DE19508049A1 - Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von Mikropartikel - Google Patents

Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von Mikropartikel

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von Mikropartikel. Im Detail den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, d. h. spezielle Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik aus gasenthaltenden Mikropartikeln, deren Wandmaterial aus unsymmetrischen bzw. symmetrischen Methylenmalonestern besteht.
Die Ultraschalldiagnostik hat in der Medizin wegen der komplikationslosen einfachen Handhabung sehr breite Anwendung gefunden. Ultraschallwellen werden an Grenzflächen von unterschiedlichen Gewebearten reflektiert. Die dabei entstehenden Echosignale werden elektronisch verstärkt und sichtbar gemacht.
Die Darstellung von Blutgefäßen und inneren Organen mittels Ultraschall erlaubt im allgemeinen nicht die Darstellung des darin vorhandenen Blutflusses. Flüssigkeiten, insbesondere Blut, liefern nur dann Ultraschallkontrast, wenn Dichte- und Kompresibilitätsunterschiede zur Umgebung bestehen. Als Kontrastmittel werden in der medizinischen Ultraschalldiagnostik z. B. Gase enthaltende oder Gase produzierende Substanzen verwendet, da der Impedanzunterschied zwischen Gas und umgebendem Blut wesentlich größer ist, als der zwischen Flüssigkeiten oder Festkörpern und Blut (Levine R.A., J Am Coll Cardiol 3 : 28,1989; Machi I.J. CU 11: 3,1983).
Es ist bekannt, daß durch periphere Injektionen von Lösungen, die feine Gasblasen enthalten, cardiale Echokontraste erzielt werden können (Roelandt J, Ultrasound Med. Biol. 8: 471-492,1982). Diese Gasblasen werden in physiologisch verträglichen Lösungen z. B. durch Schütteln, andere Agitation oder durch Zusatz von Kohlendioxid erhalten. Sie sind jedoch hinsichtlich Anzahl und Größe nicht standardisiert und können nur unzulänglich reproduziert werden. Auch sind sie in der Regel nicht stabilisiert; so daß ihre Lebensdauer gering ist. Ihre mittleren Durchmesser liegen meist über Erythrocytengröße, so daß keine Lungenkapillarpassage mit nachfolgender Kontrastierung von Organen wie linkes Herz, Leber, Niere oder Milz möglich ist. Darüber hinaus eignen sie sich nicht für Quantifizierung, da sich das von ihnen erzeugte Ultraschallecho aus mehreren, nicht voneinander zu trennenden Prozessen wie Blasenentstehung, Koaleszenz und Auflösung zusammensetzt. So ist es z. B. nicht möglich, mit Hilfe dieser Ultraschall-Kontrastmittel über die Messung des Kontrastverlaufs im Myokard Aussagen über die Transitzeiten zu gewinnen.
Hierzu sind Kontrastmittel notwendig, deren Streukörper eine ausreichende Stabilität aufweisen.
In der EP 0 131 540 ist die Stabilisierung der Gasblasen durch Zucker beschrieben. Damit wird zwar die Reproduzierbarkeit und Homogenität des Kontrasteffektes verbessert, eine Lungenpassage überstehen diese Blasen jedoch nicht.
In den EP 0 122 624 und 0 123 235 wird beschrieben, daß der gasblasenstabilisierende Effekt von Zuckern, Zuckeralkoholen und Salzen durch Zusatz von grenzflächenaktiven Substanzen verbessert wird. Eine Lungenkapillargängigkeit und die Möglichkeit zur Darstellung des arteriellen Gefäßschenkels und verschiedener Organe wie Leber oder Milz ist bei diesen Ultraschallkontrastmitteln gegeben. Der Kontrasteffekt ist hierbei jedoch auf das Gefäßlumen beschränkt, da die Bläschen nicht von den Gewebezellen aufgenommen werden.
