JP3016592B2 - 造影剤としてのエマルジョンおよびその使用方法 - Google Patents

造影剤としてのエマルジョンおよびその使用方法

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JP3016592B2 JP7501860A JP50186095A JP3016592B2 JP 3016592 B2 JP3016592 B2 JP 3016592B2 JP 7501860 A JP7501860 A JP 7501860A JP 50186095 A JP50186095 A JP 50186095A JP 3016592 B2 JP3016592 B2 JP 3016592B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は診断用超音波イメージングおよびそれに用い
る造影剤に関する。より詳細には、超音波を照射したと
きに気体の微小気泡を形成し得るエマルジョンを含有す
る超音波造影剤、ならびにその診断用イメージングにお
ける使用のための方法に関する。
2.背景技術の簡単な説明 診断用超音波イメージングは、関心のある領域に音波
エネルギーの焦点を当て得、そしてその画像を形成する
ように音波エネルギーを反射させ得るという原理に基づ
く。使用される超音波スキャナーを、画像化すべき領域
に重ねて体表面上に置き、そして音波をその領域に向け
て発射する。スキャナーは反射した音波を検出し、そし
てこのデータを画像に変換する。超音波エネルギーが物
質を伝播するとき、反射するエネルギーの量は、伝播
（transmission）速度およびその物質の音響学的性質に
依存する。物質の音響学的性質（例えば、音響的インピ
ーダンス）の変化は、液体−固体または液体−気体のよ
うな異なる物質の界面において最も顕著になる。従っ
て、超音波エネルギーが媒体を通って発射されるとき、
音響学的性質の変化は、超音波スキャナーによって検出
するためのより強い音波反射シグナルを与える。
特に重要な超音波画像化剤（imaging agent）は、気
体含有物質から構成され、これは循環系に注入される
と、向上した音の反射および画像の鮮明度を提供する。
気体含有画像化剤のひとつのクラスは、生体適合性物質
から形成される殻によって取り巻かれた気体の微小球体
から成る。これらのもっとも代表的なものはALBUNEX
（Molecular Biosystems,San Diego,California:米国特
許第4,572,203号；第4,718,433号；第4,744,958号;4,84
4,882号；および第4,957,656号）であり、これはアルブ
ミンの殻で取り巻かれた空気の微小球体である。他のこ
のような微小球体画像化剤は、Holmesらによって記載さ
れている。これらの微小球体は、ミセルを形成する、非
タンパク質性（non−proteinaceous）の、架橋または重
合した両親媒性部分（PCT WO 92/17212）、または架橋
したタンパク質（PCT WO 92/17213）から成り、これら
は両方とも、窒素、SF6、およびCF4のような気体をカプ
セル化する。
超音波画像化剤の別のクラスは、マイクロカプセルマ
トリックス中に製造時に取り込まれた気体を含む、固体
または半固体物質のマイクロカプセルとして記述され得
る。Glajichら（米国特許第5,147,631号）は、O2、C
F4、パーフルオロエンタン、およびアルゴンのような取
り込まれた気体または液体を含む、無機材料の多孔性粒
子の形成を記載している。Erbelら（米国特許第5,137,9
28号）は、空気、アルゴン、およびクリプトンのような
気体を取り込むことができる、ポリアミノ−ジカルボン
酸−共（co）−イミド誘導体を記載している。Albayrak
ら（欧州特許明細書第0 357 163号）は、窒素、クリプ
トン、SF6、シクロプロパン、およびペンタンのような
気体を取り込んだ、結晶複合体を記載している。これは
タンパク質またはグリセロールのような水性ビヒクル中
に溶解し、気泡の放出を引き起こす。この水性ビヒクル
は、溶液中に複数の微小気泡を有するようになり、次い
で、注入可能な超音波画像化剤として使用されるための
準備ができる。Steinら（欧州特許明細書第327 490号）
は、気体または沸点60℃未満の液体を取り込んだ、アミ
ロースまたは合成の生分解性ポリマーを含む微小粒子を
記載している。
気体含有画像化剤の別のクラスは、脂質ベシクルまた
