JP2003160512A - 低密度の微細球およびコンピューター断層撮影用コントラスト剤としてのそれらの使用 - Google Patents

低密度の微細球およびコンピューター断層撮影用コントラスト剤としてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 コンピューター断層撮影を用いて胃腸管およ
び他の体の空洞の画像を得るためのコントラスト媒体と
して、低密度微細球の本質的に均一な水懸濁液を提供す
る。 【解決手段】 これらの低密度微細球として揮発性のパ
ーフルオロカーボン由来の気体封入されている微細球を
含むこのコントラスト媒体および懸濁液が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、低密度の微細球お
よびコンピューター断層撮影用コントラスト剤としての
それらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】コンピューター断層撮影（computed tom
ography）（ＣＴ）は、画像形成方法で物体の放射線密
度（radiodensity）（電子密度）を測定する普及した診
断画像方法である。ＣＴを用いハウンズフィールド単位
（Hounsefield Units）（ＨＵ）で上記放射線密度が示
されている。最初にＣＴスキャナーを発明した人の名前
を取ったハウンズフィールド単位は、物体がＣＴのＸ線
を相対的に吸収することを反映しており、この吸収は、
その物体が有する電子密度に正比例している。例えば、
水が有する値は０ＨＵであり、空気の値は−１０００Ｈ
Ｕであり、そして密な皮質の値は＋１０００ＨＵであ
る。しかしながら、体の中の種々の組織が有する密度は
類似していることから、異なる組織が有する相対的な密
度を変化させると共にこの画像形成方法が示す全体的な
診断効力を改良するコントラスト剤が探求されてきた。
【０００３】ＣＴ用コントラスト剤の探求において、研
究者達は、一般に、体の領域の特定部分の電子密度を上
昇させる薬剤（正のコントラスト剤）の開発を探求して
きた。例えば、この目的でバリウムおよびヨウ素化合物
が開発された。胃腸管では、ＣＴスキャンに対して腸管
腔が示す放射線密度を上昇させる目的で、硫酸バリウム
が広範囲に用いられている。胃腸管内の密度を上昇させ
る目的で、水溶性のヨウ素化コントラスト媒体も用いら
れているが、これらはバリウム化合物程には通常に用い
られていない、と言うのは、主に、ヨウ素の製造はバリ
ウムよりも高価であると共に、体のこの領域内の放射線
密度を上昇させる効果が低いからである。
【０００４】しかしながら、それらの普及した使用にも
拘らず、ＣＴのための胃腸管用コントラスト剤としての
効果は最善ではない。例えば、濃度が低すぎるとほとん
どコントラストを示さない。逆に濃度が高すぎると、こ
れらの放射線密度コントラスト剤は、ビーム硬化人工物
（beam hardening artifacts）の原因となり、これがＣ
Ｔ画像上の条こんとして現れる。バリウムコントラスト
剤またはヨウ素コントラスト剤のどちらを用いたとして
も、腸粘膜を見るのは困難である。
【０００５】胃腸管のためのコントラスト剤が示す効力
を改良する試みの中で、電子密度を低くし得る脂質エマ
ルジョン（負のコントラスト剤）が開発された。脂質は
水よりも低い電子密度を有していることから、脂質はＣ
Ｔで負の密度を与える（負のＨＵ値）。腸粘膜の可視化
を改良する点において、これらの脂質エマルジョンは該
バリウムおよびヨウ素剤よりも有効に見えるが、これら
のコントラスト剤も限界を有している。最初に、患者が
飲み込むに耐えられる脂質濃度に限界が存在しており、
このことから、脂質を基とするＣＴコントラスト剤で得
ることが可能な密度（またはＨＵ）変化に限界がある。
脂質エマルジョンはまたしばしば高価である。更に、こ
れらの脂質調合物は一般に腐敗し易く、このため包装お
よび貯蔵に関する問題が存在している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、コンピュー
ター断層写真画像形成用の新規および／または改良され
たコントラスト剤を提供することを目的とする。本発明
はこのように重要な最終目的を意図したものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、コンピュータ
ー断層撮影画像形成を意図したものであり、より詳細に
は、患者の胃腸管領域および他の体の空洞の画像形成を
するための低密度微細球（microspheres）の本質的に均
一な水懸濁液を含むコントラスト媒体の使用を意図した
ものである。１つの具体例において、この低密度の微細
球は気体が封入されている。
【０００８】特に、本発明は、（ｉ）上述したコントラ
スト媒体を患者に投与し、そして（ｉｉ）コンピュータ
ー断層撮影画像形成を用いてこの患者を検査して、胃腸
管領域または他の体の空洞の可視画像を得ることを含
む、患者の胃腸管領域または他の体の空洞の画像を与え
る方法に関するものである。
【０００９】本発明は更に、（ｉ）上述したコントラス
ト媒体を患者に投与し、そして（ｉｉ）コンピューター
断層撮影画像形成を用いてこの患者を検査して、この患
者の中の病気になった組織の可視画像を得ることを含
む、患者の胃腸管領域または他の体の空洞の中に病気に
なった組織が存在していることを診断する方法を意図し
たものである。
【００１０】本発明はまた、主題のコントラスト媒体が
含まれている、胃腸管領域または他の体の空洞のコンピ
ューター断層撮影画像形成のための診断用キットを提供
するものである。
【００１１】
【発明の具体的な記述】本発明では、多種多様の異なる
低密度微細球が用いられ得る。好適には、これらの微細
球（これは、中心に空隙または空洞を有する小さい球で
ある）は、モノマー類、例えばアクリル酸、メタアクリ
ル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、
アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリ
ル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、乳酸、グリコ
ール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノア
クリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、
ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメ
チルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコ
ール、ヒドロキシアルキルメタアクリレート類、Ｎ置換
アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−
ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−
オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ
−アミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、
スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチル
メタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアク
リル酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリ
メチルアンモニウムクロライド、およびポリビニリデ
ン、並びに多官能架橋モノマー類、例えばＮ，Ｎ’−メ
チレンビスアクリルアミド、ジメタアクリル酸エチレン
グリコール、ジメタアクリル酸２，２’−（ｐ−フェニ
レンジオキシ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリア
リルアミンおよびメチレンビス−（４−フェニルイソシ
アネート）、並びにそれらの組み合わせから製造され
る、生体適合性を示す合成ポリマー類またはコポリマー
類で構成されている。好適なポリマー類には、ポリアク
リル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポ
リメチルメタアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメ
チルシロキサン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクト
ン）、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポ
リ（エチレングリコール）およびポリアミド（ナイロ
ン）が含まれる。好適なコポリマー類には下記のものが
含まれる：ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポ
リビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタ
アクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリ
ル。最も好適なコポリマーはポリビニリデン−ポリアク
リロニトリルである。用語モノマーまたはポリマーに関
連させて本明細書で用いる用語「生体適合性」は、それ
らが有する通常の意味で用いられる、即ち興味の持たれ
ている特別な用途、例えば上述したモノマー類およびポ
リマー類に関して、本質的に体の組織、体液および他の
構成要素と不利な様式で相互作用しないポリマー類を意
味している。他の適切な生体適合性モノマー類およびポ
リマー類は、本発明の開示を一度身に付けた本分野の技
術者に容易に明らかになるであろう。
【００１２】本発明の微細球は低密度である。「低密
度」は、本発明の微細球はその内部に空隙（空洞）体積
を有しており、この体積がこの微細球が有する全体積の
少なくとも約７５％であることを意味している。好適に
は、これらの微細球が有する空洞体積は、これらの微細
球が有する全体積の少なくとも約８０％、より好適には
少なくとも約８５％、更により好適には少なくとも約９
０％である。
【００１３】これらの微細球は、それらが低密度である
ことを条件として、多様な大きさを有するものであって
もよい。適切な大きさの微細球には、外部直径が約１か
ら約１０００ミクロンの範囲、好適には外部直径が約５
から約７０ミクロンの範囲のものが含まれる。最も好適
には、これらの微細球の外部直径は約５０ミクロンであ
る。
【００１４】本発明の微細球は、本発明の開示を一度身
に付けた本分野の技術者に容易に明らかなように、種々
の方法、例えば界面重合、相分離およびコアセルベーシ
ョン（coacervation）、マルチオリフィス遠心分離製
造、および溶媒蒸発などで製造され得る。本発明の範囲
内の微細球を製造する目的で本発明の開示に従って用い
られるか或は修飾され得る適切な操作には、Garner他の
米国特許番号4,179,546、Garnerの米国特許番号3,945,95
6、 Cohrs他の米国特許番号4,108,806、 日本公開特許公
報62 286534、米国特許番号1,044,680、Kenaga他の米国
特許番号3,293,114、 Morehouse他の米国特許番号3,401,
475、 Waltersの米国特許番号3,479,811、 Walters他の米
国特許番号3,488,714、 Morehouse他の米国特許番号3,61
5,972、 Baker他の米国特許番号4,549,892、 Sands他の米
国特許番号4,540,629、 Sands他の米国特許番号4,421,56
2、 Sands他の米国特許番号4,420,442、 Mathiowitz他の
米国特許番号4,898,734、 Lencki他の米国特許番号4,82
2,534、 Herbig他の米国特許番号3,732,172、 Himmel他の
米国特許番号3,594,326、 Sommerville他の米国特許番号
3,015,128、 Deasy著Microencapsulation and Related D
rug Processes、 20巻、9章および10章、 195-240頁 (Marc
el Dekker, Inc.、 N.Y. 1984)、 Chang他著Canadian J.
of Physiology and Pharmacology、 44巻、 115-129頁 (1
966)およびChang著Science、 146巻、 524-525頁 (1964）
の中に開示されている操作が含まれ、これらの各々の開
示内容は引用することによりそれ全体が本明細書に組み
込れられる。
【００１５】好適な合成プロトコルに従い、Garner他の
米国特許番号4,179,546、 Garnerの米国特許番号3,945,9
56、 Cohrs他の米国特許番号4,108,806、英国特許番号1,
044,680および日本公開特許公報62 286534に記述されて
いる如き熱膨張方法を用いて微細球を製造する。一般的
な意味で、この熱膨張方法は、空隙（空洞）の中に揮発
性液体を含んでいる膨張性ポリマーまたはコポリマーの
微細球を製造することによって実施される。次に、この
微細球を加熱してこの微細球を可塑化した後、その気体
を揮発させることにより、その微細球を、元の大きさの
おおよそ数倍に及んで膨張させる。この熱を取り除く
と、この熱可塑性ポリマーは少なくともその膨張した形
状のいくらかを保持している。この方法で製造された微
細球は、特に低い密度を有する傾向を示すことで好適で
ある。前述した方法は本技術分野でよく知られており、
ここでは、低密度微細球を製造するための熱膨張方法と
呼ぶ。
【００１６】この熱膨張方法で有効なポリマー類は本分
野の技術者に容易に明らかになるものと思われ、そして
これらには、上述したモノマー類の多くのポリマー類ま
たはコポリマー類を含む熱可塑性ポリマー類またはコポ
リマー類が含まれる。上述したポリマー類およびコポリ
マー類の好適なものには下記のコポリマー類が含まれ
る：ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニ
リデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリ
レートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリル。最
も好適なコポリマーはポリビニリデン−ポリアクリロニ
トリルである。
【００１７】この熱膨張方法で有効な揮発性液体もまた
本分野の技術者によく知られており、そしてこれらに
は、脂肪族炭化水素、例えばエタン、エチレン、プロパ
ン、プロペン、ブタン、イソブタン、ネオペンタン、ア
セチレン、ヘキサン、ヘプタンなど；クロロフルオロカ
ーボン類、例えばＣＣｌ3Ｆ、ＣＣｌ2Ｆ3、ＣＣｌＦ3、
ＣＣｌＦ2−ＣＣｌ2Ｆ2、
【００１８】
【化１】
【００１９】テトラアルキルシラン類、例えばテトラメ
チルシラン、トリメチルエチルシラン、トリメチルイソ
プロピルシランおよびトリメチルｎ−プロピルシランな
ど；並びにパーフルオロカーボン類、例えば１から約９
個の炭素原子と約４から２０個のフッ素原子を有するも
の、特にＣ4Ｆ10などが含まれる。一般に、この揮発性
液体は該微細球用ポリマーまたはコポリマーのための溶
媒でないことが重要である。この揮発性液体はまた、該
微細球用ポリマーまたはコポリマーが有する軟化点より
低い沸点を有するべきである。種々の揮発性液体が有す
る沸点および種々のポリマーおよびコポリマー類が有す
る軟化点は、本分野の技術者によって容易に確かめられ
得るものであり、そしてポリマー類もしくはコポリマー
類と揮発性液体との適切な組み合わせは容易にその技術
者に明らかになるであろう。指針としてそして本分野の
技術者が認識するように、一般に、その揮発性液体の炭
素鎖長が増大するにつれて、その液体の沸点が上昇す
る。また、最終的な加熱および膨張を行うに先立って、
過酸化水素の存在下で該微細球を穏やかに前加熱する
