JPS61242632A - 過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンおよびその安定化方法 - Google Patents

過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンおよびその安定化方法

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JPS61242632A JP61041343A JP4134386A JPS61242632A JP S61242632 A JPS61242632 A JP S61242632A JP 61041343 A JP61041343 A JP 61041343A JP 4134386 A JP4134386 A JP 4134386A JP S61242632 A JPS61242632 A JP S61242632A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水性媒質中のパーフルオロカーボンのエマル
ション、例え４ば人工血液への通用のようｈｅ素または
他の気体に運ぶために好：ａなエマルションの提供に関
する。
水性媒質中のある種のパーフルオロカーボンのエマルシ
ョンは、主としてそれらの不活性および酸素運搬の能力
のため理想的な代用血液およびヒトまたは動物体を循環
する他の生命維持物質となり得るであろうことは長い間
仮説とされてきた。
通常、かようなエマルションは、ボロキサマー（Ｐｏｌ
ｏｘａｍｅｒｓ）　（後記に定義するような）として公
知の非−イオン性界面活性剤または燐脂質（卵または大
豆レシチン）の助けによって形成される。
しかし、かようなエマルション法における固有の問題は
、貯蔵の間のエマルションの不安定化およびエマルショ
ン小滴の寸法が大きくなる傾向である。
しばらくの間、多数の研究者にフルオロケミカルの性質
および血液輸注用としてばかりでなく組織の酸素飽和（
ガンの化学療法）、梗塞治療用として、核磁気共鳴の走
査剤としておよび臓器移植の保存用のため５０代用血液
としてのそれらの潜在的利用が研究されてきた。文献に
は各種のエマルション系の製造、各種のフルオロカーボ
ン液体の性質、動物体からのそれらの浄化値並びに日本
および他の国で行なわれた限定された臨床的研究などに
関する豊富な情報が含まれている。現在のところ日本の
ミーり十字社（Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ）から臨床的研究においてすぐれた将来の見
込を示す２種の商業用エマルション系が入手できる。し
かし、許容できる浄化値特性を有するフルオロカーボン
を使用して製造されたエマルションの安定性に関しては
なお重要な問題が存在する。
今までのところパーフルオロデカリン物質に関して最も
多くの情報が入手できる。この物質は、その低い生物学
的毒性並びに投与後の身体からの許容でさる浄化値の点
で理想的のように思われる。
残念ながらこの物質は、乳化用物質の錯体混合物にする
か、フルオロカーボンの混合物にしない限り室温で長期
間安定なエマルションが得られない。
その結果、各種の研究グループによってより良好な生理
学的並びに安定特性を有するエマルションを製造するた
めの細かい努力が続けられている。
ある場合には、生理学的要求事項が安定性要求事の次に
されている。
発明者等は、安定性と生理学的挙動の２種の面は分離す
べきではないと考えている、すなわち、要求される生理
学的効果を与えるパーフルオロカーボンは、その結果と
して、乳化されたときに幾分不安定であろう、そしてさ
らに他の研究グループは仝マルション安定性をあまりに
も簡単に割切って考えているように見える。−工゛マル
ション中の小滴の寸法が大きるなる主要な過程は、小滴
の凝集である。この凝集は、通常、油／水界面で静電的
卦よび機械的障壁を形成することができる界面活性剤の
使用によって遅らせるか実質的に無くすることができる
