DE3803972C2 - - Google Patents
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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Description
Die Erfindung betrifft Mikropartikel nach dem
Oberbegriff des Patentanspruchs 1, Verfahren zu deren
Herstellung und deren Verwendung.
Es ist bekannt, daß durch periphere Injektion von
Lösungen, die feine Gasblasen enthalten, cardiale Echo
kontraste erzielt werden können (Roelandt J, Ultrasound
Med. Biol. 8: 471-492, 1982). Diese Gasblasen werden in
physiologisch verträglichen Lösungen z. B. durch
Schütteln, andere Agitation oder durch Zusatz von
Kohlendioxid erhalten. Sie sind jedoch hinsichtlich An
zahl und Größe nicht standardisiert und können nur un
zulänglich reproduziert werden. Auch sind sie in der
Regel nicht stabilisiert, so daß ihre Lebensdauer gering
ist. Ihre mittleren Durchmesser liegen meist über
Erythrocytengröße, so daß keine Lungenkapillarpassage
mit nachfolgender Kontrastierung von Organen wie linkes
Herz, Leber, Niere oder Milz möglich ist. Darüber hinaus
eignen sie sich nicht für Quantifizierungen, da sich das
von ihnen erzeugte Ultraschallecho aus mehreren, nicht
voneinander zu trennenden Prozessen wie Blasenent
stehung, Koaleszenz und Auflösung zusammensetzt. So ist
es z. B. nicht möglich, mit Hilfe dieser Ultraschall-
Kontrastmittel über die Messung des Kontrastverlaufs im
Myokard Aussagen über die Transitzeiten zu gewinnen.
Hierzu sind Kontrastmittel notwendig, deren Streukörper
keiner eigenen Kinetik unterliegen.
In der EP A2 01 31 540 ist die Stabilisierung der Gas
blasen durch Zucker beschrieben. Damit wird zwar die Re
produzierbarkeit und Homogenität des Kontrasteffektes
verbessert, eine Lungenpassage überstehen diese Blasen
jedoch nicht.
In den EP A2 01 22 624 und 01 23 235 wird beschrieben,
daß der gasblasenstabilisierende Effekt von Zuckern,
Zuckeralkoholen und Salzen durch Zusatz von Tensiden
verbessert wird. Eine Lungenkapillargängigkeit und die
Möglichkeit zur Darstellung des arteriellen Gefäßschen
kels und verschiedener Organe wie Leber oder Milz ist
bei diesen Ultraschallkontrastmitteln gegeben. Der Kon
trasteffekt ist hierbei jedoch auf das Gefäßlumen be
schränkt, da die Bläschen nicht von den Gewebezellen
aufgenommen werden.
Keines der bisher bekannten Ultraschall-Kontrastmittel
verbleibt längere Zeit unverändert im Körper. Eine
Organdarstellung mit ausreichender Signalintensität
durch selektive Anreicherung nach i. v. Gabe oder Quan
tifizierungen sind daher z. Z. nicht möglich.
Eine Verkapselung von Gasen, wie beispielsweise Luft als
Ultraschall-Kontrastmittel wird in der EP A2 02 24 934
beschrieben. Das hierbei verwendete Wandmaterial besteht
aus Protein, insbesondere menschliches Serumalbumin mit
den bekannten allergenen Eigenschaften, zu denen durch
eine Denaturierung cytotoxische Effekte hinzukommen
können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Mikropartikel
zu schaffen, die neben bestimm- und reproduzierbaren
Volumina eine erheblich längere Lebensdauer als bisher
bekannt aufweisen und intrazellulär in RES und damit
auch in der Leber oder Milz angereichert werden können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Mikropartikel,
die eine Hüllsubstanz aus bioabbaubarem synthetischem
Material aufweisen, gelöst.
Das synthetische polymere Material wird aus der nach
folgenden Gruppe ausgewählt:
Polymilchsäure
Poly-ε-caprolacton
Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure oder
Poly-ε-caprolacton
Polyhydroxybuttersäure
Polyhydroxyvaleriansäure
Copolymere aus Polyhydroxybutter- und -valeriansäure
Polyaminosäuren wie z. B. Polyglutaminsäure oder
Polylysin
Polyalkylcyanoacrylate
Polyamid wie z. B. aus L-Lysin oder Polypeptiden und
Terephthalsäure, Phthalsäure oder Sebacylsäure
Polyacryldextran
Polyacrylstärke
Polyacrylsaccharid
Polyacrylamid
Polyester
Poly(ortho)ester
Polyacetal
Polyaminotriazol
Poly-ε-caprolacton
Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure oder
Poly-ε-caprolacton
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Polyhydroxyvaleriansäure
Copolymere aus Polyhydroxybutter- und -valeriansäure
Polyaminosäuren wie z. B. Polyglutaminsäure oder
Polylysin
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Polyester
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Polyacetal
Polyaminotriazol
Die Mikropartikel enthalten Gase und/oder
Flüssigkeiten mit einem Siedepunkt unter 60°C in freier
oder gebundener Form.