はリポソームである。Unger（米国特許第5,088,499号お
よび第5,123,414号）は、リポソーム中にカプセル化さ
れた気体または気体前駆体、より詳細にはpH勾配によっ
て気体前駆体を活性化するためのイオノホアを含むリポ
ソームを記載している。Hendersonら（PCT WO 92/1582
4）は、気体が充填されたセンターコアを有する脂質ベ
シクルを記載している。
画像化剤のさらに他のクラスは、溶液中の気体の微小
気泡から構成されている。例えば、Ticknerら（米国特
許第4,276,885号）は、液化ゼラチン中に分散した微小
気泡を記載している。より最近、Quay（PCT WO 93/0581
9）は、溶液中に選択された気体の微小気泡を含有する
超音波画像化剤を記載している。特定の実施態様におい
て、Quayは、デカフルオロブタンの気体−液体エマルジ
ョンの形成を記載している。この文献には、生体適合性
の気体の水性分散体を含有する画像化剤もまた開示され
ている。これらの気体のうちのいくつかは室温で気体状
であり、そして他の気体は、画像化される被検体の体温
において気体化する。
超音波画像化剤としての気体の効率は、J.Ophirおよ
びK.J.Parker、超音波診断における造影剤、Ultrasound
in Medicine and Biology（1989）、15（４）巻、319
〜333頁、に記載されている。しかし、インビボおよび
インビトロにおいて気体が充分な持続性に欠けること、
および静脈系中に気体を導入することによる毒性とい
う、気体を超音波画像化剤として使用する欠点は存在し
続けている。
本発明は、部位特異的（site specific）水中油型エ
マルジョンに関し、そしてそれは気体形成性化学物質の
エマルジョンが液体状態で安定であり得、そして超音波
エネルギーを与えらときに微小気泡を生成するという、
予期せぬ知見に基づいている。この利点は、このような
エマルジョンが、前述の気体含有画像化剤の大部分より
も安定であり、そして超音波エネルギーを与えたときに
微小気泡を形成する能力のために、部位特異的になり、
そして静脈系に導入する気体の全体量が少なくてすむた
め本来毒性が低いことである。
発明の要旨 本発明は、超音波画像化剤として使用され得るエマル
ジョンを提供する。このエマルジョンは、少なくとも１
種の水不溶性の気体形成性化学物質および少なくとも１
種の安定剤から作製される。このエマルジョンは、超音
波エネルギーを印加すると、気体の微小気泡を形成し得
る。安定剤は、気体形成性化学物質より沸点が高い、疎
水性化合物または両親媒性化合物のいずれかであり、そ
して気体形成性化学物質と共にエマルジョン中に存在し
ているときに、超音波エネルギーが印加されるまで、安
定剤（気体形成性化学物質を液体状態で維持する）とし
て作用する化合物である。安定剤は、気体形成性化学物
質の有効沸点（effective boiling point）を上昇さ
せ、それによって、気体形成性化学物質が大気圧（760n
m）におけるその沸点を超える温度に到達するまでのそ
の気化を防ぐ。この方法によって、超音波エネルギーを
印加すると、乳化した化学物質は気化し、そして気体の
微小気泡を生成する。特定の実施態様において、水不溶
性の気体形成性化学物質はパーフルオロペンタンであ
り、そして安定剤はレシチンである。本発明はまた、患
者に送達するために、エマルジョンを安定化するさらな
る手段をも提供する。これらの手段は、天然ポリマーマ
トリックス、合成ポリマーマトリックス、またはリポソ
ームのような送達ビヒクルを包含する。より詳細には、
天然ポリマーマトリックスはアルブミンマトリックスで
あることが提供される。このアルブミンマトリックス
は、ポリエチレングリコールを含むように誘導体化され
得る。
本発明はまた、超音波画像において組織および器官の
コントラストを増強する方法であって：（ａ）少なくと
も１種の安定化された水不溶性気体形成性化学物質を患
者に注入する工程；（ｂ）この化学物質を気化して微小
気泡を放出させるに充分な量の超音波エネルギーを印加
する工程；および（ｃ）超音波画像を検出する工程を包
含する方法を提供する。水不溶性気体形成性化学物質
は、疎水性または両親媒性の安定剤によって安定化され
る。
図面の簡単な説明 図1Aは、AlBUNEX （Molecular Biosystems,San Dieg
o,California）の存在下における、超音波エネルギート
ランスミットパワー（transmit power）増大の、超音波
