JPS58225013A - フルオロカ−ボン乳化製剤 - Google Patents
フルオロカ−ボン乳化製剤Info
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- JPS58225013A JPS58225013A JP57110200A JP11020082A JPS58225013A JP S58225013 A JPS58225013 A JP S58225013A JP 57110200 A JP57110200 A JP 57110200A JP 11020082 A JP11020082 A JP 11020082A JP S58225013 A JPS58225013 A JP S58225013A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明け、大量出血患者の救命、臓器移植に併う臓器の
保存等に用いられる酸素運搬能勿もつ医療用フルオロカ
ーボン乳剤に関するものである。
保存等に用いられる酸素運搬能勿もつ医療用フルオロカ
ーボン乳剤に関するものである。
フルオロカーボン乳剤が咄乳動物の代用赤血球並びに臓
器移植のための臓器、保存潅流液として、特に酸素運搬
能葡代行δせる目的の輸液として用い得る可能性’ｋＷ
することはすでに報告場れている、〔リーランド シー
、クラーク ジュニア（Ｌｅｌａｎｄ ｃ、Ｃ１ａｒ
ｋ Ｊｒ）、、ベーカティニ、エフ、 （Ｂｅｃａ
ｔｔｉｎｉ、Ｆ）、、 カブラン、ニス、 （Ｋａｐ
ｌａｎ、Ｓ）ｒ合成血液の生理Ｊ （Ｔｈｅ Ｐｈｙ−
ａｉｏｌｏｇ）’ ｏｆ ａｙｎｔｈｅｔｉｃ
ｂｌｏｏｄ）ジャーナル オブ トラシック 力ルデイ
オパスキュラール サージエリ１イ （Ｊ、Ｔｈｏｒａ
ｃｉｃ Ｃａｒｄｉ−ｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇ
、）第６０巻第７５７〜７７３ページ、１９７０年、ガ
イヤー、アール、ピー（Ｇａｙｅｒ、ルＰ、）［フルオ
ロカーボン−ポリオール人工血液Ｊ （Ｆｌｕｏｒｏｃ
ａｒｂｏｎ−ｐｏｌ）’ｏｌａｒｔｉｆｉｃｉａｌ
ｂｌｏｏｄ ５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ。）ニューイン
グランド ジャーナル オブ メデイシン（Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌ−Ｊ、Ｍｅｄ、）第一２８９巻第１０７７〜１０
８２ページ、１９’７３年１しかしながら、従来のフル
オロカーボン乳剤はその製剤学的な不安定性から実用的
であるとはいえず、人工赤血球としてフルオロカーボン
乳剤を実用化するためには長期間にわたって粒子径に変
化のない安定な製剤を開発する必狡がある。
器移植のための臓器、保存潅流液として、特に酸素運搬
能葡代行δせる目的の輸液として用い得る可能性’ｋＷ
することはすでに報告場れている、〔リーランド シー
、クラーク ジュニア（Ｌｅｌａｎｄ ｃ、Ｃ１ａｒ
ｋ Ｊｒ）、、ベーカティニ、エフ、 （Ｂｅｃａ
ｔｔｉｎｉ、Ｆ）、、 カブラン、ニス、 （Ｋａｐ
ｌａｎ、Ｓ）ｒ合成血液の生理Ｊ （Ｔｈｅ Ｐｈｙ−
ａｉｏｌｏｇ）’ ｏｆ ａｙｎｔｈｅｔｉｃ
ｂｌｏｏｄ）ジャーナル オブ トラシック 力ルデイ
オパスキュラール サージエリ１イ （Ｊ、Ｔｈｏｒａ
ｃｉｃ Ｃａｒｄｉ−ｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇ
、）第６０巻第７５７〜７７３ページ、１９７０年、ガ
イヤー、アール、ピー（Ｇａｙｅｒ、ルＰ、）［フルオ
ロカーボン−ポリオール人工血液Ｊ （Ｆｌｕｏｒｏｃ
ａｒｂｏｎ−ｐｏｌ）’ｏｌａｒｔｉｆｉｃｉａｌ
ｂｌｏｏｄ ５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ。）ニューイン