。しかし、不安定性のはるかに微□妙な機構は、オスト
ワルト熟成（Ｏｓ　ｔｗａ　ｌｄ　’　ｒｉｐｅｎｉｎ
ｇ）〔例えばディビス（Ｄａｖｉｓ）等の（１９８１年
）ジャーナル　コロイド　インターフェースサイエンス
（Ｊ、　Ｃｏ１１ｏｉｄ’　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　Ｓｃ
ｉ、）　８０　：　’５０８参照〕として公知の分子拡
散の過程によって小さい粒子は小さくなり、大きい粒子
はより大きくなることによって起こる。
油が水中への一定の溶解度を有する場合、および粒子が
非常に小さい場合に分子拡散が起こるであろう。分子拡
散は、小滴が凝集に対してすぐれた障壁を有していても
起こり得るが、比較的高沸点物質（例えば大豆油）の極
く少量の添加による混合油系を使用する炭化水素エマル
ションにおいては防止することができる。従って、分子
拡散がパーフルオロデカリンエマルションの不安定性の
原因である場合には、凝集に対してさらに有効な障壁を
生成させる試みは無駄であろう。同様な考えは、任意の
純粋なパーフルオロカーがン系にも適用で＾る。
本発明によって、乳化されている過フッ素化化合物より
高沸点の過′フッ素化ｊヒ合物の少量の添加によって安
定化されているエマルションであることを特徴とする水
性媒質中の過フッ素化炭化水素の水中油型エマルション
が提供される。
比較的高沸点の過フッ素化化合物は； パーフルオロパーヒドロフルオレン　Ｃ１３Ｆ２２パー
フルオロパーヒドロフエナントレン　０１４Ｆ２４パー
フルオロパーヒドロフルオランテン　０１６Ｆ２６０１
種のような過フッ素化飽和多猿式炭化水素であるのが好
ましい。
上記のうちで、パーフルオロパーヒドロフルオランテン
が特に好ましい。
比較的高沸点のフッ素化化合物は、安定化されたエマル
ションの０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の量、さらに好ましく
は０．５〜２　％　ＣＷ／Ｖ）の量で好適に添加される
。
エマルション形成のための過フッ素化炭化水素は、パー
フルオロデカリンが好ましい。
比較的高沸点のフッ素化化合物の他の例には、商標名ク
リドックス（ＫＲＹＴＯＸ）　（登録商標）およびガル
デン（ｏＡｒ、ｎＥＮ）　（登録商標）（パーフルオロ
エチレンオキサイド／プロピレンオキサイドコポリマー
）として版元されている物質が會まれる。
エマルションの比較的高沸点成分は、フルオロカーボン
油中に溶解することにより、従ってまた、かような水中
油型エマルションに固竺の現シであり、かつ、フルオゾ
ル（ＦＬｕｏＳｏＬ）−ＤＡ　（登録商標）のよ５ｑ他
の商用配合物の不安定化問題を起こす不安定化要因であ
る「オストワルド熟成」効果を抑制することによって組
成物を安定化させる作用をするものと考えられている。
エマルションがボロキサマー型界面活性剤の助けによっ
て形成されることが好ましい。ボロキサマーは、プルロ
ニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　）の商標名で販売されてい
るポリオキシエチレン−ポリオキシノロピレン−ポリオ
キシエチレンブロックコポリマー界面活性剤である非−
イオン性界面活性剤の１部類である。
本発明の他の態様では、本発明の第一の態様によって水
性媒質中のパーフルオロカーボンのエマルションの代用
血液としての利用である。
本発明の他の態様では、乳化されている過フッ素化化合
物より高沸点の過フッ素化化合物の少量がエマルション
に添加されていることを特徴とする過フッ素化炭化水素
の水中油型エマルションを安定化させる方法が提供され
る。
本発明を、次の説明のための実施例を参照してさらに説
明する：すなわち、本発明による典型的配合の製造方法
（実施例１ａ〜１ｃ）並びに安定性ツタめのエマルショ
ンの試験法（実施例２および第１表）によって説明する
。
実施例１ （（」空１辷り蔓ケ１すＱボＪリゴ二２ヱ」ンの製造 超音波ホモジナイザー〔ダウエ　ソニプロープ（Ｄａｗ
ｅ　５ｏｎｉｐｒｏｂｅ）　）　（設定５において１０