シグナルの反射率に対する影響（ビデオ輝度で表す）を
示す。
図1Bは、実施例１のパーフルオロペンタンエマルジョ
ン存在下における、図1Aに記載されたのと同様の影響を
示す。
図２は、実施例５のエマルジョンが連続的に超音波エ
ネルギーに曝された場合と、５分間隔で30秒間曝された
のみの場合で観察される、ビデオ輝度の差を示す。
図３は、実施例７のエマルジョンＣが連続的に超音波
エネルギーに曝された場合と、５分間隔で30秒間曝され
たのみの場合で観察される、ビデオ輝度の差を示す。
図４は、ノナフルオロ−ｔ−ブチルメタン（C4F9C
H3）のCDCl3溶液の1H NMRスペクトルを示す。
図５は、ノナフルオロ−ｔ−ブチルメタン（C4F9C
H3）のCDCl3溶液の19F NMRスペクトルを示す。
発明の詳細な説明 発明者らは、水不溶性気体形成性化学物質のエマルジ
ョンを調製することによって、特に有効な部位特異的超
音波造影剤が得られ得ることを見いだした。これらの気
体形成性化学物質は、安定剤による乳化によって安定化
される。さらに、気体形成性化学物質（これらはたいて
い水に不溶性である）の乳化によって、造影剤をより可
溶性にすることができ、そしてそのため、患者に投与可
能になる。水不溶性の気体形成性化学物質は、画像化さ
れる動物の体温において気体を形成可能でなければなら
ず、そして一般的に体温より低い沸点を有する。本明細
書中で述べるように、沸点とは、大気圧（760nm）にお
いて、化学物質の分子の熱エネルギーが、これらの分子
を互いに液体状態（または、昇華し、従って液体状態を
有さない化学物質については固体状態）に保持する凝集
力に打ち勝つに充分に大きくなる温度を言う。超音波エ
ネルギーを印加するまで気体形成性化学物質を液体状態
に安定化するために、気体形成性化学物質よりも高い沸
点を有する安定剤が必要である。安定剤は、気体形成性
化学物質が気化して気体になる温度をその沸点を超える
温度まで引き上げる原因となる。このように、気体形成
性化学物質は、実際には、同時に、安定化され（その沸
点を超えても液体状態で維持され）、かつ不安定化され
る（超音波エネルギーに曝されると気化し得る）。本発
明のエマルジョンが超音波エネルギー（例えば5.0MHzに
おいてトランスミットパワー50％）に曝されることによ
って気化するとき、気体の微小気泡が形成され、そして
エマルジョンから放出され、その結果、画像化されるべ
き領域の超音波反射率が増加する。
本発明において有用な水不溶性の気体形成性化学物質
は、無毒性であり、生理学的に適合性であり、そして一
般に沸点37℃未満、そして好ましくは26℃と34℃との間
であることでさらに特徴づけられ得る。本発明において
有用な気体形成性化学物質のうちのいくつか、ならびに
その大気圧における沸点を示す。
本発明の安定剤は、疎水性または両親媒性（疎水性部
分（entity）および親水性部分の両方を含む）化合物で
あり得る。疎水性化合物には、ジ−およびトリグリセリ
ド；飽和および不飽和の炭化水素；パーフルオロヘキサ
ンまたはパーフルオロデカリンのようなパーフルオロカ
ーボン；脂肪および脂肪油、例えばトリオレインが包含
される。
両親媒性化合物には、ホスファチジン酸、ホスファチ
ジルグリセロール、およびホスファチジルイノシトール
のようなリン脂質；脂肪酸のアルカリ塩；ドデシル硫酸
ナトリウムのようなイオン性界面活性剤；非イオン性界
面活性剤、例えばPLURONIC Ｆ−68［ポリオキシエチレ
ンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマーで
あるポロキサマー（poloxamer）188の商品名（CAS−900
3−11−６） ここで、該化合物の平均分子量が8350であるように、平
均値ｎ＝75および平均値ｂ＝３である］、およびポリソ
ルベート（polysorbate）80;ホスファチジルコリン（レ
シチン）、ホスファチジルエタノールアミン、およびホ
スファチジルセリンのような両性イオン界面活性剤；ア
ルブミンのような、親水性部分と疎水性部分を有するア
ミノ酸ポリマーまたはタンパク質が包含される。
フッ素化気体形成性化学物質の安定剤として特に有用
な両親媒性化合物は、それ自体フッ素化物である。これ
らの化合物は、該２つの化合物間のフッ素−フッ素相互
作用のため、フッ素化気体形成性化学物質の安定剤およ
び可溶化剤の両方として作用する。このようなフッ素化
安定剤は、一般に、ポリエーテル、糖、カルボキシレー
