięków. Odpowiednie wymieszanie można osiągnąć za pomocą urządzenia Microfluidic's Model 110 Microfluidizer znanego z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4533 254 przytoczonego tu jako odnośnik literaturowy. Dopuszczalną alternatywą jest Rannie High Pressure Laboratory Homogeniser. Model Mini-Lab typ 8.30 H lub jego odpowiednik.
Kondensacja. Sposób wytwarzania koloidalnej dyspersji z użyciem na początku fazy rozproszonej w postaci gazu. przez zetknięcie jej z ciekłą fazą ciągłą i następnie wywołanie wzrostu cząstek fazy rozproszonej do wymaganej wielkości. zazwyczaj przez spowodowanie przemiany fazowej zdyspergowanego gazu w ciecz pod wpływem zmiany temperatury i/lub ciśnienia układu.
Przykład 1. Dla zbadania słuszności stwierdzenia Ziskina i innych (wspomnianego uprzednio). że niskowrząca ciecz będzie obecna raczej w postaci silnie rozdrobnionej dyspersji. a nie, w postaci czystej cieczy. dokonano pomiaru akustycznego rozproszenia wstecznego dla tych dwóch stanów.
Sporządzono dwa roztwory dla symulacji podawania koloidalnej dyspersji niskowrzącej cieczy lub czystej cieczy do organizmu. Skanowanie prowadzono przy 5.0 MHz z użyciem skanera ultrasonograficznego Hewlett Packard Model 77020. a otrzymane obrazy rejestrowano z użyciem taśmy Sony EC VHS. Obrazy analogowe z taśmy przekształcano następnie w postać cyfrową z użyciem programu komputerowego Global Lab Image Software (Data Translation. Marlboro. MA). Następnie mierzono intensywność według skali szarości w obszarze 4900-pikselowym (wielkość 70x70 pikseli). przed i po wstrzyknięciu koloidalnej dyspersji z przykładu 19 lub pewnej ilości czystego dodekafluoropentanu do zlewki z 1000 ml wody wyrównoważonej w 37°C.
Pomiary prowadzono według skali szarości od 2 do 254. Intensywność obrazu przed wstrzyknięciem 0.1 ml próbki podwielokrotnej emulsji z przykładu 19 poniżej (zawierającej
3.4 //mole dodekafluoropentanu) wynosiła 4,227. Wsstryirnięcie 0,1 ml tej emulsji wywoływało zmianę intensywności do 236 w 5 sekund po wstrzyknięciu. a do 182 w 52 sekundy po wstrzyknięciu.
Takie samo doświadczenie przeprowadzono z wstrzykiwaniem 0.2 ml czystego dodekafluoroeentaou. co odpowiadało 1111 ^molom dodekafluoropentanu. czyli ilości 300-krotnie wyższej niż w poprzednim doświadczeniu. Intensywność obrazu przed wstrzyknięciem wynosiła 4.9; wzrosła ona do 7.7 w 5 sekund po wstrzyknięciu. a do 5.0 w 52 sekundy po wstrzyknięciu.
Porównanie tych dwu doświadczeń (intensywność/ilość) wskazuje. że koloidalna dyspersja jest 27000-krotnie skuteczniejsza pod względem rozpraszania promienia ultrasonograficznego niż po prostu podanie cieczy. która także ulega przemianie fazowej ciecz-w gaz.
176 116
Przykład 2. Dobór odpowiedniego związku chemicznego na ciekłą fazę rozproszoną zależy w pewnej mierze od temperatury ciała organizmu, który ma być badany ultrasonograficznie. Przykładowo ze względu na to, że temperatura ciała człowieka wynosi 37°C, ciecze ulegające przemianie fazowej ciecz w gaz, to jest które wrzą w 37°C lub poniżej, są szczególnie użyteczne jako składniki koloidalnych dyspersji według wynalazku. Podobnie, poniższą tabelę można stosować jako wskazówkę doboru ciekłej fazy rozproszonej, w zależności od tego, jaki organizm ma być badany.
Organizm | Temperatura w odbycie (stopnie Kevina) |
Świnia (Sus Scrofa) | 311,6-312,3 |
Owca (Ovis sp.) | 311,5-312,6 |
Królik (Oryctolaqus cuniculus) | 312,5-312,9 |
Szczur (Tattus morvegicus) | 310,7-311,3 |
Małpa (Macaca mylatta) | 311,5-312 |
Mysz (Mus musculus) | 309,8-311,5 |
Koza (Capra hircus) | 311,5-312,6 |
Świnka morska (Cavia porcellus) | 312,0-313,2 |
Chomik (Mesocricetus sp.) | 311,5-312,6 |
Człowiek (Homo sapiens) | 310,2-311,2 |
Koń (Equus sp.) | 311,5-312,3 |
Pies (Canin familiaris) | 311,5-312,0 |
Pawian (Papio) | 309,8-310,9 |
Kot (Felis catus) | 311,5-312 |
Bydło (Bos taurus) | 311,6-312,3 |
Szympans (Pan) | 308,7-310,9 |
Przykład 3. Koloidalną dyspersję wytworzono przez rozdrabnianie halogenku organicznego, z użyciem metody i kryteriów z przykładu 29 poniżej.
W szczególności sporządzono 100 ml preparatu zawierającego: 2,5% objętościowych Poloxameru 488, 2,5% objętościowych zawierającego fluor środka powierzchniowo czynnego Zonyl FSN, 0,1% objętościowych perfluorooktanianu sodowego o pH 7,0, 0,9% wagowo-objętościowych chlorku sodowego i 2,0% objętościowych dodekafluoropentan. Po mieszaniu w warunkach niskich naprężeń ścinających całość poddano rozdrabnianiu w Microfluidizer model 110Y w 4°C z ośmioma przejściami. Mleczną emulsję podzielono na próbki podwielokrotne, które zamknięto szczelnie w probówkach do surowicy.
Po 72 godzinach określono wielkość cząstek i rozrzut wielkości w 19°C z użyciem Nicomp model 370 (Nicomp Particie Sizing, Santa Barbara, CA). Średnia średnica cząstek emulsji według analizy Gaussa wynosiła 90,1 nm (liczbowo ważona) przy standardowym odchyleniu 48%. Średnia średnica objętościowo ważona wynosiła 316 nm.
Przykład 4. Wielkość cząstek i rozrzut wielkości oceniono na różnych etapach lub w różnych warunkach procesu wytwarzania emulsji.
Sporządzono 20 ml emulsji, zawierającej 2,5% stężenia wagowego perfluorooktanianu sodowego o pH 7,2 i 2% stężenia wagowego dodekafluoropentanu. Te składniki dodano do wody i suspensje ochłodzono do 4°C. W celu wstępnego wymieszania roztworu, przed końcowym rozdrabnianiem, zastosowano Emulsiflex-1,000 (Avestin, Inc., Ottawa, Kanada).
Po 20 przejściach roztworu pomiędzy dwiema 10 ml strzykawkami otrzymaną mlecznobiałą suspensję umieszczono w Nicomp 370 dla określenia wielkości cząstek. Ta wstępnie wymieszana suspensja miała średnią wielkość cząstek 452 nm (liczbowo ważoną) i 2398 nm (objętościowo ważoną).
Gotową emulsję sporządzono następnie przez rozdrabnianie w 8 przejściach z użyciem Emulsiflex-1,000 (Avestin, Inc., Ottawa, Kanada) sterowanego ręcznie pod ciśnieniem do 7 MPa. Cząstki emulsji były znacznie mniejsze, liczbowo ważona średnia średnica wynosiła 201 nm, a objętościowo ważona średnia średnica wynosiła 434 nm.
1Ί 116
Aseptyczne napełnianie tym materiałem przeprowadzono przepuściwszy go przez jałowy filtr 0,45 o (Gelman Acrodisc, Ann Arbor, MI). Liczbowo ważona średnia średnica gotowej jałowej koloidalnej dyspersji wynosiła 160 nm.
Przykład 5. Pomiar średniej średnicy emulsji bezpośrednio po rozdrabnianiu jest użytecznym testem końcowej trwałości preparatu. Następujące emulsje stanowią tego ilustrację:
Sporządzono emulsję dodekafluoropentanu (2% objętościowo), zawierającą 2% Pluronic P-123 i 2,6 5 Zonyl FSO, według metody z przykładu 19 poniżej. Średnia średnica cząstek wynosiła 151 nm przy odchyleniu standardowym 35%. Ta emulsja była trwała przez co najmniej 6 tygodni, sądząc z wyglądu fizycznego i wielkości cząstek:..
Do takiej samej emulsji dodano 0,25 perfluorooktanianu sodowego. Jakkolwiek przypuszczano, że może to nadać preparatowi jeszcze lepszą trwałość, ze względu na to, że ten dodatek zmniejsza napięcie międzyfazowe, to jednak wysoka gęstość ładunku anionowego, którą ten środek powierzchniowo czynny może wytworzyć na granicy międzyfazowej emulsji może w rzeczywistości zapobiec tworzeniu się małych cząstek. Istotnie, natychmiastowe pomiary wielkości cząstek wykazały średnią wielkość cząstek 1060 nm przy odchyleniu standardowym 106%. Ta emulsja rozpadła się w ciągu kilku dni.
Przykład 6. Rozrzut wielkości cząstek emulsji można zmierzyć przez wirowanie. Próbkę emulsji z przykładu 19 poniżej umieszczono w Horoiba CAPA-700 Particle Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA). Rozrzut wielkości cząstek, w oparciu o założenie, że cząstki mają gęstość 1,66 g/cm3, był następujący:
Rozrzut wielkości cząstek (w mikrometrach) | Procent objętościowy |
0,0-0,5 | 12 |
0,5-1,0 | 26 |
1,0-1,5 | 22 |
1,5-2,0 | 15 |
2,0-2,5 | 7 |
2,5-3,0 | 0 |
Przykład 7. Określono okres trwałości emulsji według niniejszego wynalazku. Emulsję z przykładu 19 poniżej umieszczono w 19°C i wielkość cząstek określono w przedziałach czasowych z użyciem Nicomp 370. Wyniki są zawarte w następującej tabeli:
Czas (dni) | Średnia średnica cząstek (nm) |
5 | 194 |
13 | 216 |
19 | 245 |
27 | 258 |
33 | 289 |
41 | 283 |
47 | 306 |
61 | 335 |
89 | 305 |
Cząstki tej emulsji rosły początkowo bardzo szybko, ze 194 do 289 nm w ciągu pierwszego miesiąca. Jednak od tego momentu wzrost w dużym stopniu ustał. Ekstrapolacja krzywej wykresu zależności średnicy od czasu potwierdza co najmniej jednoroczną trwałość tej emulsji.
Przykład 8. Emulsji z przykładu 26 poniżej, użyto do zbadania zdolności tworzenia obrazów przy podawaniu, tych koloidalnych dyspersji różnymi drogami. Psa mieszańca ważącego około 20 kg uśpiono barbituranem sodowym i przygotowano do badania ultrasonograficznego metodą.opisaną w przykładzie 22.
Dożylne wstrzyknięcie 0,2 ml/kg dało silny sygnał kontrastowy w prawej i lewej komorze serca w ciągu pierwszej minuty po podaniu. Dawki 0,5 ml/kg wywołały silny sygnał
176 116
Dopplera we wszystkich badanych narządach, w tym w układzie żylnym, wątrobie, nerkach, sercu i naczyniach ośrodkowego układu nerwowego.
Wstrzyknięcie 0,5 ml przez skórę, śródskórnie lub domięśniowo dało lokalny kontrast, pozwalający na badanie układu mięśniowo-szkieletowego.
Sporządzono 1000 ml roztworu przez rozcieńczenie 50 ml emulsji z przykładu 26, solanką w ilości 950 ml, a jego podanie doustne zapewniło skuteczne wprowadzenie do światła żołądka i dwunastnicy. Światło układu żołądkowo-jelitowego stało się wyraźniejsze, zapewniając lepszą wizualizację wątroby, śledziony i wewnętrznych narządów rozrodczych.
Emulsję z przykładu 26 poniżej podano w objętości 10 ml dopęcherzowo, dzięki czemu uzyskano polepszoną wizualizację pęcherza moczowego.
Powyższe przykłady można wykorzystywać dla uzyskania skutecznego kontrastu ultrasonograficznego z użyciem koloidalnych dyspersji według niniejszego wynalazku, także przy innych drogach podawania. W szczególności emulsje mogłyby być podawane dowożą z następujących dróg, między innymi: do jamy brzusznej, dotętniczo, dostawowo, wewnątrztorebkowo, doszyjkowo, doczaszkowo, doprzewodowo, dotwardówkowo, do zmian chorobowych, miejscowo, dolędźwiowo, śródściennie, do oczu, w trakcie operacji, dociemieniowo, dootrzewnowo, doopłucnowo, do płuc, dordzeniowo, śródpiersiowo, dotczawiczo, dobębenkowo, do macicy i dożylnie. Metody podawania tymi drogami można znaleźć w opisach standardowych testów radiologicznych, np. w Pharmaceuticals in Medical Imaging, opracowanie D.P. Swanson, H.M. Chilton, J.H. Thrall, McMillian Publishing Co., Inc., 1990.
Oprócz powyższych badanych narządów lub układów narządów można też znanymi sposobami badać płuca, piersi, prostatę i układy dokrewne. Istnieje wiele rodzajów stanów medycznych nadających się do badania z użyciem środków według niniejszego wynalazku. Należą do nich choroby metaboliczne, urazowe, wrodzone, nowotworowe i zakaźne. Opis stosowania obrazowania ultrasonograficznego w takich stanach można znaleźć w tekście Diagnostic Ultrasound, oprac. C.M. Rumack, S.R. Wilson i J.W. Charboneau, Mosby Year Book, Boston, 1991, przy czym ten tekst przytacza się tu jako odnośnik literaturowy.
Przykład 9. Koloidalne dyspersje według niniejszego wynalazku wywołują efekt kontrastowy w sygnale ultrasonograficznym przy stężeniu 0,00001-166% wagowo-objętościowych.
Gdy 1% emulsję (taką jak emulsja z przykładu 26) rozcieńczy się dziesięciokrotnie (przez dodanie 1-9 ml buforu) i 0,1 ml próbkę podwielokrotną doda się do 1000 ml wody w 37°C, a następnie dokona się pomiaru intensywności sygnału ultrasonograficznego, wystąpi znaczy wzrost rozproszenia wstecznego. W szczególności intensywność sygnału mierzona w układzie opisanym w przykładzie 1 wzrasta z 2,7 do 9,8 w ciągu pierwszej minuty po powyższym podaniu. Przy większym rozcieńczeniu rozproszenie wsteczne jest nieodróżnialne od tła. Tak więc dolna granica stężenia materiału fazy rozproszonej wynosi 0,00001%.
Gdy 5 ml dodekafluoropentanu doda się do 5 ml wody, zawierającej mieszaninę kationowych środków powierzchniowo czynnych, a potem podda się tę suspensję rozdrabnianiu przez 5 minut z użyciem metody z przykładu 4, otrzymuje się emulsję o stężeniu wagowym fazy rozproszonej 166% w odniesieniu do fazy wodnej. Można ją do organizmu podawać natychmiast, np. doustnie, uzyskują doskonały kontrast ultrasonograficzny. Ta ilość reprezentuje górną granicę zakresu stężenia materiału fazy rozproszonej, gdyż przy wyższym stężeniu otrzymuje się preparaty, mające tendencję do nietrwałości.
Przykład 10. Sporządzono emulsje dodekafluoropentanu ( temperatura wrzenia 28-29°C), mieszaniny dodekafluoropentanu i dekafluorobutanu o temperaturze wrzenia 20,0°C i perfluorocyklopentanu (temperatura wrzenia 22,5°C) i zbadano ich echogeniczność. Emulsje zawierały Fluorad 170 C jako środek powierzchniowo czynny, a wytworzono je przez zastosowanie energii akustycznej z użyciem sonifikatora z łaźnią wodną. Echogeniczność badano przez dodanie 0,2 ml próbki danej emulsji do 1000 ml wody o temperaturze 37°C poprzez filtr 1,2 μ i dokonując pomiaru gęstości wizyjnej metodami opisanymi w przykładzie 1. Emulsje, zawierające dodekafluoropentan dawały intensywność 5 sekund według skali szarości po podaniu 58,5 jednostek (tło 2,9),
176 116 mieszanina fluorowęglowodorów dawała wzrost z 3,0 do 133,3 w tych samych warunkach, a perfluorocyklopentan dał największy wzrost, z 3,6 do 158,9. Tak więc niżej wrzące fluorowęglowodory dawały wyższą echogeniczność niż wyżej wrzące fluorowęglowodory.
