JPS5967229A - 超音波診断造影剤 - Google Patents
超音波診断造影剤Info
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- JPS5967229A JPS5967229A JP57177790A JP17779082A JPS5967229A JP S5967229 A JPS5967229 A JP S5967229A JP 57177790 A JP57177790 A JP 57177790A JP 17779082 A JP17779082 A JP 17779082A JP S5967229 A JPS5967229 A JP S5967229A
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- Japan
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- emulsion
- phospholipid
- fatty acids
- contrast
- fluorocarbon
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、生体内蓄積性がなく、かつ毒性の少ないフル
オロカーボン乳剤からなる超音波診断造影剤に関する。
オロカーボン乳剤からなる超音波診断造影剤に関する。
超音波造影法（コントラストエコー法）は、心臓の超音
波検査施行時に、末梢血管から血管内に造影剤全注入し
て、心臓および血管内の血流に関する情報を得ることを
目的として行なわｎる検査法である。いわば、Ｘ線検査
でいう心血管造影検査に相当するものである。この造影
法は臨床的にも非常にＭ用で、短絡、ｎｎ流の方向、血
流速度、血流パターン等血行動態に関する情報全解析す
る上で、広い応用範囲が考えられる。
波検査施行時に、末梢血管から血管内に造影剤全注入し
て、心臓および血管内の血流に関する情報を得ることを
目的として行なわｎる検査法である。いわば、Ｘ線検査
でいう心血管造影検査に相当するものである。この造影
法は臨床的にも非常にＭ用で、短絡、ｎｎ流の方向、血
流速度、血流パターン等血行動態に関する情報全解析す
る上で、広い応用範囲が考えられる。
従来、造影剤としては、生理的食塩水、５％糖液、自家
血液、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）などが使わｎ
、ているが、いず牡の物質音用いても、１００チの症例
で、満足すべきコントラストエコーの出現音生ぜしめる
ことはできず、どうしても良好なコントラストエコーが
出現しないものや、数回繰シ返すうちにすぐに出現しな
くなるものがある。臨床上非常に有用であっても、満足
すべきコントラストエコーが出現しない場合には診断的
な意味は少なく、従って現状では、金側で満足すべきコ
ントラストエコーが出現しない点が本検査法の大きな障
害となっている。また現在用いている上述の如き造影剤
によるコントラストエコーは、肺の毛細血管全通過する
ことはできず、通常左心系に出現することはないが、も
し左心系にコントラストエコー全出現せしめる物質がみ
つかれば、非侵襲的診断に大きく貢献することが予想さ
れる。
血液、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）などが使わｎ
、ているが、いず牡の物質音用いても、１００チの症例
で、満足すべきコントラストエコーの出現音生ぜしめる
ことはできず、どうしても良好なコントラストエコーが
出現しないものや、数回繰シ返すうちにすぐに出現しな
くなるものがある。臨床上非常に有用であっても、満足
すべきコントラストエコーが出現しない場合には診断的
な意味は少なく、従って現状では、金側で満足すべきコ
ントラストエコーが出現しない点が本検査法の大きな障
害となっている。また現在用いている上述の如き造影剤
によるコントラストエコーは、肺の毛細血管全通過する
ことはできず、通常左心系に出現することはないが、も
し左心系にコントラストエコー全出現せしめる物質がみ
つかれば、非侵襲的診断に大きく貢献することが予想さ
れる。
従って、本発明の第一の目的は常に満足すべきコントラ
ストエコー全出現せしめうる超音波診断造影剤全提供す
るにある０ 不発明の第二の目的は、肺の毛細血管をも通過し、左心
系にもコントラストエコー會生せしめる超音波診断造影
剤を提供するにある。
ストエコー全出現せしめうる超音波診断造影剤全提供す
るにある０ 不発明の第二の目的は、肺の毛細血管をも通過し、左心
系にもコントラストエコー會生せしめる超音波診断造影
剤を提供するにある。
本発明の他の目的は、以下の記載から明らかとなろう。
不発明者らは、この目的に沿って造影剤全改良すべく、