ト、スルホネート、または４級アンモニウム基のような
親水性部分に連結した、疎水性のフルオロカーボン鎖を
有する。フッ素化安定剤の例は、米国特許第5,077,036
号、第5,080,855号、および第4,987,154号に見いだされ
得、これら各文献は本明細書中に参考として援用され
る。
気体形成性化学物質の沸点が、エマルジョンを調製
し、そして貯蔵する温度より低い場合（例えば24℃未
満）、気体形成性化学物質と強い疎水性相互作用し得、
気体形成性化学物質をその沸点を超える温度において液
体状態に維持する安定剤を用いて、本発明の、液体−液
体型の水中油型エマルジョンを形成することもまた、可
能である。この目的のために特に有用な安定剤は、C5か
らC20までのパーフルオロカーボンまたは炭化水素であ
り、そして疎水性または親水性のいずれであっても良
い。
本発明のエマルジョンにおいて、安定剤は単独で用い
られ得、あるいは種々の組合せとして用いられ得る。し
かし、安定剤が疎水性化合物である場合、エマルジョン
を可溶化し、そしてそのことによってエマルジョンを生
理学的に許容される（tolerated）ようにするために、
エマルジョン内またはエマルジョンと組み合わせて、界
面活性剤もまた存在する必要がある。界面活性剤（surf
ace active agentまたはsurfactant）は、２つの液体間
の表面張力を低下させる物質として特徴づけられる。界
面活性剤は、一般的に、上述のように両親媒性の化合物
であるか、あるいはカチオン性またはアニオン性の化合
物であり得る。さらに、ホスファチジルコリンとPLURON
IC Ｆ−68のような界面活性剤と共界面活性剤との組合
せもまた意図される。
安定剤が両親媒性の場合、さらなる疎水性化合物の存
在は一般に必要ではない。特に、PLURONIC Ｆ−68は、
さらなる疎水性化合物の非存在下で、気体形成性化学物
質を十分に可溶化および安定化することが見いだされ
た。
本発明のエマルジョン中に存在する安定剤の量は、エ
マルジョンの他の成分の濃度および性質に依存し、そし
原則的に気体形成性化学物質の量および性質に依存し
て、広範囲にわたって変化する。このことは実施例の項
で例示する。
増粘剤が、任意にエマルジョン中に存在する。この増
粘剤は、一般にグリセロール、ソルビトール、ラクトー
ス、スクロース、およびデキストランのような、ポリア
ルコールまたは糖質であり、そして好ましくは濃度５〜
15％（w/v）のグリセロールである。他の任意の構成成
分は、α−トコフェロールのような抗酸化剤であり、好
ましくは濃度0.1〜0.25％（w/v）である。さらに他の任
意の成分のクラスは、エマルジョンに器官または組織標
的特異性を与える化合物である。これらの化合物は、コ
レステロールのようなステロイド、タンパク質、リポタ
ンパク質、および抗体を包含し得る。
本発明のエマルジョンは、それ自体で、あるいは送達
ビヒクルと組み合わせて、超音波画像化剤として有用で
あり得る。この送達ビヒクルは、インビトロおよびイン
ビボの両方におけるより高い安定性、あるいは組織また
は器官の標的特異性を与えるために使用され得る。この
ような送達ビヒクルの１つは、アルブミンマトリックス
のような、気体形成性化学物質のエマルジョンが入った
マルチプルチャンバー（multiple chamber）を有するマ
トリックスを形成する天然ポリマーから作製され得る。
このように記載されたアルブミンマトリックスの表面は
また、ポリエチレングリコールのようなポリマーを含む
ように改質され得、インビボにおける細網内皮系（reti
cular endothelial system）の取り込みを低減し得る。
送達ビヒクルのさらなる例は、本明細書中に参考とし
て援用される米国特許第5,190,982号に記載されるポリ
アミノジカルボン酸−共−イミド誘導体のような合成ポ
リマー、または本明細書中に参考として援用される米国
特許第5,149,543号に記載のポリホスファジンのような
架橋可能な合成ポリマーの使用を包含する。他の送達ビ
ヒクルは、リポソームを包含し得る。記載した送達ビヒ
クルに加えて、疎水性化合物（治療用化合物または診断
用化合物にかかわらず）が患者に投与可能になるように
設計された任意の送達ビヒクルもまた意図されることが
理解される。
本発明のエマルジョンは、送達ビヒクル中に組み込ま
れているものもそうでないものも、一般に、8.0μより
小さいサイズを有し、そして好ましくは5.0μより小さ
いサイズを有する。さらに、本発明によって、サイズ1.