Przykład 11. Można ustalić zależność pomiędzy wielkością cząstek koloidalnej dyspersji w postaci emulsji lub mikroemulsji a wielkością mikropęcherzyków tworzących się po przejściu fazowym.
Próbkę emulsji umieszczono w Nicomp 370, pracującym w 19°C i określono, że średnia wielkość cząstek cieczy tej emulsji wynosi 231,7 nm. Regulator temperatury urządzenia ustawiono na 37°C i po ustaleniu się temperatury, co zajęło około 5 minut, ponownie określono wielkość cząstek. Powstała dyspersja mikropęcherzyków miała średnią wielkość cząstek 1701,5 nm, co odpowiadało 7,34-krotnemu wzrostowi.
Można także obliczyć spodziewaną zmianę w wielkości cząstek dyspersji, jeśli zna się względne wartości gęstości zdyspergowanej cieczy w postaci cieczy i gazu. Te dane są przykładowo zawarte w Gas Data Book, W. Barker i A. Mossman, Matheson. Według danych dla oktafluorocyklobutanu 1 li^tr cieczy dostarcza 188 litrów gazu pod ciśnieniem 101308 Pa w 15°C. Ze względu na to, że objętość kuli jest zależna od średnicy kuli z uwzględnieniem pierwiastka sześciennego objętości, przemiana fazowa cząstki emulsji oktafluorocyklobutanu wywoła 5,7-krotny wzrost średnicy.
Przykład 12. Bezpieczeństwo stosowania emulsji według niniejszego wynalazku zademonstrowano w spektakularny sposób w próbie na świni karłowatej. Ultrasonograf© czny środek kontrastowy marki Albunex, będący w trakcie prób i stanowiący przedmiot opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4718433 i 4774958, miał poważny wpływ hemodynamiczny na świnie (Ostensen J., Hede R., Myreng Y., Ege T, Holtz E.). Dożylne wstrzyknięcie mikrokulek Albunexu powodowało mediowane tromboksanem nadciśnienie tętnicze u świń, lecz nie u małp i królików (Acta Physiol. Scand., 144:307-315, 1992). Przy dawkach wynoszących zaledwie 0,001-0,05 ml/kg występowało nadciśnienie. Jedna ze świń zdechła po powolnym wlewie 0,05 ml/kg.
Doświadczenie przeprowadzono na 30 kg świni karłowatej uśpionej halotanem, według procedury z powyższej pracy. Wyniki podano w następującej tabeli:
Dawka ml/kg | Dawka kumulatywna ml/kg | Wpływ hemodynamiczny |
0,01 | 0,01 | brak |
0,02 | 0,03 | brak |
0,05 | 0,08 | brak |
0,10 | 0,18 | brak |
0,20 | 0,38 | brak |
0,30 | 0,68 | brak |
0,40 | 1,08 | brak |
0,50 | 1,58 | brak |
0,60 | 2,18 | brak |
0,60 | 2,78 | brak |
0,80 | 3,58 | br ak |
0,30 | 3,88 | brak |
2,00 | 5,88 | trudności w oddychaniu |
Wszystkie dawki zapewniały dobry kontrast w sercu. Dawki powyżej 0,4 ml/kg wzmacniały sygnał Dopplera także w wątrobie.
W konkluzji można stwierdzić, że wstrzyknięcia emulsji według niniejszego wynalazku w dawce 40-krotnie wyżej od dawki śmiertelnej mikrokulek albuminy u świni karłowatej miały minimalny, przejściowy wpływ. Dawka progowa Albunexu dla uzyskania efektu działania wynosi 0,001 ml mikrokulek albuminy na kg, czylijest 2000-krotnie niższa od dawki progowej, przy której uzyskuje się efekt działania koloidalnych dyspersji według niniejszego wynalazku.
176 116
Przykład 13. Dobór materiałów amfifilowych o odpowiedniej liczbie równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) dla wybranej fazy rozproszonej jest ważny dla trwałości koloidalnej dyspersji. Jednym ze sposobów określenia liczby HLB jest pomiar napięcia międzyfazowego mieszanin różnych środków powierzchniowo czynnych (dobry ogólny przegląd metod oznaczania HLB można znaleźć w Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, patrz wyżej, str. 232-252).
Sporządzono mieszaniny Pluronic P-123 i Pluronic F-127 i otrzymano roztwory o stężeniu 1% objętościowo oraz o stopniowo zmiennej liczbie HLB i stopniowo zmiennym napięciu międzyfazowym (IFT) względem dodekafluoropentanu, według oznaczeń w 4°C z użyciem Kruss Drop Volume Tensiometer DVT-10, Kruss USA. Charlotte, NC. Wyniki zawarto w następującej tabeli.
Tabela
Zależność pomiędzy HLB i napięciem międzyfazowym
P-123 | F-127 | HLB | IFT (wN/cm) |
1,00 | 0,00 | 8 | 270,7 |
0,86 | 0,14 | 10 | 239,4 |
0,75 | 0,25 | 12 | 235,8 |
0,60 | 0,40 | 14 | 224,8 |
0,50 | 0,50 | 15 | 228,0 |
0,40 | 0,60 | 16 | 231,6 |
0,25 | 0,75 | 19 | 236,1 |
0,00 | 1,00 | 22 | 263,6 |
Powyższe dane po ich wykreśleniu wskazały, że HLB dla dodekafluoropentanu wynosi około 14. Zastosowanie materiałów amfifilowych, takich jak anionowe, niejonowe, kationowe lub amfoteryczne środki powierzchniowo czynne o liczbie HLB 14, nada najwyższą trwałość emulsjom powyższej ciekłej fazy rozproszonej.
Przykład 14. Napięcie międzyfazowe pomiędzy ciekłą fazą rozproszoną i ciekłą fazą ciągłą można wykorzystać dla opracowywania preparatów, gdyż ta właściwość ma znaczący wpływ na trwałość koloidalnej dyspersji.
Teoria dojrzewania Oswalda przewiduje silną zależność trwałości wielkości cząstek od napięcia międzyfazowego (patrz przegląd według Kabalnova A.S., Shchukina E.D., Ostwald Ripening Theory: Applications To Fluorocarbon Emulsion Stability, Advances in Colloid and Interface Science, 38:69-97, 1992, przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy). Teoria przewiduje, że trwałość i napięcie międzyfazowe są wzajemnie odwrotnie proporcjonalne. Przykładowo, jeśli można dodać materiałów amfifilowych, które zapewnią pięciokrotne obniżenie napięcia międzyfazowego, to uzyska się pięciokrotny wzrost trwałości.
Wartości napięcia międzyfazowego różnych materiałów amfifilowych w wodnych roztworach (wszystkie wyrażone jako roztwory o stężeniu objętościowym) względem dodekafluoropentanu zmierzono w 4°C i z każdego preparatu sporządzono emulsje, jak to opisano w przykładzie 13.
Pluronic P-123,1% i dodekafluoropentan miały napięcie międzyfazowe 271 μΝ/cm i nie tworzyły trwałych emulsji.
Pluronic P-127, -1% i dodekafluoropentan miały napięcie międzyfazowe 264 «N/cm i nie tworzyły trwałych emulsji.
Zonyl FSO, 1% i dodekafluoropentan miały napięcie międzyfazowe 58 ^N/cm i tworzyły trwałą emulsję.
Pluronic P-123, 0,33%, Pluronic F-127, 0,33% i Zonyl FSN, 0,33%, oraz dodekafluoropentan miały napięcie międzyfazowe 141 ^uN/cm i nie tworzyły trwałej emulsji.
Pluronic P-123,1% Zonyl FSO, 1,0% chlorek sodowy, 1% i perfluorooktanian sodowy, 0,5% oraz dodekafluoropentan miały napięcie międzyfazowe 27,1 wN/cm i tworzyły trwałą emulsję.
176 116
Tak więc dla uzyskania trwałych emulsji są potrzebne materiały amfifilowe o napięciu międzyfazowym poniżej 260 uN/cm. Podobne rezultaty uzyskałoby się w przypadku innych halogenków organicznych lub w przypadku alifatycznych węglowodorów i eterów.
Przykład 15. Lepkość ciekłej fazy rozproszonej można wykorzystać dla opracowywania preparatów, gdyż ta właściwość ma znaczący wpływ na trwałość koloidalnej dyspersji.
Teoria dojrzewania Ostwalda przewiduje silną zależność trwałości wielkości cząstek od lepkości (patrz Kabalnov i inni, przykład 14). Teoria przewiduje, że trwałość i lepkość są wzajemnie wprost proporcjonalne. Przykładowo, jeśli doda się substancji zwiększających lepkość, które zapewnią pięciokrotny wzrost lepkości, to na ogół uzyska się pięciokrotny wzrost trwałości.
Do przykładowych substancji zwiększających lepkość należą, lecz nie wyłącznie, karboksymetyloceluloza, sorbitol, iohexol, inne jodowane materiały kontrastowe do zdjęć rentgenowskich, dekstroza, poliglikole etylenowe. Emulsję z przykładu 22 poniżej przygotowano z użyciem i bez użycia 5% poliglikolu etylenowego (PEG) 200, który nadał lepkość 1,1x10- Paxs i wyraźną trwałość. Emulsja zawierająca 5% PEG 200 miała wyższą trwałość.
Przykład 16. Ultrasonograficzne rozproszenie wsteczne uzyskiwane z użyciem dyspersji emulsji z przykładów 28 i 18 poniżej mierzono za pomocą skanera ultrasonograficznego Hewlett Packard Model 77020 dla określenia względnej siły koloidów z przemianą fazową według niniejszego wynalazku, będących dyspersjami emulsji ciecz-ciecz w temperaturze pokojowej, lecz stających się mikropęcherzykami po podaniu albo z trwałą emulsją, jak podali to Long i inni (w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 7767160 i 4987154 oraz w japońskim opisie patentowym 2196730), Davis i inni (europejski opis patentowy nr 245019 i japońskie opisy patentowe nr 1609986 i 63060943) albo z mikropęcherzykami prawdziwego powietrza, jak to opisano w europejskim opisie patentowym nr 467031, w europejskim opisie patentowym nr 458745, w publikacji zgłoszenia PCT nr WO 9115244 oraz w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5088499, 5123414,4844882,4832941,4466442 i 4276885, przy czym wszystkie je przytacza się tu jako odnośniki literaturowe.
Mikropęcherzyki powietrza wytworzono następująco. Do jednej 10 ml strzykawki wprowadzono 0,5 ml powietrza, a do drugiej 10 ml strzykawki wprowadzono 10 ml roztworu (1,0% objętościowych) Pluronic F-68, przy czym drugą strzykawkę połączono z pierwszą trój drożnym korkiem. Ciecz i powietrze przepuszczano szybko tam i z powrotem pomiędzy tymi dwiema strzykawkami. Po około 5 przejściach powietrze i ciecz wymieszały się, a roztwór przybrał wygląd mlecznobiały. Mieszanie kontynuowano przez ogółem 20 przejść. Próbkę dyspersji gazu o objętości 1,0 ml dodano do 250 ml wody i otrzymano obraz ultrasonograficzny o intensywności podobnej do tkanki wątroby (moc 4+). Nieoczekiwanie intensywność rozproszenia wstecznego wytwarzanego przez mikropęcherzyki powietrza spadła raptownie, tak że w ciągu 5 minut rozproszenie wsteczne osiągnęło poziom podstawowy. Ten brak trwałości ogranicza diagnostyczną użyteczność mikropęcherzyków powietrza.
Z kolei 1,0-10,0 ml emulsji perfluoroheksanu w 250 ml wody dało w 37°C obraz ultrasonograficzny podobny do płynącej krwi (moc 0-1+), co wskazuje, iż te preparaty dają kontrast ultrasonograficzny tylko w ekstremalnie dużych dawkach, co ogranicza ich ogólną użyteczność.
Próbkę emulsji dodekafluoropentanu o objętości 1,0 ml rozcieńczono w 250 ml wody o temperaturze 37°C i otrzymano obraz ultrasonograficzny o intensywności roztworów mikropęcherzyków (moc 4+), utrzymujący się przez 10 minut, co stanowi okres czasu wystarczający dla zapewnienia użyteczności diagnostycznej.
Nawiasem mówiąc, wszystkie trzy roztwory doświadczalne były wizualnie mętnymi roztworami o prawie jednakowej mętności pozornej. Te doświadczenia wykazały, że środki kontrastowe do ultrasonografii według niniejszego wynalazku utrzymują się dłużej i/lub mają większą siłę niż znane środki kontrastujące do ultrasonografii, w stopniu użytecznym diagnostycznie.
Przykład 17. Z fiolki wydobyto 1.0 ml próbkę środka kontrastowego z przykładu 19 z użyciem 1.0 ml strzykawki wyposażonej w igłę nr 21 i około 0.2 ml umieszczono na szkiełku. Nad cieczą umieszczono szklaną przykrywkę i próbkę umieszczono a stoliku mikroskopu wyposażonego w mikrometr okularowy. komorę o regulowanej temperaturze. 35 mm aparat fotograficzny i kamerę video panasonic.
Emulsję badano pod warstwą oleju w 20°C. W tej temperaturze emulsja składała się z cząstek 0.2-0.3 μ m, które wykonywały szybkie ruchy Browna.
Temperaturę zmieniono na 37°C. dokonując obserwacji i rejestrując obrazy. W miarę wzrostu temperatury poszczególne cząstki zwiększały nagle swe wymiary. aż w 37°C emulsja stała się zbiorem pęcherzyków o wielkości 1-3 μ m. Pęcherzyki. w odróżnieniu od emulsji cieczy. łatwo ulegały deformacji. Nie wydawały się jednak zlewać. Po 40 minutach doświadczenia zbiór pęcherzyków pozostawał nietknięty i trwały.
Przykład 18. Zbadano znaczenie faktu. że część ciekłej fazy rozproszonej ulega przemianie fazowej z cieczy w gaz w temperaturze ciała organizmu. którego obraz należy uzyskać. w tym przypadku w temperaturze 37°C. dla użyteczności środka kontrastowego do ultrasonografii. poprzez poddanie serii emulsji o różnych ciekłych fazach rozproszonych badaniom wywoływania obrazów ultrasooograficzoych w 37°C.
Sporządzono lub zakupiono niżej podane emulsje i ich 1.0 ml próbki podwłelokrotoe umieszczono w 1000 ml wodyw 37°C. Emulsję sporządzoną zużyciem 1--odoperfiuoroetano wytworzono metodami ujawnionymi przez Longa mnych (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4767610 i 4897154 oraz japoński opis patentowy nr 2196730). Emulsję z perfluorodekalmą sporządzono według ujawnień w japońskich opisach patentowych nr 1609986 i 63060943. Emulsję z trioleanem sporządzono metodą ujawnioną przez Dayisa i innych (europejski opis patentowy nr 245019). Treść każdego z tych opisów przytacza się tu jako odnośnik literaturowy. Obrazy ultrasonograficzoe roztworu otrzymywano przed dodaniem i po dodaniu. a wyniki wyrażono jako iloczyn procentowego wzmocnienia i okresu czasu. w którym obserwowano to wzmocnienie.
Faza rozproszona | Materiał amfifilowy/klasyfikacja | Temperatura wrzenia (°C) | Procentowe wzmocnienie minuty x 1000 |
Dekafluorobutan | Oktadecyloamina HCl/kationowy | -5.8 | 625 |
Dodekafluoropeotao | Poloksamer- ZooyVołejoϋowy | 29 | 740 |
Perflooroheksao | Siarczan dodecyeu/aołooowy | 59 | 178 |
Perfloorooktao | Poloksamer- Zonyl/niejonowy | 98 | 24 |
Perfloorodekalłoą | Poloksamer-Forfolipid- Oeemian/mieszaoy | 141 | 8 |
1-JodopeΓfluoΓOoktao | Fosfolłpłd/amfoteryczoy | 160 | 6 |
Tnolean | Fosfolipid/amfoteryczoy | 235 | 0.2 |
Solanka | Nie nadaj e sic | wytrząśnięto | 0.006 |
Jak wskazano powyżej. korzystymi preparatami są emulsje. które ulegają pełnej przemianie fazowej w 37°C lub poniżej. Ciecze o wysokim ciśnieniu par. perfluoroheksan i perfluorooktao. których prężność par w temperaturze pokojowej wynosi , ponad 2666 Pa. dawały pewien kontrast w porównaniu z poddaną mieszaniu solanką czy perfluorodekalmą. której prężność par w temperaturze pokojowej wynosi poniżej 2666 Psi. Jest to wskazówką, że zastosowanie tych związków jako środków kontrastowych do ultrasonografii może dać pewne korzyści. jednak mechanizm wzmacniania przez te materiały nie jest w pełni zrozumiały i nie uważa się go za użyteczny w praktyce w odniesieniu do materiałów wrzących w około 40°C lub poniżej.