種々研究し、造影剤としてフルオロカーボンを使用する
ことを見い出すことにより本発明を完成した。
種々研究し、造影剤としてフルオロカーボンを使用する
ことを見い出すことにより本発明を完成した。
不発明は、フルオロカーボン乳剤からなる超音波診断造
影剤を提供しようとするものである。
影剤を提供しようとするものである。
本発明の一つの実施態様は、炭素数６〜１２のフルオロ
カーボン（以下、ＦＣと総称する）と、リン脂質、水素
添加リン脂質及び分子量２，０００〜２０．０００の高
分子非イオン界面活性剤から選ばれた少なくとも一種の
乳化剤、さらに乳化剤が上記界面活性剤である場合には
乳化補助剤としてリン脂質全含有し、粒子径が０．０５
〜０．４μのＦＣの乳剤からなる超音波診断造影剤に関
する。
カーボン（以下、ＦＣと総称する）と、リン脂質、水素
添加リン脂質及び分子量２，０００〜２０．０００の高
分子非イオン界面活性剤から選ばれた少なくとも一種の
乳化剤、さらに乳化剤が上記界面活性剤である場合には
乳化補助剤としてリン脂質全含有し、粒子径が０．０５
〜０．４μのＦＣの乳剤からなる超音波診断造影剤に関
する。
さらに又、本発明の別の実施態様においては、乳化補助
剤として炭素数６〜２２の脂肪酸、当該脂肪酸の塩及び
当該脂肪酸のモノグリセライド會含有させておくことが
好１しく、さらに乳化剤がリン脂質である場合には、生
理的に許容さ扛る抗酸化剤を含有させておくことが好ま
しい０木発明にて使用されるＦＣは、炭素数６〜１２個
で、かつ水素原子を含まないＦＣ″′Ｃあシ、その分子
中のフッ素原子の一つ又は二つが臭素原子で置換さｒて
いてもよい。従って本発明で使用さ扛るＦＣとしてはパ
ーフルオロカーボン及びその１個又は２個のフッ素原子
が臭素原子で置換された下、ＢＰＦＣともいう〕として
は、特願昭５７−１５７１０１に開示のものがある。又
、別の６〜１２の炭素原子含有するＦＣとしては、パー
フルオロカーボン（以下、ＰＦＣともいう）が用いらｔ
ｌ例えば特開昭５２−９６７２２に開示の二種以上のＰ
ＦＣの組成物、特公昭５３−３１２０９に開示の炭素数
９〜１１０ＰＦＣ，特願昭５７−１５１０９８に開示の
パーフルオロシクロへキシルピロリジン系の化合物、特
願昭５．７−１１０２００に開示のパーフルオロデカハ
イドロキノリン系の化合物、特願昭５７ １５７６７７
に開示のパーフルオロオクタハイドロキノリジン系の化
合物等も好適に用いられる。しかし、ＦＣはこれらに限
られるものではなく、適当な乳化剤によって粒子径が０
．０５〜０．４μの超微粒子の乳剤を調製０］′能であ
り、肝臓や肺臓などの蓄積性のないものであれば用いる
ことができる。
剤として炭素数６〜２２の脂肪酸、当該脂肪酸の塩及び
当該脂肪酸のモノグリセライド會含有させておくことが
好１しく、さらに乳化剤がリン脂質である場合には、生
理的に許容さ扛る抗酸化剤を含有させておくことが好ま
しい０木発明にて使用されるＦＣは、炭素数６〜１２個
で、かつ水素原子を含まないＦＣ″′Ｃあシ、その分子
中のフッ素原子の一つ又は二つが臭素原子で置換さｒて
いてもよい。従って本発明で使用さ扛るＦＣとしてはパ
ーフルオロカーボン及びその１個又は２個のフッ素原子
が臭素原子で置換された下、ＢＰＦＣともいう〕として
は、特願昭５７−１５７１０１に開示のものがある。又
、別の６〜１２の炭素原子含有するＦＣとしては、パー
フルオロカーボン（以下、ＰＦＣともいう）が用いらｔ
ｌ例えば特開昭５２−９６７２２に開示の二種以上のＰ
ＦＣの組成物、特公昭５３−３１２０９に開示の炭素数
９〜１１０ＰＦＣ，特願昭５７−１５１０９８に開示の
パーフルオロシクロへキシルピロリジン系の化合物、特
願昭５．７−１１０２００に開示のパーフルオロデカハ
イドロキノリン系の化合物、特願昭５７ １５７６７７
に開示のパーフルオロオクタハイドロキノリジン系の化
合物等も好適に用いられる。しかし、ＦＣはこれらに限
られるものではなく、適当な乳化剤によって粒子径が０
．０５〜０．４μの超微粒子の乳剤を調製０］′能であ
り、肝臓や肺臓などの蓄積性のないものであれば用いる
ことができる。
乳化剤としてのリン脂質は、好ましくは卵黄リン脂質も
しくは大豆リン脂質であり、また水素添加リン脂質とし
ても上記リン脂質由来のものが好筐しい。高分子非イオ
ン系界面活性剤は分子量２．０００〜２０，０００ の
もので、例えばポリオキシエチレン・ポリオキシプロピ
ノンコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等が用い
られる。
しくは大豆リン脂質であり、また水素添加リン脂質とし
ても上記リン脂質由来のものが好筐しい。高分子非イオ
ン系界面活性剤は分子量２．０００〜２０，０００ の
もので、例えばポリオキシエチレン・ポリオキシプロピ
ノンコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等が用い
られる。
乳化補助剤としての脂肪ｅは炭素数６〜２２のハｄ肪酸
であり、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸
、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキ
ドン酸などが例示される。まだ、当り脂肪酸の塩として
は、好チしくは」−記、具体的に列挙したもののナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩などのアルカリ土類企襖塩などが用いられる。さらに
当該脂肪酸のモノグリセライドとしても上記具体的に列
挙した脂肪酸のモノグリセライドが好贅しいものとし使
用される。
であり、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸
、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキ
ドン酸などが例示される。まだ、当り脂肪酸の塩として
は、好チしくは」−記、具体的に列挙したもののナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩などのアルカリ土類企襖塩などが用いられる。さらに
当該脂肪酸のモノグリセライドとしても上記具体的に列
挙した脂肪酸のモノグリセライドが好贅しいものとし使
用される。
芽だ、乳化補助剤としてのリン脂質としても、好プしく
け卵黄リン脂質、大豆リン脂質が使用される。
け卵黄リン脂質、大豆リン脂質が使用される。
本発明にて使用される生理学的に許容される抗酸化剤と
しては、好適にはビタミンＥがあけられる。
しては、好適にはビタミンＥがあけられる。
本発明に係る造影剤における各成分の組成比は、好神し
くはＦＣ５−５０ｗ／ｖ％、乳化削２〜６ｗ／ｖ％であ
り、さらに姿丁れば乳化補助剤は０．０１〜０．１ ｗ
／ ｖ ％が、又姿アれば抗酸化剤は０．００２〜０、
００６ ｗ／ｖ％であることが好筐しい。
くはＦＣ５−５０ｗ／ｖ％、乳化削２〜６ｗ／ｖ％であ
り、さらに姿丁れば乳化補助剤は０．０１〜０．１ ｗ
／ ｖ ％が、又姿アれば抗酸化剤は０．００２〜０、
００６ ｗ／ｖ％であることが好筐しい。
本発明の造影剤は、たとえば次のμ［」＜シて製造され
る。即ち所定量の塩類溶液例えば生理食塩准又は乳酸用
リンゲル液などに２〜６ｗ／ｖチの乳化剤と、要すれば
０．００１〜０．１ ｗ／ ｖチの乳化補助剤、さらに
要すれば０．００２〜０．００６ ｗ／ｖ係の抗酸化剤
を加えて粗乳化し、この粗乳化液にＦＣをその最終含量
が５〜５０ｗ／ｖ％となるように加え、ミキサーでかき
まぜて粗乳化ｇを製し、この粗乳化液を乳化機で粒子径
が００５〜０．４μとなるように均質化することによっ
て超微粒子のＦＣの乳剤を製造する。上記方法において
は、０．４μより大きい粒子は実質的に形成されること
はないが、Ｉｊ−を考えて０４μより大きい粒子を除く
ため、乳剤を裂した後遠心分離の操作を加えてもよい。
る。即ち所定量の塩類溶液例えば生理食塩准又は乳酸用
リンゲル液などに２〜６ｗ／ｖチの乳化剤と、要すれば
０．００１〜０．１ ｗ／ ｖチの乳化補助剤、さらに
要すれば０．００２〜０．００６ ｗ／ｖ係の抗酸化剤
を加えて粗乳化し、この粗乳化液にＦＣをその最終含量
が５〜５０ｗ／ｖ％となるように加え、ミキサーでかき
まぜて粗乳化ｇを製し、この粗乳化液を乳化機で粒子径
が００５〜０．４μとなるように均質化することによっ
て超微粒子のＦＣの乳剤を製造する。上記方法において
は、０．４μより大きい粒子は実質的に形成されること
はないが、Ｉｊ−を考えて０４μより大きい粒子を除く
ため、乳剤を裂した後遠心分離の操作を加えてもよい。
上記ＦＣの乳剤は、好チしくは生理学的水溶液、たとえ
ばＮａＣ４８−７％、ＣａＣｌ２０．１５−０．４％、
ＭｇＣ１０１〜０．５チ、■）−グルコース０７〜２．
０％、ＫＣｌｏ、 ａ −０，５％、Ｎ’ａＨＣＯ３２
−４％ からなる高張電解質ｇ液などで生理学的に等張
に調整される。
ばＮａＣ４８−７％、ＣａＣｌ２０．１５−０．４％、
ＭｇＣ１０１〜０．５チ、■）−グルコース０７〜２．
０％、ＫＣｌｏ、 ａ −０，５％、Ｎ’ａＨＣＯ３２
−４％ からなる高張電解質ｇ液などで生理学的に等張
に調整される。
かくして提供された本発明造影削は、血流パターン等の
超晋Ｖ造影等に適用できる。その投与方法は、造影部位
の種類に応じて動静派内に注入する。使用量は通常、１
回０．５〜５１であり、通常本発明に係る造影剤は、後
記第１図に示した通り極めて良質の粒子の細かいコント
ラストエコーｆｆ：得られる。寸だ通常の造影剤で認め
られるいわゆる°′慣れの現象″については、いずれの
症例においても、５〜１０回の繰り返しを行なっても認
められなかった。第２図は、同一症例に、１０回Ｆ Ｉ
ｕｏｓｏｌ −ＤＡ （株式会社ミドリ十字製；以下Ｆ
−ＬＥＡという）によるコントラストエコー金繰り返し
だ際に得られたエコー凶であるが、第１回目と殆んど変
わらない良質のコントラストエコーが認められている。
超晋Ｖ造影等に適用できる。その投与方法は、造影部位
の種類に応じて動静派内に注入する。使用量は通常、１
回０．５〜５１であり、通常本発明に係る造影剤は、後
記第１図に示した通り極めて良質の粒子の細かいコント
ラストエコーｆｆ：得られる。寸だ通常の造影剤で認め
られるいわゆる°′慣れの現象″については、いずれの
症例においても、５〜１０回の繰り返しを行なっても認
められなかった。第２図は、同一症例に、１０回Ｆ Ｉ
ｕｏｓｏｌ −ＤＡ （株式会社ミドリ十字製；以下Ｆ
−ＬＥＡという）によるコントラストエコー金繰り返し
だ際に得られたエコー凶であるが、第１回目と殆んど変
わらない良質のコントラストエコーが認められている。
以下、実施例を挙けて本発明の製法をより具体的に説明
−［る。
−［る。
実施例１
卵黄リン脂質３５０ｖとバルミチン酸ナトリウム３，５
ｙを乳酸用リンゲル液８．Ｏ４Ｋ添加し、ミキサーでか
きませて粗乳化液を調製し、この液にパーフルオロオク
チルブロマイド［ＣＦ３（ＣＦ２） ６ＣＦ２Ｂｒ ）
２．５匂を加え、さらにミキサーで強くかきチぜて粗乳
化液を製した。この粗乳化液分マントンゴーリン型噴射
式乳化機の液槽に入れて循環させ、液温を４５±５ ’
Ｃに保ちながら乳化を行った。得られた乳剤のＢ Ｐ
ＦＣの濃度は２９．９ｗ／ｖ％であった。遠心沈降法に
よって測定した平均粒子径は０．１５μであり、注射用
バイアルに分注して施栓し、これを回転＃１．菌器に収
納して加熱滅菌を行い、４“Ｃで３か月保存しても粒子
径の顕著な増大は認められなかった。このものの静脈投
与によるＬＤｓｏは、８０ ｆ／Ｋｇより大であった。
ｙを乳酸用リンゲル液８．Ｏ４Ｋ添加し、ミキサーでか
きませて粗乳化液を調製し、この液にパーフルオロオク
チルブロマイド［ＣＦ３（ＣＦ２） ６ＣＦ２Ｂｒ ）
２．５匂を加え、さらにミキサーで強くかきチぜて粗乳
化液を製した。この粗乳化液分マントンゴーリン型噴射
式乳化機の液槽に入れて循環させ、液温を４５±５ ’
Ｃに保ちながら乳化を行った。得られた乳剤のＢ Ｐ
ＦＣの濃度は２９．９ｗ／ｖ％であった。遠心沈降法に
よって測定した平均粒子径は０．１５μであり、注射用
バイアルに分注して施栓し、これを回転＃１．菌器に収
納して加熱滅菌を行い、４“Ｃで３か月保存しても粒子
径の顕著な増大は認められなかった。このものの静脈投
与によるＬＤｓｏは、８０ ｆ／Ｋｇより大であった。
実施例２
大豆リン脂’ｆ１３ｏｏｙとビタミンＥＯ，’ｌ”ｋ生
理食塩液９．ＯＬに加え、（キサ−でかきまぜて粗乳化
液を調製し、この液にβ−モノブロムパーフルオロデカ
リン２．０Ｋｆを加え、さらに激しくかき捷ぜて粗乳化
し、この粗乳化ａｔマントンゴーリン梨乳化機を用いて
乳化した。得られた乳剤のβ−モツプロムパーフルオロ
メチルデカリンの＃度は２１．５ ｗ／ ｖ慢であり、
平均粒子径０．１２μであリ、加熱処理を行って４°Ｃ
で３か月保存しても粒子径０．１．４μを維持した。
理食塩液９．ＯＬに加え、（キサ−でかきまぜて粗乳化
液を調製し、この液にβ−モノブロムパーフルオロデカ
リン２．０Ｋｆを加え、さらに激しくかき捷ぜて粗乳化
し、この粗乳化ａｔマントンゴーリン梨乳化機を用いて
乳化した。得られた乳剤のβ−モツプロムパーフルオロ
メチルデカリンの＃度は２１．５ ｗ／ ｖ慢であり、
平均粒子径０．１２μであリ、加熱処理を行って４°Ｃ
で３か月保存しても粒子径０．１．４μを維持した。
実施例３
パーフルオロオクチルブロマイド２０％、ポリオキシエ
チレン・ポリオキシプロピレンコポリマ−（平均分子量
８，３５０．プルロニックＦ６８）３．４％、卵黄リン
脂質０６％、オレイン酸カリウム０．００４％、ＮａＣ
４６％、Ｎａ ＨＣＯ３２，１％、ＫＣｌ０３３６％、
ｋ１ｇＣ４２０，４２７％、ＣａＣ４２０，３５６チ、
Ｄ−グルコース１．８％からなる乳剤ヲ調製し、加熱滅
菌する。その平均粒子径は０．１３／ｊ である。
チレン・ポリオキシプロピレンコポリマ−（平均分子量
８，３５０．プルロニックＦ６８）３．４％、卵黄リン
脂質０６％、オレイン酸カリウム０．００４％、ＮａＣ
４６％、Ｎａ ＨＣＯ３２，１％、ＫＣｌ０３３６％、
ｋ１ｇＣ４２０，４２７％、ＣａＣ４２０，３５６チ、
Ｄ−グルコース１．８％からなる乳剤ヲ調製し、加熱滅
菌する。その平均粒子径は０．１３／ｊ である。
この乳剤は４°Ｃで３か月保存しても粒子の粗大化はみ
られなかった。
られなかった。
実施例４
乳化剤としてプルロニックＦ６８の代りに水素添加大豆
リン脂質５％を用い、チだ卵黄リン脂質０６％を除いた
以外は実施例３と同じ組成で乳剤を調製した。その平均
粒子径は０．０９μである。
リン脂質５％を用い、チだ卵黄リン脂質０６％を除いた
以外は実施例３と同じ組成で乳剤を調製した。その平均
粒子径は０．０９μである。
この乳剤は４°Ｃで３か月保存しても粒子の粗大化はみ
られなかった。
られなかった。
実施例５
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体（分
子量８．８５０）：ｌ（ｌを蒸留水８ｔで溶解し、この
液にパーフルオロデカリン３ Ｋｑ ドパ−フルオロト
リプロビルアミン８００ ？、大豆油リン脂質４ｏ ｙ
、オンイン酸カリウム２７を混合した混合フルオロカー
ボンを加え、ミキサーで攪拌し粗乳化液を製した。この
粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）のｗ
Ｌ槽に入れ循環させ、２００〜５００Ｋｇ／ｉの高圧下
でｇ温を５５士５°Ｃに保ちながら乳化を行った。得ら
れた乳剤中のパーフルオロデカリン濃度は８０．５ｗ／
ｖ％、パーフルオロトリプロピルアミン濃度は２．９ｗ
／ｖチであった。遠心沈降法によって測定した平均粒子
直径は０．０９〜０．１μであり、注射用バイアルに分
注して施栓し、これを（９１転滅菌器に入れ１１５°Ｃ
１２分間加熱滅菌を行っても粒子径の増大はみられなか
った。
子量８．８５０）：ｌ（ｌを蒸留水８ｔで溶解し、この
液にパーフルオロデカリン３ Ｋｑ ドパ−フルオロト
リプロビルアミン８００ ？、大豆油リン脂質４ｏ ｙ
、オンイン酸カリウム２７を混合した混合フルオロカー
ボンを加え、ミキサーで攪拌し粗乳化液を製した。この
粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）のｗ
Ｌ槽に入れ循環させ、２００〜５００Ｋｇ／ｉの高圧下
でｇ温を５５士５°Ｃに保ちながら乳化を行った。得ら
れた乳剤中のパーフルオロデカリン濃度は８０．５ｗ／
ｖ％、パーフルオロトリプロピルアミン濃度は２．９ｗ
／ｖチであった。遠心沈降法によって測定した平均粒子
直径は０．０９〜０．１μであり、注射用バイアルに分
注して施栓し、これを（９１転滅菌器に入れ１１５°Ｃ
１２分間加熱滅菌を行っても粒子径の増大はみられなか
った。
滅菌後の乳剤の平均粒子径は０．０９７μ であり４°
Ｃ６ケ月保存においても粒子の粗大化はみられず平均粒
子径はほとんど変化しなかった。
Ｃ６ケ月保存においても粒子の粗大化はみられず平均粒
子径はほとんど変化しなかった。
実施例６
卵黄リン脂’１１’４００？とパルミチン酸ナトリウム
４ｖを乳酸化リンゲル液８．５を中に添加し、ミキサー
でかき１ぜ粗乳化液を調製し、こｎ、にど、＋−フルオ
ローヘーメチルデカハイドロインキノリン２．５Ｋｇを
加え、更にミキサーで強くかきまぜ粗乳化液を裂した。
４ｖを乳酸化リンゲル液８．５を中に添加し、ミキサー
でかき１ぜ粗乳化液を調製し、こｎ、にど、＋−フルオ
ローヘーメチルデカハイドロインキノリン２．５Ｋｇを
加え、更にミキサーで強くかきまぜ粗乳化液を裂した。
この粗乳化ｇを噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）
の液槽に入れて循環させ、液温を５０±５°Ｃに保ちな
がら乳化を行った。得られた乳剤のＦＣ化合物の８度は
２７．８ｗ／ｖ％であった。遠心沈降法によって測定し
た粒子径は０．０５〜０．２５μであり、注射用バイア
ルに分注して施栓し、これを回転滅菌器に収納して加熱
滅菌を行っても粒子径の顕著な増大は認めなかった。
の液槽に入れて循環させ、液温を５０±５°Ｃに保ちな
がら乳化を行った。得られた乳剤のＦＣ化合物の８度は
２７．８ｗ／ｖ％であった。遠心沈降法によって測定し
た粒子径は０．０５〜０．２５μであり、注射用バイア
ルに分注して施栓し、これを回転滅菌器に収納して加熱
滅菌を行っても粒子径の顕著な増大は認めなかった。
実施例７
卵黄リン月旨質４ｏｏｒとバルミチン陵ナトリウム４ｔ
ｋ乳酸化リンケル９８．５を中に添加し、ミキサーでか
きまぜ粗乳化液を調製し、この液にＦＣ化合物（パーフ
ルオロ−４−メチルオクタノ・ィドロキノリジン）２．
５Ｋｒを加え、史ＶＣミキ”ｊ−で強くかきまぜ粗乳化
ｇを袈した。この粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴ
ーリン社製）のｇ槽に入れて循環さぞ、液温を５０±５
°Ｃに保ちながら乳化を行った。得られた乳剤のＦＣ化
合物の濃度は２７．３ ｗ／ ｖ％であった。遠心沈降
法によって測定した粒子径は００５〜０．２５μであり
、注射…バイアルに分注して施栓し、これを回転滅菌器
に収納して加熱滅菌を行っても粒子径の顕著な増大は認
めなかった。
ｋ乳酸化リンケル９８．５を中に添加し、ミキサーでか
きまぜ粗乳化液を調製し、この液にＦＣ化合物（パーフ
ルオロ−４−メチルオクタノ・ィドロキノリジン）２．
５Ｋｒを加え、史ＶＣミキ”ｊ−で強くかきまぜ粗乳化
ｇを袈した。この粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴ
ーリン社製）のｇ槽に入れて循環さぞ、液温を５０±５
°Ｃに保ちながら乳化を行った。得られた乳剤のＦＣ化
合物の濃度は２７．３ ｗ／ ｖ％であった。遠心沈降
法によって測定した粒子径は００５〜０．２５μであり
、注射…バイアルに分注して施栓し、これを回転滅菌器
に収納して加熱滅菌を行っても粒子径の顕著な増大は認
めなかった。
実施例８
卵黄リン脂質４００２とパルミチン酸ナトリウム４１を
乳酸化リンケルＨｓｓｔ中に添加し、ミキサーでかきま
ぜ粗乳化液を調製し、この欲にＦＣ化合物（パーフルオ
ロ−Ｎ−シクロヘキシルピロリジン）２．５Ｋｒを加え
、史にミキサーで強くかき筐ぜ粗乳化液を製した。この
粗乳化准全噴射式乳化＠（マントンゴーリン社製）の液
槽に入れて（Ｉｔ 壊さぞ、准温を５０±５℃に保ちな
がら乳化を打った。得られた乳剤のＦ（１ヒ合物の級度
は２７、８ ｗ／ ｖ ％であった。遠心沈降法によっ
て測定した粒子径は００５〜０．２５μであり、注射用
バイアルに分注して施栓し、これを回転滅繭器に収納し
て加熱滅菌を行っても粒子径の顕著な増大は認めなかっ
た。
乳酸化リンケルＨｓｓｔ中に添加し、ミキサーでかきま
ぜ粗乳化液を調製し、この欲にＦＣ化合物（パーフルオ
ロ−Ｎ−シクロヘキシルピロリジン）２．５Ｋｒを加え
、史にミキサーで強くかき筐ぜ粗乳化液を製した。この
粗乳化准全噴射式乳化＠（マントンゴーリン社製）の液
槽に入れて（Ｉｔ 壊さぞ、准温を５０±５℃に保ちな
がら乳化を打った。得られた乳剤のＦ（１ヒ合物の級度
は２７、８ ｗ／ ｖ ％であった。遠心沈降法によっ
て測定した粒子径は００５〜０．２５μであり、注射用
バイアルに分注して施栓し、これを回転滅繭器に収納し
て加熱滅菌を行っても粒子径の顕著な増大は認めなかっ
た。
実施例
対象は麻酔成人８頭で、仰臥位とし前胸壁から記録を行
なった。
なった。
超音波診断ＪＡ置け、Ｍモード心エコー内は、ｒｒｅｘ
汁製Ｓｙｓｔｅｍ ｌ［Ｕ ＣＧポリグラフを、心断層
エコー図は、東芝メディカル社製５ＳＨ−１１Ａ、およ
びアロカ社製５５１）−７１０を用いた。
汁製Ｓｙｓｔｅｍ ｌ［Ｕ ＣＧポリグラフを、心断層
エコー図は、東芝メディカル社製５ＳＨ−１１Ａ、およ
びアロカ社製５５１）−７１０を用いた。
方法は、仰臥位とした犬の前肢静脈内に２８Ｇ翼状針全
栢置し、三方活栓に接続する。（２例においては、大腿
静脈より７１カテーテルを工大静脈に挿入し、そのカテ
ーテルに三方活栓を接続した）。三方活栓の一方にｄｌ
あらかじめ空気でバブリングした乳剤〔不実験において
は、実施例５″ｃ調與し次乳剤、即ち（Ｆ−ＤＡ））を
、もう一方には５チブドウ糖／ｆ！Ｌをそれぞれディス
ポーザブル注射器に入れて接続する。５％ブドウ糖液は
常に５−とし、Ｆ−ＤＡＶｉｌ−の場合と５ ｍｌの場
合と比較して行なった。
栢置し、三方活栓に接続する。（２例においては、大腿
静脈より７１カテーテルを工大静脈に挿入し、そのカテ
ーテルに三方活栓を接続した）。三方活栓の一方にｄｌ
あらかじめ空気でバブリングした乳剤〔不実験において
は、実施例５″ｃ調與し次乳剤、即ち（Ｆ−ＤＡ））を
、もう一方には５チブドウ糖／ｆ！Ｌをそれぞれディス
ポーザブル注射器に入れて接続する。５％ブドウ糖液は
常に５−とし、Ｆ−ＤＡＶｉｌ−の場合と５ ｍｌの場
合と比較して行なった。
超音波診断装置音用いて、Ｍモード心エコー図では主と
して、右心室流出器−大動脈−左心房を通過する様なヒ
ーム万回（ＲＡＬ方回）で、心断層エコー図では、主と
してｆｏｕｒ Ｃｈａｍｂｅｒ ｖｉｅｗで観察しなが
ら、寸ず、Ｆ−ＤＡを丁ばや〈注入し次いで三方活栓を
操して５％ブドウ糖欣をできるだけ急速に注入する。記
録は、Ｍモード心エコー図は紙送り速度５０ ｊＩＪ／
ｓｅｃで５ｔｒｉｐ ｃｈａｒｔｒｅｃｏｒｄｅｒを
用いて、心断層エコー図はビデオテープに収録した。
して、右心室流出器−大動脈−左心房を通過する様なヒ
ーム万回（ＲＡＬ方回）で、心断層エコー図では、主と
してｆｏｕｒ Ｃｈａｍｂｅｒ ｖｉｅｗで観察しなが
ら、寸ず、Ｆ−ＤＡを丁ばや〈注入し次いで三方活栓を
操して５％ブドウ糖欣をできるだけ急速に注入する。記
録は、Ｍモード心エコー図は紙送り速度５０ ｊＩＪ／
ｓｅｃで５ｔｒｉｐ ｃｈａｒｔｒｅｃｏｒｄｅｒを
用いて、心断層エコー図はビデオテープに収録した。
結 果
８例中８例（１００％）で１粒子が細くその大きさが一
様で極めて良質のコントラストエコーの出現を認めた（
第１図参照）。
様で極めて良質のコントラストエコーの出現を認めた（
第１図参照）。
５回から１０回の繰り返しに対しても、いわゆる゛慣れ
の現象″は殆んど詔められず、初回とほぼ同様の良好な
コントラストエコーが得られた（第２図参照）。
の現象″は殆んど詔められず、初回とほぼ同様の良好な
コントラストエコーが得られた（第２図参照）。
Ｆ−ＤＡの注入和は、１ゴの場合と５ゴの場合とア゛は
、コントラストエコーの出方に差は認められなかった。
、コントラストエコーの出方に差は認められなかった。
るコントラストエコーである。第３図は対照でコリシ、
Ｆ−、ＤＡで１０回の造影をくり返し、た後の生理食塩
水によるコントラストエコー図である。
Ｆ−、ＤＡで１０回の造影をくり返し、た後の生理食塩
水によるコントラストエコー図である。
ＲＶＣＴ・右心室流路、Ａｏ：大勅脈
米・ヒトでは左心房に相当する部位に記録されているが
、この症例では、この部位は、肺動脈の一部であること
が断施エコーで確認された。
、この症例では、この部位は、肺動脈の一部であること
が断施エコーで確認された。
特許出願入 株式会社ミドリ十字
代理人弁理士高島 −
手続補正書（自発９
昭和５８年１月６日
昭和５７年 特許 願第１７７７９０号２・ 発明の
名称 超音波診断造影剤３ 補正をする者 事件との関係 ％許出願人 氏 名（名称） 株式会社ミ トリ十字６ 補正により
増加する発明の数 （１）明細書、第９頁、第１〜第３行の「る０使用量は
通常、１回０．５〜５罰でありζ通常００．。１．。又
は持続注入する。」會「る。使用量は通常、１回０．５
〜５１であり、通常、三方活栓ｒＭする留置針７用い、
ＰＦＣの１回使用量７５％糖液５ｔｇｌｐ用いて急速注
入丁ゐ。」と訂正０ （２）同書、第１５頁、第８行に「記録ケ行った。」と
あるｒ「心エコー図記録會行った。」に訂正″Ｔな。
名称 超音波診断造影剤３ 補正をする者 事件との関係 ％許出願人 氏 名（名称） 株式会社ミ トリ十字６ 補正により
増加する発明の数 （１）明細書、第９頁、第１〜第３行の「る０使用量は
通常、１回０．５〜５罰でありζ通常００．。１．。又
は持続注入する。」會「る。使用量は通常、１回０．５
〜５１であり、通常、三方活栓ｒＭする留置針７用い、
ＰＦＣの１回使用量７５％糖液５ｔｇｌｐ用いて急速注
入丁ゐ。」と訂正０ （２）同書、第１５頁、第８行に「記録ケ行った。」と
あるｒ「心エコー図記録會行った。」に訂正″Ｔな。
（３）同書、第１６頁、第１７行の「第１図」の次に「
及び第１表」紮挿入する。
及び第１表」紮挿入する。
（４）同書、第１７頁、第４行と第５行との間に次の記
載を挿入する。
載を挿入する。
手続補正書
達
昭和５τ年ζ月２日
特許庁 殿
２ 発明の名称 超音波診断造影剤
３ 補正をする者
事件との関係 特許出願人
Claims (4)
- （１） フルオロカーボンの乳剤からなる超音波診断
造影剤。 - （２） 炭素数６〜１２のフルオロカーボンと、リン
脂質、水素添加リン脂質及び分子量２，０００〜２０，
０００の高分子非イオン界面活性剤から選は−ｔ′Ｌｆ
ｃ少なくとも一種の乳化剤、さらに乳化剤が上記界面活
性剤である場合には乳化補助剤としてリン脂質を含有し
、粒子径が００５〜０．４μでおるフルオロカーボン乳
聡剤から々る特許請求の範囲第（１）項記載の超音波診
断造影剤。 - （３）乳化補助剤として、さらに炭素数６〜２２の脂肪
酸、当該脂肪酸の塩、及び当該脂肪酸のモノグリセライ
ドから選ばｎる少なくとも一種葡含有するフルオシカニ
ボン乳剤からなる特許請求の範囲第（２）項記載の造影
剤。 - （４）乳化剤がリン脂質であり、さらに生理的に許容を
【る抗酸化剤全配合してなるフルオロカーボン乳剤から
なる特許請求の範囲第（２）項記載の造影剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57177790A JPS5967229A (ja) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | 超音波診断造影剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57177790A JPS5967229A (ja) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | 超音波診断造影剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1326474A Division JPH02196730A (ja) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | 超音波診断造影剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5967229A true JPS5967229A (ja) | 1984-04-16 |
| JPH0235727B2 JPH0235727B2 (ja) | 1990-08-13 |
Family
ID=16037145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57177790A Granted JPS5967229A (ja) | 1982-10-08 | 1982-10-08 | 超音波診断造影剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5967229A (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62228010A (ja) * | 1986-01-24 | 1987-10-06 | チルドレンズ ホスピタル リサ−チ フアウンデ−シヨン | 高度にフツ素化された有機化合物の安定乳濁液 |
| US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
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| WO1995005854A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Byk Gulden, Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Ultraschallkontrastmittel |
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| US5558854A (en) * | 1991-09-17 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Ultrasound contrast media comprising perfluoropentane and perfluorohexane gas |
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| US5558853A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| US6280705B1 (en) | 1993-07-30 | 2001-08-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Kits & systems for ultrasonic imaging |
| US6372195B1 (en) | 1993-07-30 | 2002-04-16 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Mixed gas microbubble compositions |
| US6569404B1 (en) | 1993-01-25 | 2003-05-27 | Amersham Health A/S | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5069219A (ja) * | 1973-10-05 | 1975-06-10 |
-
1982
- 1982-10-08 JP JP57177790A patent/JPS5967229A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5069219A (ja) * | 1973-10-05 | 1975-06-10 |
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| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| US5595723A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-21 | Sonus Pharmaceuticals | Method for preparing storage stable colloids |
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| US7374744B2 (en) | 1994-09-28 | 2008-05-20 | Imcor Pharmaceutical Co. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0235727B2 (ja) | 1990-08-13 |
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