0μより小さいマイクロエマルジョンを調製し得ること
も明らかである。
実施例１ 気体形成性化学物質を安定化するために有用なエマル
ジョンを、減圧下で撹拌（rotating）して以下の成分を
共に混合することによって作製した。
グリセロールトリオレエート（トリオレイン） 1.25g 1,2−ジオレオイル−グリセロ−３−ホスホコリン（ク
ロロホルム中20mg/ml） 15ml コレステロール 0.05g α−トコフェロール 0.012g 高減圧下で室温（20℃〜25℃）で乾燥して残留溶媒を
除去した。16時間後、1.58gのグリセロール（1.26g/m
l）および0.2gのパーフルオロペンタンを添加した。次
いで、POLYTRON PT3000（Brinkman、Westbury、New Yo
rk）中、10,000rpmで０℃で２分間混合している間に、
9.6mlの水をゆっくり添加した。得られたエマルジョン
をさらに30,000rpmで３分間ホモジナイズした。
実施例２ 実施例１のエマルジョンの超音波イメージング特性
を、セクターモードで5MHzの振動子を有する（焦点ゾー
ン＝3.5cm）HP SONOS 100超音波イメージングシステム
（Ultrasound Imaging system）（Hewlett−Packard、P
alo Alto、California）を用いて調べて、試料溶液のス
キャッタリング能力を検出した。コンプレッションを調
節して、可能な限り最大のダイナミックレンジ（すなわ
ち、60dB）を得た。画像化されるイメージセクターが最
適であると見た目に判断されるまで、超音波システムの
時間ゲイン補償制御を調節した。
37℃、２％のトランスミットパワー（transmit powe
r）、1.0Lの水として記述されるように装置を最適化す
ることによってイメージングシーケンスを開始した。次
いで、1.0mlの試料を水に注入した。その後、２分毎
に、トランスミットパワーを、10％、20％、30％、40
％、50％、60％、70％、80％、90％、および99％と調節
して上げていった。イメージの全体のシーケンスを、保
存および分析のためにビデオテープ（この超音波システ
ムに取り付けられている）で記録した。
この実験の定量的な結果を作成するために、ビデオデ
ンシトメトリー（videodensitometry）分析を行った。
ビデオテープに保存された、選択されたビデオフレーム
を、Date Translation QuickCaptureフレームグラバー
ボード（frame grabber board）を装備したApple Macin
tosh IIコンピューターを用いてデジタル化した。これ
らのフレームをCineProbe バージョン1.0（Molecular
Biosystems、San Diego、California）のイメージプロ
セッシングソフトウェアーを用いて分析した。ビーカー
内の目的の領域（Region of Interest）（ROI）を選択
し、そして領域内の平均画素強度（ビデオ輝度）を測定
した。次いで、目的の領域内の平均ビデオ密度（videod
ensity）について各フレームを分析した。水ブランクの
ビデオ密度を差し引き、そして得られたビデオ密度を、
ビデオ輝度（Video Brightness）または標準化されたビ
デオ輝度（Normalized Video Brightness）（比較のた
めに初期値を100にセットする場合）として表す。
ALBUNEX （Molecular Biosystems、San Diego、Cali
fornia）（米国特許第4,572,203号；同第4,718,433号、
同第4,744,958号；同4,844,882号および同4,957,656号
に記載のように調製されるタンパク質殻で取り巻かれた
微小気泡）コントロールもまた調製し、そして37℃の1.
0リットルの水にALBUNEX （Molecular Biosystems、Sa
n Diego、California）の試料1.0mLを注入することによ
って、記載されたように分析した。
この実験の結果を図1Aおよび図1Bに示す。ALBUNEX
（Molecular Biosystems、San Diego、California）試
料中に存在する微小気泡の数は変化しないので、トラン
スミットパワーとビデオ輝度との間は線形関係であるこ
とが予想される。この線形関係を図1Aに示す。対照的
に、実施例１のエマルジョンを用いる場合、超音波エネ
ルギーに曝される際に形成される微小気泡ついてのキャ
ビテーションのある種の閾エネルギーのために、ビデオ
輝度とトランスミットパワーとの間は、双一次またはス
テップ状の関数であることが予想がされる。このような
関係が観測された。これらの結果を図1Bに示す。
実施例３ 以下の成分を共に添加し、そして10mlの超純水をゆっ
くり添加しながら、POLYTRON （Brinkman、Westbury、
New York）中、10,000rpmで０℃で３分間ホモジナイズ