1.76116
Przykład 19. Środki kontrastujące do ultrasonografii według niniejszego wynalazku można wytwarzać z użyciem następujących urządzeń i w następujących etapach: mikrofluidyzator Model 110Y, interakcyjna komora ciśnieniowa 96,04x10* Pa; naczynia ciśnieniowe, stal 316, rozmiar 5 litrów i 12 litrów; filtry, octan celulozy, 0,22^m; uchwyty filtrów, 142 mm. Sporządzono następujące roztwory: 25% (stężenie wagowe) sorbitol, 12 litrów; 2,5% (stężenie wagowe) perfluorooktanian sodowy (PCR, Inc., Gainsville, FL); 60 g Pluronic P-123, 60 g Zonyl FSO, 7 ml 25% roztworu perfluorooktanianu sodowego, 1 litr, z sonifikacją dla ułatwienia rozpuszczenia (podstawowy roztwór środków powierzchniowo czynnych). Mikrofluidyzator uruchomiono z użyciem roztworu sorbitolu. Komora interakcyjna, orurowanie i wężownica chłodząca były pokryte pokruszonym lodem podczas rozdrabniania. Do pięciolitrowego naczynia próżniowego ze sztabką mieszadła, umieszczonego na łaźni lodowej, dodano kolejno: 500 ml roztworu sorbitolu, 500 ml podstawowego roztworu środków powierzchniowo czynnych; 800 ml wody, 200 g dodekafluoropentanu. W naczyniu wytwarzano ciśnienie do 68,96x103 Pa z użyciem azotu w ciągu 45 minut. Suspensję przepuszczano przez mikrofluidyzator w ciągu 45 minut pod ciśnieniem 96,04x10* Pa. Emulsję przeniesiono do naczynia zawierającego 8 litrów 25% sorbitolu o temperaturze 4°C i całość dokładnie wymieszano. Emulsje przeniesiono do 100 ml fiolek z użyciem podwyższonego ciśnienia, przepuszczając materiał w trakcie procesu podwyższonego ciśnienia, przepuszczając materiał w trakcie procesu przez filtr 0,22 jum. Fiolki zatkano i uszczelniono. Amfifilowe materiały z tego przykładu, w tym zawierające fluor środki powierzchniowo czynne i niejonowe blokowe kopolimery polioksypropylenowo-polioksyetylenowe, pozwoliły na otrzymanie preparatu o zadawalającej trwałości.
Przykład 20. Sporządzono serię roztworów wodnych, z których każdy zawierał inną ilość materiałów amfifilowych i zbadano je jako podstawy preparatów.
Roztwór A: Przejrzysty roztwór zawierający 6,0 ml 25% roztworu Pluronic F-68, 6,0 ml 50% roztworu PEG 3350, 0,60 ml 0,1 M roztworu perfluorooktanianu Tris i 2,4 ml H2O.
Roztwór B: Przejrzysty roztwór zawierający 1,18 ml 25% roztworu Pluronic F-68,6,0 ml 50% roztworu PEG 3350, 0,12 ml 0,1 M roztworu perfluorooktanianu Tris i 7,7 ml H2O.
Roztwór C: Mętny roztwór zawierający zżelowany osad otrzymano przez zmieszanie 6,0 ml 50% roztworu pEg 3350,0,75 ml perfluorooktanianu Tris i 1,5 ml H2O. Ten roztwór nie jest biozgodny przy podawaniu dożylnym, ale jest biozgodny przy podawaniu doustnym, dootrzewnowym, doodbytniczym i domacicznym.
Roztwór D: Przejrzysty roztwór otrzymano przez zmieszanie 6,0 ml 25% (stężenie wagowe) roztworu Pluronic F-68, 6,0 ml 50% (stężenie wagowe) roztworu PEG 3350, 0,6 m 10,1 M roztworu perfluorooktanianu Tris i 2,4 ml H2O.
Roztwór E: Przejrzysty roztwór otrzymano przez zmieszanie 6,0 ml 50% (stężenie wagowe) roztworu PEG 3350, 7,5 ml 20% (stężenie wagowe) roztworu FC-430, 0,75 ml perfluorooktanianu Tris i 0,75 ml H2O.
Roztwór F: Przejrzysty roztwór otrzymano przez zmieszanie 1,8 ml 25%o (stężenie wagowe) roztworu Pluronic F-68,6,0 ml 50% (stężenie wagowe) roztworu PEG 3350, 0,12 ml 0,1 M roztworu perfluorooktanianu Tris i 7,7 ml H2O.
Roztwór G: Przejrzysty roztwór zawierający drobny osad otrzymano przez zmieszanie 3.0 ml Pluronic F-68, 3,75 ml (stężenie wagowe) FC-430, 6,0 ml; PEG 3350, 0,68 ml perfluorooktanianu Tris i 1,57 ml H2O.
Do 7,0 ml roztworów A-G dodano w 4°C 0,14 ml porcję dodekafluoropentanu. Koloidalną dyspersję wytworzono drogą 40 przejść pomiędzy dwiema strzykawkami z użyciem trójdrożnego korka.
Preparat D podano myszom przez wstrzyknięcie go do żyły ogonowej; wartość LD50 wynosiła 20 ml/kg. Preparaty F i G były toksyczne w dawce 10 ml/kg.
Przykład 21. Emulsję wytworzono przez zmieszanie 45 ml 20% roztworu PEG 3350, 237 mg Pluronic F-68, 0,225 ml Fluorad FC-171, 2,25 ml 0,1 M roztworu perfluorooktanianu i 10 % (objętościowo) roztworu dodekafluoropentanu. Całość rozdrobniono drogą mieszania z użyciem aparatury, składającej się z dwu strzykawek i trójdrożnego korka.
176 116
Ten preparat był biozgodny w teście hemołizy. Przez nakłucie serca pobrano od szczura pełną krew (2,0 ml) i umieszczono ją w odgazowanej probówce, zawierającej EDTA. 0,10 ml próbkę podwielokrotną krwi dodano do 0,20 ml próbki podwielokrotnej powyższego preparatu dla symulacji maksymalnego stężenia we krwi otrzymywanego po dożylnym podaniu dawki 100 ml/kg. Krew mieszano z preparatem przez 2 minuty, a potem próbkę odwirowano. Ciecz znad osadu była przejrzysta, a pastylka była jaskrawoczerwona, co wskazywało na brak hemołizy nawet przy tak ekstremalnie wysokiej dawce.
Ten preparat był także biozgodny w teście ostrej toksyczności, powodując jedynie niewielkie, przejściowe utrudnienie oddychania u myszy po dożylnym podaniu w dawce 20 ml/kg.
Przykład 22. Preparat zawierający dodekafluoropentan i materiały amfifilowe w wodnych środowiskach badano pod kątem biozgodności i użyteczności jako środka kontrastowego do ultrasonografii. Zmieszano roztwór podstawowy 90 ml 20% PEG 3350,474 mg Pluronic F-68, 0,45 ml Flurorad FC-171 i 4,5 ml 0;l M perfluorooktanianu Tris, w wyniku czego otrzymano przejrzysty roztwór.. Do 9,0 ml powyższego roztworu dodano 0,18 ml dodekafluoropentanu. Koloidalną dyspersję wytworzono przez rozdrabnianie pomiędzy dwiema 5 ml strzykawkami.
Badaniu echokardiograficznemu poddano psa o wadze 32 kg, zgodnie z modelem opisanym w pracy Keller M.W., Feinstein S.B., Watson D.D.: Succesful left ventricular opacification following peripheral venous injection of sonicated contrast: An experimental evaluation, Am. Heart J. 114: 570d (1987), przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy. Powyższy preparat podano dożylnie jedenastokrotnie w dawkach 0,05-0,75 ml/kg. Dawka 0,05 ml/kg dała jedynie niewielkie wzmocnienie kontrastu w prawej i lewej komorze natychmiast po wstrzyknięciu. Wszystkie dawki od 0,10 do 0,75 ml/kg dały diagnostycznie użyteczne wzmocnienie w komorach. Wstrzyknięcie miało minimalne oddziaływanie na parametry hemodynamiczne.
Emulsję dodekafluoropentanu o stężeniu 10% sporządzono w otrzymanych jak powyżej środowiskach wodnych, a uzyskane wzmocnienie kontrastu porównano z uzyskanym z użyciem 2% preparatu. Przy dawkach 0,20 i 0,25 ml/kg podawanych dożylnie ten preparat dawał intensywne zmatowienie komory serca, z minimalnymi zmianami hemodynamicznymi.
Przykład 23. Sporządzono emulsję, zawierającą bardzo gęste, bardzo lepkie biozgodne środowisko wodne jako fazę ciągłą. Zawierała ona 0,06 ml 15% Pluronic F-68, 0,06 ml Zonyl FSO-100, 0,12 ml 5% Zonyl FSN-100, 0,146 ml 0,1 M perfluorooktanianu Tris, pH 7,2.4,47 ml 76% stężenia wagowego iohexolu (Omnipaque 350, Sterling Winthrop, New York) i 0,6 ml dodekafluoropentanu. Trwały preparat powstał po rozdrobnieniu przez mieszanie w dwu strzykawkach. Zamiast iohexolu można zastosować inne bardzo gęste jodowane kontrasty rentgenowskie, takiejakiopamidol, ioversol, iopentol, iodixomol i inne pokrewne związki. W wyniku zastosowania samej wody jako środowiska fazy ciągłej otrzymano środki kontrastowe, które po wytworzeniu preparatu w kolbie ulegały bardzo szybkiemu osiadaniu. Niniejszy przykład demonstruje użyteczność bardzo gęstego, bardzo lepkiego biozgodnego środowiska wodnego jako fazy ciągłej.
Przykład 24. Grupę niejonowych blokowych kopolimerów polioksypropylenowo-polioksyetylenowych badano pod kątem ich zdolności działania jako materiałów amfifilowych stabilizujących preparaty dodekafluoropentanowe typu emulsji ciecz-ciecz. Sporządzono następujące roztwory:
Ą -1,9 ml 25% Pluronic F-68 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
B -1,9 ml 25% Pluronic L-121 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
C -1,9 ml 25% Pluronic L-122 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
D -1,9 ml 25% Pluronic L-121 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
E -1,9 ml 25% Pluronic L-101 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
F -1,9 ml 25% Pluronic L-92 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
G -1,9 ml 25% Pluronic L-81 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
H -1,9 ml 25% Pluronic P-123 i 0,04 ml dodekafluoropentanu
176 116
Powyższe roztwory umieszczono w szczelnie zamkniętych szklanych probówkach i poddano mieszaniu przez wirowanie w 4°C w ciągu 10 minut. Wielkość i liczbę zdyspergowanych cząstek fazy dodekafluoropentanowej oceniono wizualnie. Roztwór H dał najmniejsze cząstki.
Przykład 25. Ustalenie względnej równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) to metoda optymalizacji roztworu środka powierzchniowo czynnego dla osiągnięcia najwyższej trwałości. Opisano ją ze szczegółami w Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, 1965, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, FL i w podanych tam pozycjach literaturowych, przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy. Zmieszano roztwory Pluronic L-61 (HLB 3,0) i F-68 (HLB 29) dla uzyskania pośrednich wartości HLB według następującego wzoru:
HLB = fu-6 {HLB L-61} + fp-ss {HLB F-68}
Rzeczywiste roztwory, obliczone wartości HLB i trwałość gotowych preparatów (emulsja dodekafluoroheksanu o stężeniu wagowym 2%) przedstawiono w następującej tabeli:
Tabela
Pluronic L-61 | Pluronic F-68 | Względna HLB | Trwałość |
9,6 ml | 0,4 ml | 4 | 0 |
8,8 | 1,2 | 6 | + + + |
8,1 | 1,9 | 8 | + + + |
7,3 | 2,7 | 10 | + |
6,5 | 3,5 | 12 | 0 |
5,8 | 4,2 | 14 | 0 |
5,0 | 5,0 | 16 | 0 |
4,2 | 5,8 | 18 | 0 |
gdzie kolejno 0 = brak trwałości, + = pewna trwałość, + + + = najwyższa trwałość.
Tak ustalona względna HLB dla perfluoroheksanu wynosiła, 6-8. Najwyższą trwałość emulsji perfluoroheksanu uzyska się z użyciem materiałów amfifilowych o względnych wartościach HLB 6-8, bez względu na ich budowę chemiczną.
Przykład 26. Środki kontrastujące do ultrasonografii według niniejszego wynalazku można wytwarzać na dużą skalę z użyciem następujących urządzeń i w następujących etapach: mikrofluidyzator Model 110Y, interakcyjna komora ciśnieniowa 96,04x106 Pa; naczynia ciśnieniowe, stal 316, rozmiar 5 litrów i 12 litrów; filtry, octan celulozy, 0,22 mikrometry na; uchwyty filtrów, 142 mm. Sporządzono następujące roztwory: 25% (stężenie wagowe) sorbitol, 12 litrów; 60 g Pluronic P-123, 60 g Zonyl FSO, 1 litr, z sonifikacją dla ułatwienia rozpuszczenia (podstawowy roztwór środków powierzchniowo czynnych). Mikrofluidyzator uruchomiono z użyciem roztworu sorbitolu. Komora interakcyjna, orurowanie i wężownica chłodząca były pokryte pokruszonym lodem podczas rozdrabniania. Do pięciolitrowego naczynia próżniowego ze sztabką mieszadła, umieszczonego na łaźni lodowej, dodano kolejno: 500 ml roztworu sorbitolu, 500 ml podstawowego roztworu środków powierzchniowo czynnych; 800 ml wody, 200 g dodekafluoropentanu. W naczyniu wytwarzano ciśnienie do 68,96x103 Pa z użyciem azotu w ciągu 45 minut. Suspensję przepuszczano przez mikrofluidyzator w ciągu 45 minut pod ciśnieniem 96,04x106 Pa. Emulsję przeniesiono do naczynia, zawierającego 8 litrów 25% sorbitolu o temperaturze 4°C i całość dokładnie wymieszano. Emulsję przeniesiono do 100 ml fiolek z użyciem podwyższonego ciśnienia, przepuszczając materiał w trakcie procesu przez filtr 0,22 μ m. Fiolki zatkano i uszczelniono.
Przykład 27. Wytwarzanie preparatów według niniejszego wynalazku polega na użyciu następujących urządzeń i odbywa się w następujących etapach: mikrofluidyzator Model 110Y, interakcyjna komora ciśnieniowa 96,04x106 Pa; naczynia ciśnieniowe, stal 316, rozmiar 5 litrów i 12 litrów; filtry, octan celulozy, 0,22 mikrometra; uchwyty filtrów, 142 mm. Sporządzono następujące roztwory: 62,5% (stężenie wagowe) sorbitol, 10 litrów; 41,75 g
Pluronic P-123, 41,75 g Zonyl FSO, 2,5 litra, z sonifikacją dla ułatwienia rozpuszczenia (podstawowy roztwór środków powierzchniowo czynnych). Mikrofluidyzator uruchomiono z użyciem roztworu sorbitolu. Komora interakcyjna, orurowanie i wężownica chłodząca były pokryte pokruszonym lodem podczas rozdrabniania. Do pięciolitrowego naczynia próżniowego ze sztabką mieszadła, umieszczonego na łaźni lodowej, dodano kolejno: 1800 ml podstawowego roztworu środków powierzchniowo czynnych; 200 g dodekafluoropentanu. W trakcie mieszania w naczyniu wytwarzano ciśnienie do 96,04x106 Pa z użyciem azotu-w ciągu 45 minut. Suspensję przepuszczano przez mikrofluidyzator w ciągu 45 minut pod ciśnieniem 34,48x10® Pa i w ciągu 60 minut pod ciśnieniem 96,04x10® Pa. Emulsję przeniesiono do naczynia, zawierającego 8 litrów 62,5% sorbitolu o temperaturze 4°C i całość dokładnie wymieszano. Emulsję przeniesiono do 100 ml fiolek z użyciem podwyższonego ciśnienia, przepuszczając materiał w trakcie procesu przez filtr 0,22 zim. Fiolki zatkano i uszczelniono.