Keines der beschriebenen Ultraschall-Kontrastmittel verbleibt längere Zeit unverändert im Körper. Eine Organdarstellung mit ausreichender Signalintensität durch selektive Anreicherung nach i.v. Gabe oder Quantifizierung sind mit diesen Mitteln nicht möglich.
Eine Verkapselung von Gasen, wie beispielsweise Luft als Ultraschall-Kontrastmittel wird in der EP 02 24 934 beschreiben. Das hierbei verwendete Wandmaterial besteht aus Protein, insbesondere menschliches Serumalbumin mit den bekannten allergenen Eigenschaften, zu denen durch eine Denaturierung cytotoxische Effekte hinzukommen können.
In den veröffentlichten Patentschriften EP 0 327 490 und EP 0 458 745 werden gasenthaltende Mikropartikel für die Ultraschall-Diagnostik auf der Basis von biologisch abbaubaren, synthetischen Materialien beschrieben. Diese Mittel weisen eine ausreichende in-vivo Lebensdauer auf und werden intravenöser Applikation intrazellulär im Retikuloendothelialem System und damit auch in der Leber oder Milz angereichert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es Ultraschall-Kontrastmittel auf der Basis von Mikropartikeln zu entwickeln, die einen deutlichen Kontrast zum umgebenden Gewebe liefern, die so klein und stabil sind, daß sie ohne wesentlichen Gasverlust und im wesentlichen quantitativ die linke Herzhälfte nach intravenöser Applikation erreichen, gute Verträglichkeit ohne allergenes Potential besitzen, nicht im Wasser oder Blut miteinander verklumpen und sich schnell und einfach herstellen lassen.
Die in dieser Schrift offenbarten gasgefüllte Polymermikropartikeln, bestehend aus unsymmetrischen bzw. symmetrischen Methylenmalonester der allgemeinen Formel I
haben den Vorteil, daß diese schneller in-vivo abgebaut werden und die Abbauprodukte toxikologisch unbedenklich sind.
Da die Wanddicke durch die Herstellungsprozesse beeinflußbar ist, kann man Mikropartikel erzeugen, deren Schwingungsmoden sich durch das Schallfeld anregen lassen, somit eine weitere zusätzliche Komponente zu der Kontrastierung zukommt.
Ein weiterer Aspekt betrifft Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikropartikel aus den unsymmetrischen bzw. symmetrischen Methylenmalonestern Monomeren. Zur Herstellung von Mikropartikeln auf Basis von unsymmetrischen bzw. symmetrischen Methylenmalonestern verfährt man in der Weise, daß monomeres Methylenmalonester in einer wäßrigen Gas gesättigten Pufferlösung, die gegebenenfalls mindestens eine Oberflächenaktiven Substanz enthält, mit Rührer dispergiert wird, nach 2-6 Stunden Dispergierung und Polymerisation erhaltenen Partikeln abgetrennt werden, ggf. mit Wasser gewaschen werden, anschließend in einem pharmazeutisch akzeptablen Suspensionsmedium aufgenommen und gefriergetrocknet werden.
Vorzugsweise wird als Methylenmalonester
als Gas, Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Edelgase, Kohlendioxid und Fluorkohlenwasserstoffe eingesetzt.
Als oberflächenmotive Substanz wird (werden) bevorzugt (eine) Substanz(en) aus der Poloxamere®Gruppe Polysaccharide, Polysorbate, Saccharose Mono und Diester, Polyethylenglykolalkylether und deren Gemische verwendet.
Der pH-Wert der wäßrigen gasgesättigten Pufferlösung liegt vorzugsweise zwischen 5 und 8. Die Abtrennung der Partikel erfolgt mittels Flotation oder Zentrifugation. Als Suspensionsmedium eignet sich Wasser für Injektionszwecke ggf. mit einem Zusatz von Kochsalz und/oder Glucose und/oder Mannitol und/oder Lactose, das ggf. zusätzlich eine Oberflächenaktive Substanz, wie z. B. aus der Gruppe der Polysaccharide, Polysorbate, Poloxamere®saccharose Mono- und Diester- oder Polyethylenglycolalkylether oder deren Gemische enthält.