した： トリオレイン 0.6g グリセロール 1.57g レシチン 0.6g パーフルオロペンタン 1.5g これらの成分を、30,000rpmでさらに２分間、さらに
ホモジナイズして、乳白色のエマルジョンを生成した。
このエマルジョンを、５μおよび1.2μのフィルターに
よって連続して濾過した。粒子サイズは、95％が3.8μ
未満であることがNicom p 770（Particle Sizing Syste
ms、Santa Barbara、California）で測定された。この
エマルジョンは４℃で数日間安定（目に見えるほどの相
分離または粒子サイズの増加なし）であった。実施例２
に記載されたように画像化される場合、このエマルジョ
ンは、超音波画像で観察したとき、トランスミットパワ
ー40％を超えると微小気泡形成を示した。
実施例４ 以下の成分を一緒に添加し、そして20mlの水をゆっく
り添加しながら、POLYTRON （Brinkman、Westbury、Ne
w York）中、10,000で０℃で３分間ホモジナイズした： トリオレイン 1.0g グリセロール 1.0g α−トコフェロール 0.02g PLURONIC Ｆ−68 0.2g 気体形成性化学物質 以下のいずれか１つの1.5g エマルジョンA:FCCl3（フルオロトリクロロメタン） エマルジョンB:Br2F2C（ジブロモジフルオロメタン） エマルジョンC:TMS（テトラメチルシラン） エマルジョンD:2−メチルブタン（イソペンタン） 上記のエマルジョンを1.2μフィルターによって濾過
し、そして粒子サイズを実施例４に記載されるように測
定した： Ａ 95％が2.97μ未満 Ｂ 95％が4.02μ未満 Ｃ 95％が2.18μ未満 Ｄ 95％が2.99μ未満 実施例５ 以下の成分を一緒に添加し、そして20mlの水をゆっく
り添加しながら、POLYTRON （Brinkman、Westbury、Ne
w York）中で10,000rpmで０℃で５分間ホモジナイズし
た： トリオレイン 1.0g グリセロール 3.0g α−トコフェロール 0.02g レシチン 1.0g パーフルオロペンタン 1.0g このエマルジョンを、20,000rpmで３分間さらにホモ
ジナイズし、そして５μおよび1.2μのフィルターによ
って連続して濾過した。このエマルジョンの超音波イメ
ージング特性を、実施例２に記載されたように調べる
と、超音波画像で観測したとき、トランスミットパワー
40％を超えると微小気泡形成を示した。
実施例６ 微小気泡の生成に対する超音波エネルギーの影響をさ
らに調べるために、実施例５（パーフルオロペンタン）
のエマルジョンを、２つの別な実験（連続的または30秒
間隔のいずれか）で画像化した。各実験について、エマ
ルジョンの1.0mlの試料を、37℃、1.0リットルの水に添
加した。第１の実験において、実施例２に記載されたよ
うに超音波イメージングをトランスミットパワー99％で
連続的に30分間行った。第２の実験において、５分毎ご
とに30秒間継続的に超音波イメージングを行った（断続
的イメージング）。画像輝度を実施例２に記載されるよ
うに数量化した。結果を図２に示す。これらの結果は、
連続的な超音波エネルギーを用いると、不断の微小気泡
の生成およびエマルジョンの気泡形成能力の減少のため
に、画像輝度は30分間の終わりではっきりと減少したと
いうことを示す。対照的に、断続的なイメージングを用
いると、エマルジョンは不断のイメージングと比較する
と1/10のエネルギーにしか曝されない（５分毎に30秒）
ので、エマルジョンの微小気泡形成能力は持続し、そし
て実質的な量の微小気泡が、30分後でさえ連続して生成
された。
実施例７ 別のエマルジョン処方は、増粘剤、両親媒性である安
定剤、および気体形成性化学物質を含有し、最終容量50
mLとなる水中で以下の成分を一緒に混合することによっ
て形成される： 上記から得た溶液を0.2μフィルターによって濾過し
た。上記の各々の10mLアリコートを、POLYTRON （Brin
kman、Westbury、New York）中で0.168mLのパーフルオ
ロペンタンと、10,000rpm〜20,000rpmで０℃で１〜３分
間、次いで20,000rpmでさらに５分間混合した。これら
４つのエマルジョンの各々は、実施例２に記載されたよ
うに調べたときにトランスミットパワー40％を超える超
音波画像で観測されるように、微小気泡形成を示した。
これらのエマルジョンに対する超音波エネルギーへの
連続曝露対断続的曝露の影響を調べるために、エマルジ
ョンＣの1.0mLの試料を、37℃で1.0リットルの脱気した
水に入れた。この溶液を、実施例６に記載されたように
連続的または間欠的のいずれかで超音波的に画像化し
た。この結果を図３に示す。
実施例８ ノナフルオロ−ｔ−ブチルメタンC4F9CH3の合成 開始物質（ヨウ化メチルおよびフッ化セシウム）をAl
