DE19508049C2 - Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von gasenthaltenden Mikropartikeln - Google Patents
Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von gasenthaltenden MikropartikelnInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur
Herstellung von Mikropartikeln. Im Detail den in den Patentansprüchen
gekennzeichneten Gegenstand, d. h. die Verwendung von unsymmetrischen bzw.
symmetrischen Methylenmalonestern zur Herstellung spezieller Kontrastmittel für die
Ultraschalldiagnostik aus gasenthaltenden Mikropartikeln.
Die Ultraschalldiagnostik hat in der Medizin wegen der komplikationslosen einfachen
Handhabung sehr breite Anwendung gefunden. Ultraschallwellen werden an
Grenzflächen von unterschiedlichen Gewebearten reflektiert. Die dabei entstehenden
Echosignale werden elektronisch verstärkt und sichtbar gemacht.
Die Darstellung von Blutgefäßen und inneren Organen mittels Ultraschall erlaubt im
allgemeinen nicht die Darstellung des darin vorhandenen Blutflusses. Flüssigkeiten,
insbesondere Blut, liefern nur dann Ultraschallkontrast, wenn Dichte- und
Kompresibilitätsunterschiede zur Umgebung bestehen. Als Kontrastmittel werden in der
medizinischen Ultraschalldiagnostik z. B. Gase enthaltende oder Gase produzierende
Substanzen verwendet, da der Impedanzunterschied zwischen Gas und umgebendem
Blut wesentlich größer ist, als der zwischen Flüssigkeiten oder Festkörpern und Blut
(Levine R.A., J Am Coll Cardiol 3: 28, 1989; Machi I.J. CU 11: 3, 1983).
Es ist bekannt, daß durch periphere Injektionen von Lösungen, die feine Gasblasen
enthalten, cardiale Echokontraste erzielt werden können (Roelandt J, Ultrasound Med.
Biol. 8: 471-492, 1982). Diese Gasblasen werden in physiologisch verträglichen
Lösungen z. B. durch Schütteln, andere Agitation oder durch Zusatz von Kohlendioxid
erhalten. Sie sind jedoch hinsichtlich Anzahl und Größe nicht standardisiert und können
nur unzulänglich reproduziert werden. Auch sind sie in der Regel nicht stabilisiert; so daß
ihre Lebensdauer gering ist. Ihre mittleren Durchmesser liegen meist über
Erythrocytengröße, so daß keine Lungenkapillarpassage mit nachfolgender
Kontrastierung von Organen wie linkes Herz, Leber, Niere oder Milz möglich ist. Darüber
hinaus eignen sie sich nicht für Quantifizierung, da sich das von ihnen erzeugte
Ultraschallecho aus mehreren, nicht voneinander zu trennenden Prozessen wie
Blasenentstehung, Koaleszenz und Auflösung zusammensetzt. So ist es z. B. nicht
möglich, mit Hilfe dieser Ultraschall-Kontrastmittel über die Messung des
Kontrastverlaufs im Myokard Aussagen über die Transitzeiten zu gewinnen.
Hierzu sind Kontrastmittel notwendig, deren Streukörper eine ausreichende Stabilität
aufweisen.
In der EP 0 131 540 ist die Stabilisierung der Gasblasen durch Zucker beschreiben.
Damit wird zwar die Reproduzierbarkeit und Homogenität des Kontrasteffektes
verbessert, eine Lungenpassage überstehen diese Blasen jedoch nicht.
In den EP 0 1 22 624 und 0 1 23 235 wird beschrieben, daß der gasblasenstabilisierende
Effekt von Zuckern, Zuckeralkoholen und Salzen durch Zusatz von grenzflächenaktiven
Substanzen verbessert wird. Eine Lungenkapillargängigkeit und die Möglichkeit zur
Darstellung des arteriellen Gefäßschenkels und verschiedener Organe wie Leber oder
Milz ist bei diesen Ultraschallkontrastmitteln gegeben. Der Kontrasteffekt ist hierbei
jedoch auf das Gefäßlumen beschränkt, da die Bläschen nicht von den Gewebezellen
aufgenommen werden.
