JP2000507228A - マイクロパーティクル、その製造方法ならびに超音波診断への応用 - Google Patents
マイクロパーティクル、その製造方法ならびに超音波診断への応用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は疎水性多糖類を基本とした生物分解性、合成重合体より成る気体を含有するミクロ−ならびにナノパーティクル、当該パーティクルを含む超音波診断薬ないし当該パーティクルおよび当該診断薬の製造方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
マイクロパーティクル、その製造方法ならびに超音波診断への応用
本発明は、本請求項記載の疎水性多糖類を基本とする、生物により分解可能な
合成重合体より成る気体含有のマイクロ−ならびにナノパーティクルと、当該パ
ーティクル含有物質の超音波診断への応用ならびに当該パーティクルおよび物質
の製造方法に関する。
超音波診断は、合併症がないことや操作が簡単なことから医療分野にて広く用
いられている。超音波は媒体の境界面の音響密度の違いを反映する。その時に発
生する反響信号は電気的に増幅することで、検知することができる。
超音波を利用した血管や内部器官の描写では、通常は血液流を描きだすことは
できない。液体、特に血液の場合には、周囲との間に密度と圧縮率に違いがある
時に超音波コントラストだけ得ることができる。医療分野では超音波診断用造影
剤として気体を含有し、もしくは気体を産生する物質を利用することが多い。気
体は周囲の血液との間のインピーダンス差が液体や固形物に比べて極めて大きい
ことから特に好適である[Levine R.A.,J.Am.Coll.Ca
rdiol.3(1988)28あるいはMachi I.J.,CUll(1
983)3]。
微細な気泡を含む液体を注射して、心臓エコーにコントラストをている[Ro
elandt J.,Ultrasound Med.Biol.8(1982
)471−492]。この気泡は生理学的に利用可能な液体中に、液を強く振っ
たりその他の方法で振動し、あるいは二酸化炭素を加える様な方法で発生させる
ことができる。しかし、この方法では泡の数や大きさを調節することはできず
、再現性も乏しい。また、一般的にはこの泡は不安定で、生じている期間も短い
。その平均直径は多くの場合赤血球よりも大きく、その結果左心室、肝臓、腎臓
あるいは脾臓の様なコントラストを得るために必要な肺毛細血管の通過は不可能
である。さらに、この泡によって得られる超音波エコーは、泡の発生、会合、そ
して消失という複数の、そして相互に分離できないプロセスが一緒になったもの
であるため、その定量化には適していない。例えばこの超音波造影剤を利用して
心筋像の変化を測定して、遷移時間を知ることはできない。
このため、安定性の高い分散体である造影剤が必要に成っている。
ヨーロッパ特許第0 131 540号では気泡を糖により安定化させること
が記載されている。これによって造影作用の再現性と均一性が改善されたが、こ
の気泡も肺を通過することはできなかった。
ヨーロッパ特許第0 122 624号ならびに同 0 123 235号に
は、糖、糖アルコール、ならびに塩に界面活性剤を加えることで気泡安定化作用
が改善されることが記載されている。この超音波造影剤を利用すると、肺毛細血
管走行性が改善され、血管腔や肝臓や脾臓といったその他の器官を造影すること
ができるようなった。しかし、この造影効果についても、気泡が組織細胞に取り
込まれないことから、血管腔に限定されたものであった。
体内で長期間変性しない超音波造影剤についての報告は無い。そうでない造影
剤を静脈投与しても、造影剤が選択的に集積し、十分なシグナル強度で器官を造
影したり、あるいは定量化できる様にはならない。
空気をパーティクル内に入れる様にして気泡をカプセル化し、超
音波造影剤として応用することが、ヨーロッパ特許第 0 224 934号に
記載されている。この例で用いられた壁剤は蛋白質、特に変性させることで細胞
毒性が現れるアレルギー性が知られているヒト由来の血清アルブミンであった。
ヨーロッパ特許申請第EP0 398 935号には、生物分解性の合成材料
に基づいた超音波診断薬用気体含有マイクロパーティクルが記載されている。本
材は生体内で十分な存在時間を有しており、静脈注射によって網状内皮細胞系の
細胞内に集積し、その結果肝臓や脾臓にも集積することが示されている。
ヨーロッパ特許出願第EP0 454 044では、疎水性多糖類に基づく超
音波造影剤が記載されている。この造影剤の場合には、特に高分子の混合型多電