グランド ジャーナル オブ メデイシン（Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌ−Ｊ、Ｍｅｄ、）第一２８９巻第１０７７〜１０
８２ページ、１９’７３年１しかしながら、従来のフル
オロカーボン乳剤はその製剤学的な不安定性から実用的
であるとはいえず、人工赤血球としてフルオロカーボン
乳剤を実用化するためには長期間にわたって粒子径に変
化のない安定な製剤を開発する必狡がある。
フルオロカーボン乳剤においてその粒子の大きさは乳剤
の毒性、効力に重要な役割１演じている〔ヨコヤマ、ケ
ー。、ヤマ、ノウチ、ケー、、ワタナベ、エム９．ムラ
シマ、アール０．マツモ）、 ｆイ、。
の毒性、効力に重要な役割１演じている〔ヨコヤマ、ケ
ー。、ヤマ、ノウチ、ケー、、ワタナベ、エム９．ムラ
シマ、アール０．マツモ）、 ｆイ、。
ハマノ、ティー０．オカモト、エッチ０．スヤマ。
ティー。、ワタナベ、アール０．ナイトウ、アール「パ
ーフルオロデカリンエマルジョンの調製−人工赤血球へ
のアプローチＪ （Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ ｐ
ｅｒｆｌｕｏｒｏｄｅｃａｌｉｎ ｅｍｕｌｓｉｏｎ。
ーフルオロデカリンエマルジョンの調製−人工赤血球へ
のアプローチＪ （Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ ｐ
ｅｒｆｌｕｏｒｏｄｅｃａｌｉｎ ｅｍｕｌｓｉｏｎ。
ａｒＬ ａｐｐｒＯａＣｈ ｔＯ４ｔｈｅ ｒｅｄ Ｃ
ｅ１１８ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ）フエーデレーショ／
、グロシーデイング（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇ）第３４巻第１４７８〜１４８３ページ、
１９７５年５月１すなわち、粒子径の大きな乳剤は嵩性
が高く血流中での粒子の滞留時間も短い。従ってフルオ
ロカーボン乳剤を人工赤血球として大量出血患者の救命
用輸液として用いる場合、その乳剤粒子の平均粒子径は
０．３μ以下１．好萱しくけ０．２μ以下である（栃開
昭４８ ２２６１２）。
ｅ１１８ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ ）フエーデレーショ／
、グロシーデイング（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇ）第３４巻第１４７８〜１４８３ページ、
１９７５年５月１すなわち、粒子径の大きな乳剤は嵩性
が高く血流中での粒子の滞留時間も短い。従ってフルオ
ロカーボン乳剤を人工赤血球として大量出血患者の救命
用輸液として用いる場合、その乳剤粒子の平均粒子径は
０．３μ以下１．好萱しくけ０．２μ以下である（栃開
昭４８ ２２６１２）。
又、粒子径とは別に、人工赤血球の泪的でフルオロカー
ボンを使用するためには、静脈内に投与されたフルオロ
カーボンが＃累運搬という本来の目的を終えた後、速や
かに体外に排泄される必要がある。
ボンを使用するためには、静脈内に投与されたフルオロ
カーボンが＃累運搬という本来の目的を終えた後、速や
かに体外に排泄される必要がある。
ところで、本発明者らは先に一般式
（式中、Ａ環及びＢ環はそれらのいずれが一方又は双方
が低級パーフルオロアルキル基で置換されていてもよく
、ｔは３または４を、ｍ十ｎは２ま。
が低級パーフルオロアルキル基で置換されていてもよく
、ｔは３または４を、ｍ十ｎは２ま。
たは３會、Ｒは低級パーフルオロアルキル基を示す０ン
で衣わさｎるパーフルオロ化合物ケ創装しｆｃが（％願
昭５６−１９１３５７号）、当該化合物（Ｉ）をはじめ
とし・ズ１．膨大な数の化合物について検討ケ重ねてき
たところ、化合物（Ｉ）中の特定化合物、即ち、式 ％式％ ）） で表わされる新規パーフルオロ化合物が長期間安定な超
微粒子乳剤に！４し得、しかも生体外排出性にすぐれて