Przykład 28. Wytwarzanie preparatów według niniejszego wynalazku polega na użyciu następujących urządzeń i odbywa się w następujących etapach: mikrofluidyzator Model 110Y, interakcyjna komora ciśnieniowa 96,04x10® Pa; naczynia ciśnieniowe, stal 316, rozmiar 5 litrów i 12 litrów; filtry, octan celulozy, 0,22 mikrometra; uchwyty filtrów, 142 mm. Sporządzono następujące roztwory: 33,3% (stężenie wagowe) sacharoza, 20 litrów; 150 g Pluronic P-123, 150 g Zonyl FSO, 2,5 litra, z sonifikacją dla ułatwienia rozpuszczenia (podstawowy roztwór środków powierzchniowo czynnych). Mikrofluidyzator uruchomiono z użyciem roztworu sacharozy. Komora interakcyjna, orurowanie i wężownica chłodząca były pokryte pokruszonym lodem podczas rozdrabniania. Do pięciolitrowego naczynia próżniowego ze sztabką mieszadła, umieszczonego na łaźni lodowej, dodano kolejno: 1800 ml podstawowego roztworu środków powierzchniowo czynnych; 333 g dodekafluoropentanu. W trakcie mieszania w naczyniu wytwarzano ciśnienie do 68,96x1ο3 Pa z użyciem azotu w ciągu 60 minut. Suspensję przepuszczano przez mikrofluidyzator w ciągu 160 minut pod ciśnieniem 96,04x10® Pa, przy zastosowaniu łaźni z bieżącą wodą dla chłodzenia komory interakcyjnej do -3,0°C. Emulsję przeniesiono do naczynia, zawierającego 18 litrów 33,3% (stężenie wagowe) sacharozy w temperaturze 4°C i całość mieszano przez 45 minut. Emulsję przeniesiono do 20 ml wychłodzonych fiolek z użyciem podwyższonego ciśnienia, przepuszczając materiał w trakcie procesu przez filtr 0,22μιη. Fiolki zatkano i uszczelniono.
Przykład 29. Fazę rozproszono według wynalazku tworzy fluorowęglowodór lub mieszanina fluorowęglowodorów, o temperaturze wrzenia równej lub niższej niż temperatura ciała organizmu, do którego preparat ma być podany i który po podaniu będzie badany ultrasonograficznie, tak by dostateczna ilość tego związku chemicznego stała się gazową dyspersją, dla zapewnienia diagnostycznie użytecznych zmian w danych ultrasonograficznych otrzymanych podczas badania. Przykład 2 zawiera tabelę temperatury ciała pewnej liczby gatunków, którą można stosować dla właściwego doboru fazy rozproszonej dla ujawnionych tu preparatów.
W pewnych warunkach, np. w przypadku organizmów ze stanami gorączkowymi lub badań przeprowadzanych w punktach medycznych położonych na dużych wysokościach, gdzie ciśnienie powietrza jest niższe, jako fazę rozproszoną takich środków kontrastowych do ultrasonografii można by stosować związki chemiczne o temperaturze wrzenia wyższej o do 18°C od normalnej temperatury ciała organizmu.
Ustaliwszy górną granicę temperatury przy doborze niskowrzącej cieczy na fazę rozproszoną, dolną granicę ustala się według metody wytwarzania. Gdy dostępna aparatura zawiera tylko szczelne zamykane naczynia i nie można w naczyniu reakcyjnym wytworzyć próżni podczas procesu wytwarzania koloidalnej dyspersji, to wówczas można stosować wyłącznie fazy rozproszone o temperaturze wrzenia odpowiadającej temperaturze krzepnięcia fazy ciągłej lub wyższej od niej. Przykładowo faza ciągła zawiera około 25% (stężenie wagowe) iohexolu, o temperaturze krzepnięcia około -6°Ć. Przy stosowaniu takiej fazy ciągłej można upłynnić dowolną niskowrzącą ciecz o temperaturze wrzenia powyżej -6°C poprzez samo ochłodzenie.
176 116
Jeśli jednak istnieje możliwość wytworzenia ciśnienia w naczyniu reakcyjnym, np. z użyciem zbiornika azotu pod ciśnieniem 206,88x103 Pa, to wówczas potencjalnie można upłynnić, a zatem zdyspergować dowolną niskowrzącą ciecz, nawet te wrzące w temperaturze poniżej temperatury krzepnięcia fazy ciągłej.
Przykład 28 opisuje sposób wytwarzania emulsji z fazą rozproszoną z cieczy wrzącej powyżej temperatury krzepnięcia fazy ciągłej, a poniższy przykład 31 opisuje sposób wytwarzania emulsji przy zastosowaniu zarówno ciśnienia, jak i mrożenia, z użyciem fazy rozproszonej w postaci cieczy wrzącej poniżej temperatury krzepnięcia cieczy fazy ciągłej. Oczywiście każdy związek chemiczny ulegnie skuteczniejszemu zdyspergowaniu dzięki zastosowaniu podwyższonego ciśnienia, dla zmniejszenia odparowywania tych materiałów o znacznym ciśnieniu par, związanego z ich niską temperaturą wrzenia.
Po ustaleniu odpowiedniej temperatury wrzenia cieczy fazy rozproszonej łatwo jest dobrać konkretne użyteczne związki chemiczne na podstawie standardowych testów, takich jak podane w CRC lub podobnym kompedium. Poniżej wymieniono niektóre, lecz nie wszystkie, niskowrzące ciecze uporządkowane według wartości ich temperatury wrzenia.
Wykaz związków chemicznych: temperatura wrzenia w °C
Nazwa chemiczna | Masa cząsteczkowa | Temperatura wrzenia |
1 | 2 | 3 |
tetrafluorometan | 88 | -129,0 |
nitrozotrifluorometan | 99,01 | -84,0 |
trifluorometan | 70,02 | -84,0 |
1,2-difluoroetylen | 64 | -83,0 |
1,1-diffuoroetylen | 64,04 | -83,0 |
trifluorometan | 70,01 | -82,2 |
chlorotrifluorometan | 104,46 | -81,4 |
heksafluoroetan | 138,01 | -79,0 |
perfluoroetan | 138,01 | -79,0 |
fluorometan | 34,03 | -79,0 |
tetrafluoroetylen | 100,02 | -76,3 |
bromotrifluorometan | 184,91 | -57,9 |
difluorometan | 52,02 | -51,6 |
trifiuoroetylen | 82,03 | -51,0 |
3,3,3-trifluoropropyn | 94,04 | -48,3 |
pentafluoroetan | 120 | -48,0 |
1,1,1-trifluoroetan | 84,04 | -47,3 |
nitrozopentafluoroetan | 149,02 | -42,0 |
chlorodifluorometan | 86,47 | -40,8 |
1,1,1,2,3,3-hckssafluoro-23-difluoropropyl | 221 | -39,03 |
tetrafluoroallen | 112,03 | -38,0 |
1-chloro-1,1,2,2,2-pentaffuoroetan | 154,47 | -38,0 |
chloropentafluoroetan | 154,47 | -38,0 |
fluoroetan | 48,06 | -37,7 |
perfluoropropan | 188,02 | -36,0 |
heksafluoroazometan | 166,03 | -31,6 |
nitrotrifluorometan | 115,01 | -31,1 |
dichlorodifluorometan | 120,91 | -29,8 |
perfluoropropylen | 150,02 | -29,4 |
1,l,;^,:^-t(^ti^:^fli^(^i^i3etan | 102,03 | -27,0 |
176 116
1 | 2 | 3 |
1,1,1,2-tetrafluoroetan | 103,03 | -26,5 |
1-chloro-1,2,2-trifluoroetylen | 116,47 | -26,2 |
chlorotrifluoroetylen | 116,47 | -26,2 |
'1,1-difluoroetan | 66,05 | -24,7 |
perfluoro-2-butyn | 162,03 | -24,6 |
1 -chloro-1 -fluoroetylen | 80,5 | -24,0 |
jodotrifluorometan | 195,91 | -22,5 |
3,3,3--rifluoropropen | 96,05 | -21,0 |
1,1,1,3,3-pentafluoropropen | 132,04 | -21,0 |
(pentafluorotio)trifluorometan | 196,06 | -20,0 |
1,1,2,2-tetraff uoroetan | 102,04 | -19,7 |
2-chloro-1,1-diff uoroetylen | 98,5 , | -17,7 |
2-H-heptafluoropropan | 170,03 | -15,0 |
1,1,1-trifluoropropan | 98,07 | -13,0 |
bromodifluoronitrozometan | 159,92 | -12,0 |
heptafluoro-1-nitrozopropan | 199,03 | -12,0 |
2-chloro- 1,1,1,2-tetrafluoroetan | 136,48 | -12,0 |
1 -chloro -1,1,1,2-tetrafluoroetan | 136,48 | -10,0 |
2-fluoropropan | 62,09 | -10,0 |
chlorofluorometan | 68,48 | -9,1 |
oktafluorocyklobutan | 200,03 | -4,0 |
3-fluoropropylen | 60,07 | -3,0 |
2-chloroheptaffuoropropan | 204,47 | -2,0 |
1,1,1 ,^,^,^--^(^lk£^ffl^c^i^(^]^:^^pan | 152,04 | -1,4 |
1,1,1,3,3 ^-hetaafluoropropan | 152,05 | -1,1 |
2,2-diffuoropropan | 80,08 | -0,4 |
2-chloro-l,l-difluoroetan | 100 | -0,1 |
nitropentafluoroetan | 165,02 | 0,0 |
perfluoro-2-buten | 200,03 | 0,0 |
1,1,1,2,2,3-hekkafluoropropan | 152,04 | 1,2 |
oktafluoro-2-buten | 200,04 | 1,2 |
perfluorocyklobuten | 162,03 | 3,0 |
3-3,4,4,4-penl:afluoro-1-buten | 146 | 3,0 |
1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroetan | 170,92 | 3,0 |
1,1-dichloro-1,2,2,2-tetrafluoroetan | 170,92 | 3,6 |
1,2-dichlorotetrafluoroetan | 170,92 | 3,8 |
dekafluorobutan | 238,03 | 4,0 |
dichlorotrifluoroetan | 152 | 4,0 |
perfluoro-1-buten | 200,03 | 4,8 |
1,1,^-^t^i^^fll^^i^^etan | 84,04 | 5,0 |
heksafluoro- 1,3-butadien | 162,03 | 6,0 |
2-tnfluorometylopropen | 110,08 | 6,0 |
1,1,1,2,3,3-heksafiuoIopr(Ipan | 152,04 | 6,5 |
2-chloro-1,1,1 -trifluoroetan | 118,49 | 6,9 |
2pceloro-1,3-difluoropropan | 114,51 | 8,0 |
176 116
1 | 2 | 3 |
dichlorofluorometan | 102,92 | 9,0 |
1 -chloro-2-fluoroetylen | 80,5 | 10,0 |
2-fluoro-1,3-butadien | 72,08 | 12,0 |
1-bromoheptafluoropropan | 248,9 | 12,0 |
jodopentafluoroetan | 245,9 | 12,0 |
2-(trifluorometylo)-1,1,1,3,3,3heksafluoropropan | 211 | 12,0 |
1,1,1-trifluorodiazoetan | 110,04 | 13,0 |
1,1 -dichloro-2,2-difluoroetylen | 133 | 19,0 |
bromofluorometan | 112,93 | 19,0 |
Fluorinert,FC-87 (znak towarowy 3M) | nie znana | 20,0 |
l,2-dichloro-l,2-difluoroetylen | 132,92 | 21,1 |
dichlorodifluoroetylen | 132,92 | 21,1 |
difluorojodometan | 177,92 | 21,6 |
trichlorofluorometan | 137,37 | 23,7 |
dibromodifluorometan | 209,82 | 24,5 ' |
chlorodifluoronitrometan | 131,47 | 25,0 |
heptafluoro-1-nitropropan | 215,03 | 25,0 |
1,1,2,2,3-pe ntafluoropropan | 134,06 | 26,0 |
2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroetan | 152,9 | 27,0 |
oktafluorocyklopenten | 211,05 | 27,0 |
1,2-dichlorotnfluoroetan | 152,9 | 28,0 |
perfluoro-1-penten | 250,04 | 29,0 |
3,3,4,4,5,5,5-heptaffuoro-1-penten | 196 | 30,0 |
jodotrifluoroetylen | 207,9 | 30,0 |
3-fluorostyren | 122,14 | 30,0 |
perfluoropentan | 288,04 | 30,5 |
1,2-difluoroetan | 66,05 | 30,7 |
3-metylo-1,1,1-trifluorobutan | 126,12 | 31,0 |
1,1-dichloro-1-fluoroetan | 116,95 | 32,0 |
1-fluoropentan | 90,14 | 32,0 |
1-fluorobutan | 76,11 | 32,5 |
2-chloro-1,1,1,4,4,4-heksafluoro-2-buten | 198,5 | 33,0 |
2-chlord-1,1,1,4,4,4-hefcsafluorobuten | 199 | 33,0 |
1,2-dichłoro- 1-fuoroetylen | 115 | 35,0 |
1 ^-diclfloroheksafluoropropan | 220,93 | 35,0 |
bromochlorofluorometan | 147,37 | 36,0 |
1,1 -dichloro-2-fluoroetylen | 114,93 | 37,5 |
Przykład 30. Koloidalne dyspersje według niniejszego wynalazku cechuje odrębność i różnią się one od znanych emulsji do wywoływania kontrastu ultrasonograficznego tym, że co najmniej część fazy rozproszonej wrze lub odparowuje po podaniu do organizmu. Obecność tego zdyspergowanego materiału z wyraźną granicą faz ciecz-gaz stanowi podstawę silnego rozproszenia wstecznego promienia akustycznego.
Jednym z testów . obecności fazy zdyspergowanego gazu w emulsji jest wpływ zmian ciśnienia na ultrasonograficzne rozproszenie wsteczne związane z dyspersją. Podczas, gdy rzeczywiste dyspersje cieczy są w znacznym stopniu niepodatne na siły ściskające, gazowa
176 116 koloidalna dyspersja wykaże obniżenie akustycznego rozproszenia wstecznego, gdy przyłoży się ciśnienie, ze względu na sprężenie gazu i zmniejszenie efektywnego pola przekroju rozproszenia wstecznego.
Układ z przykładu 1 badano pod kątem akustycznego rozproszenia wstecznego w szczelnie zamkniętej zlewce poprzez okienko akustyczne. Układ poddano działaniu ciśnienia i zarejestrowano akustyczne rozproszenie wsteczne. Ze względu na to, że akustyczne rozproszenie wsteczne zmieniło się znacznie po przyłożeniu ciśnienia, wyciągnięto wniosek, iż pewna część fazy rozproszonej znajdowała się w stanie gazowym.