解質錯体を除いて使用する。この種の錯体は、溶液中では、結合状態でない場合
に比べてより高い浸透圧を示し、さらにそのため錯体を加えると、化合物がない
場合に比べ生体内への応用性が悪くなることが示されている。
本発明の課題は上記技術上の欠点を克服した超音波用造影剤、即ち
・周辺組織と明確なコントラストを付け、
・静脈注射により、大きく気体を失うことなく定量的に心臓左部に集積できうる
大きさと安定性を有し、
・場合によっては血液循環系を長時間循環し、
・アレルギー反応を起こさず高い実用性を有し、
・水もしくは血液中で相互に凝集せず、
・素早く、簡便に製造できる、
造影剤を完成させることである。
上記課題は本発明により解決された。
疎水性多糖類から成るマイクロパーティクルと気体は超音波診断
用サンプルの製造に特に適していることが判明した。
本発明は、疎水性多糖類を基本とする生物分解性の合成ポリマーから成り(以
下パーティクルもしくはマイクロパーティクルと記載する)、生体内で容易にか
つ毒性を有する分解物を生じないという特性を持つ反響性ポリマーナノ−もしく
はマイクロパーティクルを包含する。さらに、その親油性より多様な範囲でエス
テル化あるいはエーテル化が容易に行え、それによって血流中に長時間存在して
いるが一ヶ所に滞留しないように調整できる。
本発明のマイクロパーティクルの強度は製造工程で調整することが可能であり
、音場で振動モードが刺激され、それによって非線形型の造影モードに応用可能
なパーティクルも製造できる。
本発明のマイクロパーティクルは疎水性の多糖類から形成される。例としては
、ヒアルロン酸、デキストラン、プランズ、アミロペクチン、アミロース、マン
ナンならびに/あるいはキトサンの誘導体であり、その官能基がプロピル−、イ
ソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ヘキシ
ル−、オクチル−、デシル−、ドデシル−、パルミトイル−、ステアノリイル−
、ラウリル−および/あるいはベンジル基によって全て、あるいは一部が疎水化
したもの、即ちエステル化もしくはエーテル化されたものがある。
エステル化の程度もしくはエーテル化の程度(以下一般的に置換度と記載する
)は、工程の前段階で決められ、多糖体の全ての官能基(例えばカルボキシル−
あるいはヒドロキシル基)がエステル化(エーテル化)した場合、エステル化1
00%(エーテル化)と表す。本発明によれば置換度は30−100%が好まし
い。
置換度に従いパーティクルは親水性を調整され、血液中での滞留時間を調整す
る。
一般には:パーティクルの親水度が大きいほど血液中での滞留時間は長くなる
。
また親油性が高いパーティクルは肝臓の様な組織に多く集積し、一方親油性が
低いものは血管腔に多く集積する。
本発明によれば分子量が10−250kダルトンのポリマーがより好ましい。
本発明による所望の分子量とエステル度を有する利用可能なヒアルロン酸エス
テルを以下の文献記載の方法で作成し、分析できる:
−Jeanlozら.,Biol.Chem.186,(1950)495−5
11
−Jeanlozら.,Biol.Chem.194(1952)141−15
0
−Jeanlozら.,Hel.Chimi.Act.35(1952)262
−271
−Jagerら.,J.Bacteriology.(2979)1065−1
067
−米国特許第4,851,521号
−Kawaguchiら.,Carbohyd.Polym.18(1992)
139−141
−Prestwichら。、Bioconjugate Chem.5(199
4)339−347
−Prestwichら。、Bioconjugate Chem.5(199
4)370−372
−Prestwichら。、Bioconjugate Chem.2(199
1)232−241
−Chabrecekら.,J.Appl.Polym.Symp.48(19
93)20−22
−Kobajashiら.,Biorheology31(1994)235−
244
本発明による利用可能な、疎水性デキストラン、プルラン、アミロペクチン、
アミロース、マンナン、キトサン、あるいはキチンは次の文献公知の方法を用い
て作成し、分析できる。
−Szuki.Mら。、Carbohydr.Res.23(223−229)
1977
−Hammerling U.ら.,Biochimica etBiophy
sica Acta 875 9(1986)265−270
−Kobojashi.K.ら.,Makromolecules19(198
6)529−535
−Ringsdorf H.ら.,Angew.Makromol.Chem.
166/167(1989)71−80
−Sunamato J.ら.,CRC Critical Reviews
in Therapeutic drug Carrier Systems2
(1986)117−136
−Ringsdorf H.ら.,Angew.Chem. Int.ed.E
ngl.27(1988)113
−Toshirhiro S.ら., Makromol. Chem.192
(1991)2447−2461
パーティクルに含まれる気体は空気、窒素や希ガスの様な一般的な気体の他に
過フルオロ化合物も利用できる。
さらに本発明の別の観点は、当該発明の疎水性多糖類マイクロパーティクルの
製造方法である。
マイクロパーティクルの製造は、それぞれのポリマーならびに場合によって表
面活性剤を有機溶媒もしくは溶媒混合液中に溶解して
行う。この液に過フルオロ化合物もしくは水を分散させる。分散が水、必要な場
合には表面活性剤を含む水に分散させ、攪拌器を用いて分散させる。溶媒は通気
(例えば窒素)によって、場合によっては真空装置を用いて取り除く。この時少
なくとも水もしくは溶液状の過フルオロ−化合物を含むパーティクルが形成され
る。続いてこのパーティクルを含む懸濁液に医薬品として利用できる骨格保護剤
を混合し凍結乾燥すると、パーティクル内に存在する液体がさらに消散し、凍結
乾燥体を換気した後、所望の気体(通常は空気)に置き換える。乾燥後も場合に
よっては少量の液体が蒸気としてパーティクル内に残ることがある(水もしくは
過フルオロ化合物)。
過フルオロ化された液体化合物としては、過フルオロペンタン、過フルオロヘ
キサン、過フルオロ−1,3−ジメチルシクロヘキサン、過フルオロシクロヘキ
サン、過フルオロデカリンならびに/あるいは過フルオロエーテルが利用できる
。
有機溶媒もしくは溶媒混合物としては、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、トリアセチン、トリエチルクエン酸、乳酸エチル、乳酸メチル
、乳酸プロピル、酢酸イソプロピル、プロピル蟻酸、ブチル蟻酸ならびに/ある
いはジメチルスルフォオキシドが好適である。
表面活性剤としては、PoloxamereR、PoloxamineR、ポリ
エチレングリコールアルキルエーテル、ポリソルビン酸塩、サッカロースエステ
ル(SisternaR;オランダ)、サッカロースエステル(Ryoto S
UgaresterR、東京)ならびにゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルプロリドン、脂肪アルコールポリグリコシド、Chaps(Serva)
、Chap(Calbiochem)、Chapso(Calbiochem)
、デシル−β−D−グリコピラノシド、デシル−β
−D−マルトピラノシド、ナトリウムオレイン酸塩、ポリエチレングリコールも
しくはこれらの混合物が好適に利用できる。
本発明のパーティクルにおいて実際に使用できる注射可能なものは、凍結乾燥
体を医薬品として許容さえる懸濁溶媒中に再懸濁して製造する。好適な懸濁溶媒
は例えば水、ならびに生理学的電解質の様な無機塩−もしくはTyrodeの様
な緩衝液、グルコースやラクトースの様な単−あるいは2糖類、マンニットの様
な糖アルコールを1種類以上含む水溶液であり、場合によってはポリソルビット
、多糖類、PoloxamereR、もしくはPoloxamineR、ならびに
ポリビニルピロリドンの様な表面活性剤や、モノ−あるいはジエステルおよび/
あるいはグリセリンの様な生理学的に利用可能な多価アルコールを含むことがあ
る。好適な懸濁溶媒は注射目的に適した水である。
使用の安全性を高めるために、注射の直前に懸濁液を濾過することができる。
本発明の物質はミリリッター懸濁溶媒当たり106−1010パーティクルを含
む。注射量は使用目的によって異なる;血管の超音波検査では1から500μg
、好ましくは10から100μgパーティクル/kg体重であり、カラードップ
ラーソノグラフィーによる肝臓および脾臓の検査では、50から1000,この
ましくは200から600μg/kg体重である。
本発明のマイクロパーティクルとそれを用いた超音波造影剤には次の様な利点
がある:
・生体内で素早く分解し、
・分解産物に毒性がなく、
・血液循環系に十分な長さ循環するが、その滞留時下は置換度で調整でき、