Keines der beschriebenen Ultraschall-Kontrastmittel verbleibt längere Zeit unverändert
im Körper. Eine Organdarstellung mit ausreichender Signalintensität durch selektive
Anreicherung nach i.v. Gabe oder Quantifizierung sind mit diesen Mitteln nicht möglich.
Eine Verkapselung von Gasen, wie beispielsweise Luft als Ultraschall-Kontrastmittel
wird in der EP 0 224 934 beschreiben. Das hierbei verwendete Wandmaterial besteht
aus Protein, insbesondere menschliches Serumalbumin mit den bekannten allergenen
Eigenschaften, zu denen durch eine Denaturierung cytotoxische Effekte hinzukommen
können.
In den veröffentlichten Patentschriften EP 0 327 490 und EP 0 458 745 werden
gasenthaltende Mikropartikel für die Ultraschall-Diagnostik auf der Basis von biologisch
abbaubaren, synthetischen Materialien beschrieben. Diese Mittel weisen eine
ausreichende in-vivo Lebensdauer auf und werden intravenöser Applikation intrazellulär
im Retikuloendothelialem System und damit auch in der Leber oder Milz angereichert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es Materialien zu finden, die zur Herstellung
von Ultraschallkontrastmitteln auf der Basis von Mikropartikeln verwendet werden
können, wobei die Kontrastmittel einen deutlichen Kontrast zum umgebenden Gewebe
liefern, die so klein und stabil sind, daß sie ohne wesentlichen Gasverlust und im
wesentlichen quantitativ die linke Herzhälfte nach intravenöser Applikation erreichen,
gute Verträglichkeit ohne allergenes Potential besitzen, nicht im Wasser oder Blut
miteinander verklumpen und sich schnell und einfach herstellen lassen.
Die in dieser Schrift offenbarten gasgefüllten Polymermikropartikel, bestehend aus
unsymmetrischen bzw. symmetrischen Methylenmalonestern der allgemeinen Formel I
worin
die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und gesättigte oder ungesättigte, 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen bedeuten, die gegebenenfalls Sauerstoffatome (Ethergruppen) und Carboxylgruppen (Ester) enthalten, haben den Vorteil, daß diese schneller in-vivo abgebaut werden und die Abbauprodukte toxikologisch unbedenklich sind.
die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und gesättigte oder ungesättigte, 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen bedeuten, die gegebenenfalls Sauerstoffatome (Ethergruppen) und Carboxylgruppen (Ester) enthalten, haben den Vorteil, daß diese schneller in-vivo abgebaut werden und die Abbauprodukte toxikologisch unbedenklich sind.
Beispielhaft seien für R¹ und R² die in der Tabelle zusammengestellten Reste genannt:
Da die Wanddicke durch die Herstellungsprozesse beeinflußbar ist, kann man
Mikropartikel erzeugen, deren Schwingungsmoden sich durch das Schallfeld anregen
lassen, somit eine weitere zusätzliche Komponente zu der Kontrastierung zukommt.
Zur Herstellung von Mikropartikeln auf Basis von unsymmetrischen bzw. symmetrischen
Methylenmalonestern verfährt man in der Weise, daß monomerer Methylenmalonester in
einer wäßrigen, Gas gesättigten Pufferlösung, die gegebenenfalls mindestens eine
oberflächenaktive Substanz enthält, mit Rührer dispergiert wird, nach
2-6 Stunden Dispergierung und Polymerisation die erhaltenen Partikeln abgetrennt, ggf.
mit Wasser gewaschen, anschließend in einem pharmazeutisch akzeptablen
Suspensionsmedium aufgenommen und gefriergetrocknet werden.
Vorzugsweise wird als Methylenmalonester
als Gas Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Edelgase, Kohlendioxid und Fluorkohlenwasserstoffe
eingesetzt.
Als oberflächenaktive Substanz wird (werden) bevorzugt (eine) Substanz(en) aus der
Gruppe der Poloxamere®, Polysaccharide, Polysorbate, Saccharosemono- oder
Saccharosediester, Polyethylenglykolalkylether und deren Gemische verwendet.