Die Herstellung der gebrauchsfertigen, injizierbaren Zubereitungen der erfindungsgemäßen Partikel, erfolgt durch Resuspendieren des Lyophilisats in einem pharmazeutisch akzeptablen Suspensionsmedium wie z. B. Wasser p.i., wäßrige Lösungen eines oder mehrerer anorganischer Salze wie physiologische Elektrolyt-Lösungen und Pufferlösungen wie z. B. Tyrode, wäßrige Lösungen von Mono- oder Disacchariden wie Glucose oder Lactose, Zuckeralkoholen wie Mannit, die ggf. zusätzlich noch eine oberflächenaktive Substanz z. B. aus der Gruppe der Polysorbate oder Polysaccharide oder Polyvinylpyroliden oder Polyethylenglycolylether, Saccharose Mono und Diester oder Substanzen aus der Gruppe der Poloxamere® oder deren Gemischen und/oder einem physiologisch verträglichen mehrwertigen Alkohol wie Glycerin, enthalten, bevorzugt jedoch in für Injektionszwecke geeignetem Wasser. Die Gesamtkonzentration der ggf. gelösten Stoffe beträgt 0-15 Gewichts-Prozent.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der gebrauchsfertigen, injizierbaren Zubereitungen besteht darin, daß bei einem erfindungsgemäßen Verfahren - zur Herstellung der Mikropartikel - auf die abschließende Gefriertrocknung verzichtet wird.
Um die Sicherheit der Applikation zu erhöhen, kann unmittelbar vor Injektion eine Filtration der Suspension durchgeführt werden.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
Die Herstellung der verwendeten Methylenmalonesterderivaten sind literaturbekannt, beispielsweise beschrieben in DE-PS 27 34 082; US-PS 4,931,584, J. Org. Chem. 48, 3603 (1983) und Makromulekulare Chemie 107 4-5 (1967).
Beispiel (1)
1 ml Diethylmethylidenemalonat werden in 100 ml 0,01 m Phosphatpuffer pH 7.4, die 1% Dextran-8 (Serva, Feinbiochemica GmbH & Co.) enthält, mit einem Rührer (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH) bei 20°C, 60 min lang bei 10000 upm dispergiert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in einem Kolben, versehen mit einem Rührer überführt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren (300 upm) weiter polymerisiert.
Die Ultraschallaktiven bzw. gasgefüllten Nano oder Mikropartikel werden durch Abzentrifugieren oder Flotieren abgetrennt, mehrmals mit Wasser oder 0.9% Nacl Lösung gewaschen und in 200 ml einer wäßrigen Lösung von 1% Dextran-8 aufgenommen.
Die Mikropartikel haben eine durchschnittliche Größe von 800 nm und zeigen überraschender Weise exzellente Ultraschallaktivitäten. (in vitro) Rückstreukoeffizient αs = 7,8×10-2dB/cm bei 5 mHz, C=2,2 10-7T/ml.
Beispiel (2)
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei das Puffersystem ein pH-Wert von 8.0 aufweist und Dextren-8 durch Dextran-10 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 700 nm.
Die Mikropartikel werden in 150 ml, 5%iger Mannitol-Lösung, die 0,1% Dextran enthält, aufgenommen.
Beispiel (3)
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei das Puffersystem ein pH-Wert von 7.4 aufweist und Dextren-8 durch Polyvinylpyrolidon Kollidon PF-17 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.3 µm. Die Mikropartikel werden in 150 ml. 5% Glucoselösung, die 0,1% Kollidon PF-17 enthält, aufgenommen.
Beispiel (4)
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei Dextran-8 durch die Briÿ-35 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 2.0 µm.
Die Mikropartikel werden in 150 ml, 0,5%iger Glucoselösung, die 1% Briÿ-35 enthält, aufgenommen.