いることを見出し、本発明を完成するに至った。
で衣わさｎるパーフルオロ化合物ケ創装しｆｃが（％願
昭５６−１９１３５７号）、当該化合物（Ｉ）をはじめ
とし・ズ１．膨大な数の化合物について検討ケ重ねてき
たところ、化合物（Ｉ）中の特定化合物、即ち、式 ％式％ ）） で表わされる新規パーフルオロ化合物が長期間安定な超
微粒子乳剤に！４し得、しかも生体外排出性にすぐれて
いることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、酸素運搬成分が化合物（Ｉｎ及び
化合物（ＩＩＩ）から選はれた少なくとも一種である酸
素運搬能？有する医療用フルオロカーボン乳化製剤葡提
供するものである。
化合物（ＩＩＩ）から選はれた少なくとも一種である酸
素運搬能？有する医療用フルオロカーボン乳化製剤葡提
供するものである。
虚索運搬能會府する医療用パーフルオロカーボン乳剤自
体は既知であり、本発明はパーフルオロカーボンとして
特定のパーフルオロ化合物、即ち化合物（１１）及び（
ＩＩＩ） ｋ選択したものである。
体は既知であり、本発明はパーフルオロカーボンとして
特定のパーフルオロ化合物、即ち化合物（１１）及び（
ＩＩＩ） ｋ選択したものである。
従って本発明のパーフルオロカーボン乳化製剤自体とし
ては、従来のものと同様のものがあげられる。即ち、パ
ーフルオロ化合物が水中に分散した水中油型乳剤でオ９
、パーフルオロ化合物の配合ｆは５〜５０ｗ／ｖ％、好
ましくはｌｏ〜４゜ｗ／ｙ％である。
ては、従来のものと同様のものがあげられる。即ち、パ
ーフルオロ化合物が水中に分散した水中油型乳剤でオ９
、パーフルオロ化合物の配合ｆは５〜５０ｗ／ｖ％、好
ましくはｌｏ〜４゜ｗ／ｙ％である。
乳剤の調製にあたって乳化剤としては高分子系非イオン
性界面活性剤、リン脂質などが用いられ、その添加量は
１〜５ ｗ ／ ｖチである。
性界面活性剤、リン脂質などが用いられ、その添加量は
１〜５ ｗ ／ ｖチである。
ここに高分子非イオン系界面活性剤とは分子量２．００
０〜２０，０００であり、例えはボリオギシエチレンー
ポリオキングロビレンコボリマー、ポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油訪導体な
どがめげられ、”！ｆＣリン脂質としては卵黄リン脂質
、大豆リン脂質などがあげら扛る。さらに所望にょシ乳
１ヒ剤として、たとえば炭素数８〜２２、就中１４〜２
ｏの脂肪酸、これらの生理的に受は人ｎられる塩〔例、
アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム地などλモノ
グリセライドなど〕葡加えてもよい。かがるものの例と
しては、たとえばカプリル私カプリン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸
、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキ
ドン酸及びそれらのナトリウム又はカリウム塩及びそれ
らのモノグリセライドなどがあけられる。それらの添加
量は０．００１〜０，０１ｗ７７％である。
０〜２０，０００であり、例えはボリオギシエチレンー
ポリオキングロビレンコボリマー、ポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油訪導体な
どがめげられ、”！ｆＣリン脂質としては卵黄リン脂質
、大豆リン脂質などがあげら扛る。さらに所望にょシ乳
１ヒ剤として、たとえば炭素数８〜２２、就中１４〜２
ｏの脂肪酸、これらの生理的に受は人ｎられる塩〔例、
アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム地などλモノ
グリセライドなど〕葡加えてもよい。かがるものの例と
しては、たとえばカプリル私カプリン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸
、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキ
ドン酸及びそれらのナトリウム又はカリウム塩及びそれ
らのモノグリセライドなどがあけられる。それらの添加
量は０．００１〜０，０１ｗ７７％である。
ｍ買としては生理的に受は入れられる水溶液、たとえば
生理食塩液又は乳酸加リンゲル液などが用いられる。
生理食塩液又は乳酸加リンゲル液などが用いられる。
要すれば、さらにグリセロールの如き等張化剤、コロイ
ド浸透圧調整のためにＨＥＳ、デキストランの悼な血漿
増社剤ケ添加してもよい。
ド浸透圧調整のためにＨＥＳ、デキストランの悼な血漿
増社剤ケ添加してもよい。
本発明乳剤は各成分全任意の順序に混合して粗乳化し、
適当な乳化機（たとえは、マント、ンゴーリン型乳化機
）によって粒子径が０．３μ以下となるように均質化す
ることによって調整される。
適当な乳化機（たとえは、マント、ンゴーリン型乳化機
）によって粒子径が０．３μ以下となるように均質化す
ることによって調整される。
ｆた化合物（１１）及び（ＩＩＩ）は、たとえば特願昭
５６−１９１３５７号明細書に記載の方法、即ち対応す
るパーヒドロ化付？ｌ’に電解フツ素化法などにてフッ
素化することによって製造さ扛る。
５６−１９１３５７号明細書に記載の方法、即ち対応す
るパーヒドロ化付？ｌ’に電解フツ素化法などにてフッ
素化することによって製造さ扛る。
本発明に係るパーフルオロカーボン乳化製剤は、酸素運
搬能？弔するものであるから、たとえば酸素運搬用輸液
（いわゆる代用赤血球）、臓器保存潅流液などとして使
用場れる。
搬能？弔するものであるから、たとえば酸素運搬用輸液
（いわゆる代用赤血球）、臓器保存潅流液などとして使
用場れる。
本発明パーフルオロカーボン乳化製剤ケ、たとえば酸素
運搬用輸液として使用する場合には、通常静注によって
投与され、その投与量はｈｋ人１回当り５０〜２，００
０ｃｃである０ 参考例１ 電解槽として、モネルメタル製容蓋１．５ｔであり、極
間距離１．７〜２．０龍で交互に配列されたニッケル製
の（純度９９．６％以上）極板（陽極６枚、陰極７枚）
葡Ｍし、有効陽極面積１０．５ｄｆｉ’で槽上部には銅
製の還流冷却器を備えたものを用いた。
運搬用輸液として使用する場合には、通常静注によって
投与され、その投与量はｈｋ人１回当り５０〜２，００
０ｃｃである０ 参考例１ 電解槽として、モネルメタル製容蓋１．５ｔであり、極
間距離１．７〜２．０龍で交互に配列されたニッケル製
の（純度９９．６％以上）極板（陽極６枚、陰極７枚）
葡Ｍし、有効陽極面積１０．５ｄｆｉ’で槽上部には銅
製の還流冷却器を備えたものを用いた。
この電解槽にフッ化水素１．２ｔ’に導入し、予備電解
により微量の不純物（水分及び硫酸）を除去した。次い
でＮ−メチルパーヒドロキノリン０．８５モル（１３０
Ｊｉ’）′にフッ化水素中に浴解しヘリウムガスを流速
１００ ｇｌ／ｍｉｎで槽上部より通じながら陽極電流
密度１．０〜２．０ Ａ／ｄｍ”、電圧４．０〜６．２
Ｖ、浴温４〜ｌＯ℃で電解し、電解電圧が９．ＯＶに達
する萱で１０５１Ａｈｒ電解を行った。フッ化水素は２
４時間につき２００ 履／追加した。電解中に生成した
ガスは、盪ずフッ化ナトリウムペレット全充填した鉄管
に通じて随伴するフッ化水素を除いたのち、ドライアイ
ス−アセトンで冷却したトラップに導き液化捕集したと
ころ９．Ｆｌの無色の液体が得られた。一方、電解槽内
の浴液は二層に分かれ、上層はフッ化水素、下層はフル
オロカーボン類で、下層全労離し秤量したところ２６３
１１であった。
により微量の不純物（水分及び硫酸）を除去した。次い
でＮ−メチルパーヒドロキノリン０．８５モル（１３０
Ｊｉ’）′にフッ化水素中に浴解しヘリウムガスを流速
１００ ｇｌ／ｍｉｎで槽上部より通じながら陽極電流
密度１．０〜２．０ Ａ／ｄｍ”、電圧４．０〜６．２
Ｖ、浴温４〜ｌＯ℃で電解し、電解電圧が９．ＯＶに達