drich Chemical Companyから入手し、そしてパーフルオ
ロイソブチレンガスをFlura Corporationから入手し
た。プロトン（1H）またはフッ素（19F）共鳴の測定用
に調整された200MHzの装置を用いて核磁気共鳴スペクト
ルを得た。
気体入口、メカニカルスターラー、およびドライアイ
スコンデンサーを備えたフラスコに、乾燥フッ化セシウ
ム（42.5g、0.279mol）のジグライム（200mL）懸濁液を
入れ、パーフルオロイソブチレンガス（55.5g、0.278mo
l）でバブリングした。ガスはすぐにフッ化セシウムと
反応して、黄色溶液となった。混合物を30分間攪拌し、
次いでヨウ化メチル（38.5g、0.271mol）を滴下した。
反応はわずかに発熱性であり、そしてヨウ化セシウムが
分離した。混合物を３時間攪拌し、そして一晩放置し
た。冷溶液（2M、塩化ナトリウム、500mL）を、冷却
（５℃）しながら30分間かけて混合物に添加した。ヨウ
化ナトリウム、およびジグライム溶媒のほとんどが水相
に溶解した。次いで固形物から水相をデカントして、45
g（約40％）の粗収率を得た。蒸留によりこの化合物は3
5℃〜39℃の加熱温度で昇華し、そして浴温度は50℃〜5
5℃を超すことはなかった。生成物を、ドライアイスと
エタノールによって−30℃まで冷却した受け器に回収し
た。CDCl3溶液のプロトン1H NMRスペクトルは、シング
ル共鳴（single resonance）;TMSに対して1.65（s,3H,C
H3）ppmを示し（図４参照）、そして同じ溶媒での19Fス
ペクトルもまた、CDCl3に対して−69.99（s,9F）に１つ
のシングル共鳴を示した（図５参照）。
ノナフルオロ−ｔ−ブチルメタンC4F9CH3は、以下の
化学式のいずれかにより示される： 実施例９ 以下の成分を一緒に混合し、そして10mLの超純水をゆ
っくり添加しながら、POLYTRON （Brinkman、Westbur
y、New York）中で10,000rpmで０℃で３分間ホモジナイ
ズした： トリオレイン 1.01g グリセロール 1.05g α−トコフェロール 0.02g PLURONIC Ｆ−68 0.099g C4F9CH3 0.780g 得られたエマルジョンを、５μのフィルターによって
濾過した。実施例４に記載されたように粒子サイズを測
定すると、4.30ミクロン未満であった。
エマルジョンの超音波イメージング特性を、実施例２
に記載されたように調べた。気泡の形成は、低いトラン
スミットパワー（≦25％）の設定でさえ観測され、トラ
ンスミットパワーをゆっくり99％まで増加するにつれて
明るくなった。
また、比較としてC4F9CH3を用いない対照実験が、以
下の成分を混合することによって行われた： トリオレイン 1.01g グリセロール 1.05g α−トコフェロール 0.021g PLURONIC Ｆ−68 0.204g エマルジョンを上記のように調製した。上記の超音波
イメージング実験と対照的に、微小気泡の形成は、99％
トランスミットパワーでさえ観察されなかった。
実施例10 以下の成分を一緒に混合し、そして10mLの水をゆっく
り添加しながら、POLYTRON （Brinkman、Westbury、Ne
w York）中で10,000rpmで０℃で２分間ホモジナイズし
た： トリオレイン 1.0g グリセロール 1.0g α−トコフェロール 0.03g PLURONIC Ｆ−68 0.1g イソペンタン 0.15g ｎ−ペンタン 0.85g このエマルジョンを、さらに30,000rpmで６分間ホモ
ジナイズし、そして1.2μのフィルターによって濾過し
た。エマルジョンの超音波イメージング特性を、実施例
６に記載されたように調べ、連続イメージングよりも断
続的イメージングの方がより高レベルのビデオ輝度が観
測された。
実施例11 エマルジョン含有アルブミン微小粒子 本発明のエマルジョンは、以下のようなマルチチャン
バーアルブミンマトリックスを含む送達ビヒクルにカプ
セル化され得る： 一次エマルジョンを、最初に2.0gのヒト血清アルブミ
ンを20.0mlのバッファー（0.45N Na2CO3、pH9.8）中に
溶解し、次いで1.0gのパーフルオロペンタンを添加する
ことによって調製する。この混合物を、高スピードで10
分間オステライザー（osterizer）で乳化する。
次いで、連続して10分間混合しながら、10％（v/v）
のソルビタントリオレエートを含む100mLのクロロホル
ム：シクロヘキサン（1:4 v/v）を添加し、二重エマル
ジョン（double emulsion）を調製する。
さらに2.5gのテレフタロイルクロライドを含有する10
0mlのクロロホルム：シクロヘキサン（1:4 v/v）を、混
合しながら、添加し、そして連続してさらに30分間混合
することによってアルブミンを架橋する。5g％［???］
のポリソルベートおよび10％（v/v）のエタノールアミ
