DE3803972A1 - Ultraschallkontrastmittel - Google Patents

Ultraschallkontrastmittel

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/228—Host-guest complexes, clathrates, chelates

Description

Die Erfindung betrifft Mikropartikel nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1 und Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, daß durch periphere Injektion von Lösungen, die feine Gasblasen enthalten, cardiale Echo­ kontraste erzielt werden können (Roelandt J, Ultrasound Med Biol 8 : 471-492, 1982). Diese Gasblasen werden in physiologisch verträglichen Lösungen z. B. durch Schütteln, andere Agitation oder durch Zusatz von Kohlendioxid erhalten. Sie sind jedoch hinsichtlich An­ zahl und Größe nicht standardisiert und können nur un­ zulänglich reproduziert werden. Auch sind sie in der Regel nicht stabilisiert, so daß ihre Lebensdauer gering ist. Ihre mittleren Durchmesser liegen meist über Erythrocytengröße, so daß keine Lungenkapillarpassage mit nachfolgender Kontrastierung von Organen wie linkes Herz, Leber, Niere oder Milz möglich ist. Darüberhinaus eignen sie sich nicht für Quantifizierungen, da sich das von ihnen erzeugte Ultraschallecho aus mehreren, nicht voneinander zu trennenden Prozessen wie Blasenent­ stehung, Koaleszenz und Auflösung zusammensetzt. So ist es z. B. nicht möglich, mit Hilfe dieser Ultraschall- Kontrastmittel über die Messung des Kontrastverlaufs im Myokard Aussagen über die Transitzeiten zu gewinnen. Hierzu sind Kontrastmittel notwendig, deren Streukörper keiner eigenen Kinetik unterliegen.
In der EP A2 01 31 540 ist die Stabilisierung der Gas­ blasen durch Zucker beschrieben. Damit wird zwar die Re­ produzierbarkeit und Homogenität des Kontrasteffektes verbessert, eine Lungenpassage überstehen diese Blasen jedoch nicht.
In den EP A2 01 22 624 und 01 23 235 wird beschrieben, daß der gasblasenstabilisierende Effekt von Zuckern, Zuckeralkoholen und Salzen durch Zusatz von Tensiden verbessert wird. Eine Lungenkapillargängigkeit und die Möglichkeit zur Darstellung des arteriellen Gefäßschen­ kels und verschiedener Organe wie Leber oder Milz ist bei diesen Ultraschallkontrastmitteln gegeben. Der Kon­ trasteffekt ist hierbei jedoch auf das Gefäßlumen be­ schränkt, da die Bläschen nicht von den Gewebezellen aufgenommen werden.
Keines der bisher bekannten Ultraschall-Kontrastmittel verbleibt längere Zeit unverändert im Körper. Eine Organdarstellung mit ausreichender Signalintensität durch selektive Anreicherung nach i. v. Gabe oder Quan­ tifizierungen sind daher z. Z. nicht möglich.
Eine Verkapselung von Gasen, wie beispielsweise Luft als Ultraschall-Kontrastmittel wird in der EP A2 02 24 934 beschrieben. Das hierbei verwendete Wandmaterial besteht aus Protein, insbesondere menschliches Serumalbumin mit den bekannten allergenen Eigenschaften, zu denen durch eine Denaturierung cytotoxische Effekte hinzukommen können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Mikropartikel zu schaffen, die neben bestimm- und reproduzierbaren Volumina eine erheblich längere Lebensdauer als bisher bekannt aufweisen und intrazellulär in RES und damit auch in der Leber oder Milz angereichert werden können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Mikropartikel, die eine Hüllsubstanz aus bioabbaubarem synthetischem Material aufweisen, gelöst.
Das synthetische polymere Material wird aus der nach­ folgenden Gruppe ausgewählt:
Polymilchsäure
Poly E-caprolacton
Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure oder
Poly E-caprolacton
Polyhydroxybuttersäure
Polyhydroxyvaleriansäure
Copolymere aus Polyhydroxybutter- und -valeriansäure
Poly(-aminosäuren) wie z. B. Polyglutaminsäure oder
Polylysin
Polyalkylcyanoacrylate
Polydioxanon
Polyamid wie z. B. aus L-Lysin oder Polypeptiden und
Terephthalsäure, Phthalsäure oder Sebacylsäure
Polyacrylextran
Polyacrylstärke
Polyacrylsaccharid
Polyacrylamid
Polyurethan
Polyester
Poly(ortho)ester
Polyacetal
Polyaminotriazol.
Mit Vorteil enthalten die Mikropartikel Gase und/oder Flüssigkeiten mit einem Siedepunkt unter 60°C in freier oder gebundener Form.
Als Gase werden bevorzugt Luft, Stickstoff, Edelgase, Wasserstoff, Kohlendioxid, Ammoniak oder Sauerstoff verwendet.
Als einschließbare Flüssigkeiten werden bevorzugt Flüssigkeiten aus folgender Gruppe ausgewählt:
1.1 Dichlorethylen
2 Methyl 2 Buten
Isopropylchlorid
2 Methyl 1.3 Butadien
2 Butin
2 Methyl 1 Buten
Dibromidfluormethyn
Furan
3 Methyl 1 Buten
Isopentan
Diethylether
3.3 Dimethyl 1 Butin
Dimethylaminoaceton
Propylenoxid
N-Ethylmethylamin
Brommethan
N-Ethyldimethylamin
Methylenchlorid
Pentan
Cyclopentan
2,3-Pentadien
Cyclopenten.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ultraschallkontrastmittel besteht darin, daß ein Polymer oder ein Copolymer in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lö­ sungsmitteln gelöst und anschließend ggf. nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels in Wasser emulgiert werden und die erhaltende Emulsion anschließend filtriert, ggf. getrocknet wird.
Ein alternatives Verfahren besteht darin, daß ein Poly­ mer oder ein Copolymer in einem oder mehreren Gasblasen enthaltenden Lösungsmitteln gelöst und anschließend ggf. nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels oder eines weiteren Polymeren ausfällt oder in Wasser emulgiert werden und die erhaltende Suspension oder Emulsion anschließend filtriert, ggf. getrocknet wird.
Mit Vorteil können die erhaltenden Produkte fein gemah­ len werden.
Bei diesen Verfahren wird als Lösungsmittel Furan, Pentan, Aceton, Dioxan, Ethylacetat, p-Xylol, Methylenchlorid, Cyclohexan oder n-Hexan oder ein daraus bestehendes Lösungsmittelgemisch verwendet. Der Emulsion wird insbesondere ein Emulgator zugesetzt.
In einer Modifikation des Herstellungsverfahrens wird nicht von einem Polymeren ausgegangen, sondern von Mono­ meren, aus denen das Polymer der Hüllsubstanz gebildet wird. Dabei wird so gearbeitet, daß ein Monomer in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln gelöst und in 5-30 Teilen Wasser oder 0,01-0,1 N Salzsäure ggf. unter Zusatz von Emulgatoren oder Puffersubstanzen bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des organischen Lösungsmittels emulgiert wird und dieser Emulsion eine 0,2%-20%ige wäßrige Lösung eines zweiten Monomeren oder ggf. die Lösung einer pH-Wert erhöhenden Substanz zugegeben und ggf. getrocknet wird.
Bei einer abgeänderten Arbeitsweise wird ein Monomer in einem oder mehreren Gasblasen enthaltenden Lösungs­ mitteln ggf. unter Zusatz von Emulgatoren oder Puffer­ substanzen gelöst und dieser Lösung wird ggf. eine 0,2%- 20%ige Lösung eines zweiten Monomeren oder eine pH- Wert erhöhende Substanz in gelöster oder gasförmiger Form zugegeben und ggf. getrocknet.
Als erstes Monomer wird Therephthaloyl- oder Sebacoylchlorid oder Cyanacrylsäureester, als zweites Monomer L-Lysin und als organisches Lösungsmittel beispielsweise 2 Methyl 1.3 Butadien, Dioxan, Methylen­ chlorid, Toluol oder Cyclohexan verwendet.
Gemäß einem weiteren Verfahren werden die Ultraschall­ kontrastmittel dadurch hergestellt, daß in einer 0,5- 10%igen wäßrigen Lösung eines Monomeren, die ggf. Zu­ sätze wie Emulgatoren (0,01-5%) oder Quasiemulgatoren (0,1-5%) enthält, Gasblasen erzeugt und danach eine quervernetzende Substanz und/oder ein Reaktionsstarter zugesetzt werden.
Die im vorstehend beschriebenen Ultraschallkontrast­ mittel werden insbesondere für diagnostische oder thera­ peutische Verfahren verwendet.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 1:
500 mg Polylactid werden in 4 ml Furan und 0,6 ml Cyclo­ hexan gelöst und diese Lösung in 40 ml, die 0,1%iger Pluronic F 127-Lösung enthält, emulgiert, wobei die Temperatur während des Emulgierens unter 15°C gehalten wird. Die Temperatur wird anschließend zur Verdampfung des org. Lösungsmittels langsam erhöht. Anschließend wird die entstandene Suspension gefriergetrocknet.
Beispiel 2:
300 mg a-Cyanacrylsäurebutylester werden in 1 ml Furan gelöst und diese Lösung in 10 ml 0,1 N HCl, die 1% Pluronic F127 enthält, emulgiert, wobei die Temperatur während des Emulgierens unter 15°C gehalten wird. Nach Abschluß der Polymerisation wird die entstandene Suspen­ sion gefriergetrocknet.
Beispiel 3:
200 mg a-Cyanacrylsäurebutylester werden in 0,4 ml Isopren gelöst und in 30 ml 0,01 N HCl, die 1% Pluronic F68 enthält, emulgiert, wobei die Temperatur während des Emulgierens unter 10°C gehalten wird. Nach Abschluß der Polymerisation wird die Suspension mit 0,1 N NaOH neu­ tralisiert und mit NaCl isotonisiert.
Beispiel 4:
400 mg a-Cyanacrylsäurebutylester werden in 0,4 ml Methylenchlorid gelöst und in 60 ml 0,01 N HCl, die 1% Pluronic F127 enthält, emulgiert, wobei die Temperatur während des Emulgierens unter 10°C gehalten wird. Nach Abschluß der Polymerisation wird die Suspension mit 0,1 N NaOH neutralisiert und mit NaCl isotonisiert.

Claims (16)

1. Ultraschallkontrastmittel bestehend aus Mikroparti­ keln einer bioabbaubaren polymeren Hüllsubstanz dadurch gekennzeichnet, daß die Hüllsubstanz aus synthetischem polymeren Material besteht.
2. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetische Material aus der nachfolgenden Gruppe von Verbindungen ausgewählt wird:
Polymilchsäure
Poly E-caprolacton
Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure
oder Poly E-caprolacton
Polyhydroxybuttersäure
Polyhydroxyvaleriansäure
Copolymere aus Polyhydroxybutter- und valeriansäure
Poly(-aminosäuren) wie z. B. Polyglutaminsäure oder
Polylysin
Polyalkylcyanoacrylate
Polydioxanon
Polyamid wie z. B. aus L-Lysin oder Polypeptiden und
Terephthalsäure, Phthalsäure oder Sebacylsäure
Polyacryldextran
Polyacrylstärke
Polyacrylsaccharid
Polyacrylamid
Polyurethan
Polyester
Poly(ortho)ester
Polyacetal
Polyaminotriazol.
3. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel Gase und/oder Flüssigkeiten mit einem Siedepunkt unter 60°C in freier oder gebun­ dener Form eingeschlossen enthalten.
4. Ultraschallkontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Gase Luft, Stickstoff, Edelgase, Wasserstoff, Kohlendioxid, Ammoniak oder Sauerstoff verwendet werden.
5. Ultraschallkontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die eingeschlossenen Flüssigkeiten aus der Gruppe
1.1 Dichlorethylen
2 Methyl 2 Buten
Isopropylchlorid
2 Methyl 1.3 Butadien
2 Butin
2 Methyl 1 Buten
Dibromidifluormethan
Furan
3 Methyl 1 Buten
Isopentan
Diethylether
3.3 Dimethyl 1 Butin
Dimethylaminoaceton
Propylenoxid
N-Ethylmethylamin
Brommethan
N-Ethyldimenthylamin
Methylenchlorid
Pentan
Cyclopentan
2,3-Pentadien
Cyclopenten
ausgewählt werden.
6. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast­ mitteln nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polymer oder Copolymer in einem oder mehreren, mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungs­ mitteln gelöst und anschließend ggf. nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels in Wasser emulgiert werden und die erhaltene Emulsion anschließend fil­ triert, ggf. getrocknet wird.
7. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast­ mitteln nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polymer oder Copolymer in einem oder mehreren, Gasblasen enthaltenden Lösungsmittel gelöst und an­ schließend ggf. nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels oder eines weiteren Polymeren ausge­ fällt oder in Wasser emulgiert und die erhaltene Suspension oder Emulsion anschließend filtriert, ggf. getrocknet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymer ein Polymer gem. Anspruch 2 verwendet wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Furan, Pentan, Aceton, Dioxan, Ethylacetat, p-Xylol, Methylenchlorid, Cyclohexan oder n-Hexan oder ein daraus bestehendes Lösungs­ mittelgemisch verwendet wird.
10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 6-9, dadurch gekennzeichnet, daß der Emulsion ein Emulgator zugesetzt wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast­ mitteln nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Monomer in einem oder mehreren organischen, Lösungsmitteln gelöst und in 5-30 Teilen Wasser oder 0,01-0,1 N Salzsäure ggf. unter Zusatz von Emulgatoren oder Puffersubstanzen bei einer Tem­ peratur unterhalb des Siedepunkts des organischen Lösungsmittels emulgiert wird und dieser Emulsion eine 0,2%-20%ige wäßrige Lösung eines zweiten Monomeren oder ggf. die Lösung einer pH-Wert erhö­ henden Substanz zugegeben und ggf. getrocknet wird.
12. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast­ mitteln nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Monomer in einem oder mehreren Gasblasen enthaltenden Lösungsmitteln ggf. unter Zusatz von Emulgatoren oder Puffersubstanzen gelöst wird und dieser Lösung ggf. eine 0,2%-20%ige Lösung eines zweiten Monomeren oder eine pH-Wert erhöhende Substanz in gelöster oder gasförmiger Form zugegeben und ggf. getrocknet werden.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als erstes Monomer Therephthaloyl- oder Sebacoyl­ chlorid oder Cyanacrylsäureester, als zweites Monomer L-Lysin und als organisches Lösungsmittel 2 Methyl 1.3 Butadien, Methylenchlorid, Toluol, Dioxan oder Cyclohexan verwendet wird.
14. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 6, 7, 11, 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Endprodukt fein gemahlen wird.
15. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast­ mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß in einer 0,5-10%igen wäßrigen Lösung eines Mono­ meren, die ggf. Zusätze wie Emulgatoren (0,01-5%) oder Quasiemulgatoren (0,1-5%) enthält, Gasblasen erzeugt und danach eine quervernetzende Substanz und/oder ein Reaktionsstarter zugesetzt werden.
16. Verwendung der Ultraschallkontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1-5 für diagnosti­ sche oder therapeutische Verfahren.
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