する萱で１０５１Ａｈｒ電解を行った。フッ化水素は２
４時間につき２００ 履／追加した。電解中に生成した
ガスは、盪ずフッ化ナトリウムペレット全充填した鉄管
に通じて随伴するフッ化水素を除いたのち、ドライアイ
ス−アセトンで冷却したトラップに導き液化捕集したと
ころ９．Ｆｌの無色の液体が得られた。一方、電解槽内
の浴液は二層に分かれ、上層はフッ化水素、下層はフル
オロカーボン類で、下層全労離し秤量したところ２６３
１１であった。
上記の生成ガスの冷却捕集液及び電解槽の下層液体の合
わせたものに、等容蓋の７０％ＫＯＨ水浴液とジイソブ
チルアミンを加えて７日間環流會行った。分液ロートで
ノく−フルオロ体を分離後、１０ ｗ ／ ｖ ％のヨ
ウ化カリウム含有９０ ｗ ／ ｖ ％アセトン水溶液
で洗葎して、次にスピニングノくンドカラム付の棺密分
貿装置で精密分留全行い、ツク−フルオロ−Ｎ−メチル
パーヒドロキノリン４４ｇ（収率１０％）（沸点：１５
０〜ｂ ６０ ｍＨｇ’ ） ｋｍた０当該化合物は赤外吸収ス
ペクトル、Ｆ核磁気共鳴スペクトル、マススペクトルな
どによυ分析しｉｉ来、目的化合物であるノく一フルオ
ローＮ−メチルペルヒドロキノリンであることが確認さ
れ′ｆＣ，０ 参考例２ 参考？ｌ１１と同様にしてパーフルオロ−Ｎ−メチルデ
カハイドロイソキノリン（沸点＝１５１〜１５５℃／
７６０ ｍｍＨｌり？得た。
わせたものに、等容蓋の７０％ＫＯＨ水浴液とジイソブ
チルアミンを加えて７日間環流會行った。分液ロートで
ノく−フルオロ体を分離後、１０ ｗ ／ ｖ ％のヨ
ウ化カリウム含有９０ ｗ ／ ｖ ％アセトン水溶液
で洗葎して、次にスピニングノくンドカラム付の棺密分
貿装置で精密分留全行い、ツク−フルオロ−Ｎ−メチル
パーヒドロキノリン４４ｇ（収率１０％）（沸点：１５
０〜ｂ ６０ ｍＨｇ’ ） ｋｍた０当該化合物は赤外吸収ス
ペクトル、Ｆ核磁気共鳴スペクトル、マススペクトルな
どによυ分析しｉｉ来、目的化合物であるノく一フルオ
ローＮ−メチルペルヒドロキノリンであることが確認さ
れ′ｆＣ，０ 参考例２ 参考？ｌ１１と同様にしてパーフルオロ−Ｎ−メチルデ
カハイドロイソキノリン（沸点＝１５１〜１５５℃／
７６０ ｍｍＨｌり？得た。
実施例１
卵黄リン脂質４００ｇとバルミチン酵ナトリウム４９を
乳酸化リンゲル液８．５を中に添加し、ミキサーでかき
まぜ粗乳化液ｋＫｌｓ製し、この液に化合ｖＩＪ（ｍ〕
２．ｓＫｔ會ｉｘ＋ｔ、更Ｋ ミキ−ｔｌ−−ｆ’ｓ
＜ カきまぜ粗乳化液會裂した。この相乳化液を噴射式
乳化機（マントンゴーリン社製）の液槽に入れて循環さ
せ、液温な５０±５℃に保ちながら乳化上行った。得ら
れた乳剤の化合物（■１）の議題は２７、３ ｗ／ ｖ
％であった。遠心沈降法によって測定した粒子径は０．
０５〜０．２５μであシ、江射用バイアルに分注して施
栓し、これ會回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行っても
粒子径の顕著な増大は認めなかった。
乳酸化リンゲル液８．５を中に添加し、ミキサーでかき
まぜ粗乳化液ｋＫｌｓ製し、この液に化合ｖＩＪ（ｍ〕
２．ｓＫｔ會ｉｘ＋ｔ、更Ｋ ミキ−ｔｌ−−ｆ’ｓ
＜ カきまぜ粗乳化液會裂した。この相乳化液を噴射式
乳化機（マントンゴーリン社製）の液槽に入れて循環さ
せ、液温な５０±５℃に保ちながら乳化上行った。得ら
れた乳剤の化合物（■１）の議題は２７、３ ｗ／ ｖ
％であった。遠心沈降法によって測定した粒子径は０．
０５〜０．２５μであシ、江射用バイアルに分注して施
栓し、これ會回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行っても
粒子径の顕著な増大は認めなかった。
実施例２
化合？７ （ＩＩＩ）の代シに化合物（ｆｆ） ’＆用
いるほかは実施例１の操作と同様の操作を行って乳剤を
倚た。かくして得られた乳剤の粒子径は０．０５〜０２
５μであった。
いるほかは実施例１の操作と同様の操作を行って乳剤を