Als Gase werden bevorzugt Luft, Stickstoff, Edelgase,
Wasserstoff, Kohlendioxid, Ammoniak oder Sauerstoff
verwendet.
Als einschließbare Flüssigkeiten werden bevorzugt
Flüssigkeiten aus folgender Gruppe ausgewählt:
1.1-Dichlorethylen
2-Methyl-2-Buten
Isopropylchlorid
2-Methyl-1.3-Butadien
2-Butin
2-Methyl-1-Buten
Dibromdifluormethyn
Furan
3-Methyl-1-Buten
Isopentan
Diethylether
3.3-Dimethyl-1-Butin
Dimethylaminoaceton
Propylenoxid
N-Ethylmethylamin
Brommethan
N-Ethyldimethylamin
Methylenchlorid
Pentan
Cyclopentan
2,3-Pentadien
Cyclopenten
2-Methyl-2-Buten
Isopropylchlorid
2-Methyl-1.3-Butadien
2-Butin
2-Methyl-1-Buten
Dibromdifluormethyn
Furan
3-Methyl-1-Buten
Isopentan
Diethylether
3.3-Dimethyl-1-Butin
Dimethylaminoaceton
Propylenoxid
N-Ethylmethylamin
Brommethan
N-Ethyldimethylamin
Methylenchlorid
Pentan
Cyclopentan
2,3-Pentadien
Cyclopenten
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Ultraschallkontrastmittel besteht
darin, daß ein Polymer oder ein Copolymer in einem oder
mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lö
sungsmitteln gelöst und anschließend ggf. nach Zusatz
eines weiteren Lösungsmittels in Wasser emulgiert werden
und die erhaltende Emulsion anschließend filtriert, ggf.
getrocknet wird.
Ein alternatives Verfahren besteht darin, daß ein Poly
mer oder ein Copolymer in einem oder mehreren Gasblasen
enthaltenden Lösungsmitteln gelöst und anschließend ggf.
nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels oder eines
weiteren Polymeren ausfällt oder in Wasser emulgiert
werden und die erhaltene Suspension oder Emulsion
anschließend filtriert, ggf. getrocknet wird.
Mit Vorteil können die erhaltenden Produkte fein gemah
len werden.
Bei diesen Verfahren wird als Lösungsmittel Furan,
Pentan, Aceton, Dioxan, Ethylacetat, p-Xylol,
Methylenchlorid, Cyclohexan oder n-Hexan oder ein daraus
bestehendes Lösungsmittelgemisch verwendet. Der Emulsion
wird insbesondere ein Emulgator zugesetzt.
In einer Modifikation des Herstellungsverfahrens wird
nicht von einem Polymeren ausgegangen, sondern von Mono
meren, aus denen das Polymer der Hüllsubstanz gebildet
wird. Dabei wird so gearbeitet, daß ein Monomer in einem
oder mehreren organischen Lösungsmitteln gelöst und in
5-30 Teilen Wasser oder 0,01-0,1 N Salzsäure ggf.
unter Zusatz von Emulgatoren oder Puffersubstanzen bei
einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des
organischen Lösungsmittels emulgiert wird und dieser
Emulsion eine 0,2%-20%ige wäßrige Lösung eines zweiten
Monomeren oder ggf. die Lösung einer pH-Wert erhöhenden
Substanz zugegeben und ggf. getrocknet wird.
Bei einer abgeänderten Arbeitsweise wird ein Monomer in
einem oder mehreren Gasblasen enthaltenden Lösungs
mitteln ggf. unter Zusatz von Emulgatoren oder Puffer
substanzen gelöst und dieser Lösung wird ggf. eine 0,2%
-20%ige Lösung eines zweiten Monomeren oder eine pH-
Wert erhöhende Substanz in gelöster oder gasförmiger
Form zugegeben und ggf. getrocknet.
Als erstes Monomer wird Therephthaloyl- oder
Sebacoylchlorid oder Cyanacrylsäureester, als zweites
Monomer L-Lysin und als organisches Lösungsmittel
beispielsweise 2-Methyl-1,3-Butadien, Dioxan, Methylen
chlorid, Toluol oder Cyclohexan verwendet.