Przykład 31. Preparat według niniejszego wynalazku można wytworzyć drogą kondensacji fazy rozproszonej ze stanu gazowego zamiast jej rozdrabniania w stanie ciekłym, co obejmuje zastosowanie następujących urządzeń i przeprowadzenie następujących etapów: mikrofluidyzator Model 110y, interakcyjna komora ciśnieniowa 96,04x10® Pa; naczynia ciśnieniowe, stal 316, rozmiar 5 litrów i 12 litrów; filtry, octan celulozy, 0,22 mikrometra; uchwyty filtrów, 142 mm. Sporządzono następujące roztwory: 36% iohexol, 10 litrów; 41,75 g Pluronic P-123, 41,75 g Zonyl FSO, 2,5 litra, z sonifikacją dla ułatwienia rozpuszczenia (podstawowy roztwór środków powierzchniowo czynnych), uruchomiono z użyciem roztworu iohexolu i cały pojemnik ochłodzono do -6°C. Komora interakcyjna, orurowanie i wężownica chłodząca były pokryte pokruszonym lodem podczas procesu kondensacji. Do pięciolitrowego naczynia próżniowego ze sztabką mieszadła- umieszczonego na łaźni lodowej, dodano 1800 ml podstawowego roztworu środków powierzchniowo czynnych. Do komory interakcyjnej dołączono zbiornik z propanem (temperatura wrzenia -42°C) z użyciem gazoszczelnych przyłączy i do komory wprowadzono 200,g propanu. W trakcie mieszania w naczyniu wytwarzano ciśnienie 68,96x103 Pa z użyciem azotu w ciągu 45 minut. Suspensję przepuszczano przez mikrofluidyzator w ciągu 30 minut pod ciśnieniem 34,48x106 Pa i w ciągu 60 minut pod ciśnieniem 96,04x106 Pa. Emulsję przeniesiono do naczynia, zawierającego 8 litrów wody o temperaturze 4°C i całość dokładnie -wymieszano, a następnie przeniesiono do 100 ml fiolek z użyciem podwyższonego ciśnienia, przepuszczając materiał w trakcie procesu przez filtr 0,22 μπ. Fiolki zatkano i uszczelniono. Inne emulsje zawierające inne niskowrzące materiały z przykładu 29 można wytworzyć w podobny sposób, zmieniając fazę rozproszoną i upewniając się, że temperatura i ciśnienie są wystarczające dla upłynnienia materiału fazy rozproszonej.
Przykład 32. Fazę rozproszoną stanowią związki chemiczne, które w warunkach normalnego ciśnienia mają temperaturę wrzenia niższą niż temperatura ciała organizmu, do którego preparat ma być podany i który będzie badany ultrasonograficznie po podaniu. W przykładzie 29 omówiono w jaki sposób dobiera się właściwe związki chemiczne w oparciu o zakres wartości temperatur wrzenia wybranych związków chemicznych i parametrów procesu wytwórczego.
Ustaliwszy, że w normalnych warunkach temperatura wrzenia powinna korzystnie wynosić poniżej 37°C, stwierdzono, że alternatywną metodą doboru odpowiednich materiałów na środki kontrastujące do ultrasonografii jest dobór według całkowitej liczby atomów obecnych w związku. Wykaz odpowiednich związków chemicznych uszeregowanych według całkowitej liczby atomów ujawnia, że wszystkie korzystne związki chemiczne zawierają od 4 do 17 atomów.
Wykaz związków chemicznych: temperatura wrzenia w °C
Nazwa chemiczna | Całkowita liczba atomów | Wzór sumaryczny | Masa cząsteczkowa | Temperatura wrzenia |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
bromodifluorometan | 5 | CHBrF2 | 130,92 | -14,15 |
chlorofluorometan | 5 | CH2ClF | 68,48 | -9,15 |
dichlorofluorometan | 5 | CHCl2F | 102,92 | 8,9 |
difluorojodometan | 5 | CHF2J | 177,92 | 21,6 |
dibromodifluorometan | 5 | CBr2F2 | 209,82 | 22,79 |
trichlorofluorometan | 5 | CCl3F | 137,7 | 23,65 |
176 116
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
bromochlorofluorometan | 5 | CHBrClF | 147,37 | 36,11 |
2-(±1οπ5-1,1 -difluoroeten | 6 | C2HClF2 | 98,48 | -18,6 |
2lbromo-1,1ldifluoroeten | 6 | C2HBrF2 | 142,93 | 5,7 |
1,1 -dichloro-2,2ldifluoroeten | 6 | C2Cl2F2 | 132,92 | 18,9 |
tranSl1lbIΌmOl2-fluoroetylen | 6 | C2H2BrF | 124,94 | 19,8 |
l,l-dichloro-2,2ldifluoroeten | 6 | C2Cl2F2 | 132,92 | 20 |
trans-1,2Mlichlorofluoroetylen | 6 | C2HCH2F | 114,93 | 37 |
cis-dic^li^irof^uoroetylen | 6 | C2HCl2F | 114,93 | 37 |
l,l-dichloro-2-fluoroeten | 6 | C2HCl2F | 114,93 | 37 |
tetrachloro- 1,2-diifuoroetan | 8 | C2CUF2 | 203,83 | -37,5 |
1-c]lloro-1,1ldifluoIΌetan | 8 | C2H 3ClF2 | 100,5 | -9,8 |
1 ,l-piichlυrotetraΠuoraetan | 8 | C2Cl2F4 | 170,92 | 3 |
1,1,,^^i^]ri^^<^:^^etan | 8 | C2H 3F3 | 84,04 | 3 |
1,2-dichk)rotetrafluoroctan | 8 | C2Cl2F4 | 170,92 | 3,5 |
2lChloro-1,1,1-ΐrinuoroetan | 8 | C2H 2ClF3 | 118,49 | 6 |
1,2-difluoroetan | 8 | C2H4F2 | 66,05 | 10 |
pentafluoroj odoetan | 8 | C2F5J | 245,92 | 12,5 |
2-diazo-1,1,l-trifluoroetan | 8 | C2HF3N2 | 110,04 | 13 |
1-chloro-1lfluoroetan | 8 | C2H 4ClF | 82,31 | 16 |
2lbromo-1,1,1-tΓiffuoIΌetan | 8 | C2H2BI-F3 | 162,94 | 26 |
1,2-difluoroetan | 8 | C2H 4F2 | 66,05 | 30,07 |
2-chlorOl1,1-difluoroetan | 8 | C2H 3ClF 2 | 100,05 | 35,1 |
tetrachloro-1,2-diifuoroetan | 8 | C2Cl4F2 | 203,83 | 37,5 |
pentafluorocyklopropan | 9 | C3HF5 | 132,03 | -9 |
1,1,2,3,3-pentafluoropropen | 9 | C3HF5 | 132,03 | 1,8 |
chloropentafluorocyklopropan | 9 | C3ClF5 | 166,48 | 3 |
trans-1,1,2,3- tetrafluorocyklopropan | 9 | C3H2F4 | 114,04 | 6 |
2lChloropentafluoropropen | 9 | C3ClF5 | 166,48 | 6,7 |
3-chloropentafluoropropen | 9 | C3ClF5 | 166,48 | 7,3 |
1-(^i^!(^i^(^]^i^i^t^^ffl^<^]^iopropen | 9 | C3ClF5 | 166,48 | 8 |
bromopentafluorocyklopropan | 9 | C3BrF5 | 210,93 | 20,5 |
cis-trans-1lchloro-1,2,2,3l tetrafluorocyklopropan | 9 | C3HClF4 | 148,49 | 24,5 |
3-bromopentafluoropropen | 9 | C3BrF5 | 210,93 | 26,5 |
2,2-dichlorOl 1,1,1-trifluoroetan | 9 | C2HCl3F3 | 152,93 | 27 |
cis-1,1,2,3l tetrafluorocyklopropan | 9 | C3H 2F 4 | 114,04 | 34 |
3-bromo-1,1,3p tetrafluoropropen | 9 | C3HBrF4 | 192,94 | 34 |
1,1-difluorobutal1,3ldien | 10 | C4H 4F2 | 90,07 | 3,5 |
heksafluorobutal1,3ldien | 10 | C4F6 | 162,03 | 5,8 |
2-fluorobutal1,3-dien | 10 | C4H 5F | 72,08 | 11,5 |
1Hlpentafluorobutp1lyn | 10 | C4HF5 | 144,04 | 12 |
difluoroaminoetan | 10 | C2H 5F2N | 81,07 | 14,9 |
cis-llfluoroll,3lbutadien | 10 | C4H 5F | 72,08 | 15,6 |
176 116
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
trans-e-fluoro-e,3-butadieo | 10 | C4H 5F | 72.08 | 16 |
1-chloro-2.3.3.4.4- peotafluorocyklobuteo | 10 | C4CIF5 | 178.49 | 33 |
1.1.1 -trifluoropropao | 11 | C3H 5F 3 | 98.07 | -13 |
2-fluoroproρao | 11 | C3H7F | 62.09 | -11 |
1-fluoroeroeao | 11 | C3H7F | 62.09 | -3 |
2,2-difluoroeropao | 11 | C3H6F2 | 80.08 | -0.6 |
1,1,l,3,3,3-^leksaffuoropropan | 11 | C3H2F6 | 152.04 | -0.5 |
1,1,l,2,2,3-he^kaSluoropropan | 11 | C3H 2F 6 | 152.04 | 1.2 |
2-chlOIΌheetafluoropropao | 11 | C3CIF7 | 204.47 | 2.2 |
1.1 -dlfluoroeΓopao | 11 | C3H6F2 | 80.08 | 7 |
1-chloIΌ-1.1.2,2-tetrafluoroproean | 11 | C3H 3CIF4 | 150.5 | 19.93 |
1,l.,l,3-tetrafle)OΓOpΓopao | 11 | C3H4F4 | 116.06 | 29.4 |
2-chloro-1.1.1 -trifluoropropan | 11 | C3H 4CIF3 | 132.51 | 30 |
bis(trłfluorosililo)dłchlorometao | 11 | CCl2F 6Si2 | 253.08 | 34 |
1,2-dichlorohe]ksafluoropropao | 11 | C3CI2F6 | 220.93 | 34.8 |
2-chloro-2-fluoΓopropao | 11 | C3HćC1F | 96.53 | 35.2 |
bis(trifluorosłlilo)metao | 11 | CH2F 6Si2 | 184.19 | 35.5 |
1,3-dichlo]roheksafluoroproean | 11 | C3CI2F6 | 220.93 | 36.1 |
bis(trifluorosililo)cheorometan | 11 | CHClF6Si2 | 218.63 | 37 |
heptafluoro-1-nitrozopropao | 12 | C3F7NO | 199.03 | -9.5 |
1.1.2.2,3-pentafluoro-3- tπfluorometylocyklopropao | 12 | C4F8 | 200.03 | -9 |
oktafluorocyklobutan | 12 | C4F8 | 200.03 | -6.42 |
1.1.2,2-tetrafluoro-2trłΠuorometoksyetao | 12 | C3HF7O | 186.03 | -2 |
cis-oktafluoro-2-buteo | 12 | C4F8 | 200.03 | 0.4 |
oktafloorobot-2-eo | 12 | C4F8 | 200.03 | 1.2 |
1,1-difluorobut-1-eo | 12 | C4H6F2 | 92.09 | 3.71 |
oktafluorobut-1-eo | 12 | C4F8 | 200.03 | 4.8 |
1.1.1.4,4,4-hek.sjsfluoro-2-but.en | 12 | C4H2F 6 | 164.05 | 5.4 |
2H.3H-heksafluoro-tr·ans-bot-2-eo | 12 | C4H2F6 | 164.05 | 6 |
3,3,3-trtfluoro-2-metylopropen | 12 | C4H5F3 | 110.08 | 6 |
2H-heptafluorobut-l-eo | 12 | C4HF7 | 182.04 | 10 |
eentafluoro-2-metylopropen | 12 | C4H 3F5 | 146.06 | 12.8 |
1.1.1-trifluoro-trans-but-2-en | 12 | C4H5F3 | 110.08 | 20 |
1.1.1 -trifluoro-traos-but-2-eo | 12 | C4H 5F 3 | 110.08 | 20 |
1.1.2-tπfloooo-2- ttlfluorometylocykloeroeao | 12 | C4H2F6 | 164.05 | 21.5 |
1.1.2-trifluoro-1-chloro-2- trłfluorometoksyetao | 12 | C3HCIF6O | 202.48 | 23 |
3.3-difluoIΌ-2-metylopropeo | 12 | C4H6F2 | 92.09 | 28.1 |
1.1.1-trifluoro-2-metoksyetan | 12 | C3H 5F3O | 114.07 | 31 |
2-chlol·oheptafloorobot-2-eo | 12 | C4CIF7 | 216.49 | 32.2 |
2H.3H-heksafluoro-ciS-but-2-eo | 12 | C4H2F6 | 164.05 | 33.2 |
2-chloro-3H-heksafluorobut-2- en | 12 | C4HC1F6 | 198.5 | 34.4 |
176 116
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
1,2,2-trifluory-2,2-dichlory-2- triUiuyrymetyksyetan | 12 | C3CO2F6O | 236,93 | 37 |
1-nitryzy-2- trifluyrymetyksytetrafluoryetan | 13 | C3F7NO 2 | 215,03 | -10 |
nonafluoro^-azabutan | 13 | C3F 9N | 221,03 | -3,8 |
trifluyrymetanoazo-2,2,2- trlfiuyryetan | 13 | C3H 2F6N2 | 180,05 | 28 |
2-mety0syperUuoryprypen | 13 | C4H 8F 5O | 162,06 | 32 |
h,4,4-triUuoryizypren | 13 | C5H 5F3 | 122,09 | 35 |
dekafluorobutan | 14 | C4F10 | 238,03 | -1,7 |
2-fluyry-2-metyloprypan | 14 | C4H 9F | 76,11 | 11 |
2-trifluorymetyloprypan | 14 | C4H 7F3 | 112,09 | 13 |
perUiuyry-2-aza-2-penten | 14 | C4F9N | 233,04 | 13,2 |
1,1,1-tri Uuorybutan | 14 | C4H 7F3 | 112,09 | 16,74 |
2,2,1,h,h,h-he0safluyry-2e metylopropan | 14 | C4H4F6 | 166,07 | 21,5 |
2-Uluyrybutan | 14 | C4H 9FF | 76,11 | 24 |
1,1,1,4,4,4-heksafluoiObutan | 14 | C4H 4F6 | 166,07 | 24,5 |
2,2-difluorobutan | 14 | C4H 8F2 | 94,1 | 30,92 |
1-fluorobutan | 14 | C4H 9F | 76,11 | 31 |
nynafluyry-2-nitryzybutan | 15 | C4F9NO | 249,04 | 16 |
deOafluorycyklypentan | 15 | C5F10 | 120,04 | 22,48 |
1,1,1,h,h,h-heksaf0uyry-2- nitryzy-2-triflUyrymetylopΓypan | 15 | C4F9NO | 249,04 | 24 |
1-nitryzy-4- mynyhydrayOtafluyrobutan | 15 | C4HF8NO | 231,05 | 30 |
perf0uyry-2-azapentan | 16 | C4F11N | 271,03 | 24,3 |
(-)(S)-1-fluyry-2-metylobutan | 17 | C5H11F | 90,14 | 14,1 |
nynanyfluyry-2- triUiuyrymetyiybutan | 17 | C5F12 | 288,04 | 30,12 |
Przykład 33. Zgodnie z korzystnym wariantem fazę rozproszoną może stanowić fluorowęglowodór lub mieszanina fluorowęglowodorów, które w warunkach normalnego ciśnienia mają temperaturę wrzenia niższą niż temperatura ciała organizmu, do którego preparat ma być podany i który będzie badany ultrasonograficznie po podaniu. W przykładzie 29 omówiono w jaki sposób dobiera się właściwe związki chemiczne dla fazy rozproszonej w oparciu o zakres wartości temperatury wrzenia wybranych związków 'chemicznych i parametrów procesu wytwórczego.