Der pH-Wert der wäßrigen gasgesättigten Pufferlösung liegt vorzugsweise zwischen 5
und 8. Die Abtrennung der Partikel erfolgt mittels Flotation oder Zentrifugation. Als
Suspensionsmedium eignet sich Wasser für Injektionszwecke ggf. mit einem Zusatz von
Kochsalz und/oder Glucose und/oder Mannitol und/oder Lactose, das ggf. zusätzlich eine
oberflächenaktive Substanz, z. B. aus der Gruppe der Polysaccharide, Polysorbate,
Poloxamere®, Saccharosemono- oder Saccharosediester oder
Polyethylenglycolalkylether oder deren Gemische enthält.
Die Herstellung der gebrauchsfertigen, injizierbaren Zubereitungen der Partikel, erfolgt
durch Resuspendieren des Lyophilisats in einem pharmazeutisch akzeptablen
Suspensionsmedium wie z. B. Wasser p.i., wäßrige Lösungen eines oder mehrerer
anorganischer Salze wie physiologische Elektrolyt-Lösungen und Pufferlösungen wie z. B.
Tyrode, wäßrige Lösungen von Mono- oder Disacchariden wie Glucose oder Lactose,
Zuckeralkoholen wie Mannit, die ggf. zusätzlich noch eine oberflächenaktive Substanz
z. B. aus der Gruppe der Polysorbate oder Polysaccharide oder Polyvinylpyroliden oder
Polyethylenglycolylether, Saccharosemono- oder Saccharosediester oder Substanzen
aus der Gruppe der Poloxamere® oder deren Gemischen und/oder einem physiologisch
verträglichen mehrwertigen Alkohol wie Glycerin, enthalten, bevorzugt jedoch in für
Injektionszwecke geeignetem Wasser. Die Gesamtkonzentration der ggf. gelösten Stoffe
beträgt 0-15 Gewichts-Prozent.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der gebrauchsfertigen, injizierbaren
Zubereitungen besteht darin, daß bei einem Verfahren - zur Herstellung der Mikropartikel
- auf die abschließende Gefriertrocknung verzichtet wird.
Um die Sicherheit der Applikation zu erhöhen, kann unmittelbar vor Injektion eine
Filtration der Suspension durchgeführt werden.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
Die Herstellung der verwendeten Methylenmalonesterderivaten sind literaturbekannt, beispielsweise beschrieben in DE-PS 27 34 082; US-PS 4,931,584, J. Org. Chem. 48, 3603 (1983) und Makromolekulare Chemie 107, 4-5 (1967).
Die Herstellung der verwendeten Methylenmalonesterderivaten sind literaturbekannt, beispielsweise beschrieben in DE-PS 27 34 082; US-PS 4,931,584, J. Org. Chem. 48, 3603 (1983) und Makromolekulare Chemie 107, 4-5 (1967).
1 ml Diethylmethylidenemalonat werden in 100 ml 0,01 m Phosphatpuffer pH 7.4, die
1% Dextran-8 enthält, mit einem Rührer (Dispermat-FT) bei 20°C 60 min lang bei
10000 upm dispergiert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in einen Kolben,
versehen mit einem Rührer überführt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur unter
Rühren (300 upm) weiter polymerisiert.
Die ultraschallaktiven bzw. gasgefüllten Nano- oder Mikropartikel werden durch
Abzentrifugieren oder Flotieren abgetrennt, mehrmals mit Wasser oder 0.9% NaCl
Lösung gewaschen und in 200 ml einer wäßrigen Lösung von 1% Dextran-8
aufgenommen.
Die Mikropartikel haben eine durchschnittliche Größe von 800 nm und zeigen
überraschender Weise exzellente Ultraschallaktivitäten. Rückstreukoeffizient (in vitro)
αs = 7,8 × 10-2 dB/cm bei 5 mHz, C = 2,2 10-7 T/ml.
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei das Puffersystem einen pH-Wert von 8.0
aufweist und Dextren-8 durch Dextran-10 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine
durchschnittliche Größe von 700 nm.
Die Mikropartikel werden in 150 ml 5%ige Mannitol-Lösung, die 0,1% Dextran enthält,
aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei das Puffersystem einen pH-Wert von 7.4
aufweist und Dextran-8 durch Kollidon® PF-17 (Polyvinylpyrrolidon) ersetzt wird. Die
Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.3 µm. Die Mikropartikel
werden in 150 ml 5%ige Glucoselösung, die 0,1% Kollidon® PF-17 enthält,
aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei Dextran-8 durch Brÿ®-35 (ein nichtionisches
Tensid auf der Basis von Polyethylenglycolethern des Lauryl-, Cetyl-, Stearyl- und
Oleylalkohols) ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von
2.0 µm.
Die Mikropartikel werden in 150 ml 0,5%ige Glucoselösung, die 1% Brÿ®-35 enthält,
aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei Dextran-8 durch die Brÿ®-96 ersetzt wird.
Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 2.0 µm.
Die Mikropartikel werden in 150 ml 0,1%ige Brÿ®-96-Lösung aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei Dextran-8 durch 2% Tween®-20
(Polysorbat) ersetzt wird.
Die Mikropartikel werden in 150 ml 5%ige Mannitol-Lösung, die 0,1% Tween®-20
enthält, aufgenommen. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von
1.0 µm.
1 ml Monomer "1-Ethoxycarbonyl, 1-Ethoxycarbonylmethylene oxycarbonylethane"
werden in 100 ml wäßrigem Phosphatpuffer (KH₂PO₄/Na₂HPO₄, 0.066 N, pH 5,5), der
1% Dextran-8 enthält, mit einem Rührer (Disperment FT), bei 20°C 60 min lang bei
8000 upm dispergiert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in einen Kolben,
versehen mit einem Rührer, überführt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur unter
Rühren (300 upm) weiter polymerisiert. Die ultraschallaktiven bzw. gasgefüllten Nano- oder
Mikropartikel werden entweder durch Flotieren oder Abzentrifugieren abgetrennt,
mit Wasser mehrmals gewaschen und in 200 ml 5%ige Mannitol-Lösung, die 0,1%
Dextran-8 enthält, aufgenommen.
Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.5 µm und zeigen
überraschender Weise hervorragende Ultraschallaktivitäten in "in-vitro" Experimenten.
Rückstreukoeffizient αs = 1,5 × 10-1 dB/cm bei 5 mHz, C = 1,0 10-7 T/ml.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei der Phosphatpuffer einen pH-Wert von 6.0
hat. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.0 µm.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei der Phosphatpuffer einen pH-Wert von 6.5
hat. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.2 µm.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei der Phosphatpuffer durch einen
Zitronensäure (0,1 m)/Na₂HPO₄ (0,2 m) Puffer mit einem pH-Wert von 5,5 ersetzt
wird. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.0 µm.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch Dextran-10 ersetzt wird.
Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 0,8 µm. Die Mikropartikel werden in
200 ml 5%ige Glucoselösung, die 5% Dextran-10 enthält, aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch 3% Polyvinylypyrolidon
PF-17 ersetzt wird. Die Mikropartikel weisen eine mittlere Größe von 1.5 µm auf.
Die Mikropartikel werden in 200 ml 5%iger Mannitol-Lösung, die 0,5% Kollidon® PF-17
enthält, aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch 3% Tween®-80 ersetzt
wird. Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 1.2 µm. Die Mikropartikel
werden in 200 ml 5%ige Glucoselösung aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch 2% Tween®-40 ersetzt
wird. Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 1.0 µm. Diese Mikropartikel
werden in 150 ml 5%ige Mannitol-Lösung aufgenommen.
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch die 3% Pluronic® F 68 (ein
nichtionisches Polyalkylenglykol auf der Basis von Blockpolymeren aus Ethylen- und
Propylenoxid) ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 1.8 µm.
Die Mikropartikel werden in 150 ml, 5% Mannitol-Lösung aufgenommen.
Claims (2)
1. Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten der allgemeinen Formel I
worin
die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und gesättigte oder ungesättigte, 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen bedeuten, die gegebenenfalls Sauerstoffatome (Ethergruppen) und Carboxylgruppen (Ester) enthalten zur Herstellung von gasenthaltenden Mikropartikel.
die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und gesättigte oder ungesättigte, 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen bedeuten, die gegebenenfalls Sauerstoffatome (Ethergruppen) und Carboxylgruppen (Ester) enthalten zur Herstellung von gasenthaltenden Mikropartikel.
2. Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten der allgemeinen Formel I nach
Anspruch 1, worin die Reste R¹ und R² Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Allyl, Propinyl, Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder
Ethoxycarbonylpropyl bedeuten.
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