と、この微細球が予め柔らかくなることで、より容易に
膨張が生じ得る。
【００２０】例えば、本発明の微細球を製造するために
は、前に示した文献操作の１つ以上を修飾するか或はそ
のまま用いて、ビニリデンとアクリロニトリルをイソブ
タン液体の媒体の中で共重合させ、その結果としてイソ
ブタンをその微細球の中に捕捉させる。次に、上記微細
球を約８０℃から約１２０℃に加熱すると、このイソブ
タンガスが膨張し、これが今度はその微細球を膨張させ
る。熱を取り除いた後、この膨張したポリビニリデンと
アクリロニトリルのコポリマーから成る微細球は、本質
的に、それらが膨張した位置に固定されたままになる。
この得られる低密度の微細球は、乾燥状態および水系媒
体の中に懸濁させた状態で極めて高い安定性を示す。イ
ソブタンは単に説明的液体として用いたものであり、こ
れらの微細球の合成で有効な温度で液体／気体転移を受
け、加熱されたとき非常に低い密度の微細球を生じさせ
る他の液体もイソブタンの代わりに用いられ得ると理解
されるべきである。同様に、この微細球の製造では、ビ
ニリデンとアクリロニトリル以外のモノマー類も用いら
れ得る。
【００２１】最も好適には、用いられる低密度微細球
は、Expancel、 Nobel Industries、 Sundsvall、 Sweden
から商業的に入手可能なもの、例えばEXPANCEL 551 DE
TM微細球である。このEXPANCEL 551 DETMは、そこにイ
ソブタン液体がカプセル封じされているビニリデンとア
クリロニトリルのコポリマーで出来ている。上記微細球
は、乾燥組成物として市販されており、そしてその大き
さは約５０ミクロンである。このEXPANCEL 551 DETM微
細球の比重は０．０２から０．０５のみであり、これは
水の密度の１／５０から１／２０である。
【００２２】１つの具体例において、本発明の微細球は
気体封入されている。「気体封入」は、これらの微細球
の内側に存在している空隙体積の少なくとも一部が気体
で占められていることを意味している。好適には、該微
細球の内側に在る空隙体積の本質的に全てが気体で占め
られている。この気体は如何なる種類の気体であっても
よく、例えば二酸化炭素、酸素、窒素、キセノン、アル
ゴン、ネオン、ヘリウムおよび空気などであってもよ
い。好適にはこの気体は二酸化炭素、酸素、窒素、キセ
ノン、アルゴン、ネオンおよびヘリウムである。最も好
適には、この気体は不活性ガス、即ち本質的に化学作用
および／または物理作用に抵抗力を示すガスである。こ
れらの気体封入されている低密度の微細球は、微細球の
合成で用いる液体の中に気体を溶解させるような圧力下
で合成され得る。この圧力を取り除くと、この気体は溶
液から出て来てその微細球の空隙を満たす。上記微細球
に更に、上述した如き熱膨張方法を受けさせてもよい。
【００２３】例えば、本発明の気体封入微細球を製造す
るためには、上述した操作の１つ以上、例えば溶液の中
に溶解させた高濃度の気体（例えば溶解させた窒素）が
入っている加圧および／または低温環境（例えば約３０
０ｐｓｉおよび／または約０℃）における相分離／コア
セルベーション技術を用いて、ビニリデンとアクリロニ
トリルを共重合させることにより、その溶解させた気体
が入っている大きな微細球を生じさせてもよい。この圧
力を取り除きそして／またはこの温度を上昇させると、
気泡が溶液から出て来る結果として、気体が封入されて
いる微細球が生じる。上記微細球に更に、上述した如き
熱膨張方法を受けさせてもよい。
【００２４】これらの微細球は、胃腸管または他の体の
空洞の中で、画像検査を完了するに必要な期間、比較的
高い安定性を示すのが好適である。上述したモノマーお
よびポリマー組成物から製造された低密度微細球は、こ
のような安定性を示す微細球を与える。
【００２５】これらの微細球を有効なＣＴコントラスト
剤として働かせるためには、これらの微細球を本質的に
均一な懸濁液の中で溶液混合する必要がある。これは、
増粘および懸濁剤を用いることで達成され得る。幅広い
種類の増粘および懸濁剤を用いて、これらの微細球を含
んでいる本質的に均一な懸濁液を製造することができ
る。適切な増粘および懸濁剤には、例えば増粘および懸
濁剤として本分野の技術者に知られている生体適合性を
示す薬剤のいずれかおよび全てが含まれる。特に有効な
ものは、天然の増粘および懸濁剤である、アルギン酸
塩、キサンタンゴム、グアー(guar)、ペクチン、トラガ
カントゴム、粘液素、カラヤゴム、アラビアゴム、カゼ
イン、ゼラチン、セルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、メチルヒドロキシ
セルロース、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、キャラ
ギーニン（carrageenin）など、並びに合成増粘および
懸濁剤であるポリエチレングリコール、ポリプロピレン
グリコールおよびポリビニルピロリドンなどである。本
開示を一度身に付けた本分野の技術者が認識するよう
に、これらの懸濁剤は、望まれるならば、該微細球が有
する、密度を下げる能力を減じないように、水よりも低
い密度を有するか或は中性の密度を有するように調合さ
れ得る。例えば、セルロースの懸濁液は水よりも若干低
い密度を有する可能性があり、例えばキサンタンゴムが
０．２５重量％入っている２重量％のセルロース溶液の
密度は０．９５である。これらの増粘および懸濁剤は、
本分野の技術者が認識するように種々の量で用いられ得
るが、好適には該コントラスト媒体の約０．２５から約
１０重量％、好適には約０．５から約５重量％の量で用
いられる。
【００２６】本発明の低密度微細球を含んでいる本質的
に均一な水系懸濁液は、ＣＴコントラスト剤として有効
である。これらの薬剤は、胃腸管または他の体の空洞に
おいて負のコントラストを生じ得るものであり、これら
の体の領域において有効なコントラスト増強を与えると
共に改良された可視化を与えるものである。特に、本発
明は、患者の胃腸管領域および他の体の空洞の中の病気
になった組織の画像を与えるか或はそれらを検出する方
法を意図したものであり、この方法は、低密度微細球の
本質的に均一な水溶液を含んでいるコントラスト媒体を
患者に投与し、そしてコンピューター断層撮影画像を用
いて患者を検査することにより、この胃腸管領域または
他の体の空洞の画像か或はこの体のこれらの領域内の病
気になった組織の可視画像を得ることを含んでいる。こ
こで用いる言葉「胃腸管領域」または「胃腸管」には、
食道、胃、小腸、大腸および直腸などで定義される患者
の領域が含まれる。ここで用いる用語「他の体の空洞」
には、該胃腸管領域以外の、外部環境に直接か或は間接
的に開放された道を有する患者の領域のいずれもが含ま
れ、上記領域には、例えば洞路、ファロピオ管、膀胱な
どが含まれる。この患者は如何なる種類の哺乳動物であ
ってもよく、最も好適にはヒトである。本分野の技術者
が理解するように、この患者に該コントラスト媒体を投
与するのは、種々の様式、例えば経口、直腸経由または
注射などで実施され得る。検査すべき領域が胃腸管領域
である場合、本発明のコントラスト媒体の投与は好適に
は経口または直腸経由で行われる。他の体の空洞、例え
ばファロピオ管または洞路などを検査すべき時の投与は
好適には注射で行われる。また、本分野の技術者が理解
するように、本発明の方法およびキットで用いられ得る
気体封入微細球の量は幅広く変化し、正確な量は、投与
様式（例えば経口、直腸、注射）、並びに画像形成が求
められている特定の体の空洞およびそれらの一部（例え
ば胃腸管の胃）などの因子に応じて変化し得る。典型的
には、最初低レベルで投与を行い、そして所望のコント
ラスト増強が達成されるまでその用量を上昇させる。
【００２７】ＣＴ画像形成では、胃腸管または他の体の
空洞の管腔の密度を少なくとも約−３０ＨＵ下げること
が一般に望まれており、その最大限の減少は、該水系媒
体の中に懸濁しそして患者によって摂取され得る実際の
微細球量で制限される。一般に、腸または他の体の空洞
の内側を目立たせるためには、ＨＵを約−３０ＨＵから
