JPH02202819A - Ｐｔｃａ療法剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は特定の構造を有するパーフルオロカーボン化合
物を有効成分とするＰＴＣＡ療法剤に関する。

〔従来技術〕

パーフルオロカーボン化合物は酸素運搬能に優れた物質
であることが知られており、このパーフルオロカーボン
化合物を適当な乳化剤等を用いて乳化したもの（以下、
パーフルオロカーボン化合物乳剤という）は人工血液、
酸素運搬輸液として臨床上に利用することができる。

ところで、冠動脈血行障害時の血流回復法として臨床的
によく用いられているＰＴＣＡ　（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓＴｒａｎｓｌｕｍｊｎａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　
Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔいの施行時において、パーフルオ
ロカーボン化合物乳剤ヲ併用することにより良好な成績
を得ていることが報告されている。

例えば、バルーン拡張時に酸素化したパーフルオロカー
ボン化合物乳剤（パーフルオロデカリンおよびパーフル
オロトリプロピルアミンの混合型、商品名フルオシ−ル
ーＤＡ）を注入して心筋梗塞を防止した例、犬を用いた
基礎実験においてフルオシ−ルーＤＡが心筋細胞の障害
に改善効果を示した例（Δｍ、　Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｌ
、、　５７．　）２１ｊ２（１９８６））、同じく心機
能の低下に対する改善効果を示した例などが報告されて
いる。

〔発明が解決しようとする課題〕

今回、本発明者らは上記の事情に鑑みて種々検討を行っ
た結果、下記式（１）で表わされるパーフルオロカーボ
ン化合物の心臓に対する直接作用および酸素供給能から
、当該パーフルオロカーボン化合物、特にそのパーフル
オロカーボン化合物乳剤が従来の乳剤（パーフルオロデ
カリンおよびパーフルオロトリプロピルアミンの混合型
、商品名フルオシ−ルーＤＡ）に比べてＰＴＣＡ療法剤
としてより優れた効果を有していることを見出して本発
明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

即ち、本発明のＰＴＣＡ療法剤は一般式（式中、Ｒはパ
ーフルオロアルキル基を示す）で表されるパーフルオロ
カーボン化合物〔以下、パーフルオロカーボン化合物（
Ｔ）という〕を有効成分とするものである。

一般式（１）において、Ｒで表されるパーフルオロアル
キル基としてはトリフルオロメチル基、ペンタフルオロ
エチル基等の炭素数１〜４のものが好適である。

パーフルオロカーボン化合物（１）は公知であり、その
製法と併せて特開昭５８−９２６５８号公報等に開示さ
れている。

パーフルオロカーボン化合物（１）は、たとえば対応す
るパーヒドロ化合物を電解フツ素化法等にてフッ素化す
ることによって調製される。

本発明のＰＴＣＡ療法剤において、有効成分であるパー
フルオロカーボン化合物（１）の剤型ハ本発明の目的を
達成し得る限り、特に制限されるものではなく、自体既
知の各種剤型が採用されるが、好ましくは、パーフルオ
ロカーボン化合物（１）を適当な乳化剤に乳化したもの
〔以下、パーフルオロカーボン化合物（１）乳剤〕が用
いられる。

また、パーフルオロカーボン化合物（１）乳剤自体も公
知であり、その製法と併せて特開昭５８２２５０１３号
公報等に開示されている。

即ち、パーフルオロカーボン化合物（１）乳剤は、パー
フルオロ化合物（１）が水中に分散した水中油剤乳剤で
あり、パーフルオロ化合物（１）の配合量は５〜５Ｑｗ
／ｖ％、好ましくは１０〜４０　ｗ　／　ｖ％である。

乳剤の調製にあたって乳化剤としては高分子系非イオン
性界面活性剤、リン脂質等が用いられ、その添加量は１
〜５　ｗ　／　ｖ％である。

ここに高分子非イオン系界面活性剤とは分子量２．００
０〜２０，０００であり、例えばポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレンコポリマーポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等が
あげられ、またリン脂質としては卵黄リン脂質、大豆リ
ン脂質等があげられる。さらに所望により乳化剤として
、たとえば炭素数８〜２２、就中１４〜２０の脂肪酸、
これらの生理的に受は入れられる塩〔例、アルカリ金属
塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、モノグリセライド
等〕を加えてもよい。かかるものの例としては、たとえ
ばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸
、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトレ
イン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸および
それらのナトリウムまたはカリウム塩およびそれらのモ
ノグリセライド等があげられる。それらの添加量は０．
００１〜０．０１　ｗ／ｖ％である。

媒質としては生理的に受は入れられる水溶液、たとえば
生理食塩液または乳酸加リンゲル液等が用いられる。

要すれば、さらにグリセロールの如き等張化剤、コロイ
ド浸透圧調整のためにＨＥＳ、デキストランのような血
漿増量剤を添加してもよい。

本発明に関する乳剤は各成分を任意の順序に混合して粗
乳化し、適当な乳化機（たとえば、マントンゴーリン型
乳化機）によって粒子径が０．３μ以下となるように均
質化することによって調整される。