Beispiel (5)
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei Dextran-8 durch die Briÿ-96 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 2.0 µm.
Die Mikropartikel werden in 150 ml, 0,1%iger Briÿ-96-Lösung aufgenommen.
Beispiel (6)
Es wird wie in Beispiel (1) verfahren, wobei Dextran-8 durch die 2% Tween-20 wird.
Die Mikropartikel werden in 150 ml, 5%iger Mannitol-Lösung, die 0,1% Tween-20 enthält aufgenommen. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.0 µm.
Beispiel (7)
1 ml Monomer "1-Ethoxycarbonyl, 1-Ethoxycarbonylmthylene oxycarbonylethane" werden in 100 ml wäßrige Phosphatpuffer (KH2PO4/Na2HPO4, 0.066 N, pH 5,5), die 1% dextran- 8 (Serva, Feinbiochemica GmbH & Co.) enthält, mit einem Rührer (Disperment FT, Getzmann GmbH), bei 20°C, 60 min lang bei 8000 upm dispergiert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in einem Kolben, versehen mit einem Rührer überführt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren (300 upm) weiter polymerisiert. Die ultraschallaktiven bzw. gasgefüllten Nano oder Mikropartikel werden entweder durch flotieren oder abzentrifugieren abgetrennt, mit Wasser mehrmals gewaschen und in 200 ml, 5% Mannitol-Lösung, die 0,1% Dextran-8 enthält, aufgenommen.
Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.5 µm und zeigen überraschender Weise hervorragende Ultraschallaktivitäten in "in-vitro" Experimenten. Rückstreukoeffizient αs = 1,5×10-1 dB/cm bei 5 mHz, C=1,0 10-7T/ml.
Beispiel (8)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei das Phosphatpuffer ein pH-Wert von 6.0 hat. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.0 µm.
Beispiel (9)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei das Phosphatpuffer ein pH-Wert von 6.5 hat. Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.2 µm.
Beispiel (10)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei das Phosphatpuffer durch die Zitronensäure (0,1 m)/Na2HPO4 (0,2 m) Puffer von pH-Wert 5,5 ersetzt wird.
Die Mikropartikel besitzen eine durchschnittliche Größe von 1.0 µm.
Beispiel (11)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch Dextran-10 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 0,8 µm. Die Mikropartikel werden in 200 ml, 5 %iger Glucoselösung, die 5% Dextran-10 enthält aufgenommen.
Beispiel (12)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch 3% Polyvinylypyrolidon PF-17 ersetzt wird. Die Mikropartikel weisen eine mittlere Größe von 1.5 µm auf.
Die Mikropartikel werden in 200 ml, 5%iger Mannitol-Lösung, die 0,5% Kollidon PF-17 aufgenommen.
Beispiel (13)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei die Dextran-8 durch die 3% Tween-80 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 1.2 µm. Die Mikropartikel werden in 200 ml, 5% Glucoselösung aufgenommen.
Beispiel (14)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch die 2% Tween-40 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 1.0 µm. Diese Mikropartikel werden in 150 ml, 5%iger Mannitol-Lösung aufgenommen.
Beispiel (15)
Es wird wie in Beispiel (7) verfahren, wobei Dextran-8 durch die 3% Pluronic F 68 ersetzt wird. Die Mikropartikel besitzen eine mittlere Größe von 1.8 µm. Die Mikropartikel werden in 150 ml, 5% Mannitol-Lösung aufgenommen.

Claims (4)

1. Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Mikropartikel.
2. Methylenmalondiesterderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden sein können.
3. Methylenmalondiesterderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2, worin die Reste R¹ und R² gesättigt oder ungesättigt, 1 bis 8 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls Sauerstoffatome (Ethergruppen) und Carboxylgruppen (Ester) enthalten können.
4. Methylenmalondiesterderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2, worin die Reste R¹ und R² Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Allyl, Propinyl, Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylpropyl bedeuten.
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