約−１５０ＨＵ下げることで充分である。一般的指針と
してそしておおざっぱに言って、該微細球の水懸濁液が
有する密度を約−１５０ＨＵ下げるには、これらの微細
球はその水懸濁液が有する全体積の約１５％を占める必
要がある。約−５０ＨＵの密度を達成するためには、こ
れらの微細球はその溶液が有する全体積の約５％を占め
る必要がある。患者に投与されるコントラスト剤の体積
は、典型的には約５０から約１０００ｃｃである。モデ
ルとしてEXPANCEL 551 DETM微細球を用いた場合、この
懸濁液の密度を−１５０ＨＵ近く下げるには、水懸濁液
１００ｃｃの中に乾燥５０ミクロンの球を約０．６グラ
ム入れることで充分であることが見いだされた。
【００２８】小さい微細球の方が一般に懸濁液の中で高
い安定性を示すが、通常大型の微細球よりも高い比重を
有することを特記する。従って、ＣＴのためのそのサイ
ズおよび特別な微細球、並びに懸濁用媒体（増粘および
懸濁剤）は、この懸濁液の安定性を最大限にしながら比
重を最小限にするように選択されるべきである。
【００２９】本発明で用いられるコントラスト媒体はま
た、主題発明が意図する用途で用いるに適切な他の通常
の添加剤と一緒に用いられ得る。
【００３０】胃腸管用途に関する場合、上記添加剤に
は、通常の生体適合性対ガス剤、重量オスモル濃度上昇
剤、胃腸管トランジット剤（この後者の薬剤は、胃腸管
の通過時間を短くしそして胃腸管が空になる速度を上昇
させる働きをしている）、そしてある場合には気体発生
剤などが含まれる。
【００３１】本明細書で用いる用語「対ガス剤」は、気
体の発生、分散および／または吸着を最小限にするか或
は低くする働きをする化合物である。多数の上記薬剤が
入手可能であり、これらには制酸剤、抗膨満剤、消泡剤
および界面活性剤が含まれる。上記制酸剤および抗膨満
剤には、例えば活性炭、炭酸アルミニウム、水酸化アル
ミニウム、燐酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ジ
ヒドロキシアルミニウムナトリウム、酸化マグネシウム
マガルドレート（magaldrate）、三ケイ酸マグネシウ
ム、シメチコン（simethicone）、炭酸ナトリウム、塩
酸ロペラミド、ジフェノキシラート、硫酸アトロピンと
の塩酸塩、KaopectateTM（カオリン）およびビスマス塩
などが含まれる。対ガス剤として有効な適切な消泡剤に
は、シメチコン、保護されたシメチコン、シロキシアル
キレンポリマー類、シロキサングリコールポリマー類、
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマー
類、ポリオキシアルキレンアミン類およびイミン類、分
枝ポリアミン類、混合オキシアルキル化アルコール類、
単独か或はジメチルポリシロキサンと混合されている微
粉砕シリカ、スクログリカミド類（セリノール類）、ポ
リオキシルアルキル化天然油、ハロゲン化ケイ素含有環
状アセタール類、ラウリルスルフェート類、ユニカルボ
ン酸の２−ラクチリックアシッドエステル類、トリグリ
セライドオイル類などが含まれる。ポリ塩化ビニルまた
はシリカの粒子もまた、本主題発明における消泡剤とし
て機能し得る。適切な界面活性剤には、パーフルオロカ
ーボン界面活性剤、例えばDuPont,Chemicals and Pigme
nts Division、 Jackson Laboratory、 Deepwater、 NJ 08
023から入手可能なZonylTM RPまたはZonylTM NFとして
知られているDuPont ZonylTMパーフルオロアルキル界面
活性剤が含まれる。勿論、本分野の技術者が理解するよ
うに、用いる如何なる対ガス剤も、それを用いるべき患
者の特別な生物学的システムの中で用いるに適切である
べきである。上記対ガス剤の濃度は、本分野の技術者に
容易に明らかなように、所望に応じて幅広く変化させ得
る。しかしながら典型的には、上記薬剤は約２０から約
２０００ｐｐｍの濃度、最も好適には約５０から約１０
００ｐｐｍの濃度で用いられる。
【００３２】適切な重量オスモル濃度上昇剤には、ポリ
オール類および糖類、例えばマンニトール、ソルビトー
ル、アラビトール、キシリトール、グルコース、スクロ
ース、フルクトース、デキストロースおよびサッカリン
などが含まれ、マンニトールおよびソルビトールが最も
好適である。上記重量オスモル濃度上昇剤の濃度は、所
望に応じて変化させ得るが、しかしながら一般に、該コ
ントラスト媒体１リットル当たり約５から約７０ｇ、好
適には約３０から約５０ｇの範囲である。上記化合物は
また、望まれるならば最終調合物用甘味剤としても働き
得る。
【００３３】胃腸管トランジット剤には、増粘および懸
濁剤として上に挙げた化合物の多くと共にアルギン（ar
gin）が含まれ、アルギンが最も好適である。上記薬剤
の量は、勿論、本分野の技術者が理解するように変化さ
せられるが、一般に約５から約４０ミリモル／Ｌの量で
用いられる。
【００３４】ある用途では、気体発生剤を該コントラス
ト媒体に組み込むのが有効であり得る。気体発生剤に
は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、アミノマロネ
ートなどが含まれ、これらは、例えば胃腸管に導入され
ると気体を発生する。上記気体発生剤は、該胃腸管を拡
張させる働きをすると共に、その気体と該低密度微細球
の間に１つの形態の「ダブルコントラスト」を作り出す
働きをしている。
【００３５】本発明に従う、胃腸管領域または他の体の
空洞のコンピューター断層撮影画像形成で有効なキット
には、通常のコンピューター断層撮影画像形成用キット
の構成要素に加えて、低密度微細球と増粘または懸濁剤
が備わっている。上記通常のコンピューター断層撮影キ
ットの構成要素は、本開示を一度身に付けた本分野の技
術者に容易に明らかになるであろう。
【００３６】該胃腸管領域の画像を意図している場合の
上記コンピューター断層撮影キット用構成要素には、例
えば対ガス剤、重量オスモル上昇剤、胃腸管トランジッ
ト剤および時には気体発生剤が含まれている。
【００３７】用いられるコンピューター断層撮影画像の
原理および技術は通常のものであり、そして例えばLee,
J.K.T.、 Sagel, S.S.およびStanley, R.J.編集の「体
のコンピューター断層撮影」（Computed Body Tomograp
hy）、第1章、 1-7頁（RavenPress、 NY 1933）の中に記
述されている。種々の種類のコンピューター断層撮影画
像装置のいずれも本発明の実施で使用することができ、
この装置の特別な型およびモデルは本発明の方法にとっ
て決定的ではない。
【００３８】以下に示す実施例で本発明を更に説明す
る。実施例１−７は、少なくとも部分的にGarnerの米国
特許番号3,945,956の教示を基とする序文となる例であ
り、熱膨張方法による微細球の製造を説明するものであ
る。実施例８−９は、本発明のコントラスト媒体の製造
を説明する実際の実施例である。以下に示す実施例は添
付請求の範囲の範囲を限定するものとして解釈されるべ
きではない。
【００３９】
【実施例】実施例１ 容器の中に、脱イオン水を５０重量部そしてコロイド状
シリカの２５重量％水分散液を６重量部入れる。これ
に、ジエチルアミン−アジピン酸コポリマーの１０重量
％溶液が０．３重量部入っている混合物を加える。縮合
反応が生じ、その結果として約２７℃の温度で約９５セ
ンチポイズの粘度を示す混合物が生じる。水相重合禁止
剤として、重クロム酸カリウム（０．０５重量部）をそ
の水相に加える。この水相の中には塩化ナトリウム（１
重量部）も存在しており、そして塩酸を用いてこの水相
のｐＨを４．０に調整する。スチレン（１５重量部）、
アクリロニトリル（１０重量部）、ジエチルベンゼンと
ジビニルベンゼンの混合物（それぞれ各々が５５：４５
％である混合物を含んでいる０．２１重量部）、６．２
５重量部のイソブタンおよび０．０７重量部の第二ブチ
ルペルオキシジカーボネートである油相を該水相に、混
合用ブレンダーを用い、１０，０００ＲＰＭで回転して