本発明においてＰＴＣＡ療法剤とは、Ｐ　ＴＣＡ施行時
にその治療効果を改善、亢進あるいは補佐する働きを有
する薬剤を指す。

従って、具体的には心筋の変形・壊死の防止、心筋への
酸素の供給、を目的として使用されるものであり、これ
らの作用の少なくとも−・っを有するものが、ＰＴＣＡ
療法に際して使用されるＰＴＣＡ療法剤である。

本発明に関するパーフルオロカーボン化合物、特にその
乳剤をＰＴＣＡ施行時に酸素運搬用輸液として使用する
場合には、通常公知の手段が用いられる。即ち、大腿動
脈から冠動脈に挿入したカテーテルを介して投与する方
法等が知られている。

その投与量は成人ＰＴＣＡ施行】回当たり１０〜１０１
００Ｏ程度である。

［作用・効果〕 本発明のＰＴＣＡ療法剤の有効成分であるパーフルオロ
カーボン化合物を、特に乳剤の形態で用いれば心筋に酸
素を供給することができ、その結果、心筋の変性、壊死
等を起こすことなく、心臓に対する負担も軽減できる。

従って、本発明のパーフルオロカーボン化合物乳剤は、
従来のパーフルオロカーボン化合物乳剤（パーフルオロ
デカリンおよびパーフルオロトリプロピルアミンの混合
型、商品名フルオゾールＤＡ）に比べてＰＴＣＡ療法剤
として、なお−層有利であると考えられる。

〔実施例〕

本発明をより詳細に説明するために参考例、実施例およ
び実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定
されるものではない。

参考例１ 電解槽として、モネルメタル製容量１．５！であり、極
間距離１．７〜２．０　ｍｍで交互に配列されたニッケ
ル類の（純度９９．６％以上）極板（陽極６枚、陰極７
枚）を有し、有効陽極面積１０．５　ｄ　ｎ（で槽上部
には銅製の還流冷却器を備えたものを用いた。

この電解槽にフッ化水素１．２４２を導入し、予備電解
により微量の不純物（水分および硫酸）を除去した。次
いでＮ−メチルデカハイドロイソキノリン０．８５モル
（１３０ｇ）をフッ化水素中に溶解しヘリウムガスを流
速１００ｍ１／ｍｉｎで槽下部より通じながら陽極電流
密度１．０〜２．ＯＡ／ｄｉｒｆ、電圧４．０〜Ｇ、２
Ｖ、浴温４〜１０°Ｃで電解し、電解電圧が９，０■に
達するまで１０５１Ａ−ｈｒ電解を行った。フッ化水素
は２４時間につき２００ｍ１追加した。電解中に生成し
たガスは、まずフッ化ナトリウムペレットを充填した鉄
管に通じて随伴するフン化水素を除いたのち、ドライア
イス−アセトンで冷却したトラップに導き液化補集した
ところ９．５ｇの無色の液体が得られた。一方、電解槽
内の浴液は二層に分かれ、上層はフッ化水素、下層はフ
ルオロカーボン類で、下層を分離し秤量したところ２６
３ｇであった。

上記の生成ガスの冷却補集液および電解層の下層液体の
合わせたものに、等容量の７０％Ｋ　ＯＨ水溶液とジイ
ソブチルアミンを加えて７日間還流を行った。分液ロー
トでパーフルオロ体を分ｍ　４＆、１０ｗ／ｖ％のヨウ
化カリウム含有９０　ｗ　／　ｖ％アセトン水溶液で洗
浄して、次にスピニングバンドカラム付の精密分留装置
で精密分留を行い、パーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイ
ドロイソキノリン４４ｇ（収率１０％）（沸点：１５１
〜１５５’Ｃ／　７６０　ｍｍＨｇ）を得た。当該化合
物は赤外吸収スヘクトル、Ｆ　核Ｔｉ気共鳴スペクトル
、マススペクトルなどにより分析した結果、目的化合物
であるパーフルオロ−Ｎ−メチルデカハイドロイソキノ
リンであることが確認された。

実施例１ 卵黄リン脂質４００ｇとパルミチン酸ナトリウム４ｇを
乳酸化リンゲル液８．５４２中に添加し、ミキサーでか
きまぜ粗乳化液を調製し、この液にパーフルオロ−Ｎ−
メチル−デカハイドロイソキノリン２．５　ｋｇを加え
、更にミキサーで強くかきまぜ粗乳化液を製した。この
粗乳化液を噴射式乳化機（マンＩ・ンゴーリン社製）の
液槽に入れて循環させ、液温を５０±５°Ｃに保ちなが
ら乳化を行った。

得られた乳剤のパーフルオロ−Ｎ−メチル−デカハイド
ロイソキノリンの濃度は２７．３ｗ／ｖ％であった。遠
心沈降法によって測定した粒子径は０．０５〜０．２５
μであり、注射用バイアルに分注して施栓し、これを回
転滅菌器に収納して加熱滅菌を行っても粒子径の顕著な
増大は認めなかった。

実験例１ 本発明乳剤の心臓に対する作用をランゲルドルフ法によ
る摘出心臓標本で検討した。

（ｉ）動物 ハートレー系雄性モルモット（体重４００〜６００ｇ、
１群５匹）を使用した。

（ｉｉ）使用薬剤 本発明製剤として表１に示した組成の乳剤を調製した後
に純酸素を用いて酸素化を行った。また、対照としてバ
ブリング法で酸素化したロックリンゲル液およびフルオ
シ−ルーＤＡに純酸素を用いて酸素化したものを使用し
た。

〔以下余白〕

（ｉｉｉ）実験方法 後頭部を打撲して屠殺した動物より、心臓を摘出し、大
動脈から３７°Ｃに加温した被験液を一定流速（０，５
，１，２ｍｌ／ｇ心臓重量／分）で潅流した。この標本
を右心房に装着した電極より３００Ｃ／分、６ｖ、２１
Ｉｌｓｅｃの矩形波で電気刺激し、心筋収縮力、０□供
給量、潅流圧を測定した。

心筋収縮力は心尖部に装着したセルフインよりＦＤピッ
クアップ（日本光電）を介して、ポリグラフ上に記録し
た。値は核標本のロックリンゲル液２ｍｌ／ｇ心臓重量
／分潅流時の収縮力を１００として示した。ｏ２供給量
は心臓潅流前後の被験液をサンプリングし、ＬＢＸ　Ｏ
，ＣＯＮ　（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｃｏｒｐ、製）を用いて０□含量を測定し、下の式か
ら算出した。

した。

（ｉｖ）結果は表２〜４に示したとおりである。

表２　　心筋収縮力（％） ：ロックリンゲル液群に対する有意差ｐ　＜０．０５−
ロックリンゲル液群に対する有意差ｐ　＜０．０１＝本
発明乳剤群に対する有意差ｐ　＜０．０１（ｐａｉｒｅ
ｄ　ｔ　−ｔｅｓｔ） 表３　　酸素供給量（μｇ／ｇ心臓重心臓重量重分圧は
被験集権流用に大動脈に挿入したチューブの側枝より圧
トランスデユーサ−（ＳｔａｔｈａｍＰ−５０，Ｇｏｕ
ｒｄ社製）を介してポリグラフ上に記録：ロックリンゲ
ル液群に対する有意差ｐ　＜ｏ、ｏｉ表４ ・潅流圧（ｍｍＨｇ） ａ　：ロックリンゲル液群に対する存意差ｐ　＜０．０
１実験例２ 本発明乳剤の心臓組織に対する影響をランゲルドルフ法
による摘出心臓標本で検耐した。

（ｉ）動物 ハートレー系雄性モルモント（体重４００〜６００ｇ）
を使用した。

（ｉｉ）使用薬剤 実験例１に同し。

（ｉｉｉ　）実験方法 動物を後頭部打撲にて層殺し、直ちに心臓を摘出した。

大動脈より３７°Ｃに加温した・潅流液を１ｍｌ／ｇ心
臓重量／分で２時間定速潅流した。心臓番よ右心房に装
着した電気刺激用電極を介してベーシング（３００ｃ／
分、６■、２ｍ５ｅｃ）を行い、心収縮力（ＦＤ−ピン
クアップ）、および潅流圧（ＳｔａｔｈａｍＰ−５０）
を測定する。潅流液ばあらかしめメデイデックスハンク
中で３７°Ｃに加温し純酸素による酸素化を行い、心臓
通過前後における酸素含量をＬｅｘＯ７Ｃｏｎで測定し
、酸素消費量を算出した。潅流終了後直ちに、１％ゲル
タールアルデヒド加１０％中性緩衝ポルマリンで潅流固
定しＨＥ染色による組織検査を行った。

（１■）結果 （リンゲルロツタ液潅流の場合） ２０倍率では心組織に広範囲の心筋の変性、壊死が認め
られる。４００倍率では心筋線維は濃縮、凝固し、細胞
核の濃縮が見られる。

（本発明乳剤の場合） ２０倍率では心筋の変性、壊死の範囲は口・ンクリンゲ
ル液潅流後の心組織に比べて狭い範囲に限局しているこ
とが認められた。４００倍率では心筋細胞に著変は認め
られない。

（まとめ） 心筋組織のＨＥ標本を病理組織学的に検索したところ、
ロックリンゲル液潅流群において広範囲の心筋変性、壊
死像が観察された。本発明乳剤潅流群においても心筋の
変性、壊死像が観察されたもののその範囲および程度は
上記のロックリンゲル液潅流群に比べ明らかに滅弱して
いた。無処置群にはこのような心筋の変性、壊死像は観
察されなかった。

以上の結果は、本発明乳剤がロックリンゲル液に比べ心
臓の潅流液として優れたものであることを示唆すると考
えられる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはパーフルオロアルキル基を示す）で表され
   るパーフルオロカーボン化合物を有効成分とするＰＴＣ
   Ａ療法剤。
2. （２）パーフルオロカーボン化合物がパーフルオロ−Ｎ
   −メチルデカハイドロイソキノリンである請求項（１）
   のＰＴＣＡ療法剤。