分間の均質化）を使用してエマルションを製造した。
５ＱｍＡ！の配合物のだめの配合は、次の通りでめる：
実施例１ａ バー　フル；４−　ａテカリｙ　　　　　　１０ｒｎｌ
（２０ｇ）プルロニックＦ１０８（ボロキサマー３８８
）　　　　　　１　ｇパーフルオロパーヒドロフルオレ
ン　　０．５ｍ緩ｗ）（２％ｗｌ／／ｖ）１００％にす
るための蒸留水　　５Ｑｍｌにする実施例１ｂ パーフルオロデカリン　　　１０ゴ（２０，９）プルロ
ニックＦ１０８（ボロキサマー３．８８）　　　　　　
１．！ｉｌパーフルオロパーヒドロフルオランテン０．
５ｎ□ｌＣ１ｇ　）　（２％ｗ／Ｖ）１００チにするた
めの蒸留水　　５０Ｍにする実施例１Ｃ パーフルオロデカリン　　　１０ＴＩＬｌ（２ＯＮ）プ
ルロニックＦ１０８（ボロキサマー３８８）　　　　　
、１　ｇパーフルオロパーヒドロフェナントレン０．Ｅ
ｍｌ（１，９）　（２％Ｗ／Ｖ　）１００％にするため
の蒸留水　　５０ゴにする実施例１ｄ（安定剤を添加し
ない対照エマルション配合物） パーフルオロデカリン　　　１０ゴ（２０Ｆ）プルロニ
ックＦ１０８（ボロキサマー３８８）　　　　　　１．
９１００％にするための蒸留水　　５０ゴにする上記に
引用したフッ素化化合物の沸点は次の通りである： パーフルオロデカリン　　　１４０〜１４２’Ｃパーフ
ルオロパーヒＶロフルオレン　１９０〜１９２℃パーフ
ルオロパーヒドロフェナントレン　　　　　２１５°Ｇ
パーフルオロパーヒドロフルオランテン　　　２４２〜
２４４°Ｇ笑施例２ パーフルオロケミカルエマルションの安定性の試験 実施例１において製造したエマルションを、室温で７日
間貯蔵し、６０μオリフイスチユーブを備えたコールタ
−カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ）（モ
デル″ｒＡ　ｆｌ）を使用して粒子寸法を測定した。
安定性の表示物として、２種の任意の寸法限界より大き
い粒子の優の変化を使用した。下記の第１表に示した結
果は、添加された比較的高沸点のフッ素化化合物がエマ
ルション系に改善された安定性を付与することを示して
いる。
第１表 フルオロカーボンエマルションの安定性Ｋｍコールター
カウンター分析：室温で７日間貯蔵鎌の累積係オーバー
サイズの変化率−として報告した。
本発明を添付の図面を参照にしてさらに説明する：第１
〜４図は水性媒質中のパーフルオロデカリンに下記に定
義した Ｃ１３：パーフルオロパーヒドロフルオレン（０１３Ｆ
２２） Ｃ１６：パーフルオロパーヒドロフルオランテン（０１
６Ｆ２６） の比較−高沸点成分の無添加および添加することによっ
て形成されたエマルションの安定性を例証した棒グラフ
（ヒストグラム）である。
これらの棒グラフでは、安定性は一単位として採用した
完全安定性（すなわち、分離のない）の分数として表わ
し、陰影のない区域は、０°Ｃでのエマルションの安定
性を、そして、陰影区域は６７℃での安定性を示す。「
日」はエマルション製造後の寸法測定日を表わす。
棒グラフを参照すると：第１図は、 パーフルオロデカリン　　　　　　２０％ヮ（ｗ７Ｖ）
ゾルロニツクＦ６Ｂ（界面活性剤）　　　１条（ｗ、／
ｖ）高沸点添加剤（定義したよウナ）１％（Ｗ／Ｖ）蒸
留水で　　　　　　　　　　　　１００係（Ｗ／ｌ／）
を含有するエマルションに基づいて１０日日の安定性の
図を表わす。
第２図は、 パーフルオロデカリン　　　　　　　２０チ（ｗ／Ｖ）
ゾルロニツクＦ−６８（界面活性剤）　　　　　４チ（
Ｗ／ｖ）高沸点添加剤（定義したような）　　１％（Ｗ
／Ｖ）蒸留水で　　　　　　　　　　　１００％　（ｗ
／ｖ＞を含有するエマルションに基づいて４４日後のエ
マルション安定性ヲ表わす。
第３図は、上記第２図で定義したエマルションに基づい
て８日後のエマルション安定性を表わす。
第４図は第１図に定義した成分を含有するが高沸点添加
剤をエマルションの０．５　％　（Ｗ／Ｖ）の濃度ヲ使
用したエマルションの１４日後のエマルション安定性を
表わす。
〔ゾルロニツクＦ−６８−ポリエチレンオキサイド界面
活性剤である〕 第１〜４図から高沸点添加剤は０　’０および６７′Ｃ
の両者でエマルションに改善された安定度を付与し、そ
の効果はＣ１６添加剤（すなわち、パーフルオロパーヒ
ドロフルオランテン）が最も顕著なことを示している。
高沸点添加剤の濃度も安定化に影響を及ばし得ることも
顕著である。すなわち、１チ濃度の添加剤は、０．５％
濃度の添加剤より大きい安定性を付与する。
６７℃の高い温度で貯蔵した（促進安定性試験）エマル
ションは、高沸点添加剤を官有するエマルションの方が
安定性の比較的顕著な増加が観察される。このことはパ
ーフルオロパーヒドロフルオランテンを含有するエマル
ションで非常に顕著である。
第１〜４図の棒グラフの根拠となっているエマルション
の製造および粒子寸法測定の実験の詳細は次の通りであ
る： パーフルオロカーボンエマルションは、超音波ホモジナ
イザー（ダウエ　ソニノロープ）を使用して製造した：
実験条件は設定６で６０分間の均質化であった。エマル
ションの種類に対する重量／容量による配合は上記に示
されている。
製造時並びに０℃および６７°Ｃ（６７℃は促進安定性
試験である）の温度で貯蔵したエマルションについて、
光量子相関分光法（ＰｈｏｔｏｎＣｏｒｒｅｔａｔｉｏ
ｎ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ　Ｍｅｔｈｏｄ）　［Ｐ
Ｏ２−Ｙルベルンインスツルメント（Ｍａｒｖｅｌｎ　
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）社製〕ヲ使用して、エマルショ
ンの粒子寸法を測定した。エマルションは、寸法の相対
的変化全周期的に測定した。
安定性パラメーターは、Ｄｔ／ＤＯ比として表わすこと
ができる、但し、ＤＯは配合物の最初の粒子寸法に等し
く、Ｄｔは１時間（日）における寸法である。最初の粒
子測定の日にはＤｔ−ＤＯであり、従って安定性パラメ
ーターは１に等しい。従って、粒子寸法の増加は、１よ
り大きい安定性７９ラメ−ター１直として表わすことが
できる。
第１〜４図の棒グラフの縦軸に沿ってプロットした［絶
対安定性ｊ　（Ａｂｓｏｌｕｔｅ　５ｔａｂｉｌｉｔｙ
）は、この安定性パラメーターの逆数である。
動物に代用血液として使用するための本発明のエマルシ
ョンの安定性は、次の生物学的実験によって説明され、
る。
１％の高沸点油（Ｃ１３Ｆ２２）　ｋ含有するパーフル
オロデカリンの２０％（Ｗ／Ｖ）エマルションヲ使用し
た。雌のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（体重；１
４０〜１６０．９）に、予め６７°Ｃに温めであるエマ
ルションを１０ｍ殉体重を尾の静脈内注射（ｉ、ｖ、）
または腹腔内注射（ｉ　、ｐ、）のいずれかで注射した
。０＋　　”３ｐよび＋５日目処、軽度の麻酔下で血液
試料（約［１，５ｍＡ’）を後眼窩集網（ｒｅｔｒｏ−
Ｏｒｂｉｔａｌ　Ｐｌｅｘｕｓ）から採取した。７日日
に、動物をエーテルで再び麻酔にかげ、次いで、心臓穿
刺によって瀉血させた。これらのネズミは詳細な検査、
および肝臓、肝臓、胸腺および腸間膜リンノ（［（ＭＬ
Ｎ）の湿重量を測定するために帳牲にした。
測定は全血についての充填赤血球量（Ｐａｃｋｅｄ　Ｃ
ｅｌｌＶｏｌｕｍｅ）　（ヘマトクリット）および「フ
ルオロクリ）　Ｊ　（ｆｌｕｏｒｏｃｒｉｔ）について
行った。追加の動物群に７Ａ／オシ／ｌ／　（Ｆｌｕｏ
ｓｏｌ）　−ＤＡ　２０％（ミドリ十字社製、日本）、
または対照としての生理鴬的食塩溶液（０，９％ｗ／ｖ
　ＮａＣｆ　）のいずれかの同じ投与量を皮下注射また
は腹腔内注射した。
全動物は、実験期間を通じて外見上健康状態で生存した
。本発明によるエマルションまたはフルオシルーＤＡの
いずれかを注射した動物の血液中には、フルオロクリッ
トは検出されなかった。しかし、実験期間を通じて充填
赤血球量は全動物において僅かに減少した。本発明によ
るエマルションを注射した動物の臓器重量の変化はフル
オシルー　ＤＡの投与後に見られる変化に匹敵した。
【図面の簡単な説明】