いるせん断ブレードによって作り出される激しい撹拌下
で添加する。この材料を約３０分間反応させた後、この
混合物を、クエン酸塩が入っているボトルの中に注いだ
後、蓋をする。この材料をこのクエン酸浴の中で約２４
時間約５０℃に維持し、そしてその間、撹拌を行う。２
４時間経った時点でこの反応用ボトルを冷却し、そして
この材料を取り出し、洗浄した後、乾燥する。これらの
微細球の一部を別にし、そしてその残りを約１５０℃で
約３０分間、空気オーブン中で加熱する。次に、この膨
張させていない乾燥微細球と膨張させた乾燥微細球のサ
ンプルをCoulter Counterで検査する。この膨張させて
いない乾燥微細球の大きさは約２から１２ミクロンであ
る。この加熱過程に暴露させた微細球の約半分が膨張を
示した。
【００４０】実施例２ 該反応混合物に１重量部のメタノールを添加する以外
は、本質的に実施例１の操作を繰り返す。その後、膨張
させていない乾燥微細球と熱膨張させた乾燥微細球をCo
ulter Counterで検査する。この膨張させていない乾燥
微細球の大きさは約８から１０ミクロンである。熱に暴
露させた微細球の本質的に全てが膨張した。
【００４１】実施例３ 該微細球の合成を行った後、過酸化水素を３５重量％含
んでいる水溶液にこの微細球スラリーを添加する以外
は、本質的に実施例２の操作を繰り返す。このスラリー
を約５０℃の温度に約３．５時間加熱した後、冷却し、
そして空気乾燥する。次に、これらの微細球の一部を水
に添加した後、激しく撹拌しながら約７５℃の温度に約
３０秒間加熱する。Coulter Counterを用いた試験の結
果、過酸化水素で前処理することにより、最終的な加熱
および膨張で用いられる温度を低くすることが可能にな
ると共にその加熱期間を短くすることが可能になること
が示された。
【００４２】実施例４ 該微細球を生じる反応混合物の中に５重量部のエタノー
ルを含有させる以外は、本質的に実施例１の操作を繰り
返す。Coulter Counterは、膨張させていない乾燥粒子
の直径は約２４から２８ミクロンであることを示してい
る。加熱するとこれらの微細球の本質的に全てが膨張し
た。
【００４３】実施例５ メタノールの代わりに１重量部のノルマルブタノールを
用いる以外は、本質的に実施例１の操作を繰り返す。膨
張させていない乾燥微細球の直径は約１０から１２ミク
ロンであり、加熱すると、これらの微細球の本質的に全
てが膨張した。
【００４４】実施例６ その揮発性液体であるイソブタンをパーフルオロカーボ
ン液(Ｃ4Ｆ10)に置き換える以外は、本質的に実施例１
の操作を繰り返す。この方法の残りは同じである。この
得られる微細球は、イソブタンではなくパーフルオロカ
ーボン液で満たされている。
【００４５】実施例７ 気体による加圧と同時に撹拌を可能にする加圧容器（撹
拌は、音波処理によるか或はこの装置内のせん断ブレー
ドで達成される）の中で反応を行う以外は、本質的に実
施例１の操作を繰り返す。この装置の中で微細球が生じ
るにつれて、窒素ガスを用いてこの容器を約３００ｐｓ
ｉに加圧する。次に、この容器の加圧を解き、その結果
として、その気体を溶液から出て来させる。次に、実施
例１に本質的に記述したようにこれらの微細球に熱をか
ける。
【００４６】実施例８ 水中０．２５％のキサンタンゴムの中に入っている繊維
長が２２ミクロンのセルロースから成る２％懸濁液を調
製した。このセルロース懸濁液に関するＣＴスキャン
で、ＣＴ密度が約−４５ＨＵであることが示された。次
に、激しい振とうを用いて、大きさが５０ミクロンのEX
PANCEL 551 DETMポリビニリデン−ポリアクリロニトリ
ル微細球を上記セルロース水懸濁液の中に、セルロース
懸濁液１００ｍＬ当たり０．４グラムの微細球から成る
濃度で懸濁させた。この得られる懸濁液は、約１０分間
に渡り本質的に均一なままであった。この懸濁液を再び
激しく振とうすることによりそれを本質的に均一にした
後直ちに、ＣＴスキャンにかけた。このスキャンで測定
された得られるＣＴ密度は約−９６ＨＵであった。
【００４７】実施例９ アルギンが１％入っている懸濁液を調製した。このアル
ギン懸濁液にEXPANCEL551 DETM微細球を、激しい振とう
を用いて、アルギン懸濁液１デシリットル当たり約０．
２グラムの微細球量で添加することにより、本質的に均
一な懸濁液を生じさせた。この得られる懸濁液は、実施
例１のセルロース／微細球懸濁液よりもずっと高い安定
性を示すことが確認された。次に、このアルギン／微細
球懸濁液をＣＴスキャンにかけ、このスキャンで測定さ
れた密度は約−４０ＨＵであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C085 HH05 JJ03 JJ16 KA22 KA23 KA26 KB39 KB67 KB68 KB69 KB70 KB72 KB73 KB74 KB75 KB76 LL05

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 内部空隙の体積が全微細球体積の少なく
    とも７５％である低密度の気体封入微細球の本質的に均
    一な水系懸濁液を含んでなり、かつ該気体が１〜４個の
    炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパ
    ーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンを含む
    ことを特徴とする診断画像形成用のコントラスト媒体。
  2. 【請求項２】 内部空隙の体積が全微細球体積の少なく
    とも７５％である低密度の気体封入微細球の本質的に均
    一な水系懸濁液を含んでなり、かつ該気体が１〜４個の
    炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパ
    ーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンを含む
    ことを特徴とするコンピューター断層撮影画像形成用の
    コントラスト媒体。
  3. 【請求項３】 内部空隙の体積が全微細球体積の少なく
    とも７５％である低密度の気体封入微細球を含んでなる
    本質的に均一な水系懸濁液であって、該気体が１〜４個
    の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有する
    パーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンを含
    むことを特徴とする水系懸濁液。
  4. 【請求項４】 内部空隙の体積が全微細球体積の少なく
    とも７５％である低密度の気体封入微細球であって、該
    気体が１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子を
    それぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオ
    ロカーボンを含むことを特徴とする低密度の気体封入微
    細球。
  5. 【請求項５】 生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原
    子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフル
    オロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増
    粘もしくは懸濁剤の水系懸濁液を含んでなり、かつ該懸
    濁液中で該生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボ
    ンガスと連携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球
    を形成していることを特徴とする診断画像形成用のコン
    トラスト媒体。