倚た。かくして得られた乳剤の粒子径は０．０５〜０２
５μであった。
芙験例１ 乳剤の安定性
本発明で選択したバーフルオロカーボン全２０１１卵黄
リン脂質４ｔｉＶｃＨ２０に加工全量を２００ｎｒｌと
し、マントンゴーリン型乳化機によりちつ素ガス気流下
で２００〜６００Ｋｐ／ｃ＋＋ｌで液温を４０〜４５℃
に保ちながら乳化ｔおこなった。得られた各乳剤％、（
０，６５ミクロンのメンブランフィルタ−でろ過し、２
０ｒｔｌの瓶に分注、ちつ累ガス置換俵、１００”ｃ３
０分の加熱処理し、４℃の室温に保存し、安定性ケ調べ
た。乳剤の粒子径は、検出らの遠心沈降法ＣＣｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ２２（１２）２９
６６ （１９７４）ｌ） によシ測定し、得られたチ
ーターから平均粒子径分布をマイクロコンピュータ−に
より計舞した。
リン脂質４ｔｉＶｃＨ２０に加工全量を２００ｎｒｌと
し、マントンゴーリン型乳化機によりちつ素ガス気流下
で２００〜６００Ｋｐ／ｃ＋＋ｌで液温を４０〜４５℃
に保ちながら乳化ｔおこなった。得られた各乳剤％、（
０，６５ミクロンのメンブランフィルタ−でろ過し、２
０ｒｔｌの瓶に分注、ちつ累ガス置換俵、１００”ｃ３
０分の加熱処理し、４℃の室温に保存し、安定性ケ調べ
た。乳剤の粒子径は、検出らの遠心沈降法ＣＣｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ２２（１２）２９
６６ （１９７４）ｌ） によシ測定し、得られたチ
ーターから平均粒子径分布をマイクロコンピュータ−に
より計舞した。
かくして第１−１ｆｉ及び第１−２表として、加熱前縁
及び加熱後４℃、室温（１５〜２８℃）に布會示した。
及び加熱後４℃、室温（１５〜２８℃）に布會示した。
この結果からあきらかなように本発明の乳剤は加熱に対
して非常に安定であり、平均粒子径への影響が全くみら
れなかった。また、加熱後４℃に保存すれは５ケ月目に
おいても平均粒子径の増大は全く観察さ７’Ｌなかった
。
して非常に安定であり、平均粒子径への影響が全くみら
れなかった。また、加熱後４℃に保存すれは５ケ月目に
おいても平均粒子径の増大は全く観察さ７’Ｌなかった
。
第１−１表：化合物（１１，）の乳剤の安定性１．１
（以下宗白） １・”第１
−２鮫：化合物（ＴＩＴ ）の乳剤の安定性不発ψ］製
剤の急１４ト毎性実験１薩１し示したイト理的に等張と
した本発明製剤全便って行った。実験動物は、ウィスメ
ー系雄ラット（体重１００〜１２０＆）’を用いた。乳
剤は静注され、投与後１週間観察した。
−２鮫：化合物（ＴＩＴ ）の乳剤の安定性不発ψ］製
剤の急１４ト毎性実験１薩１し示したイト理的に等張と
した本発明製剤全便って行った。実験動物は、ウィスメ
ー系雄ラット（体重１００〜１２０＆）’を用いた。乳
剤は静注され、投与後１週間観察した。
結果は、化合物（１［）又は化合物（Ｉｎ）を含む乳剤
はいずｔしも１００ｍ＋／／体重Ｋｐで、全例死亡例は
なく非常に但書性であった。
はいずｔしも１００ｍ＋／／体重Ｋｐで、全例死亡例は
なく非常に但書性であった。
第２表
レン央藩仔れり
実験例３ ＰＦＣの臓器分布
体ＴＬ１２０〜ｌ ３０１１のウィスター系雄性ラット
音用い、ラット尾静脈よシ実施例２で調製した乳剤〔化
合物（１■）として４．９／ＫＰＩ−投与し、投与後３
ケ月間にわたって肝、牌、脂’ｔ−ｂ取シ込１れた化合
物（ｎ）の含！會ガスクロマトグラフィーによシ測定し
た。
音用い、ラット尾静脈よシ実施例２で調製した乳剤〔化
合物（１■）として４．９／ＫＰＩ−投与し、投与後３
ケ月間にわたって肝、牌、脂’ｔ−ｂ取シ込１れた化合
物（ｎ）の含！會ガスクロマトグラフィーによシ測定し
た。
第３弐に投与後１，２．４週目及び３ケ月目の各臓器取
り込み化合物（ｎ）含量會それぞれ示した。これら化合
物は投与初期に網内系組織に多く取Ｊ込まれ、その俊速
やかに消失、投与後３ケ月目には各臓器の残量合計化合