Temperatura wrzenia 36-37°C i 28-29°Cjest to doskonały zakres temperatury, według którego należy dobierać związki chemiczne odpowiednie jako fazy rozproszone. Tak więc związki chemiczne, zawierające 5 atomów węgla i zmienną liczbę atomów wodoru i fluoru będą mieć temperaturę wrzenia w zakresie 28-37°C i będą stanowić właściwe fazy rozproszone. Poniższy wykaz zawiera niektóre,,lecz nie wszystkie związki chemiczne, zawierające 5 atomów węgla i zmienną liczbę atomów wodoru i fluoru, to jest CsHxFy:
5,5-difluoro-1,3-(cydopentadien; 1-fluoro-3-metylenocyklobutan;
(fluorometyleno)cyklobutan; cyklobutylofluorometylen;
2- fluoro-2,4--cydopennadien-1-yl; 6-fluoroniabicyklo(3.1.0)heksan;
1, 3-pentadien-1-ylo-5 -y lide no--fuor (2+);
kompleks fluorowy 1,3-pentadienu; fluoranium; 4-fluorocyklopentyn;
3- (trifluorometylo)cyklobuten; l,1,2,2,3,3-hehsafluorocyłdopentan;
jon(l-)fluorotricyklo(1.1.1.01,3)pentanu; jon(l-)fluorospiro(2.2)pentanu; fluorotricyklo(1.1.1.01,3)pentan; trans-l,2-difluorocyklopentan;
1.1- difluoro-3-metylenocyklobutan; 2-fluoro-l,3-cyldopentadien;
1-fluoro- 1,3-cyklopentadien; l,3-difluorobicyklo(l. 1.l)pentan; dimer l,2,3,4,5-pentafluoro-l,3-cyklopentadienu;
1.2.3.4- tetrafluoro-l,3-cyklopentadien;
1.2.3.4.5- pentafluoro-l,3-cyklopentadien;
1.2.3.4.5- heksafluorocyklopenten; 1,1,2,2,3-pentafIuoro-3-(trifluorometylo)cyklobutan;
3.3.4.4- tetrafluoro-l-metylocyklobuten; 1-fluoro-l-metyłocyklobutan;
2.2.3.3- tetrafluorobicykIo(2.1.0)pentan; 3,3-difluorocyklopenten; 5-fluoro-l,3-cyklopentadien; 2-(difluorometyleno)-l,l,3,3-tetrafluorocyklobutan;
l,l,2,2,4,4-heksafluorospiro(2.2)pentan;
1- fluorobicyklo( 1.1.1 )pentan; 4,4-difluorocyklopenten; (difluorometyleno)cyklobutan;l,l-difluoro-2-metylenocyklobutan;
1.1- difluorospiro(2.2)pentan; l,l,3,3-tetrafluoro-2-metylenocyklobutan;
2- (difluorometyleno)-l,l-difluorocyklobutan;
1.1.4.4- tetrafluorospiro(2.2)pentan; l,l-bis(trifluorometylo)cyklopropan;
1.1.2.2- tetrafluorospiro(2.2)pentan;
(trifluorometylo)tricyklo(1.1.0.02.4)butan;
1.4- difluorospiro(2.2)pentan; l,2-difluorospiro(2.2)pentan; fluorospiro(2.2)pentan; l-(trifluorometylo)bicyklo(1.1.0)butan; cis-l,2-difluorocyklopenten; (l,l,2-trifluoroetylo)cyklopropan; (l,l-difluoroetylo)cyklopropan; (l,2,2-trifluoroetylo)cyklopropan; (2,2-difluoroetylo)cyklopropan; (2-fluoroetylo)cyklopropan;
1- fluoro-2,2-dimetylocyklopropyl; cis-l-fluoro-2,3-dimetylocyklopropyl; (trifluorometylo)cyklobutan; trimetylofluoriranrum; 1-fluorocyklopentylium;
1.1- difluoro-2-metylo-2-(trifluorometylo)cyklopropan; (la,2a,3a)-l-fluoro-2,3-dimetylocyklopropan; (la,2jS,3j8)-l-fluoro-2,3-dimetylocyklopropan;
2- fluoro-l-etylocyklopropan; trans-l-fluoro-2-etylocyklopropan; (la,2a,3/3)-l-fluoro-2,3-dimetylocyklopropan;
1.1.2- trifluoro-2-trifluorometylocyklobutan; trans-l-difluorometylo-l-fluoro-2-metylocyklopropan; cis-l-difluorometylo-l-fluoro-2-metylocyklopropan;
1.1.2.2.3- pentafluoro-3-metylocyklobutan;
1.1.2.3- tetrafluoro-2-(trifluorometylo)cyklobutan;
(2-fluoroetenylo)cyklopropan; (l-fluoroetenylo)cyklopropan;
5.5- difluorobicyklo(2.1.0)pentan; l,4,4-trifluoro-3-metylenocyklobuten; homopolimer 2-etenylo-l,l-difluorocyklopropanu;
3- (difluorometyleno)-l,l-difluorocyklobutan;
1.1.2- trifluoro-2-(trifluorowinylo)cyklopropan; 1-fluorocyklopenten;
2-etylo-l,l-difluorocyklopropan;
3.3- difluoro-l-(pentafluoroetylo)cyklopropen; cis-l-metylo-2-(trifluorometylo)cyklopropan; trans-l-metylo-2-(trifluorometylo)cyklopropan;
l-metyleno-2-(trifluorometylo)cyWopropan;
1.1.2.2.3.3.4.5- oktafluorocyklopentan; cis-l-(difluorometylo)-l-fluoro-2-metylocyklopropan; trans-l-(difluorometylo)-l-fluoro-2-metylocyklopropan;
1,1,2,2,3,3,4-heptafluorocyklopentan;
dimer l,2,4,5,5-pentafluoro-l,3-cyklopentadienu; dimer l,2,3,5,5-pentafluoro-l,3-cyklopentadienu;
1.2.3.5.5- pentafluoro-l,3-cyklopentadien;
176 116
1.2.4.5.5- pentafluoro-1,3-cyklopentad.ien;
stereoizomer 1,i^,,^,^,,5--^t^i^t^^:f^i^(^oroc^jk^l^o^^ntanu;
stereoizomer 1,1,2,3,4,5-heksafluoroęyldopentanu;
3-ffuoro-1-metylocyklobuten; 1,4,5,5-tetrafluorocyklopenten;
3.3.4.4- tetrafluorocyklopenten; 3,3,4,4,5-pentafluorocyklopenten;
1.4.4.5.5- pentafluorocyklopenten; l,3,3,4,4,3-heksaflhoroayklopenleo; (2,2,2-trifluoroetylo)cyldopropan; 1,1,2,3,3,4,5-heptafluorocyklopentan; 2,33--rifiluoro-'1-(trifluorometylo)cyklobuten;
1,2,3,3,4,5,5lheptafluorocyklopenten;
1,2,3,3,4,4,5lheptafluorocyklopenten;
3.3.4.4- tetrafluoro-1 - (trifluorometylou crldobuten;
1,3,3,4,4,5,5iheptafluorocyklopenten; 2-fluoro-1,1-dimetylecykloprepan;
1.1.2.2.3.4.5- heptafluorocyklepentan;
1.1.2.2- tetrafluore-3l(trifluorometylo)cyklobutan; fluorocyklopentan; trans-1,2,3,3,4,5-heksafluorocyldopenten; 1,1-difluoiOcyldopentan; stereoizomer 1,1,2,3,3,4,5-hhptafluorocyldopentanu;
stereeizemer 1,1,2,3,3,4,5-hhptafluorocy^dopentanu;
cis-cis-1,1,2,3,3,4,5-heptafluorecy]dopentan;
1.3.3.4.5.5- heksafluorecyklopenten;
cis-1,2,3,3,4,5-heksafluorecy]dopenten;
stereoizomer 1,1,2,3,4,5-heksafluorocydopentanu;
(2a,3a,4e,5a)-1,1,2,3,4,5-he!ksafluorocy]kopentan;
stereoizomer 1,1,5^,5^,,^,55-t^t3l^ίitαlt^co*(^e^2^]^llo^^ntanu;
1.3.4.4.5.5- heksafluorocyklopenten; 3,3,4,4,5,5-hhksafluueoeckloeenten;
1.2.3.4.5- pentafluorocyklepenten; l,3,4,5,5-pentafluueoeckloeenten;
1.1.2.2.3.3.4.5- oktafluerocyklopentan;
1,1,2,2,3,4,4,5loktafluorocyklopentan;
1.1.2.3.4.5- heksafluorocyklopentan; 2-etennlo-el1-difluorocyk]oproean; tranSl1,1-difluero-2,3-dimetylocyikop:repan; cis-1,1-difluoro-2,3-dimetylocyk!opropan;
1.1.2.2- tetrafluoro-3-metylenecyklebutan;
1,1,2,2,3,4theksafluorol3-(trifluerometylo)cyklobutan;
nenafluorocyklopentan; 1.,1,2.2-tetrafluoro-3-metylocyklobutan;
1.2- bis(triflueremetylo)cyklopΓepan;
1.3.3.4.4- pentafluoro-2-metylocyklobuten;
1.1- difluoro-2,3-dimetylocyklopropan;
1lmetylo-1-(trifluorometyle)cyklopropan;
1.1- difluerel2,2-dimetylecy]doprepan;
1,3,4,4,4lpentafluorel3l(trifluorometyle)-1-butyn;
1.1.2.3.4.5.5.5- oktafl.uorel1,3-pentadien;
1.2.3.3.4- pentafluoro-4-(trifluoremetyle)cyklebuten;
1.1.2.3.4.5.5.5- ektafluoro-1,3-pentadien;
ektafluerospiro(2,2)pentan; oktafluoropentadien;
1.1.4.4.4- pentafluoro-3-(trifluoremetylo)-1,2-butadien;
1,1,3,4,4,5,5,5loktafluorel1,2-pentadien;
pentafluoro(trifluorowinylo)cyklopropan;
1.1.2.3.4.5.5.5- oktafluorel1,3-pentadien;
1.1.2.3.3.5.5.5- oktafluoro-1,4-pentadien;
3,3tdifluore-1,2-bis(trifluorometylo)cyklopropen; oktafluorocyklopenten;
1.1.2.4.4- pentafluoro-3-(trifluoremetylo)l1,3lbutadien;
1,3,3,4,4tpentafluoro-2-(trifluerometylo)cyklobuten;
1.1.1.4.4.5.5.5- ektafluore-2lpentyn;
1.1.1.2.3.4.4.5.5.5- dekafluore-2-penten;
176 116
1.1.3.3.4.4.4- heptafluoro-2-(trifluorometylo)-1-buten; cis-1,1,2,3,-tetrafluoro-2,3bis(trifluorometylo)cyklopropan;
trans-1,1,2,3-tetrafluoro-2,3-(bis(trifluorometylo)cyklopropan;
1.1.1.2.3.4.4.5.5.5- dekafluoro-2-penten; pentafluoro(pentafluoroetylo)cyklopropan;
1.1.2.3- tetr^flu^c^]^c^-^^.^3-bis(t^i^^fluQi^c^^e^iy^lQ)c^ykloprQpan;
1,1,2,2-tetrafluoro-3,3-bis(trifluorometylo)cyklopropan; jon rodnikowy (1-)dekafiuQrQcyklQpentanu;
1.1.1.2.3.4.4.5.5.5- dekafluQrQ-2-penten;
1.1.1.2.4.4.4- heptafluoro-3-(t.nfluc)rometylo)-2-buteri;
1.2.2.3.3.4.4.5.5.5- dekafluQropentyliden;
1.1.2.3.4.4.4- heptafluQrQ-3-(trifluQrQmetylo)-1-buten; dekafluQrQpenten; heptafluoro(trifluoronletylo)cyklQbutan;
1.1.2.3.3.4.4.5.5.5- dekafluQro-1-penten; dekafluQrQcyklopentan;
2.3.4.4- tetrafluoro-2-cyklobuten-1-Qn;
1.1.1.2.2.4.5.5.5- nonalΊuQropentan; 1,1,1,2,2,3,5,5,5-nonafluoropentan;
1.1.1.2.2.3.3.4.5- nonafluQrQpentan; 144,2,3,3,5,5,5-nrnrffloropentan;
1.1.1.3.3.3- heksafluQro-2-metylQ-2-(trifluorQmetylo)prQpan;
1.1.1.2.4.4- heksafluorQ-2-(trifluorQmetylQ)butan;
1,1,2,2,3,3,4,4,n-nQnafluQΓQpentan;
1.1.1.4.4.4- heksafluQro-2-(trifluorometylo)butan;
1.1.1.3.3.3- heksafluorQ-2,2-dimetyloprQpan; HS^^S-łKeksafluoropentan;
1.1.1.2.3.3- heksafluQrQ-2-metylQbutan; heksafluoropentan; 1.2,3,3,4,5-łΊeksaffuoropertar; 2ł(difhlQrQmetylQ)ł1,1,1,2-tetrafluQrQbutan;
1.1.1- trifuorQł2-(trifluQrQmetylQ)butan;
4,4,4łtrifluQrQł3-(trifluQrQmetylo)ł(1-13C)butan;
1.1.1.5.5.5- heksafuoropentan; 1,1,1,2,3,3-heksaffuoiOpentan;
2.2.3- trifluoropentan; 2,2,4-trifluorope2,^a]^; l.,lllOrntuυra-2-metyłobutQrl:
1,1,1łtrifIuorQ-2łmetylQbutan; l,2,2-trifIu5ao-3-metQlobutan;
1,3,3łtrifluoro-a-metylQbutan; a,a,3-trifluoroł3-metylobutan; 1,1,1-trifluoro-ałmetył lobutan; 1,1,ałtrifluQrOł3-metylQbutan; 1,1,2-trifluoropentan; 1,1,1łtΏfluQro-a,ałdimetylQpropan;
1.1.1- trifluoropentan; 1,1, l-trifluoror3lmetył3butanl
Przykład 34. Zgodnie z korzystnym wariantem fazę rozproszoną może stanowić fluQrowęglowodór lub mieszanina fluorQwęglQwodQrów, które w warunkach normalnego ciśnienia mają temperaturę wrzenia niższą niż temperatura ciała organizmu, do którego preparat ma być podany i który będzie badany ultrasQnQgraficznie po podaniu. W przykładzie 29 omówiono w jaki sposób dobiera się właściwe związki chemiczne dla fazy rozproszonej w oparciu o zakres wartości temperatury, otrzymany dzięki rozważeniu temperatury wrzenia wybranych związków chemicznych i parametrów procesu wytwórczego.
FluQrQwęglQwodQIy, ze względu na ich niską toksyczność, łatwość ulegania zemulgowamu i niską rozpuszczalność w wodzie, co pozwala na uzyskanie trwałych mikropęchenyków, są szczególnie odpowiednie jako związki chemiczne, spośród których można wybrać fazę rozproszoną:
1,a,ałtris(trifluorometylo)propan; a,a^bi:s(^irifll^cQ^tc[met^lcO^^rQpan; ałmetylQ-a-trifluorometylopropan;
1.1- bis(trifΊuQrometylQ)ła,a,3,3-łetrafh]Qrocykl(cpropan;
1.1- bis(trifluQrometylQ)cyklopropan;
1.1- bis(trifluQrometylQ)ła,a-difluQrocyklopropan;
1.1- dimetylo-(a,2,3,3--tetrafluQrocyklopropar; a,ałdifluoroł1-metylQ-1-trifluQrometylQcyklQpropan; (cis+trans)-1,a-bis(trifluorometylo)-1,a,3,3-·tetrafluorocy]dopropan; (cis+trans)-1,a-bis(trifluorometylQ)-1,ałdifluQrocyldopropan;
176 116
1.2- bis(trifluorometylo)-3,3-difluorocyklopropan;
(cis+trans)-1,2-bi s(t riffuorometylo)cyklopropan;
1.1.2.2.4.4.5.5- oktafluorospiro[2.2]pentan;
1.1.2.2- terafluorospiro[2.2]pentan; l,l,4,4-tetrafluolospiro['2.2]penIan;
1- 1-5,5-tetrafluorospiro[2.2]pentan; 3,3,4,5-3e3r351uαrafuran;
1.1.2.2.3.3.4.4.5.5- dekafluorocyklopentan;
1.2- 2-3,4,4,5,5-oktaflcoroblcyklo[1.1.1]pentfn;
2.2.4.4- 5,5-eeksafluoroblcyklo[1.1.1]pentan;
1.2.2.3.4.4- heksafluorobicyklo [1.1.1] pentan;
1.2- 2,3-tetraflcorobicyklo[1.1.1.]pentan;
2,2,3,3-^etrafluorobicyklo[1.1.1]pentan;
1.2.2.3.3.4.4- pentafluoro-1-trifhiorometylocyklobutan;
2- 2,3,4,4-pentafluoro-1-trifluorometylobicyklo[1.1.0]butan;
2.2.4.4- tetraflcoro-1-trifluorometyklbicyklo[1.1.0]butan.
Przykład 35. Następujące emulsję wytworzono i zbadano metodami opisanymi w przykładzie 18.
Wszystkie roztwory były 2% roztworami w solance. Każdy związek chemiczny w objętości 0,1 cm3 rozdrobniono z 5 cm3 solanki w 25 przejściach poprzez trójdrożny korek. Mieszaninę w objętości 1,0 ml wskrzykiwano natychmiast poprzez 1,2 μ m filtr do poddawanej mieszaniu łaźni wodnej, zawierającej 1000 ml wody o temperaturze 37°C. Uzyskane rozproszenie wsteczne rejestrowano z użyciem Hewlett-Packard 77020A Ultrasound System przy 5,0 mHz.