  6. 【請求項６】 生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原
    子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフル
    オロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増
    粘もしくは懸濁剤の水系懸濁液を含んでなり、かつ該懸
    濁液中で該生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボ
    ンガスと連携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球
    を形成していることを特徴とする胃腸領域または他の体
    の空洞のコンピューター断層撮影画像形成用のコントラ
    スト媒体。
  7. 【請求項７】 生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原
    子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフル
    オロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増
    粘もしくは懸濁剤を含んでなる水系懸濁液において、該
    生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連
    携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成して
    いることを特徴とする水系懸濁液。
  8. 【請求項８】 生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原
    子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフル
    オロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増
    粘もしくは懸濁剤を含んでなり、かつ該懸濁液中で該生
    体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連携
    して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成するも
    のであることを特徴とする診断画像形成用のキツト。
  9. 【請求項９】 生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原
    子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフル
    オロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増
    粘もしくは懸濁剤を含んでなり、かつ水系懸濁液中で該
    生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連
    携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成する
    ものであることを特徴とする胃腸領域または他の体の空
    洞のコンピューター断層撮影画像形成用のキツト。
  10. 【請求項１０】 上記微細球が、アクリル酸、メタアク
    リル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミ
    ド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタア
    クリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、
    ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレー
    ト、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキ
    シアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロ
    キサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒ
    ドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリ
    ルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル
    −２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オー
    ル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−ア
    ミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチ
    レンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタ
    アクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル
    酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチ
    ルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスア
    クリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、
    ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキ
    シ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミン
    およびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネー
    ト）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製
    造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される
    請求項１、２、５および６のいずれかに記載のコントラ
    スト媒体。
  11. 【請求項１１】 上記微細球が、アクリル酸、メタアク
    リル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミ
    ド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタア
    クリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、
    ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレー
    ト、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキ
    シアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロ
    キサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒ
    ドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリ
    ルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル
    −２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オー