物（ｎ）は投与量の０．６６％であＦ）、噛り肝、牌の
各臓器への悪影響は観察されなかった。
り込み化合物（ｎ）含量會それぞれ示した。これら化合
物は投与初期に網内系組織に多く取Ｊ込まれ、その俊速
やかに消失、投与後３ケ月目には各臓器の残量合計化合
物（ｎ）は投与量の０．６６％であＦ）、噛り肝、牌の
各臓器への悪影響は観察されなかった。
この結果、化合？！！Ｉ（ＩＩ）半減期は９．３６日と
計算された。
計算された。
（以下余白）
第３表
実験例４ 解剖所見及び体重比重量の変化体１１２０〜
１３０ｇのウィスター系雄性ラントを用い、これに実施
例１又は実施例２で調製したパーフルオロカーボン乳剤
４．？／ＫＰｋ投与し、投与後３ケ月間にわたって解剖
臓器葡観察し、更に臓器（肝及び牌Ｍ）重置紮測定し、
体重比電すをもとめた。
１３０ｇのウィスター系雄性ラントを用い、これに実施
例１又は実施例２で調製したパーフルオロカーボン乳剤
４．？／ＫＰｋ投与し、投与後３ケ月間にわたって解剖
臓器葡観察し、更に臓器（肝及び牌Ｍ）重置紮測定し、
体重比電すをもとめた。
乳剤投与後１，２．４週目及び３ケ月目に解音し、ルー
】、肝、牌の主要臓器會観祭したが化合物（は、非常に
排泄が早いため臓器への影響は全くシられなかった。臓
器の体重比重量の変化はそれ−れ第１図及び第２図に示
した。約３ケ月後にはヅー照（生理食塩水投与）と全く
差は見られなくなつ′／′ｒ−０
】、肝、牌の主要臓器會観祭したが化合物（は、非常に
排泄が早いため臓器への影響は全くシられなかった。臓
器の体重比重量の変化はそれ−れ第１図及び第２図に示
した。約３ケ月後にはヅー照（生理食塩水投与）と全く
差は見られなくなつ′／′ｒ−０
第１１￥Ｉｉｔ本発明の乳剤投与後の肝臓の体重比重蓋
の経時変化會示すグラフであり、第２図は同じく牌臓の
体重比重量の経時変化ケ示すグラフである０ 代理人弁理士高島 − 肝臓 １２３４（週） ３（Ｑ） 投 」ラー イ灸 仕 吟 Ｈリζ力会ＨダリＩＷを１ ト→ 実加隋１１２製利 ｍ−生理食逼水 揶２ 凹 稗臓 １２３４（場）３（月〕 投与後経時 ト→ 欠施例１製脣１ ｏ−＋プ リヒ鰺り ２ 寓４酎縛１１−４ 住理
食塙水 手続補正書（自発） 昭和５８年１月６日 特許庁長官 殿 １、事件の表示 昭和５７年 特許 願第１１０２００号２ 発明の名称
フルオロカーボン乳４１Ｊ剤３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏 名（名称） 株式会社ミ トリ十字６ 袖正により
増加する発明の数 ７ 補正の対象 （１）明細書、第２頁、第５行にｒ ａｙｎｔｈｅｔｉ
ｃＪとある會ｒ ５ｙｎｔｈｅｔｉｃＪに訂正する〇（
２）同書、第９頁、第１０行に「環流」とあるケｒ’３
Ｌ７！ｆｙに訂正する。
の経時変化會示すグラフであり、第２図は同じく牌臓の
体重比重量の経時変化ケ示すグラフである０ 代理人弁理士高島 − 肝臓 １２３４（週） ３（Ｑ） 投 」ラー イ灸 仕 吟 Ｈリζ力会ＨダリＩＷを１ ト→ 実加隋１１２製利 ｍ−生理食逼水 揶２ 凹 稗臓 １２３４（場）３（月〕 投与後経時 ト→ 欠施例１製脣１ ｏ−＋プ リヒ鰺り ２ 寓４酎縛１１−４ 住理
食塙水 手続補正書（自発） 昭和５８年１月６日 特許庁長官 殿 １、事件の表示 昭和５７年 特許 願第１１０２００号２ 発明の名称
フルオロカーボン乳４１Ｊ剤３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏 名（名称） 株式会社ミ トリ十字６ 袖正により
増加する発明の数 ７ 補正の対象 （１）明細書、第２頁、第５行にｒ ａｙｎｔｈｅｔｉ
ｃＪとある會ｒ ５ｙｎｔｈｅｔｉｃＪに訂正する〇（
２）同書、第９頁、第１０行に「環流」とあるケｒ’３
Ｌ７！ｆｙに訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 酸索連搬成分が Ｆ３ で表わされるパーフルオロ化合物から選はれた少なくと
