PT89635B

PT89635B - Processo para a preparacao de contrastes para ultrassons

Info

Publication number: PT89635B
Application number: PT89635A
Authority: PT
Inventors: Georg Roessling; Ulrich Speck; Joachim Siegert; Thomas Fritzsch; Michael Stein; Dieter Heldmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-02-03
Publication date: 1994-02-28
Also published as: NO903443D0; NO970732L; KR0133132B1; HU221485B; PT89635A; IL89175A0; DE58908194D1; FI903865A0; KR900700137A; NZ227869A; HU891055D0; HUT59322A; NO903443L; IE66912B1; CN1033840C; FI99086C; IE890343L; ATE109663T1; CN1035437A; JP3027326B2

Description

A presente -partículas de acordo com preâmbulo um processo para a sua oreparação e invenção refere-se a micro da reivindicação 1, a à sua utilização como a^![ gente para diagnóstico e terapêutico. !

h É sabido pue os contrastes por ecos | cardíacos podem ser conseguidos através da injecção periférica j’ de soluções que contenham finas bolhas de gaz (Roelandt J, j d ultrasounc „.ed úiol 8: 471-492). Estas bolhas de gaz cão o'oí tidas em soluções fisiologicamente compatíveis, por exemplo > : sacudindo ou agitando ou por adição de dióxido de carbono. :

I r\) «Λ

o davia não são normalizadas em tornos cs numero

C;

o sao c seu ueríodo te são eralzen aos erirroeitos pelo que los carilares oulmonares tação de orgãos tais como o ventrículo esquerdo, fígado, rins ou baço. Além disso não são adequadas para cuantificação uma eco ultra-sónico aue proporcionam é constituído a ez oue o cor:

dos outro diversos orocessos oue s, tais como a formação modo não é nos destes aventes de de bolhas, coalescência e sível obter por exemplo porsobre os tempos de trânsito com o auxílio contraste ultra-sónicos medindo o de contraste no miocárdio. Isto exige agentes de cu.jos corpos dispersos não estejam sujeitos à sua própria cinética.

curso contras ihirt, ..'a 1.1ad, Ultrasonic Lackscatter from Contrast-producin: i Collagen ..iicro spheres, Ultrasonic Imaging 2:66-67, 1930).

for outro lado utilizam-se soluções de densidade superior ; como agentes de contraste ultra-sónicos (C-phir, fcV/hirt, ha- i

I hlad, Aqueous Solutions as Potencial Ultrasonic Contrast A- I g nts, Ultrasonic Imaging 1:265-279, 1979, é bem assim Tgler Ophir, Aaklad, In-vivo Snhancemente of Ultrasonic Image iu.iiinancs by Aqueous Solutions with kigh Speed of Sounõ, Ultrasonic imaginç 5:525-329, 1981). lambem é conhecida a utiliza ção de emulsões como agentes de contraste ultra-sónicos (:..‘at- ; tre.v, André, Ultrasonic Enhancement of Llyocardial Infarction j uith ?erfluorcarbon Compounds in Dogs, Am. J Carciol 54; !

206-210,1984). I

Verifica-se globalmente ras os agenres de contrasts livres de gaz possuem apenas una fraca eficiência. As preparações que contém gaz possuem a desvatavem ΐ de terem apenas uma ligeira estabilidade in vivo. Além disso 2 acecuados no sis venosa

t?ue contêm peouenas bolhas d bolha

itos injÊCç a s q ·' contra

235 e

Patentes n? A2 125 s uraa teraa de vasos arteriais tubos capilares dos pulraães produzindo 0 efeito

934 descreve aventes de contraste ultra-sóni cornos, ocos de gaz. Contudo com nenhum dos agentes de contraste ultra-sónicos até acora conhecidos, cora uma intensidade de sinal suficiente através na concentração selectiva após uraa dose i.v. . Por essa r zão não é possível no raomento actual realizar cuantificaç determinável e oro dutível consideravelmente ma is lonro cionaa boa e podem ser concentrados intracelularmente era se/uinte tarabéra no fígado ou no baço.

ico isto consegue-se com raicropartículas constituídas ou por ura polímero biodegradável sintéx por ura fluido com ura ponto de ebulição de áci ’os -í. - , ô - , f Os poliesteres ou é -hidroxi-carbónicos, cianoacrilatos polialcuilicos, rolia minoácidos, poliamidas, poliacrilados sacaridos ou roli-or toesxeres são designados como polímeros biodegradáveis sin3

tóricos.