Związek chemiczny | T.w. (°C) | Ciśnienie par (x102 Pa) | M.cz. | Stopień trwania | Stosunek intensywności |
Solanka + powietrze | 13,33 w 20°C | 1 | 0,0 | ||
Nonan | 151 | 128,3 | 9 | 0,5 | |
1,2-Dichloroetan | 83 | 116 w25°C | 98,3 | 6 | 0,25 |
Halotan | 50 | 340 w25°C | 197,4 | 6 | 0,25 |
Perfluorodekalina | 141 | 8,8 w 25°C | 462,1 | 9 | 2,0 |
Dodekafluoropentan | 29 | 861,1 w 25°C | 288,1 | 24 | 5,0 |
Związek chemiczny o najniższej temperaturze wrzenia i najwyższej prężności par, dodekafluoropentan, dał największe rozproszenie wsteczne (najjaśniejszy kontrast), trwające najdłużej i powoli malejące w ciągu 4-5 minut. Wysokowrzące związki chemiczne o niskiej prężności par, nonan i perfluorodekalina, dały pewne rozproszenie wsteczne (mniej wyraźne niż w przypadku dodekafluoropentanu), które raptownie zmniejszyło się w ciągu
1,5 minuty, przy czyn rozproszenie wsteczne od perfluorodekaliny było większe niż od nonanu. Etany, dichloroetan i halotan, również dały minimalne rozproszenie wsteczne, które zmniejszyło się do bazowego w ciągu 1 minuty. Mieszanina solanki i powietrza dała najniższe rozproszenie wsteczne, które utrzymywało się przez 5-10 sekund.
Gdy stopień trwania dla solanki + powietrza przyjmie się za 1, to wówczas ten stopień dla dodekafluoropentanu będzie 24-krotnie wyższy. Jeśli rozproszenie wsteczne oceni się jakościowo w skali od 0 do 5, to solance + powietrzu będzie odpowiadało 0, a dodekafluoropentanowi 5, 1,2-dichloroetanowi, halotanowi i perfluorodekalinie zaś odpowiednio 0,5, 0,25, 0,25 i 2,0.
Przykład 36. Celem tego badania było ocenienie prawdopodobieństwa w^i^l.ąpienia zespołu rozdętego płuca niezapadniętego (HNCL) po dożylnym podaniu białym królikom nowozelandzkim emulsji według niniejszego wynalazku, w dawkach skutecznie zapewniających wystąpienie kontrastu ultrasonograficznego. Zespół HNCL wywoływał szereg emulsji fluorowęglowodorowych, w tym 20% Fluosol® (zaakceptowana przez F.D.A., zawierająca chemiczne związki fluoru emulsja opisana w japońskim opisie patentowym nr 1609986, przytoczonym tu jako odnośnik literaturowy), emulsje zawierające bromek perfluorooktylu (opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 4987154 przytoczonym tu jako odnośnik literaturowy) i inne emulsje fluorowęglowodorowe (opisane w europejskim opisie patentowym nr 231091. japońskim opisie patentowym nr 63060943. opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4859363. opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5171755 i japońskim opisie patentowym nr 21196730. przytoczonych tu jako odnośniki literaturowe). Mechanizm powstawania zespołu HNCL. jego potencjalna odwracalność i znaczenie kliniczne nie są znane. Zespół charakteryzuje się rozdętymi płucami w trakcie sekcji. powiększoną całkowitą objętością płuc. obniżoną średnią ich gęstością i zawartością wykrywalnej ilości podanego fluorowęglowodoru w tkankach. Leland Clark. odkrywca hNcL stwierdził (Clark L.C. i inni. Biomat.. Art. Cells & Immob. Biotech.. 20. 1085-1099. 1992. przy czym pracę tę przytacza się tu jako odnośnik literaturowy). że jeśli HNCL występuje u innych gatunków (to jest u ludzi) to wówczas wyłącznie fluorowęglowodory wrzące powyżej 150C można uważać za bezpieczne.
Czterem grupom samców białych królików nowozelandzkich (3 w każdej grupie) podano dożylnie emulsję z przykładu 28 w dawce 0.2 lub 1.0 ml/kg wagi ciała. Fluosol (Alpha Therapeutic Corp.) w dawce 24 ml/kg lub solankę w dawce 24 ml/kg. Dawki dobrano w oparciu o wartości dawek wywołujących kontrast oltrasonogrćlficzIty. Podczas podawania i bezpośrednio po nim obserwowano wagę ciała. spożycie pożywienia i stan kliniczny. W 24 godziny po podaniu króliki uśmiercono. wydęto płuca i oceniono stopień rozdęcia. dokonano pomiarów wagi i objętości płuc oraz określono zawartość fluorowęglowodorów w tkance drogą chromatografii gazowej z użyciem analizatora tkanek obszaru szczytowego.
Sekcja wykazała. że płuca królików. które otrzymały solankę lub emulsję z przykładu 28 były normalne i zapadały się po otwarciu klatki piersiowej. Płuca królików. które otrzymały Fluojol wykazywały rozdęcie od umiarkowanego do słloegr.
Nie stwierdzono zmian pozabiegowych. jeśli chodzi o wagę płuc i stosunek wagi płuc do wagi ciała. Pomiary objętości płuc. stosunku objętości płuc do wagi ciała i gęstości płuc u królików. którym podano emulsję z przykładu 28 wykazały brak zmian w stosunku do osobników kontrolnych. Podanie Florsolu spowodowało 175% wzrost objętości płuc. 185% wzrost stosunku objętości płuc do wagi ciała i 45% spadek gęstości płuc w stosunku do osobników kontrolnych. Te zmiany były wysoce znaczące (p=0.001).
Dodekafluoroeeotaou nie wykryto podczas analizy płuc u żadnego zwierzęcia z grupy. której podano emulsję z przykładu 28. Według analizy metoda chromatografii gazowej Fluosol dał cztery główne piki i jeden pik pomniejszy. Wszystkie pięć pików stwierdzono w chromatografiach gazowych próbek tkanek obszaru szczytowego w przypadku zwierząt. które przyjęły Fluosol.
W warunkach badań pojedyncze podanie emulsji z przykładu 28 w dawkach. zapewniających doskonały kontrast oltrasonograliczoy nie wywoływało jakiegokolwiek rozdęcia płuc i nie wpływało a wagę czy gęstość płuc. a także nie dawało wykrywalnych poziomów dodekafluoropentanu w tkankach płucnych. zatem uważa się. że nie wywołuje ono zespołu rozdętego płuca oiezaeadoiętego u królików.
Emulsje wytworzone znanymi sposobami wywołały ten niebezpieczny stan w dawkach niezbędnych dla zapewnienia kontrastu ultrasooogoaficznego. podczas gdy nieoczekiwanie emulsje z fluorowęglowodorami wrzącymi zaledwie w 29°C. wytworzone sposobami opisanymi w niniejszym zgłoszeniu. nie wywoływały HNCL.
Przykład 37. Badania farmakokinetyczoe przeprowadzono na psach mieszańcach. którym w ciągu 5-8 sekund podano jednorazowo dożylnie dawkę emulsji z przykładu 28 wynoszącą 0.05. 0.10 lub 0.15 ml/kg i od których pobrano w określonych odstępach czasowych szereg próbek krwi dla ilościowego zbadania zawartości dodekafluoropentanu w kwalifikowanym teście z użyciem chromatografii gazowej. Badano 24 psy. 12 samców i 12 samic. w trzech grupach dawkowania.
Dla danych przyjęto model dwukompartmentowy z dopływem bolusowym i odpływem pierwszego rzędu. Nie było znaczących różnic przy eorówoywaoiu samców i samic oddzielnie lub w trzech grupach dawkowania.
176 116
Faza dystrybucji zmieniała się od 0,9 do 1,3 minuty, faza eliminacji zmieniała się od 30 do 48 minut. Czas tmi« (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w drugim kompartmencie) zmieniał się od 5,1 do 6,6 minuty. Te wartości czasu eliminacji porównano z wartościami czasu eliminacji znanych emulsji fluorowęglowodorowych, liczonych w miesiącach (patrz Clark i inni, powyżej). Oczywiście korzystny jest środek obrazujący, któryjest wydalany z ciała w ciągu godzin.
Przykład 38. Użyteczne preparaty środków kontrastowych do ultrasonografii otrzymuje się przez stabilizowanie dyspersji niskowrzących związków chemicznych emulsjami, zawierającymi fazę rozproszoną utworzoną ze związków chemicznych, które same nie odparowywują w wymiernym stopniu w temperaturze ciała organizmu badanego ultrasonograficznie. Przykładowo emulsje, zawierające fluorywęglowodory lub węglowodory, mające wysokowrzące fazy rozproszone, takie jak opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 767 410 i 4 987 154, w europejskim opisie patentowym nr 245 019 oraz w japońskich opisach patentowych nr 21966 730,1609 986 i 63 060 943 przytoczonych tu jako odnośniki literaturowe, mogą stanowić podstawę preparatu, którego skuteczność wywoływania rozproszenia wstecznego jest znacznie podwyższona dzięki dodaniu związku chemicznego o wysokiej prężności par. Przykładowo emulsje bromku perfluorooktylu stabilizowane lecytyną mają znacznie wzmożoną echogeniczność, gdy do fazy rozproszonej przed rozdrabnianiem doda się perfluoropentanu (temperatura wrzenia = 22°C). Inne niskowrzące organiczne halogenki, węglowodory lub etery mają taki sam wpływ.
176 116
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz Cena 6,00 zł
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek kontrastowy do ultrasonografii, stanowiący koloidalną dyspersję z fluorowęglowodorem albo z mieszaniną fluorowęglowodorów w fazie rozproszonej, znamienny tym, że fluorowęglowodorem albo mieszaniną fluorowęglowodorów jest ciecz o temperaturze wrzenia poniżej 40°C, w stężeniu wagowym w fazie rozproszonej wynoszącym 0,00001 do 166%, w odniesieniu do wodnej fazy ciągłej, a wodną fazę ciągłą koloidalnej dyspersji tworzy roztwór wodny z co najmniej jednym, zawierającym fluor środkiem powierzchniowo czynnym do stabilizacji, w stężeniu wagowym 0,001 do 6,0%.
- 2. Środek kontrastowy według zastrz. 1, znamienny tym, że ciecz tworząca fazę rozproszoną jest związkiem chemicznym, zawierającym 5 atomów węgla w łańcuchu, posiadającym temperaturę wrzenia zawartą między 28 i 37°C.
- 3. Środek kontrastowy według zastrz. 2, znamienny tym, że cieczą tworzącą fazę rozproszoną jest dodekafluoropentan.
- 4. Środek kontrastowy według zastrz. 1, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny, zawierający fluor jest wybrany z grupy związków perfluoroalkilopoli(oksyetylenowych), związków o wzorzeF(CF2CF2)x(CH2CH2O)y+1H gdzie: x = 2, 3, 4, 5, 6 i 7, a y = 1-14, albo związków o wzorzeCF 3(CF2)nCF2SO3NH2(CH2CH2OH )2 gdzie: n = 2-14.
- 5. Środek kontrastowy według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera dodatkowo glikol polioksypropyleno-polioksyetylenowy, jako niejonowy środek powierzchniowo czynny.
- 6. Środek kontrastowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo środek zwiększający lepkość.
- 7. Środek kontrastowy według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera środek zwiększający lepkość, który jest jednocześnie środkiem tonizującym.
- 8. Środek kontrastowy według zastrz. 6, znamienny tym, że jako środek zwiększający lepkość zawiera sacharozę.
- 9. Środek kontrastowy według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie wagowe fazy rozproszonej wynosi 0,05 do 3,5%.
- 10. Środek kontrastowy według zastrz. 1, znamienny tym, że średnica kropelek fazy rozproszonej wynosi od 100 do 3 000 nm.