Gemäß einem weiteren Verfahren werden die Ultraschall
kontrastmittel dadurch hergestellt, daß in einer 0,5-
15%igen wäßrigen Lösung eines Monomeren,
die ggf. Zusätze wie Emulgatoren (0,1-5%) oder
Quasiemulgatoren (0,1-5%) enthält, Gasblasen erzeugt
und danach ein quervernetzende Substanz und/oder ein
Reaktionsstarter zugesetzt werden.
Die im vorstehend beschriebenen Ultraschallkontrast
mittel werden insbesondere für diagnostische oder thera
peutische Verfahren verwendet.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
500 mg Polylactid werden in 4 ml Furan und 0,6 ml Cyclo
hexan gelöst und diese Lösung in 40 ml einer 0,1%igen
Lösung von Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymer mit
Molekulargewicht 12 000 (Pluronic®F 127) emulgiert,
wobei die Temperatur während des Emulgierens unter 15°C
gehalten wird. Die Temperatur wird anschließend zur
Verdampfung des organischen Lösungsmittels langsam er
höht. Anschließend wird die entstandene Suspension ge
friergetrocknet.
300 mg α-Cyanacrylsäurebutylester werden in 1 ml Furan
gelöst und diese Lösung in 10 ml 0,1 N Salzsäure, die 1%
Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymer mit Molekularge
wicht 12 000 (Pluronic®F 127) enthält, emulgiert, wobei
die Temperatur während des Emulgierens unter 15°C ge
halten wird. Nach Abschluß der Polymerisation wird die
entstandene Suspension gefriergetrocknet.
200 mg α-Cyanacrylsäurebutylester werden in 0,4 l Iso
pren gelöst und in 30 ml 0,01 N Salzsäure, die 1%
Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymer mit Molekularge
wicht 8350 (Pluronic®F 68) enthält, emulgiert, wobei die
Temperatur während des Emulgierens unter 10°C gehalten
wird. Nach Abschluß der Polymerisation wird die Suspen
sion mit 0,1 N NaOH neutralisiert und mit Natronlauge
isotonisiert.
400 mg α-Cyanacrylsäurebutylester werden in 0,4 ml
Methylenchlorid gelöst und in 60 ml 0,01 N Salzsäure,
die 1% Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymer mit Mole
kulargewicht 12 000 (Pluronic®F 127) enthält, emulgiert,
wobei die Temperatur während des Emulgierens unter 10°C
gehalten wird. Nach Abschluß der Polymerisation wird die
Suspension mit 0,1 N Natronlauge neutralisiert und mit
NaCl isotonisiert.
400 mg Polycaprolacton werden in 6 ml Furan und 0,3 ml
Cyclohexan gelöst und in 60 ml 1%ige Lösung von
Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymer mit Molekularge
wicht 12 000 (Pluronic®F 127) emulgiert, wobei die Tem
peratur unter 15°C gehalten wird. Die Temperatur wird
anschließend zur Verdampfung des organischen Lösungs
mittels langsam erhöht. Danach wird die entstandene
Suspension gefriergetrocknet.
400 mg Terephthalsäuredichlorid werden in 2 ml Furan
gelöst und in 50 ml 3%iger Natriumcarbonatlösung, die
0,1% Polyoxyethylenpolyoxyproylen-Polymer mit Moleku
largewicht 12 000 (Pluronic®F 127) enthält, emulgiert.
Nach Zusatz von 60 mg L-Lysin, in 5 ml 0,1%iger Pluro
nic®F 127 gelöst, werden die Mikrokapseln zentrifugiert
und mehrmals mit 0,1%iger Pluronic®F 127 Lösung ge
waschen. Vor Gebrauch wird die Suspension mit Natrium
chlorid isotonisiert.
Claims (12)
1. Ultraschallkontrastmittel bestehend aus Mikroparti
keln,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie aus
biologisch abbaubaren
Polyestern von α-, β-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäuren,
Polyalkylcyanoacrylaten,
Polyaminosäuren,
Polyamiden,
polyacrylierten Sacchariden oder
Poly(ortho)estern,einem Gas und/oder einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt unter 60°C bestehen.
Polyalkylcyanoacrylaten,
Polyaminosäuren,
Polyamiden,
polyacrylierten Sacchariden oder
Poly(ortho)estern,einem Gas und/oder einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt unter 60°C bestehen.
2. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
als Gase Luft, Stickstoff, Edelgase, Wasserstoff,
Kohlendioxid, Ammoniak oder Sauerstoff verwendet
werden.
3. Ultraschallkontrastmittel nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
als Flüssigkeit mit einem Siedepunkt unter 60°C
1.1-Dichlorethylen
2-Methyl-2-buten
Isopropylchlorid
2-Methyl-1.3-butadien
2-Butin
2-Methyl-1-buten
Dibromdifluormethan
Furan
3-Methyl-1-buten
Isopentan
Diethylether
3.3-Dimethyl-1-butin
Dimethylaminoaceton
Propylenoxid
N-Ethylmethylamin
Brommethan
N-Ethyldimenthylamin
Methylenchlorid
Pentan
Cyclopentan
2,3-Pentadien
Cyclopentenoder Gemische davon verwendet werden.
2-Methyl-2-buten
Isopropylchlorid
2-Methyl-1.3-butadien
2-Butin
2-Methyl-1-buten
Dibromdifluormethan
Furan
3-Methyl-1-buten
Isopentan
Diethylether
3.3-Dimethyl-1-butin
Dimethylaminoaceton
Propylenoxid
N-Ethylmethylamin
Brommethan
N-Ethyldimenthylamin
Methylenchlorid
Pentan
Cyclopentan
2,3-Pentadien
Cyclopentenoder Gemische davon verwendet werden.
4. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast
mitteln nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein Polymer oder Copolymer in einem oder mehreren,
mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungs
mitteln gelöst und anschließend ggf. nach Zusatz
eines weiteren Lösungsmittels in Wasser emulgiert
werden und die erhaltene Emulsion anschließend fil
triert, ggf. getrocknet wird, wobei das/die Lösungsmittel
einen Siedepunkt unter 60°C aufweist/aufweisen.
5. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast
mitteln nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein Polymer oder Copolymer in einem oder mehreren,
Gasblasen enthaltenden Lösungsmittel gelöst und an
schließend ggf. nach Zusatz eines weiteren
Lösungsmittels oder eines weiteren Polymeren ausge
fällt oder in Wasser emulgiert und die erhaltene
Suspension oder Emulsion anschließend filtriert, ggf.
getrocknet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5,
dadurch gekennzeichnet, daß
als Lösungsmittel Furan, Pentan, Aceton, Dioxan,
Ethylacetat, p-Xylol, Methylenchlorid, Cyclohexan
oder n-Hexan oder ein daraus bestehendes Lösungs
mittelgemisch verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5,
dadurch gekennzeichnet, daß
der Emulsion ein Emulgator zugesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast
mitteln nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein Monomer in einem oder mehreren organischen
Lösungsmitteln gelöst und in 5-30 Teilen Wasser
oder 0,01-0,1 N Salzsäure ggf. unter Zusatz von
Emulgatoren oder Puffersubstanzen bei einer Tem
peratur unterhalb des Siedepunkts des organischen
Lösungsmittels emulgiert wird und dieser Emulsion
eine 0,2%-20%ige wäßrige Lösung eines zweiten Mono
meren oder ggf. die Lösung einer pH-Wert erhöhenden
Substanz zugegeben und ggf. getrocknet wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast
mitteln nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein Monomer in einer oder mehreren, gasblasenenthal
tenden Flüssigkeiten ggf. unter Zusatz von Emulgato
ren oder Puffersubstanzen gelöst oder dispergiert
wird und dieser Lösung oder Dispersion ggf. eine 0,2%
-20%ige Lösung eines zweiten Monomeren oder eine pH-
Wert erhöhende Substanz in gelöster oder gasförmiger
Form zugegeben und ggf. getrocknet werden.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9,
dadurch gekennzeichnet, daß
als erstes Monomer Terephthaloyl- oder Sebacoyl
chlorid oder Cyanacrylsäureester, als zweites Monomer
L-Lysin und als organisches Lösungsmittel 2-Methyl-
1.3-Butadien, Methylenchlorid, Toluol, Dioxan oder
Cyclohexan verwendet werden.
11. Verfahren zur Herstellung von Ultraschallkontrast
mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1-3,
dadurch gekennzeichnet, daß
in einer 0,5-10%igen wäßrigen Lösung eines Mono
meren, die ggf. Zusätze wie Emulgatoren (0,01-5%)
oder Quasiemulgatoren (0,1-5%) enthält, Gasblasen
erzeugt und danach eine quervernetzende Substanz
und/oder ein Reaktionsstarter zugesetzt werden.
12. Verwendung der Ultraschallkontrastmittel nach
mindestens einem der Ansprüche 1-3 für diagnosti
sche oder therapeutische Verfahren.
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