    ル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−ア
    ミノ−スチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、ス
    チレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメ
    タアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリ
    ル酸アミノエチルおよび２−メタアクリロイルオキシト
    リメチルアンモニウムクロライドから成る群のモノマー
    の１種または２種以上から製造される合成ポリマーまた
    はコポリマーから形成される請求項１０記載のコントラ
    スト媒体。
  12. 【請求項１２】 上記微細球が、ポリアクリル酸、ポリ
    エチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタ
    アクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサ
    ン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ
    樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレング
    リコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリ
    ロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−
    ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリ
    アクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマ
    ーまたはコポリマーから形成される請求項１、２、５お
    よび６のいずれかに記載のコントラスト媒体。
  13. 【請求項１３】 上記微細球がポリビニリデン−ポリア
    クリロニトリルコポリマーから形成される請求項１２記
    載のコントラスト媒体。
  14. 【請求項１４】 上記微細球がポリオキシプロピレン−
    ポリオキシエチレンコポリマーから形成される請求項
    １、２、５および６のいずれかに記載のコントラスト媒
    体。
  15. 【請求項１５】 上記微細球が気体封入微細球であり、
    そして該気体が炭素原子５〜９個とフツ素原子１２〜２
    ０個を有するパーフルオロカーボンから成る群から選択
    される請求項１、２、５および６のいずれかに記載のコ
    ントラスト媒体。
  16. 【請求項１６】 上記パーフルオロカーボンガスがＣ5
    Ｆ12である請求項１５記載のコントラスト媒体。
  17. 【請求項１７】 上記パーフルオロカーボンガスがＣ6
    Ｆ14である請求項１５記載のコントラスト媒体。
  18. 【請求項１８】 上記微細球が熱膨張方法で製造された
    ものである請求項１、２、５、６及び１０〜１７のいず
    れかに記載のコントラスト媒体。
  19. 【請求項１９】 上記増粘もしくは懸濁剤が、アルギン
    酸塩、キサンタンゴム、グアー、ペクチン、トラガカン
    トゴム、粘液素、カラヤゴム、アラビアゴム、カゼイ
    ン、ゼラチン、セルロース、カルボキシメチルセルロー
    スナトリウム、メチルセルロース、メチルヒドロキシセ
    ルロース、ベントナイトおよびコロイド状ケイ酸、キャ
    ラギーニン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレン
    グリコールおよびポリビニルピロリドンから成る群から
    選択される請求項５および６のいずれかに記載のコント
    ラスト媒体。
  20. 【請求項２０】 上記増粘もしくは懸濁剤が、セルロー
    ス、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースお
    よびメチルヒドロキシセルロースから成る群から選択さ
    れる請求項１９記載のコントラスト媒体。
  21. 【請求項２１】 上記増粘もしくは懸濁剤がメチルセル
    ロースである請求項２０記載のコントラスト媒体。
  22. 【請求項２２】 制酸剤、抗膨満剤、消泡剤および界面
    活性剤から成る群から選択される化合物を、さらに含ん
    でなる請求項１、２、５、６および１０〜２１のいずれ
    かに記載のコントラスト媒体。
  23. 【請求項２３】 上記化合物がジメチルポリシロキサン
    である請求項２２記載のコントラスト媒体。
  24. 【請求項２４】 上記ジメチルポリシロキサンがシメチ
    コンである請求項２３記載のコントラスト媒体。
  25. 【請求項２５】 常用のコンピューター断層撮影画像形
    成キツトの成分を、さらに含んでなる請求項２および６
    のいずれかに記載のコントラスト媒体。
  26. 【請求項２６】 上記常用のコンピューター断層撮影画
    像形成キツトの成分が対ガス剤、重量オスモル濃度上昇
    剤、胃腸トランジット剤および気体発生剤から成る群か
    ら選択される請求項２５記載のコントラスト媒体。
  27. 【請求項２７】 上記微細球が、アクリル酸、メタアク
    リル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミ
    ド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタア
    クリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、
    ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレー
    ト、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキ
    シアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロ
    キサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒ
    ドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリ
    ルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル
    −２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オー
    ル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−ア
    ミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチ
    レンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタ
    アクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル
    酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチ
    ルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスア
    クリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、
    ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキ
    シ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミン
    およびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネー
    ト）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製
    造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される
    請求項３および７のいずれかに記載の水系懸濁液。
  28. 【請求項２８】 上記微細球が、ポリアクリル酸、ポリ
    エチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタ
    アクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサ
    ン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ
    樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレング
    リコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリ
    ロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−
    ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリ
    アクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマ
    ーまたはコポリマーから形成される請求項３および７の
    いずれかに記載の水系懸濁液。
  29. 【請求項２９】 上記微細球がポリビニリデン−ポリア
    クリロニトリルコポリマーから形成される請求項２８記
    載の水系懸濁液。
  30. 【請求項３０】 上記微細球がポリオキシプロピレン−
    ポリオキシエチレンコポリマーから形成される請求項３
    および７のいずれかに記載の水系懸濁液
  31. 【請求項３１】 上記パーフルオロカーボンガスが炭素
    原子５〜９個とフツ素原子１２〜２０個を有するパーフ
    ルオロカーボンから成る群から選択される請求項３、７
    および２７〜３０のいずれかに記載の水系懸濁液。
  32. 【請求項３２】 上記パーフルオロカーボンガスがＣ5
    Ｆ12である請求項３１記載の水系懸濁液。
  33. 【請求項３３】 上記パーフルオロカーボンガスがＣ6
    Ｆ14である請求項３１記載の水系懸濁液。
  34. 【請求項３４】 上記微細球が、アクリル酸、メタアク
    リル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミ
    ド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタア
    クリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、
    ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレー
    ト、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキ
    シアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロ
    キサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒ
    ドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリ
    ルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル
    −２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オー
    ル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−ア
    ミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチ
    レンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタ
    アクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル
    酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチ
    ルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスア
    クリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、
    ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキ
    シ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミン
    およびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネー
    ト）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製
    造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される
    請求項４記載の低密度の気体封入微細球。
  35. 【請求項３５】 上記微細球が、ポリアクリル酸、ポリ
    エチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタ
    アクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサ
    ン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ
    樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレング
    リコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリ
    ロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−
    ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリ
    アクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマ
    ーまたはコポリマーから形成される請求項４記載の低密
    度の気体封入微細球。
  36. 【請求項３６】 上記微細球がポリビニリデン−ポリア
    クリロニトリルコポリマーから形成される請求項３５記
    載の低密度の気体封入微細球。
  37. 【請求項３７】 上記微細球がポリオキシプロピレン−
    ポリオキシエチレンコポリマーから形成される請求項４
    記載の低密度の気体封入微細球。
  38. 【請求項３８】 上記パーフルオロカーボンガスが炭素
    原子５〜９個とフツ素原子１２〜２０個を有するパーフ
    ルオロカーボンから成る群から選択される請求項４、３
    ４〜３７のいずれかに記載の低密度の気体封入微細球。
  39. 【請求項３９】 上記パーフルオロカーボンガスがＣ5
    Ｆ12である請求項３８記載の低密度の気体封入微細球。
  40. 【請求項４０】 上記パーフルオロカーボンガスがＣ6
    Ｆ14である請求項３８記載の低密度の気体封入微細球。
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