第１〜４図は水性媒質中のパーフルオロデカリンに次の
Ｃ’１３およびＣ１６の比較的高沸点成分の添加および
無添加によって形成したエマルションの安定性の棒グラ
フである。 Ｃ１３：パーフルオロパーヒドロフルオレン（Ｃ１３Ｆ
２２） ０１６：パーフルオロパーヒドロフルオランテン（Ｃ１
６Ｆ２６）。 陰影のないグラフはＯ”Ｃでのエマルションの安定性、
陰影のあるグラフは６７°Ｃのエマルションの安定性で
ある。 第６図は、第２図に定義したエマルションに基づ＜８日
ｔのエマルションの安定性を示す。 第４図は、第１図で定義した成分を官有するが比較的高
沸点添加剤をエマルションの０．５　％（’Ｗ／Ｖ）で
官有するエマルションの１４日後の安定性を示す。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）乳化されている過フッ素化化合物により沸点の高
    いフッ素化化合物の少量の添加によつてエマルションが
    安定化されていることを特徴とする、水性媒質中の過フ
    ッ素化炭化水素の水中油型エマルション。
  2. （２）前記の過フッ素化炭化水素が、パーフルオロデカ
    リンである特許請求の範囲第１項に記載のエマルション
    。
  3. （３）前記の比較的高沸点のフッ素化化合物が、過フッ
    素化、飽和多環式炭化水素である特許請求の範囲第１項
    または第２項に記載のエマルション。
  4. （４）前記の比較的高沸点のフッ素化化合物が：パーフ
    ルオロパーヒドロフルオレン　Ｃ＿１＿３Ｆ＿２＿２パ
    ーフルオロパーヒドロフエナントレン　Ｃ＿１＿４Ｆ＿
    ２＿４パーフルオロパーヒドロフルオランテン　Ｃ＿１
    ＿６Ｆ＿２＿６から選ばれる特許請求の範囲第３項に記
    載のエマルション。
  5. （５）前記の比較的高沸点のフッ素化化合物が、前記の
    エマルションの０．１〜５％（重量／容量）の量で添加
    される特許請求の範囲第１項〜第４項の任意の１項に記
    載のエマルション。
  6. （６）前記の比較的高沸点のフッ素化化合物が、エマル
    ションの０．５〜２％（重量／容量）の量で添加される
    特許請求の範囲第５項に記載のエマルション。
  7. （７）前記のエマルションが、後記に定義するようなポ
    ロキサマー型界面活性剤の助けによつて形成される特許
    請求の範囲第１項〜第６項の任意の１項に記載のエマル
    ション。
  8. （８）乳化されている過フッ素化化合物より高い沸点の
    フッ素化化合物の少量をエマルションに添加することを
    特徴とする、水性媒質中の過フッ素化炭化水素の水中油
    型エマルションの安定化方法。
  9. （９）前記の添加された比較的高沸点フッ素化化合物が
    、パーフルオロパーヒドロフルオランテンである特許請
    求の範囲第８項に記載の方法。
JP61041343A 1985-02-26 1986-02-26 過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンおよびその安定化方法 Expired - Lifetime JPH0667468B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858504916A GB8504916D0 (en) 1985-02-26 1985-02-26 Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
GB8504916 1985-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61242632A true JPS61242632A (ja) 1986-10-28
JPH0667468B2 JPH0667468B2 (ja) 1994-08-31

Family

ID=10575097

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