も一柚であることケ特徴とする酸素運搬能に’ｌ＝Ｔす
る医療用フルオロカーボン乳化製ＭＩＪ。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57110200A JPS58225013A (ja) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | フルオロカ−ボン乳化製剤 |
| CA000415678A CA1187882A (en) | 1981-11-27 | 1982-11-16 | Perfluoro compound and emulsion thereof |
| US06/442,416 US4591593A (en) | 1981-11-27 | 1982-11-17 | Perfluoro compound and emulsion thereof |
| DE8282110956T DE3271797D1 (en) | 1981-11-27 | 1982-11-26 | Perfluoro compound and emulsion thereof |
| AT82110956T ATE20463T1 (de) | 1981-11-27 | 1982-11-26 | Perfluorverbindung und diese enthaltende emulsion. |
| EP82110956A EP0080716B1 (en) | 1981-11-27 | 1982-11-26 | Perfluoro compound and emulsion thereof |
| US06/830,094 US4713459A (en) | 1981-11-27 | 1986-02-18 | Perfluoro compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57110200A JPS58225013A (ja) | 1982-06-25 | 1982-06-25 | フルオロカ−ボン乳化製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58225013A true JPS58225013A (ja) | 1983-12-27 |
| JPH0121812B2 JPH0121812B2 (ja) | 1989-04-24 |
Family
ID=14529582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57110200A Granted JPS58225013A (ja) | 1981-11-27 | 1982-06-25 | フルオロカ−ボン乳化製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58225013A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62228010A (ja) * | 1986-01-24 | 1987-10-06 | チルドレンズ ホスピタル リサ−チ フアウンデ−シヨン | 高度にフツ素化された有機化合物の安定乳濁液 |
-
1982
- 1982-06-25 JP JP57110200A patent/JPS58225013A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62228010A (ja) * | 1986-01-24 | 1987-10-06 | チルドレンズ ホスピタル リサ−チ フアウンデ−シヨン | 高度にフツ素化された有機化合物の安定乳濁液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0121812B2 (ja) | 1989-04-24 |
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