Os compostos se: uinres àemonstraras ser particularmente adequados:

Ácido poliláctico,

Poli- €-caprolactona, docolimeros de ácido láctico e ôe acido ^licolico ou £ -eapro1oo tona,

Ácido poli-hidroxi-buíírico, ácido poli-hidroxi-valérico, ι Jopolímeros de acido hidroxi-butírico e hidroxi-valérico,

Polímeros de ácido glutâmico e/ou lisina,

Polidioxanona, : Polímeros ou copolímeros de aminoácidos e/ou ácido tereftálico, ácido itálico ou ácido setácico, ; Poliacril-dextrano,

I Amido poliacrílico,

Poliacrilamina,

Poliuretano, | ; ?o.' i-· i.-t = r, , Poliaoetal, l Poliaminocriazol ou ; cianoacrilato polialcuílico

As micropartícuias podem conter i também amido ou derivados de amido. As amiloses demonstraram ser particularmente adequadas uma vez que esses derivados de ι a ..ido possuem excelente solubilidade em água e capacidade j! para proporcionar compostos de inclusão.

As amiloses particulermecte adequados são as ciclodextrinas c seus derivados, ror exemnloth-, ' Ó9 -, -e ^-ciclodext rina .

As micropartícuias contém gases e/ou fluidos com um ponto de ebulição ini rior a cO'^JC numa forma ; livre ou ligada. Do mesmo modo também é possível a utilização ! de usa mistura gaz/fluido nos agentes de contraste ult^a-só-

Os gases utilizados poder, ser, por exemplo, ar, azoto, gases inertes, hidrogénio, dióxido de carbono, amónia, oxigénio, metano, etano, propano, butano, etileno ou outros hidrocaroonetos ou as suas misturas.

Os fluidos preferidos oue se podem incorcorar são:

1,1-dioloro-etileno,

2-metil-2-buteno, i

J cloreto de isopropilo,

2-metil-l,3-butadieno,

P 2-butino,

I 2-metil-l-buteno, dibromo-difluoro-metano, iurano, i

| 3-metil-l-buteno,

I isopentano, e~er dietílico, í 3,3-dimotil-l-butino,

H . .

cim.etil-a.nino-acetona , í o::ico ae oropileno,

I * i èí-etil-metil-amina, bromo,metano, n-etil-dimstil-amina, cloreto de metileno, pentano, ί ciclopentano,

I 2,3-pentadieno, ciclo peno erro ou suos misturas.

As micropartícuias ta:f;ém podem conter ventajosamente substâncias com baixos pontos de pressão ae vapor e/ou baixos pontos de ebulição, eu particular óleos etéreos.

É particularmente vantajoso revestir

1' -tento. conseçuêncis as .micropartículas podem. ser envolvida^ por óleos, gorduras e/ou substâncias tensio-sctivas e coloca1 das e..: suspensão em meio acuoso .

É particularnente vantajoso envolver!

|' as micropartículao constituídas por amilose por uns matriz,

I mais oarticularmente por uma estrutura polimérica.:

I *“i

1I j A isotonia fisiológica poc.e ser ajus. ¹ ;i taca por adição de substâncias osmoticaaente activas tais coma !

¹ o sal de cozinha, galactose, glicose, írutose.'

Um processo vantajoso para a prepara _: ção de agentes de contraste ultra-sónicos de acordo com a I; presente invenção, consiste em dissolver um polímero ou co|! polímero num ou em vários solventes orgânicos nue não sejam

I ₍ ; miscíveis com água, seguindo-se a emulsificação eu água, possivelmente com a adição de outro solvente e filtrando depois e s? necessário secando a emulsão obtida.

i

Outro processo consisie em dissolí ver um polímero ou copolímero num ou em vários solventes nue ;j contenham bolhas de gaz, após o oue se procede à sua precili pitação ou emulsifioação em água, se necessário com a adiçã' J de outro solvente ou de outro polímero e seguidamente filtra-

\| -se a suspensão ou emulsão	ébtida e	se necessário	seca-se.
C processo de liofilização	também	e adecuado como	p rc c e s s o
de acabamento. 1
Os	produto	s obtidos podem	ser, com

vantagem, finamente triturados,.

tos processos descritos os solventes í podem ser, por exemplo, furano, pentano, acetona, dioxeno, i acetato de etilo, xilol, cloreto de metileno, ciclo-hexano ou j hexano ou misturas destes solventes. Também é possível adicio nar emulsionantes à emulsão.

!

' fuma outra variante do processo de . preparação, em vez de polímeros utiliz?m-se monomeros como

produto de partida a partir do qual· se forma o polímero. Be acordo com este processo dissolve-se ua monomero nua ou em vários solvente orgânicos e depois proceâe-se à emulsificação em 5-50 partes de água cu em ácido clorídrico 0,01-0,lN, se necessário com a adição de emulsionantes ou _e substâncias tampão a uma temperatura inferior ao ponto de ebulição do solvente orgânico, após o nue se adiciona a esta emulsão uma solução aquosa entre 0,2/-20/ de um segundo monomero ou se necessário, uma solução de uma substância que aumente o valor do pH, e depois seca-se se for necessário.

Noutro método de preparação dissolve-se ou dispersa-se ura monomero num ou era vários fluidos que contenham bolhas de gaz, se necessário coe a adição de emulsionantes ou de substâncias tampão. Se necessário adiciona-se a esta solução ou dispersão uma solução entre 0,2/ - 20/ de um segundo monomero ou uma substância oue aumente o valor do pH, numa forma dissolvida ou gasosa, e depois seca-se se for necessário.

A título de exemplo utiliza-se como primeiro monomero cloreto de tereftaloilo ou de sebacoilo ou ester de ácido cianoacrilico como primeiro monomero, e L-lisina como segundo monomero e como solvente orgânico utiliza-se por exemplo 2-metil-l, 3-butadieno, dioxano, cloreto de metileno, tolueno ou ciclo-hexano.

De acordo cora um processo adicional faz-se a preparação de agentes de contraste ultra-sónicos produzindo bolhas de gaz numa solução ou dispersão aquosa entre 0,5 - 10/ de um monomero que contenha, se necessário aditivos tais como emulsionantes (0,01 - 5/) ou ouase emulsionantes (0,1 - 5u) e adicionando depois uma substância oue proporcione ligações reticuladas e/ou um iniciador de reacção.

Os agentes de contraste ultra-sónicos anteriormente descritos podem ser utilizados tanto era processos de diagnostico como em processos terapêuticos.

A aplicação dos agentes faz-se por in.jecção, por exemplo.

A presente invenção será melhor ilustrada cos os exemplos seguintes:

: EXEMPLO 1:

ι ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------! Dissolveu-se 500 mg de polilacteto ' em 4 ml de furano e em 0,6 ml de ciclo-hexano c- emulsionou-se esta solução em 40 ml de uma solução a 0,1% de polímero polioxietileno polioxipropileno com um peso molecular c..

^! 12 000 (Pluronic © ? 127), mantendo-se a temperatura inferior a 15°C durante a emulsificação. Depois aumentar-se a temperatura lentamente para evaporar o solvente orgânico. Seguidamente liofiliza-se a suspensão resultante.

EXEMPLO 2:

Dissolveu-se 500 mg de ester òutílico do ácido -ciano-acrílico em 1 ml de furano e emrlsionou-se esta solução em 10 ml de ácido clorídrico O,1N contendo 1% de polímero polioxietileno polioxipropileno com um peso molecular de 12 000 (Pluronic © ? 127), mantendo-se a temperatura inferior a 15°C durante a emulsificação. No fim da polimerização liofiliza-se a suspensão resultante.

EXEMPLO 3:

Dissolveu-se 200 m~ de ester butílico do ácido c<-ciano-acrílico em 0, 4 ml de isopreno e emulsificou-se era 30 ml de ácido clorídrico 0,01 N contendo 1% ( de rolímero polioxietileno polioxipropileno com cm peso molecular de 3 350 (Pluronic©? 68), mantendo-se a temneratura inferior a 10°C durante a emulsificação. No fim da poliraerização neutralizou-se a suspensão cora NaOH 0,1 N e ajustou-se a isotonia cora cloreto de sódio.

EXEMPLO 4: ί

Dissolveu-se 400 mg ce ester butí- i lico de ácidocX -ciano-acrílico ea 0,·'- ml de cloreto de metileno e emulsificou-se em 60 ml de ácido clorídrico 0,01 M contendo 1% de polímero polioxietileno polioxipropileno com um peso molecular de 12 000 (Pluronic 0 F 127 ); man- I tendo-se a temperatura inferior a 10°C durante a emulsificação. IIo fim da polimerisaç~o neutralizou-se a suspensão ^!com líxivia sde soda 0,1 N e ajustou-se a isotonia com cloreto de sódio.

i EXEr.íPLO 5:

Dissolveu-se 400 mg de policaprolac- ί tona em o ml de furano e em 0,3 ml de ciclo-hexano e emul- ; sificou-se em 60 ml de 1% de polímero de polioxietileno poli-j oxipiopileno com um peso molecular de 12000 (Pluronio 127), mantendo-se a temperatura inferior a 15%. Depois aumentou-se a temperatura lentamente para evapor r o solvente orgânico. Seguidamente liofilizou-se a suspensão resultante. !

EXEMPLO 6;

Dissolveu-se 400 mg de dicloreto de ácido tereftálico em 2 ml de furano e depois emulsificou-se e :: 50 ml de uma solução de carbonato de sódio a 3:7 contendo 0,1:, de polímero de polioxietileno polioxipropileno com um peso molecular de 12 000 (Pluronic 0? 127). Após a adição de 60 mg de L-lisina dissolvidos em 5 ml de 0,1 de Pluronic E 127, procedeu-se à centrifugação das microcápsulas e lavou-se várias vezes com uma solução a 0,1% de Pluronic F 127. Antes de se utilizar ajustou-se a isotonia da suspensão com cloreto de sódio.

EXEMPLO 7:

Composto de inclusão de^-ciclodextrina/isopentano;

I

' Ο ι

Arrfeceu-se para 10 0 10C ml de uma ! solução saturada de.-f) -ciclodextrina (1,3)-) e misturou-se com 3 ml de isopentano. 0 complexo resultante dificilmente solúvel foi precipitado com agitação constante em banho ultra-sónico. Obteve-se a depósito na forma cristalina a! través de liofilização e filtração. Teor em isopentano de acordo com os cálculos por GC (Cromatografia de gaz) :0.25b.

EXEilPlO 8; i

Composto de inclusãoz5-ciclodextrina/2-metil-2-buteno;

Arrefeceu-se para 10°C 100 ml de uma solução saturada de<3 -ciclodextrina (1,8·') e misturou-se com 5 ml de 2-metil-2-buteno. 0 complexo resultante dificilmente solúvel foi precipitado com agitação constante em banho ultra-sónico. Obteve-se o depósito na forma cristalina através de liofilização e filtração.

i

I EXEhPLO 9:

Composto de inclusão de.^-ciclodextrina/2-metil-l-buteno:

Arrefeceu-se para 10°C 100 ml de uma solução saturada de.$-ciclocextrina (1,8)0) e misturou-se com 5 ml de 2-metil-l-buteno. 0 complexo resultante dificilmente solúvel foi precipitado com agitação constante em banho ultra-sónico. Obteve-se o depósito na forma cristalina ! através de liofilização e filtração. Teor em 2-metil-l-buteno de acordo com cálculos por GC; 0,82/.

I

EXE1IPL0 10:

Composto de inclusão de.<9-ciclodextrina /isopreno:

Arrefeceu-se para 10°C 100 ml de uma solução saturada de^-ciclodextrina (1,8/) e misturou-se com 5 ml de isopreno. 0 complexo resultante dificilmente

solúvel foi precipitado coe agitação constante em bcnho ; ultra-sónico. Obteve-se o depósito na forma cristalina'· por i liofilização e filtração. Teor em isopreno de acordo com

I cálculos GC: l,Oú.

EXELiPLO 11;

I Composto de inclusão de 4)-ciclodextrina/cloreto de isoprop ilo í

Arrefeceu-se para 1C°C 100 ml de uma solução saturada de$-ciclodextrina (1,8%) e misturou~se com 3 ml de cloreto de isopropilo. 0 complexo resultante dificilmente solúvel foi precipitado com agitação constante em banho ultra-sónico. Obteve-se o depósito na forma cristalina por liofilização e filtração. Teor em cloreto de isopropilo de acordo com cálculos por GC: 0,5%.

EXEIÚPLO 12:

Composto de inclusão de4 -ciclodextrine/is opentano:

i | Arrefeceu-se para 10°C 100 ml de uma solução saturada de/3-ciclodextrina (1,8%) e misturou-se com 3 ml de isopentano. 0 complexo resultante dificilmente solúvel foi precipitado com agitação constante em banho ultra-sónico. Obteve-se o depósito na forma cristalina por liofilização e filtração.

i

EXEiíPLO 13;

Composto de inclusão de xenon/cA -cií ciocextrina:

I

I ; ?ez-se a incubação de 100 ml de j uma solução saturada decA-ciclodextrina (cerca de 12%) sob , ι ; uma pressão de 7 atmosferas de xenon durante 7 dias à temi peratura ambiente numa autoclave de 200 cc. Aspirou-se o ai dueto cristalino, lavou-se com água fria e secou-se com cloreto de cálcio no exsicador.

ίΧώΜΡιΌ 14:

Composto de inclusão de dióxido de carbono/*-ciclodextrina:

Porcedeu-se à incubação de 100 ml de uma solução saturada de<S-ciclodextrin (cerca de 12%) durante 7 dias à temperatura ambiente sob uma pressão de 7 atmosferas de dióxido de carbono numa autoclave de 20 co. água fria e

Removeu-se o aducto cristalino, lavou-se com secou-se cora cloreto de cálcio no exsicador.

EXEMPLO 15:

Composto de inclusão hidroxipropil-z3-ciclodextrina:

Misturou-se 15 ml 20% de hidroxipropil-7^-ciclodextrina com a 10°C, submeteu-se à em banho ultra-sónico uma solução a ml de de complexo resultante acção de ultra-sons e depois incubou-se solução.

permaneceu em durante durante isopentano minutos horas.

EXEMPLO 16:

Composto de droxipropil- /3 -ci cio dex trina ;

inclusão de isopreno/hiMisturou-se ml

20% de hidroxipropil-/^ -ciclodextrina cora a 10°C, submeteu-se à acção de ultra-sons em banho ultra-sónico e depois incubou-se complexo resultante permaneceu parcialraente precipitou-se parcialmente na forma ce uma solução a ml de rsonreno durante durante em solução e de um depósito branco.

EXEMPLO 17:

Composto de inclusão de furano/hidroxipropil-é?) -ciclodextrina:

Misturou-se 15 ml de uma soluça^ a

20;í de hidroxipropil-/^-ciclodextrina cora 2 ml de furano a

'! 10°C, submeteu-se à acção de ultra-sons durante 3 minutos h em banho ultra sónico e depois incubou-se durante 26 h^ras. *

,) 0 complexo resultante permaneceu parcialmente era solução e I precipitou-se parcialmente na forma de um depósito branco.

Ii j''

H EXEMPLO 18:' | Composto de inclusão de isopentano/í/J

I -ciclo dextrina:

i Misturou-se 20 ml de uma solução sa- I il turada de-ciclodextrina com 1 ml de isopentano e submeteu-se è acção de ultra-sons durante 3 minutos era banho ultra- : -sónico. Obteve-se o complexo resultante dificilmente so- | ; ) ί lúvel por filtração e secou-se com cloreto de cálcio.

i ι

EXEMPLO 19:

Composto de inclusão de isopreno/(A-ciclodex trina:

Misturou-se 20 ml de uma solução sa!’ turada de -diclodextrina com 1 ml isoprenc e submeteu-sei à acção de ultra-sons durante 3 minutos em banho ultra-sóni- i co. Obteve-se o complexo resultante dificilmente solúvel por ί filtração e secou-se com cloreto de cálcio.;

! EXEMPLO 20:I

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | i

Composto de inclusão de furano/cA-ci-l | clodextrina;

í

Misturou-se 20 ml de uma solução saturada de<Á -ciclodextrina cora 1 ml de furano e submeteu-se à acção de ultra-sons durante 5 minutos em banho ultra-só- ! nico. Obteve-se o complexo resultante dificilmente solúvel por filtração e secou-se com cloreto de cálcio.

EXEMPLO 21;

Gota a gota adicionou-se 4 g de eu13 li

I

i

crina oaliptol a 100 ml de uma solução saturaua (5°C) numa câmara de incubação enquanto de ultra-sons e depois continuou a manter-se cçao de ultra-sons durante mais 30 minutos. Seguidamente agitou-se a câmara de incubação num recipiente fechado e arrefecido

durante	48 horas.
vou-se	com etanol
filizou	— S 6 .
EXE.IPLO	22:

frio, congelou-se ?iltrou-se o precipitado resultante, laem azoto líouido e lioSubmeteu-se à aceão de ultra-sons de

100 ml de uma solução saturada de-ciclodextrina com 2 g — o iraniol a b C durante 4 horas e depois incubou-se durante 24 horas a 5°C. F'iltrou-se o preciritedo resultante, lavou-se com etanol frio, conrelou-se em azot liofilizou-se.

afirmação seguinte é a r licável aos Exemplos 7-22:

cozinha fisiológico, depósito cristalino foi absorvido acuoso adequado, de preferência sal õe glicose ou solução de nino assim pronto para injecção.

ficando

Claims

·, Processo para a preparação de agentes ce contraste para ultrassons com micropartícuias de políraeros biodegradáveis sintéticos, caracterizado por dissol ver-se ura polímero ou copolíraero num ou mais solventes orgânicos c.ue não são tniscíveis cora água, e por então se eraul-

1 sionar em água, se desejado, após a adição de um solvente ! adicional, e por a emulsão assim obtida ser então filtrado :
2 e, se necessário, seca.

ij -il Processo para a preparação de agen- | li tes de contraste para ultrassons com micropartícuias de po- ;

| límeros biodegradáveis sintéticos, caracterizado por dissolver-se um polímero ou copolíraero num ou mais solventes au.e i | contêm bolhas de gás e por então se precipitar ou emulsionar j era água, se necessário, após adição de ura solvente adicional , ou um polímero adicional e por a suspensão ou emulsão obtida ’ i ser então filtrada e se necessário seca. j

I i

I - - j

Processo de acordo com as reivindi- ; cações 1 ou 2, caracterizado por utilizar-se como solvente | I furano, pentano, acetona, dioxano, acetato de etilo, p-xilol ' ' cloreto de metileno, ciclo-hexano ou n-hexano ou uma sua ί j mistura. I ' - 45 I : Processo de acordo com as reivindi. cações 1 ou 2, caracterizado por adicionar-se ura emulsionado r à emulsão.

-5-Processo para a preparação de agentes de contraste para ultrassons coai raicrogrraícuias de polímeros sintéticos, biodegradáveis',' caracraerizedo por dismonómero num ou mais solventes orgânicos e ee:n 5 a 50 partes de água ou ácido clorídrico se necessário, com a adição de emulsionantes tampão a uma temperatura inferior ao ponto solvente e por adicionar-se um soluç de um segundo monómero ou, se neoessá substância que atinja o valor do oH à se necessário.

0,01 a 0,11\·, ou substâncias de ebulição do (0,2 a 20/) se o ao eraul_ 6ê Processo para apreparação de · gentes de contraste para ultrassons com micropartícuias de polímeros biodegradáveis sintéticos, caracterizado por dissolver-se ou dispersar-se um monómero num ou mais fluidos oue contêm bolhas de noz, se necessário com a adição de eraulsionantes e/ou substâncias tampão, e por adicionar-se a esta solução ou dispersão, se necessário, uma solução (0,2 a 20%) de um segundo monómero ou de uma substância que atinja o valor de pH na forma dissolvida ou gaseificada, por em seguida secar-se se necessário.

_ ?a _

Processo anteriores, caracterizado e de contraste e/ou um fluido de acordo com as reivindipor as micropartícules oue para ultrassons consistirem orgânico com ura ponto de a 60°C ou em polímeros biodegradáveis sine/ou fluido com ura ponto de ebulição inebulição inferior raéticos e num gas rior a óO°C.

I

- 83 Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por as micropartí cuia s oanterem ciciodextrinas ou ãerivados de ciclodextrina como amilose.

- 9 a -

Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por as micropartícuias canterem paliésteres de ácidos^ , ou£-hidroxicarbonicos , poli-alquilciano-acrilatos, poliamino ácidos, poliamidas, sacaridos polia crilatados ou poliorto esteres como polímeros biodegradáveis sintéticos.

- 10§ -

Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado or as micropartículas conterem como fluidos orgânicas cm u.m ponto de ebulição inferior a 60°C.

1,1-dicloro-etileno,

2-raetil-2-'outeno, cloreto de isopropilo, 2-metil-l,3-butadieno,

2-butino,

2- metil-l-buteno, dibromo-difluorometano, furano,
3- metil-l-buteno, i sopentano, éter-dietílico,

3,3-dimetil-l-butino, dimetilemino acetona, óxido de propileno, N-etilmetilamina, bromome tano,

N-etildimetilamina, cloreto de metileno, pentano, ciclopentano,

2.3.-pentadieno, ciclo-penteno, ou suas misturas.

- llâ -

Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por as micropartículas conterem como gases ar, gases inertes, azoto, oxigénio, dióxido de carbono, hidrogénio, amónio, etileno, metano, etano, propano ou butano ou suas misturas.

- 12& -

Processo de acordo com a reivindica ção 7, caracterizado por as micropartícuias conterem óleos etéreos.

- 13§ Processo de acordo com a reivindica i

ção 7, caracterizado por etéreos.

con

13§ vindicações 7, 8 e 10 a 12, caracterizado por as micropartículas que consistem em amiloses serem revestidos com uma óleos, gorduras e/ou substâncias ter.sioactivas e por estarem em susoensão num meio aouoso.

14 =

Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 7, 8, e 10 a 15, caracterizado por as micropartículas que consistem em amiloses serem revestidas por uma matriz, particularmente por uma estrutura polimérica.

15§

Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado por a isotonia fisiológica ser conseguida pela adição de substâncias activas osmoticamente, mais particularmente sal de cozinha manites galacto se, glicose ou frutose.

i ro pedido desta patente foi apresentado na P.eoública federal ρ Alemã em 5 de fevereiro de 198S, sob os n?s ? 5S 05 972.9 e 1 ? 38 03 971.0.