- 11. Sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii, stanowiącego koloidalną dyspersję, zawierającą w fazie rozproszonej fluorowęglowodór lub mieszaninę fluorowęglowodorów, znamienny tym, że tworzy się wodną fazę ciągłą przez mieszanie z wodą co najmniej jednego, zawierającego fluor środka powierzchniowo czynnego, w ilości 0,001 do 6,0% wagowych, następnie do tak utworzonej wodnej, ciągłej fazy rozpraszającej dodaje się ciecz, która ma temperaturę wrzenia poniżej 40°C, będącą fluorowęglowodorem lub mieszaniną fluorowęglowodorów i w następnej kolejności rozprasza się utworzoną mieszaninę ręcznie, mechanicznie lub przez działanie ultradźwiękami aż do utworzenia wodnej dyspersji, przy czym stężenie wagowe tej dyspersji wynosi 0,00001 do 166% w odniesieniu do wodnej fazy ciągłej.176 116
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/008,172 US5558855A (en) | 1993-01-25 | 1993-01-25 | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
US08/148,284 US5595723A (en) | 1993-01-25 | 1993-11-08 | Method for preparing storage stable colloids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL309986A1 PL309986A1 (en) | 1995-11-13 |
PL176116B1 true PL176116B1 (pl) | 1999-04-30 |
Family
ID=26677890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94309986A PL176116B1 (pl) | 1993-01-25 | 1994-01-19 | Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5558853A (pl) |
EP (1) | EP0680341B1 (pl) |
JP (1) | JP3621413B2 (pl) |
CN (1) | CN1068230C (pl) |
AT (1) | ATE200985T1 (pl) |
BR (1) | BR9405667A (pl) |
CA (1) | CA2154590C (pl) |
CZ (1) | CZ191695A3 (pl) |
DE (1) | DE69427185T2 (pl) |
ES (1) | ES2158892T3 (pl) |
FI (1) | FI953546A (pl) |
HU (1) | HUT72323A (pl) |
NO (1) | NO952819L (pl) |
NZ (1) | NZ262237A (pl) |
PL (1) | PL176116B1 (pl) |
SG (1) | SG52198A1 (pl) |
SK (1) | SK281535B6 (pl) |
WO (1) | WO1994016739A1 (pl) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5656211A (en) | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
US20020150539A1 (en) * | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US5305757A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5733572A (en) | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
JPH06511481A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
US5701899A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-30 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use |
US5695740A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-09 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide |
US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
US5855865A (en) * | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
DE69434119T3 (de) * | 1993-07-30 | 2011-05-05 | Imcor Pharmaceutical Co., San Diego | Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie |
US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
CA2154867C (en) * | 1993-12-15 | 2007-05-29 | Feng Yan | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
US5736121A (en) * | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
WO1998053855A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
EP0727225A3 (en) * | 1995-02-14 | 1997-01-15 | Sonus Pharma Inc | Compositions and methods for directed ultrasonic imaging |
US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US5674469A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-exchange method of making gas-filled microspheres |
US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
ATE265863T1 (de) * | 1995-06-07 | 2004-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | Neue zielgerichtete mittel zur diagnostischen und therapeutischen verwendung |
US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US5897851A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging |
US6183497B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-02-06 | Sub-Q, Inc. | Absorbable sponge with contrasting agent |
US6071301A (en) * | 1998-05-01 | 2000-06-06 | Sub Q., Inc. | Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract |
US6162192A (en) * | 1998-05-01 | 2000-12-19 | Sub Q, Inc. | System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge |
US5648098A (en) * | 1995-10-17 | 1997-07-15 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US6245747B1 (en) | 1996-03-12 | 2001-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method |
DE69736981D1 (de) | 1996-05-01 | 2007-01-04 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5976501A (en) * | 1996-06-07 | 1999-11-02 | Molecular Biosystems, Inc. | Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion |
US5849727A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents |
GB9617811D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
PT977597E (pt) | 1996-09-11 | 2003-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp | Metodos melhorados para imagiologia de diagnosticoutilizando um agente de contraste e um vasodil atador |
US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
PL332820A1 (en) * | 1996-10-21 | 1999-10-11 | Nycomed Imaging As | Improved contrast media |
US6106473A (en) * | 1996-11-06 | 2000-08-22 | Sts Biopolymers, Inc. | Echogenic coatings |
US7229413B2 (en) | 1996-11-06 | 2007-06-12 | Angiotech Biocoatings Corp. | Echogenic coatings with overcoat |
PT948486E (pt) * | 1996-12-24 | 2008-01-21 | Merial Ltd | 1-arilpirazoles pesticidas |
DE19704398A1 (de) * | 1997-02-06 | 1998-08-13 | Mwo Ges Zur Herstellung Von Ch | Füllmasse |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US6537246B1 (en) * | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
GB9708240D0 (en) * | 1997-04-23 | 1997-06-11 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
DE19882362T1 (de) * | 1997-04-30 | 2000-05-18 | Point Biomedical Corp | Mikropartikel, geeignet als Ultraschallkontrastmittel und zum Transport von Arzneimitteln in den Blutstrom |
US20050019266A1 (en) * | 1997-05-06 | 2005-01-27 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US6205352B1 (en) | 1997-11-19 | 2001-03-20 | Oncology Innovations, Inc. | Sentinel node identification using non-isotope means |
US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
US6610026B2 (en) | 1998-05-01 | 2003-08-26 | Sub-Q, Inc. | Method of hydrating a sponge material for delivery to a body |
US6200328B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-03-13 | Sub Q, Incorporated | Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract |
US6315753B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-11-13 | Sub-Q, Inc. | System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge |
US20010045575A1 (en) | 1998-05-01 | 2001-11-29 | Mark Ashby | Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract |
AU3101000A (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-13 | Procter & Gamble Company, The | Improved uncomplexed cyclodextrin compositions for odor control |
US6127430A (en) * | 1998-12-16 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Microemulsions containing water and hydrofluroethers |
US6159917A (en) * | 1998-12-16 | 2000-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Dry cleaning compositions containing hydrofluoroether |
US6444192B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-09-03 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic imaging of lymph structures |
EP1156741B1 (en) | 1999-02-10 | 2010-12-22 | Sub-Q, Inc. | Device for facilitating hemostasis of a biopsy tract |
EP1202671A4 (en) * | 1999-08-13 | 2004-11-10 | Point Biomedical Corp | MICROPARTICLES USEFUL AS ULTRASONIC CONTRAST AGENTS FOR THE LYMPHATIC SYSTEM |
US7695492B1 (en) | 1999-09-23 | 2010-04-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Enhanced bleed back system |
US6540735B1 (en) | 2000-05-12 | 2003-04-01 | Sub-Q, Inc. | System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge |
JP4041945B2 (ja) * | 2000-05-22 | 2008-02-06 | セイコーエプソン株式会社 | ヘッド部材及び撥インク処理方法並びに処理装置 |
AU2001273401A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Sub-Q Inc. | Sheath-mounted arterial plug delivery device |
US7201725B1 (en) | 2000-09-25 | 2007-04-10 | Sub-Q, Inc. | Device and method for determining a depth of an incision |
NO20010234D0 (no) * | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Nycomed Imaging As | Perfusjon avbildningsbilde |
EP1406671A1 (en) * | 2001-03-12 | 2004-04-14 | Sub Q, Inc. | Methods for sterilizing cross-linked gelatin compositions |
US8187625B2 (en) | 2001-03-12 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent |
DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
US7029489B1 (en) | 2001-05-18 | 2006-04-18 | Sub-Q, Inc. | System and method for delivering hemostasis promoting material to a blood vessel puncture site |
US7037322B1 (en) | 2001-11-08 | 2006-05-02 | Sub-Q, Inc. | System and method for delivering hemostasis promoting material to a blood vessel puncture with a staging tube |
US20040126400A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-07-01 | Iversen Patrick L. | Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles |
US6776995B1 (en) | 2002-05-28 | 2004-08-17 | Rina Revivo | Souffle facial and body scrub |
US20040102730A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-27 | Davis Thomas P. | System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge |
US7455680B1 (en) | 2002-11-04 | 2008-11-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Apparatus and method for inhibiting blood loss |
US8317821B1 (en) | 2002-11-04 | 2012-11-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Release mechanism |
US7955353B1 (en) | 2002-11-04 | 2011-06-07 | Sub-Q, Inc. | Dissolvable closure device |
US7875043B1 (en) | 2003-12-09 | 2011-01-25 | Sub-Q, Inc. | Cinching loop |
US7101578B1 (en) | 2004-03-01 | 2006-09-05 | Spa De Soleil, Inc. | Salt sorbet facial and body scrub |
WO2006038766A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-04-13 | Yoon-Sik Ham | R502, r12 or r22 substitute mixed refrigerant and refrigeration system using thereof |
EP1814559A1 (en) * | 2004-10-19 | 2007-08-08 | GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Methods and compositions for protecting cells from ultrasound-mediated cytolysis |
US8323620B2 (en) * | 2004-10-22 | 2012-12-04 | Hitachi Medical Corporation | Ultrasound contrast agent |
US8540639B2 (en) * | 2009-04-23 | 2013-09-24 | Roberto Kusminsky | Ultrasonographic identification of a sentinel lymph node |
US9532769B2 (en) | 2009-09-04 | 2017-01-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Systems, methods, and computer readable media for high frequency contrast imaging and image-guided therapeutics |
US9427410B2 (en) | 2010-10-08 | 2016-08-30 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Formulation of acoustically activatable particles having low vaporization energy and methods for using same |
KR102048668B1 (ko) | 2011-03-04 | 2019-11-25 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 | 뇌졸중 및 허혈 치료제로서의 도데카플루오로펜탄 에멀전 |
US8822549B2 (en) | 2011-10-13 | 2014-09-02 | Jennifer L. Johnson | Buffered oxygen therapeutic |
US9700523B2 (en) | 2011-10-13 | 2017-07-11 | Nuvox Pharma Llc | Buffered oxygen therapeutic |
WO2014055832A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and systems for using encapsulated microbubbles to process biological samples |
US10052394B2 (en) | 2014-11-21 | 2018-08-21 | General Electric Company | Microbubble tether for diagnostic and therapeutic applications |
IL296875A (en) | 2014-12-31 | 2022-12-01 | Lantheus Medical Imaging Inc | Fat-wrapped gas microsphere preparations and related methods |
CN105374266B (zh) * | 2015-12-16 | 2018-11-13 | 中山大学附属第三医院 | 一种用于模拟肿瘤超声造影的仿体模型 |
EP3452108A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-12-25 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS |
US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
US11406722B2 (en) | 2017-03-16 | 2022-08-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Nanodroplets with improved properties |
CN113640405A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-11-12 | 南方电网科学研究院有限责任公司 | 一种电气设备的故障检测方法 |
WO2024133827A1 (en) * | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Bracco Suisse Sa | Gas-filled microvesicles with perfluoro olefin |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE410470C (de) * | 1921-02-15 | 1925-03-10 | Hermann Oehme Dr | Verfahren zur Extraktion des Nitrierungsproduktes des AEthylens aus Abfallsaeure |
US3898843A (en) * | 1973-05-22 | 1975-08-12 | Methven & Co Limited G | On-off flow control device and irrigation system incorporating same |
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
US4361979A (en) * | 1981-04-07 | 1982-12-07 | Brio Toy Ab | Connection element for making assemblies of toy units |
US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
CH664654A5 (fr) * | 1981-12-18 | 1988-03-15 | Cerac Inst Sa | Procede et dispositif pour la commande d'un moteur a courant alternatif sans balai. |
JPS5967229A (ja) * | 1982-10-08 | 1984-04-16 | Green Cross Corp:The | 超音波診断造影剤 |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
US4767610A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-30 | The Regents Of The University Of California | Method for detecting abnormal cell masses in animals |
GB8504916D0 (en) * | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
EP0247156B1 (en) * | 1985-11-18 | 1993-06-23 | Access Pharmaceuticals Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
US5080885A (en) * | 1986-01-14 | 1992-01-14 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
US5284645A (en) * | 1987-08-05 | 1994-02-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems |
ES2054658T3 (es) * | 1986-01-24 | 1994-08-16 | Childrens Hosp Medical Center | Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable. |
EP0245019A3 (en) * | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
FR2602774B1 (fr) * | 1986-07-29 | 1990-10-19 | Atta | Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives |
JPS6360943A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Green Cross Corp:The | 超音波診断造影剤 |
US5219538A (en) * | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
US4895876A (en) * | 1987-03-20 | 1990-01-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides |
US5354549A (en) * | 1987-07-24 | 1994-10-11 | Nycomed Imaging As | Iodinated esters |
CN1013830B (zh) * | 1987-08-26 | 1991-09-11 | 宋振才 | B超胃肠造影剂的制造工艺 |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
ATE109663T1 (de) * | 1988-02-05 | 1994-08-15 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
US5171755A (en) * | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
SU1641280A1 (ru) * | 1988-08-10 | 1991-04-15 | Научно-исследовательский институт кардиологии | Способ эхокардиографии |
US4993415A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
DK0478686T3 (da) * | 1989-06-22 | 1993-11-29 | Alliance Pharma | Flour- og phosphorholdige amphiphile molekyler med overfladeaktive egenskaber |
DD297458A5 (de) * | 1989-08-30 | 1992-01-09 | ����`��@���k�� | Verfahren zur herstellung perfluorierter heterocyclischer verbindungen und nach diesem verfahren hergestellte verbindungen |
JPH062134B2 (ja) * | 1989-09-08 | 1994-01-12 | 株式会社東芝 | 超音波診断装置 |
JPH02196730A (ja) * | 1989-12-15 | 1990-08-03 | Green Cross Corp:The | 超音波診断造影剤 |
US5230882A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
GB9003821D0 (en) * | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
SU1718798A1 (ru) * | 1990-02-21 | 1992-03-15 | Институт медицинской радиологии АМН СССР | Способ исследовани суставов |
US5578292A (en) * | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5556610A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
IN172208B (pl) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
DK0454044T3 (da) * | 1990-04-25 | 1996-04-22 | Hoechst Ag | Farmakologisk præparat indeholdende polyelektrolytkomplekser på mikropartikelform og mindst et virksomt stof |
US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
WO1991018612A1 (en) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Unger Evan C | Contrast media for ultrasonic imaging |
US5215680A (en) * | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
FR2665705B1 (fr) * | 1990-08-09 | 1993-07-30 | Atta | Nouveaux derives fluores amphiphiles a structure telomere, leur procede de preparation et leur utilisation dans des preparations a usage biomedical. |
AU635449B2 (en) * | 1990-10-05 | 1993-03-18 | Bracco International B.V. | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
US5487390A (en) * | 1990-10-05 | 1996-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging |
US5236693A (en) * | 1990-11-14 | 1993-08-17 | Brigham And Women's Hospital | Medical ultrasound contrast agent and method of using same |
DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
US5370901A (en) * | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5496535A (en) * | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
SE470086B (sv) * | 1991-04-23 | 1993-11-08 | Kabi Pharmacia Ab | Organspecifik emulsion |
US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
JP3319754B2 (ja) * | 1991-06-03 | 2002-09-03 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良 |
JPH06511481A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-12-22 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子 |
CA2112109A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Arne Berg | Improvements in or relating to contrast agents |
FR2679150A1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-01-22 | Atta | Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations. |
DE4127442C2 (de) * | 1991-08-17 | 1996-08-22 | Udo Dr Gros | Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
EP0605477B2 (en) * | 1991-09-17 | 2007-06-20 | GE Healthcare AS | Gaseous ultrasound contrast media |
AU2789192A (en) * | 1991-10-04 | 1993-05-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
US5344640A (en) * | 1991-10-22 | 1994-09-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging |
US5264220A (en) * | 1991-11-12 | 1993-11-23 | Long David M Jr | Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents |
US5559523A (en) * | 1991-11-15 | 1996-09-24 | Northern Telecom Limited | Layered antenna |
US5403575A (en) * | 1991-12-12 | 1995-04-04 | Hemagen/Pfc | Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them |
GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
US5795562A (en) * | 1992-03-06 | 1998-08-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating microparticles or microballoons |
US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
US5567415A (en) * | 1993-05-12 | 1996-10-22 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use |
US5578291A (en) * | 1993-05-14 | 1996-11-26 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Method and composition for optimizing left ventricular videointensity in echocardiography |
US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
AU683485B2 (en) * | 1993-07-02 | 1997-11-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
DE69434119T3 (de) * | 1993-07-30 | 2011-05-05 | Imcor Pharmaceutical Co., San Diego | Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie |
US5385147A (en) * | 1993-09-22 | 1995-01-31 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasonic imaging of the gastrointestinal tract and upper abdominal organs using an orally administered negative contrast medium |
US5406950A (en) * | 1993-12-23 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Inhalable contrast agent |
US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
US5560364A (en) * | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
US5606973A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Liquid core microdroplets for ultrasound imaging |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
-
1994
- 1994-01-19 CA CA002154590A patent/CA2154590C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-19 WO PCT/US1994/000422 patent/WO1994016739A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-01-19 NZ NZ262237A patent/NZ262237A/en unknown
- 1994-01-19 DE DE69427185T patent/DE69427185T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-19 ES ES94908587T patent/ES2158892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 EP EP94908587A patent/EP0680341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 BR BR9405667A patent/BR9405667A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-19 CZ CZ951916A patent/CZ191695A3/cs unknown
- 1994-01-19 HU HU9502163A patent/HUT72323A/hu unknown
- 1994-01-19 PL PL94309986A patent/PL176116B1/pl unknown
- 1994-01-19 SG SG1995002382A patent/SG52198A1/en unknown
- 1994-01-19 US US08/182,024 patent/US5558853A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-19 SK SK930-95A patent/SK281535B6/sk unknown
- 1994-01-19 AT AT94908587T patent/ATE200985T1/de active
- 1994-01-19 JP JP51708494A patent/JP3621413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-19 CN CN94191564A patent/CN1068230C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 US US08/469,472 patent/US5707607A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-17 NO NO952819A patent/NO952819L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-07-24 FI FI953546A patent/FI953546A/fi unknown
-
1996
- 1996-04-18 US US08/634,654 patent/US5876696A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69427185D1 (de) | 2001-06-13 |
US5707607A (en) | 1998-01-13 |
NZ262237A (en) | 1997-06-24 |
WO1994016739A1 (en) | 1994-08-04 |
JPH08508977A (ja) | 1996-09-24 |
CA2154590C (en) | 2001-06-12 |
NO952819L (no) | 1995-09-22 |
HU9502163D0 (en) | 1995-09-28 |
EP0680341B1 (en) | 2001-05-09 |
US5558853A (en) | 1996-09-24 |
AU680652B2 (en) | 1997-08-07 |
SK281535B6 (sk) | 2001-04-09 |
SG52198A1 (en) | 1998-09-28 |
HUT72323A (en) | 1996-04-29 |
CN1068230C (zh) | 2001-07-11 |
DE69427185T2 (de) | 2001-12-06 |
CZ191695A3 (en) | 1996-05-15 |
CA2154590A1 (en) | 1994-08-04 |
ES2158892T3 (es) | 2001-09-16 |
PL309986A1 (en) | 1995-11-13 |
EP0680341A1 (en) | 1995-11-08 |
FI953546A0 (fi) | 1995-07-24 |
FI953546A (fi) | 1995-09-22 |
CN1119831A (zh) | 1996-04-03 |
US5876696A (en) | 1999-03-02 |
JP3621413B2 (ja) | 2005-02-16 |
SK93095A3 (en) | 1995-11-08 |
BR9405667A (pt) | 1995-11-21 |
NO952819D0 (no) | 1995-07-17 |
AU6162494A (en) | 1994-08-15 |
ATE200985T1 (de) | 2001-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL176116B1 (pl) | Środek kontrastowy do ultrasonografii i sposób wytwarzania środka kontrastowego do ultrasonografii | |
RU2131744C1 (ru) | Биосовместимое контрастное средство, стабильная биосовместимая коллоидная дисперсия, способ получения ультразвукового изображения животного, способы получения стабильного при хранении контрастного средства | |
JP3231768B2 (ja) | 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法 | |
JP4067116B2 (ja) | オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン | |
JP3016592B2 (ja) | 造影剤としてのエマルジョンおよびその使用方法 | |
CZ262598A3 (cs) | Vodné disperze mikrobublinek plynu a kontrastní prostředek | |
PL182223B1 (pl) | Biokompatybilna faza rozproszona do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych, srodek kontrastowy do badan ultradzwiekowych, suchy preparat srodka kontrastowego oraz dwuskladnikowy zestaw do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych PL PL PL | |
CA2253734A1 (en) | Pressure resistant protein microspheres as ultrasonic imaging agents | |
DE60111917T2 (de) | Lyophilisierbares Kontrastmittel, gasgefüllte Mikrobläschen enthaltend | |
US6569404B1 (en) | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents | |
EP1206286B1 (en) | Method of admixing a gas-containing contrast agent with a flushing medium prior to administration by continuous infusion | |
AU710508B2 (en) | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents | |
US20050053552A1 (en) | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents | |
AU680652C (en) | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |