JPS62228010A - 高度にフツ素化された有機化合物の安定乳濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は高度にフッ素化された有機化合物の安定な乳濁
液ならびに同製造法および使用法に関する。更に詳しく
言えば、本発明は実質的に界面活性がなくそして重要な
意味をもつほどには水溶性でない油、水、界面活性剤お
よび高度にフッ素化された有機化合物からなる、室温に
かいても安定な新規乳洋）液に関する。このような乳濁
液は酸素運搬剤、「人工血」あるいは赤血球代用物とし
て、また生物学的イメージングの造影剤として使用され
る組ｈｔ物にとりわけ有用である。

高度にフッ素化された有機化合物は化学的にそして医薬
品的に不活性であること、および大量の酸素を浴解し運
搬できることがよく知られている。

この性質のため、これら化合物は酸素運搬剤、「人工血
」または赤血球代用物として、また核磁気共鳴、超音波
およびＸ−ｉといった各種イメージング物理療法の造影
剤として潜在的に有用なものとなっている。しかし未希
釈の過フッ化炭化水素液体を血流中に注射することはで
きない。それはこれらの疎水性のため血液と混和せず、
その結果これらが小血管に運ばれたとき血管閉塞を起こ
し死亡することがあるからである。結果として、静脈内
注射を必要とする医学的用途に対しては、高度にフッ素
化された有機化合物を生理学上容認できる乳濁液として
分散させねばならない。例えば、Ｌ、Ｃ，Ｃ１ａｒｋ、
　Ｊｒ、等、ｒ　Ｅｍｕｌｓｊｏｎｓ　ｏｆ　Ｐｅｒ−
ｆｌｕｏｒｊｎａｔｅｄ　　５ｏｌｖｅｎｔｓ　　Ｆｏ
ｒ　　Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｇａ５Ｔｒａｎ
ｓｐｏｒｔ　Ｊ、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、　３４　（６
）、　１４６８〜７７頁（１９７５）　；　Ｋ、　Ｙｏ
ｋｏｙａｍａ等、［ＡＰｅｒｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｊｃ
ａｌ　Ｅｍｕｌｓｊｏｎ　Ａｓ　Ａｎ　Ｏｘｙｇｅｎ３
４〜４０頁（１９８４）；および米国％許第４．１１０
，４７４号および第４，１８７，２５２号明細書参照。

しかし、現在まで、「人工血」または血液代用物、酸素
運搬剤または生物学的イメージングのための造影剤とし
ての、高度にフッ素化された有機化合物のこのような乳
濁液の医学上の有用性は望み通りに成功をおさめたこと
がない。これは、実際上、例えば「人工血」のように、
投与できる乳濁液の全量が制限される臨床上の実際面に
要求される比較的大量の高度にフッ素化された有機化合
物を取り入れた安定な乳濁液を、以前には製造不可能で
あったという事実から生じている。更にまた、臨床的に
容認できる時間内に身体から排泄される高度にフッ素化
された有機化合物を使用したこのような乳濁液を、以前
に製造できたことがない（米国特許第３，９１１，１３
８号明細書参照）。

最後に、治療土切らかに容認できないものでさえ、現在
までに入手できた組成物は高部で不安定なため滅菌が困
難である。

これらの問題を解決するために、また臨床上適蟲な高度
にフッ素化された有機化合物を高婦度で含有する安定な
乳濁液をつくるため種々な試みがなされた。しかし成功
したものは何一つなかった。

例えば、安定性の向上を１指して僕々な過フッ化炭化水
素およびそれらの組み合わせが乳濁液の製造に使用され
た。室温で安定な、医学的に有効で商業上受は入れるこ
とのできる乳濁液は何もつくられなかった。例えば、「
人工血」として臨床試験に達した唯一の過フッ素化炭化
水素乳濁液Ｖ　ＦＩＬＩＯ８ＯＩ　ＤＡ　２０　％　Ｊ
は、二つの界面活性剤、卵黄リン脂質およびＰｌｕｒｏ
ｎｉｃ　Ｆ　６８の混合物中に２種の過フッ化炭化水素
、即ちペルフルオロデカリンとペルフルオロトリゾロビ
ルアミンを含む約１２容量チ乳濁液である。このものは
液体状態で不安定であり、凍結させて貯蔵せねばならな
い（Ｙｏｋｏｙａｍａ等、前出）。更にまた、その「安
定化Ｊを助長するために要求されたこの乳濁液中のペル
フルオロトリプロピルアミンの存在は、乳濁液の医学的
有用性を不利にしている。それは肝１１嫡その他の身体
組織中でのペルフルオロトリゾロビルアミンの半減期が
長く望ましくないからである（例えば、Ｋ、　Ｙｏｋｏ
ｙａｍａ等、参照前出）。最後にこの乳濁液は僅か約１
２容量％の過フッ化炭化水１１４−含むに過ぎず、その
酸素含有容量が低いので、療法土留まれる程有効ではな
い例えば（「急性貧血症における赤血球代用物としての
Ｆｌｕｏｓｏｌ−ＤＡ　Ｊ。

（１９８６）参照）。

他の過フッ化炭化水素の乳濁液も同様に、これら不安定
さと酸素容量の問題回避の上で余勺有効でなかった。例
えば、２棟の界面活性剤、即ちＰｌｕｒｏｎｊｃ　Ｆ　
−６８と卵黄リン脂質中のペルフルオロ−４−メチルオ
クタヒドロキノリンジン（Ｆ’ＭＯＱ）の乳濁液は４℃
で貯蔵しなければならない（Ｋ、　Ｙｏｋｏｙａｍａ等
、前出）。

酸素運搬剤および「人工血」として使用できる、高度に
フッ素化された有機１ヒ合物の有用な安定孔１ｆ１液を
生ずるかも知れないことを期待して、神々な界面活性剤
も研究されて来た。これらの試みも不成功に終った。例
えは、水素化リン脂質、非イオン重合体界面活性剤、お
よび６〜２２炭素脂肪酸、それらの塩およびモノグリセ
リドを含有する過フッ化炭化水素乳濁液もまた４″Ｃで
貯蔵せねばならない。例えば、％願昭５９−０６７，２
２９号＃Ｉ４酬曹、米国特、ｖｆ第４，２５２，８２７
号明細書、オよびドイツ特許第２６３０５０６号明細書
参照。

それ故に、効果的な酸素運搬剤、「人工面ｊまたは赤血
球代用物、および生物学的イメージング用の造影剤とし
て、高度にフッ素化された有機化合物を医学的または非
医学的に使用することは、依然久しく要求されて来た重
要な目標である。

発明の要約 本発明は前記の諸問題に解決を与えるものである。本発
明は酸素運搬剤、「人工血Ｊまたは赤血球代用物として
、また棟々な生物学的イメージング物理療法に対する造
影剤として使用できる、高度にフッ素化された有機化合
物の新規乳濁液を提供する。本発明はまた、血液代用物
と１〜での応用には高い酸素含有界隈が要求されるので
、代用血液として使用される乳濁液に要求される高ＩＱ
’にフッ素化された有機化合物を高濃爪で含む場合でも
安定な乳濁液を提供する。本発明は址た肝臓および仙の
身体組織から申し分なく迅速な排列１ト時間を示す過フ
ッ化炭化水素のみを使用する安定な乳濁液を提供する。

Ｍ羨に、本発明は容易に滅菌される′Ａ濁散を提供する
。

本発明ＩＬ乳濁液少なくとも１桶の高度にフッ素化され
た有機化合物、実質的に界面活性がなく重要な意味をも
つ捏水溶性でない油、界面活性剤および水からなる。

本発明は塘たこれら乳濁液の製造法ならびにこれらを酸
素運搬剤、「人工血ｊあるいは赤血球代用物、および生
物学的イメージング用浩影剤として使用する方法および
輪成物も包含する。

本発明は丑たガス′！、たけ蒸勿紬動脈塞栓症を起こす
こトナくペルフルオロインダンｉｆ？：、Ｕその乳濁液
を動物におけるガス運搬剤捷たはＮＭＲＪ’弘影剤とし
て使用することも包含する。

発明の拝承（１１な記述 本発明乳濁液は、少なくとも１神の高度にフッ素化さｎ
た有機化合物、実質的に界面活性がなくまた重要な意味
をもつ捏水溶性でない油、界面活性剤ｐよび水からなる
。

特に適当な本発明乳濁液は長時間室温で安定である。こ
れらは貯蔵中実質的に相分離を示さずかつ粒子または小
滴の粒径分布に実質的に変化を示さない。更にまた、本
乳濁液は肝臓および他の身体組織から申し分なく迅速な
排泄時ｍ」を示す高度にフッ素化された有機化合物の使
用を可能にする。

またこれらは高濃度の過フッ化炭化水素の使用を可能に
するので、療法上効果的な代用血液としての本発明乳濁
液の使用に要求される高酸素含有容量乳濁液を製造でき
る。最後に、本発明乳濁液は安定なので、これらは高温
度釦、例えば１１５℃に１５分加熱することにより滅菌
できる。本発明の非常に驚くべき一面はこのような厳し
い条件でも本発明乳濁液の相分離を起こさないことであ
る。

これら新規な予想外の特性の結果として、本発明乳濁液
は先行技術による過フッ化炭化水素含有組成物の長く続
いた問題を解決しそしてこれら高度にフッ素化された有
機化合物を先ず第一に酸素運搬剤、「人工血」または赤
血球代用物としてまた生物学的イメージングのための造
影剤として使用するために、商業上有用な形で入手でき
るようにしたのである。

理論に拘束されることは望まないが、不発町名等は、本
発明乳濁液が高度フッ素化有機化合物を油の中に分散し
た状態で含むこと、および油−過フツ化炭化水素の組み
合わせは水と界面活性剤の中に乳化しているものと考え
ている。しかし、他の可能な相および界面も本発明の範
囲と意図の中にある。

本発明乳濁ｉ液および方法に有用な高度にフッ素化され
た有機化合物は酸素運搬剤、「人工血」あるいは赤血球
代用物、および生物学的イメージング用の造影剤として
以前に言われたものである。

これらには例えば過フッ化炭化水素、部分フツ素化炭化
水素およびそれらの誘導体および混合物が含まれる。例
えば、本発明′ＡＳｉ液に有用なフルオロ含有化合物に
は９〜１８炭紫の溝フッ化炭化水素、例えばペルフルオ
ロデカリン、ペルフルオロ−トリメチル−ビシクロ（３
，３，１）ノナンおよびペルフルオロ−２，２，４，４
−テトラメチルペンタン、９〜１２炭素ペルフルオロア
ミン、例えばペルフルオロトリプロピルアミン、ペルフ
ルオロトリブチルアミン、ペルフルオロジメチルアダマ
ンタン、ペルフルオロ−１−アナー三填式アミン、プロ
モーまたはヨード−置換過フッ化炭化水素、およびＦ−
４−メチルオクタヒドロキノリンジンがある。このよう
な化合物は、例えば米国特許第３．９６２，４３９＠、
第３，４９３，５８１号、第４．１１０，４７４号、第
４，１８６．２５３号、第４．１８７，２５２号、第４
，２５２，８２７号、第４．４２３，０７７号、第４，
４４３，４８０号、第４．５３４，９７８号および第４
，５４２，１４７号明細書、欧ヅ（イ特許願第８０７１
０号および第１５８．９９６号明細書、英国％許第１，
５４９，０３８号明細孜およびドイツ特許第２．６５０
，５８６−号明細書にａピ述されている。当然のことな
がら、これら高度にフッ素化された有機化合物の混合物
も本発明に杵る乳濁液および方法に使用できる。

なるべく本発明乳濁液は１種以上の〕ｉφフッ化炭化水
素を含むのがよく、そしてペルフルオロデカリン、ペル
フルオロジメチルアダマンタン、ペルフルオロオクチル
プロミド、ペルフルオロ−４−メチルオクタヒドロキノ
リンジン、ペルフルオロ−Ｎ−メチル−デカヒドロキノ
リン、Ｆ−メチル−１−オキサ−デカリン、ペルフルオ
ロ−ビシクロ（５，５，０）デカン、ペルフルオロ−オ
クタヒドロトリメチルシクロヘキサン、ペルフルオロイ
ソプロピルシクロヘキサン、およびペルフルオロ−４，
５−ジヒドロ−４−オクテンからなる群がら珂ばれる過
フッ化炭化水素を含むのが最も好ましい。生物学的イメ
ージングの造影剤として使用するには、ペルフルオロオ
クチルプロミドが本発明に係る特に適箔な高度にフッ素
化された有機化合物の一つである。

高度にフッ素化ちれた有機仕合物址たに１このような化
合物の混合物は、本発明乳濁液の約７５％（客用）址で
を占めることができる。なるべく本発ＢＡ乳濁液は１０
％から約７０％（容量）の過フッ化炭化水素を含有する
のがよい。乳濁液を「人工皿」あるいは赤血球代用物と
して用いようとするとき、フルオロ含有化合物はできる
だけ高い容量濃度で存在するのがよい。しかし、４０％
（容量）がしばしば好ましいのはこの濃度が全血の近似
の酸素含有容量に匹敵するからである。

本発明に係る乳濁液および方法に役立つ、実質的に界面
活性がなくかつ重要な意味をもつ程は水溶性でない油に
は、液体脂肪油、炭化水素、ワックス、例えば脂肪酸お
よびモノヒドロキシアルコールのモノエステル、長鎖エ
ーテル、ジグリセリド、シリコーン油およびニトリル類
がある。これらＫは、例えばバルミトイルオレエート、
オクチルニトリル、ドデシルニトリル、大豆油、ベニバ
ナ油、ヘキサデカン、Ｃ】２〜】８炭素鎖と一つの不飽
和を有するジグリセリド、および鉱油が含まれる。フル
オロ含有成分の場合と同様、これら油もまた本発明に係
る乳濁液および方法に単独でまた／′ｉ神々な組み合わ
せで使用できる。本発明乳濁液を医学的に使用しようと
するとき、浩然のことながら油または油の組み合わせが
生理学上容認できなければならない。例えば、本乳濁液
を「人工血」として用いようとする場合、本発明者等は
生理学上容認しうる液体１」ｈ′脂肪油用いるのがよい
と考える。

本発明乳濁液中に存在する油または油類の量は、広範囲
の傾度にわたり変化しつる。これは乳濁液の他の成分の
濃度と性質に依存し、主として乳濁液の過フッ化炭化水
素成分の特性に左右される。

成分の特定の州に対し容認しつる乳濁液をつくる実際の
油ｐ度は、本発明の教示による逆勺、棹々な涌牟度でｚ
ｔＰＡ液をつくシその安定Ｐ１・を試験するという簡単
な技術を用いて察易に決定される。この教示のホｐ囲内
で本発明者等は、典型的には約１０から６０％（乳濁液
の残りの非過フッ化炭化水素のｈ十の事）ｊ−１％）の
油または油、Ｈ１金物を使用する。なるべくは約１５か
ら２０液）−ｒ％を用いるのがよい。

本発明乳濁液に役立つ界面活性剤は公知の陰イオン、陽
イオン、非イオンおよび双性イオン界面活性剤のいずれ
かである。これらには、例えば１シ（イオン界面活性剤
、例えばアルキルまたはアリールサルフェート、スルホ
ネート、カルボキシレート、またはホスフェート、陽イ
オン界面活性剤、例えばモノ−、ジー、トリー、および
テトラアルキルまたはアリールアンモニウム塩、非イオ
ン界面活性剤、例えばアルキルまたはアリール化合物（
その親水性部分がポリオキシエチレン鎖、抛分子、ポリ
アルコール誘導体または仙の親水性基からなる）、およ
び双性イオン界面活り１：剤（これは上記陰イオン畜・
たは１易イオン基の馴み合わせでもよく、その疎水性部
分は他の重合体、例えばポリイソブチレンまたはポリプ
ロピレンオキシドからなる）が包含される。この場合も
また当然のことながら、これら界面活性剤の組み合わせ
を本発明に係る乳濁液に使用できる。史に芽た化合物の
混合物で、そのうちの−っ以上が界面活性剤でないがｍ
４−’＞合わされたときその化合物が界面活性剤として
作用する混合物も本発明乳濁液の界面活イ９・剤成分と
してｒ％　Ｍに使用できる。

なた、本発明乳濁液を［−人工ｍｌあるいは赤血球代用
物に用いようとするとき、界面活性剤−）たはそｎらの
組み合わせは生カ１１学手容認できなければならない。

例えば、「人工血」においては非イオン界面活性剤が好
ましい。本発明乳濁液に用いる界面活性剤は下記のもの
二部ホスファチド、レシチン、２よびオレイン酸アルカ
リ塩、例えばオレインｒ投ナトリウムの１４市Ｖ、上が
よい。

本発明乳濁液に用いる個々の界面活性剤の劉は、乳濁液
の他の成分の量や性質に依存するが、典型的には、約０
．５から７％（非過フッ化炭化水素情の重量％）の界面
活性剤が使用される。更に好ましくは約１〜２％（重量
）をｒす用する。

高度（でフッ柔化された有機化合物、油、界面活性作１
および水に力ｎえて、本発ψ１乳治液／′ｉＦ人工怖１
丑たは代用血、酸素運搬剤、または生物学的イメージン
グの造影４りに通常使用さＶ、る他の成分も含みつる。

例えば、代用血として用いるとき、本発明に保る′Ａ＾
ｉ液は、乳濁液の浸透圧をおよそ血液のそれにｇｌＡ］
節するため等加削、ＪＪｌ！型的にはグリセリンを含む
べきである。典型的には約２．５％（非過フッ化炭化水
木量のｆｉ量％）のグリセリンが使われる。しかし、他
の量および他の浸透圧調節剤、例えばＴｙｒｏｄｅ溶液
も同様に使用できる。本発明！Ｌ乳濁液また他の成分、
例えば帥加削、例えばデキストランまたけＨＥＳ　、お
よび酸化防止剤も含みうる。

本発明乳濁液は、本発明乳濁液の四つの主成分、即ち高
度にフッ素化された有機化合物、油、界面活性剤および
水をどの混合１１＠序で用いても調製できる。しかし最
適乳濁液をイ悼るには、界面活性剤の全部または一部と
若干の水との組み合わせの存在で、最初に過フッ化炭化
水素を油と混合するのがよいと考えられる。次に、この
締切の乳濁液を残りの水および残りの界面活イイト剤中
に乳化することにより最終乳濁液を調製する。

本発明に係る成分の混合と′ｉ１．化はｆｌｆｆ来の混
合器および乳化器のいずれかを用いて行なわれる。例え
ば、ＦｊＳｈｅｒブランド・タッチ・ミキサーおよびミ
クロフルイダイ→ｒ−を使用できる。また必要に応じ、
通常の摩砕によって本発明乳濁液における平均的な小滴
または粒子の大きさを減らすこともできる。

本発明の一形式においては、例えばペルフルオロインダ
ンを適当な界面活性剤を用いて水中に乳化する。もう一
つの形式では、ペルフルオロインダンを前以て調製さｎ
た静脈内投与用乳濁液の中にＩＬ化する。水中に約２０
から約５０容量％またはそれ以上のペルフルオロインダ
ンを含む乳濁液をつくることができる。乳化剤は約１か
ら１０チのオーダーで含まれ、例として卵ホスファチド
、リン脂質または約８２００の分子量をもつポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（Ｐｌｕｒｏ
ｎｊｃ　Ｆ　−６８）があげられる。他の型の界面活性
剤、例えはアルブミン、グリセリン、デキストラン、ゼ
ラチン、または仙、の天然に存在する界面活性剤も使用
できる。溶面を起こさない非イオン界面活性剤が好まし
い。乳濁液にはペルフルオロインダンおまひ界面活性剤
以外にイオン性の成分を含めるのがよいが、これは杷対
必要なことではない。界面活性剤の大部分はかなシ大き
い凝透活性をもつので、高浸透圧ｕ液とならないように
イオン組成を調節する何らかの省ｌハを払わねばならな
い。概して、乳濁液の調製においては、２よそ０．６か
ら０．９重量％の塩化ナトリウムが添加されるが、それ
はこれが浴面を起こさずにかな）迅速に注入できる濃度
だからである。リンゲル液をそのま＼、あるいは水で二
分の一濃度に希釈して適宜使用できる。ペルフルオロイ
ンダンまたはペルフルオロインダン含有液体組成物の導
入により冠状動脈における酸素運搬が促進される。分離
した動物器官をペルフルオロインダンまたは同化合物を
含有する液体組成物で１ＩＪｉ１７．できる。更にまた
、本発明ベルフルオロインダンホＩＪ成物は釆国特許第
４，５８６，５１１号明細書記載の手１１１目に従いＮ
ＭＲ技術を利用して使用することができる。

下記の例は本発明の各釉具体例を説、明するものである
が制限を与えるものではない。

例　　１ 本例では二つの乳（ホ）液を同じ方法でつくりそれらの
安定性を＃Ｓ較した。第一の乳濁液はペルフルオロデカ
リン４０容量％と次の混合物、即ち水（９６，３１ｆ量
％）、レシチン（１，２重量％）、グリセリン（２，５
］ｆｆ１ｔ％）および水酸化ナトリウム（ｐＨ８にする
まで）の混合物６０容＃％からなる通常の組成物であっ
た。第二の乳濁液は本発明に従って調製した。このもの
は下記の組成：ベルフルオロデカリン４０容搦″％と次
の混合物、即ち水（７８，８重量％）、レシチン（１，
２重量％）、グリセリン（２，５東聞“％）、大豆油（
１７，５重量％）および水酸化ナトリウム（ＰＨ８にす
るまで）の混合＊　６　１１Ｉ　′＃稲％を嘴した。こ
れら二つの乳濁液は、それらの成分を一緒にＦｊｓｈｅ
ｒブランド・タッチ・ミキサーで混合し、次にミクロフ
ルイよ゛イヂーに６０ボンド／平方インチで６０分間比
すことにより調製した。

第一の乳濁液にｔ光学顕微鏡便査によると第二の乳浴、
・液よりも小さい平均小γ薗粒径を有した。このものは
またより＾ひ度の水を含み、従って第二の乳濁液より分
散相が少なかった。従つでこれらだけに基づくと、第一
の乳濁液の方が第二の乳濁；液よ）一層安定であること
が期待できる筈であった。

しかし、褐−の「乳濁液」は非常に不安定で、室温にお
いて２４時間以内に相分離を示した。第二の乳濁液（本
発明に従って調製したもの）は大きい平均小滴または粒
子粒径と多量の分散相を有しながら、驚く程非常に安定
で、室温において４週間の貯蔵中実質的に相分離を示さ
ず、また小滴あるいは粒子の粒度分布に実質的に変化を
示さなかった。

この比較は本発明乳濁液が、高度にフッ素化された有機
化合物の先行組成物とは異神のものであることをはっき
り実証している。本発明孔ｎ＋を液の方がずっと安定で
あるだけでなく、これらはよシ大きい平均粒径あるいは
手簡粒径を有しながら、かつよシ多量の分散相を有しな
がら驚く程安定なのである。

例　　２ ペルフルオロデカリン４０容ｔ　％と次の成分、ν１」
ちベニバナ油（１０’ｔ−１ｔ％）、大豆油（１０重量
％）、レシチン（１，２ｍ４ｉｆ：％Ｌ　グリセリン（
２，５東聞％）、水（７（５，３重Ｍ％）および水酸化
ナトリウム（ｐＨ８−３にする筐で）を含有する第−乳
−１＠液６０容量チを含む乳濁液を調製した。ペルフル
オロデカリン２０ｍ１と第−ｆＬ濁液３Ｑｍｌｉとを合
わせ、この合併液をＦｊｓｂｅｒタッチ・ミキサーで２
０分間混合することにより最終乳渾ｊ液を調製した。次
に得られた乳濁液をミクロフルイダイザーに６０ボンド
／平方インチで１時間流した。

得られた均質化乳濁液は室温で４週間後も安定であるこ
とが光学顕倣鋪検査により実証された。

この検査の示すところによると粒子または小滴の粒度分
布に実質的に変化がなく、また相分離も実質的になかっ
た。

例　　６ 例２に記載の方〃−と実質的に同じ方法を用いて、ペル
フルオロデカリン４０各州゛％と下Ｈｄの成分、ｊｉ’
ｌＪちベニバナ油（１０重駁％）、大豆油（１０重量気
）、レシチン（２，ｏ重ｉｔ％）、グリセリン（２，５
重量％）、水（７５，５型針％）および水酸化ナトリウ
ム（ｐｉ（８−３にするまで）を含む第一乳濁／＆６０
容が°％とを含有する乳７へ１液を調製した。

前と同様、得られｆｔＣ乳濁液は室温で４．７→間佼も
依然安定であった。

例　　４ ペルフルオロデカリン４Ｄ＊量％と下記の成分、νＩＪ
ちベニバナ油（１０重量％）、大豆油（１０重量％）、
レシチン（２，Ｏｉ量％）、グリセリン（２，５重量％
）、ＸＭＯ−２０（例えば、米国特許第４，４４３，４
８０号明細書参照）　（０，１重１１、水（７５，４重
量％）および水酸イとナトリウム（ρ１１８．３となる
まで）を含む第一乳濁液６０名＠係とを含有する乳か）
液を調製した。ペルフルオロデカリン２０ｍ１を第一乳
濁液５Ｑｍｌと一緒に（７、この合併液をＦｉｓｈｅｒ
タッチ・ミキサーでレシチンとＸＭＯ−２ｆｌが完全に
爵けなまで？昆合することにより最終乳濁液をつくった
。次にこの乳濁液をミクロフルイダイナーに６０ポンド
／ｆ方インチで６０分分離流〜だ。得られた乳濁液は室
温で４週間候もな２安定であった。

ｆシリ５ ペルフルオロデカリン４０答佃％と次の成分、１、ｊｉ
ちベニバナ油（１０重搦慟）、大豆油（１［］重知知）
、レシチンＣｌ−２ＭＭ％）、グリセリン（２，５重量
％）、オレイン酸（０，８車肘％）、水（７５，５’、
ｊｆ８ｆ％）、２よび水酸化ナトリウム（−８，３とな
る祉で）を含む第一乳濁液６０合搦条とを含有する乳濁
液をつくった。ペルフルオロデカリン２３　ｍｌを第一
乳濁液３ＱｍＡとＦｉｓｈｅｒタッチ・ミキサーで１０
分間混合し、得られた乳濁液をミクロフルイダイ→ｒ−
に４５分間通すこと例より最終乳濁液をつくった。祷ら
れた乳濁液は室温で４週ＩＵｊ後もなか安定でめった。

例　　６ 例５の最終乳濁液に最終濃度２％（重ｈ；）までレシチ
ンを加え、レシチンが完全に溶解し終るまでこれを（１
も合した。次にこの乳濁液をミクロフルイダイ→Ｔ−に
６０ボンド／平方インチで６０分間箭１した。ｆｌられ
た乳汁・ｊ液は室温で４週曲後もなお安定であった。

例　　７ ペルフルオロデカリン４０　′＃ｍ％と、次の成分、ν
ＩＪち水（７８，８重量％）、レシチン（１，２重量％
）グリセリン（２，５重量％）、大豆油（１７，５重址
％）：ｌ、−よび水酸化ナトリウム（ｐｌｉ　８．０に
なるまで）を含む混合物６０容量チとを含有する乳濁液
をつくった。レシチン０．３７７．９　ｅペルフルオロ
デカリン２０ｍ１とＦ１ｓｈｅｒブランド・タッチ・ミ
キサーで１０分間混合することにより乳濁液をつくった
。

次に大豆油５．４９１５ｇを加え、再び１０分間混合し
、グリセリン０．７９４５．９を加え、再び１０分間混
合した。最後に水２４．７２１　Ｖをかきまぜながら段
階的に加えた。この添加は、―・初１２．３６ｇの水を
混合物に加えて過フッ化炭化水素−油−レシチン混合物
を分散させることにより行ない、得られた分散液をミク
ロフルイ本゛イサ゛−で６０ボンド／平方インチにおい
て３０分曲乳化した。次にミクロフルイタ゛イデーから
乳濁う液を取り出し、ｓｂの水をミクロフルイダイサ゛
゛−に注入した。前に調製したＩＬ乳濁液この水に簡加
後、侍られた混合９勿をミクロフルイダイヂ−に６０ボ
ンド／平方インチで６０分流し、水酸化ナトリウムで−
」を８．０　Ｋ脚筒した。次に再びこの乳濁液をミクロ
フルイク゛イヂーに６０ボンド／平方インチで３Ｑ分間
流した。最終乳Ｎ）液は室温で４週間後もなお安定であ
った。

例　　８ ペルフルオロデカリン４０答量％と次の成分、１’ｊｌ
ｌち水（７８，８重量％）、レシチン（１，２重量％）
、グリセリン（２，５重量％）、ヘキサデカン（１７，
５重＃％）、および水酸化ナトリウム（ｐＨ８，０にな
るまで）を含む混合物６０容ｋ１．　％とを含有する乳
濁液を調製した。例７記載の方法と実質的に同じ方法を
使用した。最終乳濁液は室温で４週間後もなお安定であ
った。

例　　９ 例８のものとＩＨ１様の乳濁液をつくるが、ただしヘキ
サデカンの代多に鉱油を使用した。この場合も廿た、乳
濁液の調製に例７記載のものと実質的に同じ方法を使用
した。最終乳！！Ａ１液は室温で４週間後もなお安定で
あった。

例１０ ペルフルオロデカリン５５容幇％と次のｍｌ、Ｊｉ’ｌ
Ｊちベニバナ油（１０Ｍ量％）、大豆油（１０重量％）
、グリセリン（２，５重量％）、レシチン（２電蓄％）
および水（７５，５重量％）、および水酸化ナトリウム
（ｐｉ−１８になるまで）を含む混合物４５容奮％とを
含有する乳濁液をつくった。この乳濁液をつくるため、
油含有混合物’＋８ｍ１ｚペルフルオロデカリン２２ｍ
１．およびオレイン酸１％（全体に基づいた重量％）を
用いた。例７記載のものと実質的に同じ方法を使用した
。最終乳濁液をＦｉｓｈｅｒタッチ・ミキサーで２０分
間、次にミクロフルイダイデーで６５ボンド／平方イン
チに２いて１５サイクルの間混合した。この乳濁液は室
温で安定であった。

例１１ ペルフルオロデカリンフ０８８％と下記の成分、即ちベ
ニバナ油（１０重量％）、大豆油＜、１ｏ彦：搦％）、
レシチン（１，２ｘ情％）、グリセリン（２，５重量％
）、水（７６，３重量％）、および水岐化ナトリウム（
−８，０になるまで）を含む混合１ｙＡ３０容愈チとを
含有する乳濁液をつくった。最終１Ｌ濁液を調製するた
め、ペルフルオロデカリン２１ｍ１％油含有産合物９ｍ
ｌ、およびオレイン酸０．５％（全体に基づく重量％）
を使用した。例１０におけるように、最終乳濁液をつく
るため例７記載の方法と実質的に同じ方法を用いた。次
に最終乳濁液をＦｉｓｈｅｒタッチ・ミキサーで２０分
間、次にミクロフルイダイず−で６５ポンド／平方イン
チにおいて１５サイクルの間混合した。この乳濁液は室
温で安定であった。

例１２ ペルフルオロオクチルプロミド１６．５ｍ１（５５容量
％）と他の成分の例１１記載のものと同じン毘合物１３
．５ｍｌとを含む″Ａ漸ｊ液を調製した。例１０および
例１１に記載のそれと同じ混合および流動化の様式を用
いた。最終乳濁液は室温で安定であった。

例１３ Ａｂｂｏ　ｔ　ｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ　ｉｅｓ　Ｍ　
Ａの静脈内投与用脂肪乳濁液、即ちＬ工ＰＯ８ＹＮ　ｎ
の中にペルフルオロインダン１０容量％を混合すること
によりペルフルオロ−シス−インダンの乳濁液を調製し
た。ＬＩＰＯ８’１■は１０チおよび２０％濃度で供給
される。本例では、１０％濃度のＬＪＰＯ８ＹＮ…を使
用したが、このものは注射用水の中にベニバナ油５％、
大豆油５％、乳化剤として添加された卵ホスファチド１
．２％まで、およびグリセリン２．５％を含む。水酸化
ナトリウムを添加してＰＨを約８．０に調節した。

Ｌ工ＰＯ８ＹＮ　Ｕ　１０％はおよそ３２０　ｍｏｓｍ
／、、ｅの浸透圧濃度をもつ。脂肪、リン脂質およびグ
リセリンを含むＬＩＰＯ８ＹＮ　ｎ　１０％の全カロリ
ー値は１．１Ｋｃａｌ　／　ｍｌである。この全体のう
ち約０．６　Ｋｃａｌ　／ｍｌはリノール酸によシ供給
される。

本例におけるペルフルオロインダン乳濁液を、次に体重
１キログラム当＃　２０　ｅｅの用量でマウスに静脈内
注射した。静脈注射時に毒性の徴候およびガスまたは蒸
気塞栓症のきざしはなかった。ま６ま たペルフルオロインダンはペルフルオロデカリンよシ約
５倍早く動物の身体から排泄されることも決足された。

更に詳しく言えば、ペルフルオロインダンに対する平均
蒸散速度（マイクロリットル７日で表わす）ｉｄ注入時
の約３ｏマイクロリツトル／８から２日月の約５マイク
ロリツトル／日のレベルに減少し、続いて６日月後１マ
イクロリットル／日未満に迅速に減少した。

比較のため、ペルフルオロ−１，３，５−）ＩＪメチル
シクロヘキサンを１０％ＩＪＰＯ８ＹＮ　Ｕ　巾約１０
容量チの濃度で同様の仕方で乳化し、約２０ｃｅ／キロ
グラムの用量でマウスに静脈内注射した。

マイクロリットル７日で表わした平均蒸散速度は注入Ｗ
後約１０のレベルで観察され、１日日後約５マイクロリ
ットル／日のレベルにそして４日月後約２１７２マイク
ロリットル／日に減少した。それ故に、ペルフルオロイ
ンダンの蒸散速度と比較してみると、後者は加味化合物
あるいけ姉妹化合物とみなされるペルフルオロトリメチ
ルシクロヘキサンの速度より相箔に早い。

同＆な仕方でベルフルオロインプ′ロビルシクロヘキサ
ンを、１０％Ｌ工ＰＯ８ＹＮ　７１を用いて約１０容量
％の濃度で乳化し、約２０Ｃｅ／キログラムの用量でマ
ウスに静脈内注射した。予イυした通シ、このペルフル
オロイソプロピルシクロヘキサンの蒸散速度はペルフル
オロトリメチルシクロヘキサンのそれと本質的に同じで
あった。しかし、ペルフルオロインダンと比較すると、
後者はマウスの身体から予想外に早い速度で蒸散あるい
は除去される。

このようにして、本例はガスまたは蒸気塞栓症を起こす
ことなく、ペルフルオロインダンを動物体に注射できる
ことを実証している。史にまた、有毒な影響を伴なわず
にガス運搬のｍ能を来たすよう波ルフルオロインダンの
乳濁液ケつくりそして静脈内に注入できる。更にまた、
類似化合物と比較したとき、全く予想外に蒸散速度が有
意に早い。

例１４ ベルフルオローシスーインダンニ対する例１３されるべ
きであることを理解されるに違いない。

の手順を繰り返すが、ただし１０％ＬＩＰＯ８ＹＮ　１
１を用いて１０容量％の乳濁液を４０Ｃｅ／キログラム
の用量でマウスに静脈内注射した。ペルフルオロインダ
ンのよ）大量を用いて同様な蒸散速度が観察されたが、
ただし注射後により多量のペルフルオロインダンが蒸散
していた、枯」ちおよそ１日目で約３０マイクロリツト
ル／日、２日目で約１７マイクロリツトル／日、６日目
で約１０マイクロリツトル／日、４日目で約４マイクロ
リツトル／日、そして７日目でほとんど０マイクロリッ
トル／日が観察された。それ具間は、４０Ｃ（・／キロ
グラムのレベルで静脈内注射したマウスについての実験
で、例１３によるもつと低用例の２０　Ｑ（＝　／キロ
グラムにおける結果と本省的に同じ結果が′ｍられた。

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）高度にフッ素化された有機化合物、実質的に界面
   活性がなくまた有意に水溶性でない油、界面活性剤およ
   び水からなることを特徴とする乳濁液。
2. （２）高度にフッ素化された有機化合物は過フッ化炭化
   水素である、特許請求の範囲第１項記載の乳濁液。
3. （３）高度にフッ素化された有機化合物は、ペルフルオ
   ロデカリン、ペルフルオロジメチルアダマンタン、ペル
   フルオロオクチルブロミド、ペルフルオロ−４−メチル
   −オクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−Ｎ−メチ
   ル−デカヒドロキノリン、Ｆ−メチル−１−オキサ−デ
   カリン、ペルフルオロ−ビシクロ（５．３．０）デカン
   、ペルフルオロオクタヒドロキノリジジン、ペルフルオ
   ロ−５，６−ジヒドロ−５−デセン、ペルフルオロイン
   ダン、ペルフルオロトリメチルシクロヘキサン、ペルフ
   ルオロイソプロピルシクロヘキサン、およびペルフルオ
   ロ−４，５−ジヒドロ−４−オクテンからなる群から選
   ばれる、特許請求の範囲第１項記載の乳濁液。
4. （４）乳濁液は約１１５℃で約１５分間加熱後安定であ
   る、特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に
   記載の乳濁液。
5. （５）油は、乳濁液中の高度にフッ素化された有機化合
   物の外の成分の量の約１０から３０重量％の量で存在す
   る、特許請求の範囲第１項記載の乳濁液。
6. （６）油は、乳濁液中の高度にフッ素化された有機化合
   物の外の成分の量の約１５から２０重量％の量で存在す
   る、特許請求の範囲第５項記載の乳濁液。
7. （７）油は生理学上容認できる油である、特許請求の範
   囲第１項記載の乳濁液。
8. （８）油は液体脂肪油からなる群から選ばれる、特許請
   求の範囲第１項または第７項記載の乳濁液。
9. （９）界面活性剤は、乳濁液中の高度にフッ素化された
   有機化合物の外の成分の量の約０．５から７重量％の量
   で存在する、特許請求の範囲第１項記載の乳濁液。
10. （１０）界面活性剤は、乳濁液中の高度にフッ素化され
    た有機化合物の外の成分の量の約１から２重量％の量で
    存在する、特許請求の範囲第９項記載の乳濁液。
11. （１１）界面活性剤は生理学上容認できる界面活性剤で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の乳濁液。
12. （１２）界面活性剤はレシチンである、特許請求の範囲
    第１項または第１１項記載の乳濁液。
13. （１３）高度にフッ素化された有機化合物は約７５％か
    ら約１０容量％の量で存在する、特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の乳濁液。
14. （１４）高度にフッ素化された有機化合物は約４０容量
    ％存在する、特許請求の範囲第１３項記載の乳濁液。
15. （１５）等張剤、浸透圧調節剤、血清増量剤および酸化
    防止剤からなる群中の少なくとも１種の化合物を更に含
    む、特許請求の範囲第１項記載の乳濁液。
16. （１６）特許請求の範囲第１項から第１５項までのいず
    れか１項に記載の乳濁液を、ヒトにおける酸素運搬に治
    療上有効な量で含有することを特徴とする、赤血球代用
    物。
17. （１７）特許請求の範囲第１項から第１５項までのいず
    れか１項に記載の乳濁液を、核磁気共鳴、Ｘ−線および
    超音波からなる群から選ばれる物理療法によるイメージ
    ングに臨床的に有効な量で含有することを特徴とする、
    生物学的イメージングの造影剤。
18. （１８）高度にフッ素化された有機化合物、実質的に界
    面活性がなくかつ有意に水溶性でない油、界面活性剤お
    よび水からなる乳濁液の製造法において、界面活性剤の
    全部または一部および水の若干の存在下に、高度にフッ
    素化された有機化合物を油と混合することにより最初の
    乳濁液をつくり、この最初の乳濁液、残りの水および残
    りの界面活性剤を乳化することにより最終乳濁液をつく
    る工程からなることを特徴とする、上記方法。
19. （１９）最終乳濁液を約１１５℃に約１５分間加熱する
    （前記乳濁液はこれら条件下でその安定性を保持する）
    ことにより最終乳濁液を滅菌する工程を更に含む、特許
    請求の範囲第１８項記載の方法。
20. （２０）ガスまたは蒸気塞栓症を起こさずに動物体に注
    入することができるペルフルオロインダンから本質的に
    なることを特徴とする、ガス運搬剤液体組成物。
21. （２１）酸素を運搬するのに十分な量で含まれるペルフ
    ルオロインダンの乳化粒子、無毒性、非溶血量の乳化剤
    、および水を含む水性乳濁液からなる特許請求の範囲第
    ２０項記載の組成物。
22. （２２）ガスまたは蒸気塞栓症を起こさずに使用できる
    人工血液体組成物において、水、ペルフルオロインダン
    および界面活性剤から本質的になることを特徴とする、
    上記組成物。
23. （２３）ガスまたは蒸気塞栓症を起こさずに動物体に使
    用できる核磁気共鳴造影剤において、特許請求の範囲第
    １項または第６項記載の組成物から本質的になることを
    特徴とする、上記組成物。
24. （２４）動物体または単離された器官に酸素運搬を支え
    る方法において、前記動物体または器官に特許請求の範
    囲第１項または第６項記載の組成物を導入することを特
    徴とする、上記方法。