ンを含有する100mLのシクロヘキサンで反応をクエンチ
する。マイクロカプセルをシクロヘキサン：エタノール
（1:1 v/v）で３回洗浄し、その後５％のポリソルベー
ト−95％のエタノールで２回、95％のエタノールで２
回、そして水で２回洗浄する。次いで微小粒子を通常の
生理食塩水に再懸濁する。そして微小粒子は、内部乳化
マトリックスのパーフルオロペンタンを含有するマルチ
チャンバーのベシクルを含んでいる。
本発明を主に特定の実施態様および好ましい実施態様
と関連して記載したが、本発明の範囲から逸脱すること
なく改変し得ることが理解されるべきである。以下の請
求の範囲は、一般に本発明の本質に従う全ての改変（本
発明の使用または適用）をカバーすることを意図し、そ
して例えば、本発明に関係する分野での公知実施または
慣習的実施内に入るような、または当業者にとって明白
であるような本発明の開示からの発展を包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ワイダー，ケネス ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92067，ランチョ サンタ フェ，エル カミノ ロード 16231 (72)発明者 クリシュナン，アシェウィン エム. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92127，サン ディエゴ，マティナル ロード 17462 (72)発明者 ホン，ドン ケイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 92105，サン ディエゴ，レッドウッド ストリート 5734 (72)発明者 メン，ジアルン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92126，サン ディエゴ，ケローナ ロ ード ナンバー 26 11173 (56)参考文献 特表 平８−508977（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 49/00 A61K 9/107 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】超音波画像化剤として使用するためのエマ
    ルジョンであって： 37℃未満の沸点を有する、少なくとも１種の水不溶性の
    気体形成性化学物質；および 37℃において、大気圧で、かつ超音波エネルギーへの曝
    露の前に、該気体形成性化学物質を液体状態に維持する
    のに十分な量の疎水性化合物または両親媒性化合物を含
    む、少なくとも１種の安定剤、 を含有し、ここで、該エマルジョンが超音波エネルギー
    の印加により微小気泡を形成し得る、エマルジョン。
  2. 【請求項２】前記安定剤が疎水性化合物である、請求項
    １に記載のエマルジョン。
  3. 【請求項３】前記エマルジョンが界面活性剤を含む、請
    求項２に記載のエマルジョン。
  4. 【請求項４】前記安定剤が両親媒性化合物である、請求
    項１に記載のエマルジョン。
  5. 【請求項５】前記両親媒性化合物が、 であり、 該化合物の平均分子量が8350であるように、平均値ｎ＝
    75および平均値ｐ＝30である、請求項４に記載のエマル
    ジョン。
  6. 【請求項６】前記エマルジョンが増粘剤を含む、請求項
    １に記載のエマルジョン。
  7. 【請求項７】前記エマルジョンが抗酸化剤を含む、請求
    項１に記載のエマルジョン。
  8. 【請求項８】前記エマルジョンが、該エマルジョンに器
    官または組織の標的特異性を与える化合物を含み、ここ
    で、該化合物が、コレステロールのようなステロイド、
    タンパク質、リポタンパク質、および抗体からなる群か
    ら選択される、請求項１に記載のエマルジョン。
  9. 【請求項９】請求項１に記載のエマルジョンを含む送達
    ビヒクルを含有する、超音波画像化剤。
  10. 【請求項１０】前記送達ビヒクルが、天然ポリマーマト
    リックス、合成ポリマーマトリックス、またはリポソー
    ムからなる群から選択される、請求項９に記載の超音波
    画像化剤。
  11. 【請求項１１】前記天然ポリマーマトリックスが、アル
    ブミンマトリックスである、請求項10に記載の超音波画
    像化剤。
  12. 【請求項１２】前記水不溶性の気体形成性化学物質が、
    ノナフルオロ−ｔ−ブチルメタンである、請求項１に記
    載のエマルジョン。
  13. 【請求項１３】前記水不溶性の気体形成性化学物質が、
    パーフルオロペンタンであり、そして前記安定剤がレシ
    チンである、請求項１に記載のエマルジョン。
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