・あらゆるモードの超音波診断に利用可能であり、特に非線形効果モードで利用
可能であり、
・簡単に粒径分布が調整でき、
・製造が容易であり、
・極めて安定であるため、肺を通過することができ、それによって左心臓部の造
影もでき、そして
・網状内皮細胞系に取り込まれるため肝臓や脾臓の造影にも利用できる。
さらにパーティクルは極めて高い逆分散定数を有している。逆分散定数−造影
効果を表す指標と見なすことができる−はキュベット内の造影剤の”後方散乱”
を測定するという実験によって決めることができる(”音波造影剤の音響パラメ
ータ測定の標準化”第一回ヨーロッパ超音波造影シンポジウム(”Standa
risation of the measurement of acous
tical parameters ofultrasound contra
st agents”First European Symposium o
n Ultrasound Contrast Imaging)1月25−2
6,1996、ロッテルダムを参照)。
粒子数測定はコールターカウンター法によった。
以下実施例により本発明を詳細に説明するが、もとよりこれに限定されるもの
ではない。
実施例1
全てのカルボキシル基がエステル化された3.0gのヒアルロン酸ベンジルエ
ステル(MW=160kダルトン)を40mlの塩化メチレン液に溶解する。過
フルオロペンタン10mlをUltra
urrax[1分当たり10000回転(UPM)]を用いて2分間ポリマー溶
媒中に分散させる。得られた(O/O)−エマルジョンを400mlの2%ig
enポリビニルアルコール液(PVA−液)に加え、0℃に置いて、攪拌装置(
DispermatFT、VMA−Getzmann GmbH)を用いて30
分間10000UPMで分散させる。(O/O/W))エマルジョンを3首フラ
スコに攪拌し(300UPM)ながらいれ、3時間20℃でN2を通気し、真空
下において溶媒を飛ばす。さらに懸濁液を適当な強さで限外濾過して、残った溶
媒液はそのままにして、懸濁液量を最小量にし(50ml)、この懸濁液に医薬
品として許容される骨格保護剤を加えて凍結乾燥する。
凍結乾燥体が再懸濁された水にはマイクロパーティクル(直径0.1−8μm
)が含まれており、試験管内での後方散乱定数は発信周波数5MHzではαs=
2.5×10-1(dB/cm)であり、粒子濃度はc=4.0×106粒子/m
lであった。
実施例2
実施例1の過フルオロペンタンを過フルオロヘキサンに変えて実施例1と同様
に作業した。水に再懸濁した凍結乾燥体には超音波活性型の直径0.1から8μ
mのマイクロパーティクルが含まれている。
実施例3
ポリマーとしてエステル化度75%のヒアルロン酸ベンジルエステルを利用し
、溶媒として40ml塩化メチレン/酢酸エチルエステル(容積比率2:1)を
用いて実施例(1)と同様に作業する。水に持ち込んだ凍結乾燥体には超音波活
性型の直径0.1から8μmのマイクロパーティクルが含まれている。
実施例4
ポリマーであるヒアルロン酸ベンジルエステルを40ml塩化メチレン/ジメ
チルスルフォキシド(DMSO)(容積比率2:1)に溶解する。0.9%Na
Cl液に再懸濁したパーティクルは試験管内では後方散乱定数は発信周波数5M
Hzでαs=2.3×10-1(dB/cm)であり、粒子濃度はc=3.6×1
06粒子/m1あり、粒子直径は0.5から8μmである。
実施例5
重合体としてヒアルロン酸ペンチルエステル(エステル化度100%、MW=
250kダルトン)を40mlの塩化メチレン/乳酸エチル(容積比2:1)に
溶解したものを用い、実施例1同様に作業する。5.5%igenマンニトール
液に凍結乾燥体を加えたものは、直径0.1−6μmの超音波活性型のマイクロ
パーティクルを含む。
実施例6
重合体としてヒアルロン酸パルミトールエステル(エステル化度50%、MW
=150kダルトン)を用い、実施例1同様に作業する。水に凍結乾燥体を再懸
濁したものは、直径0.3−8μmの超音波活性型のマイクロパーティクルを含
む。
実施例7
重合体としてヒアルロン酸ペンチルエステルの変わりにヒアウロン酸ドデシル
エステル(エステル化度75%、MW=50kダルトン)を用い、実施例1同様
に作業する。0.9%igenNaCl−液に凍結乾燥体を再懸濁したものは、
直径0.3−7μmの超音波活性型のマイクロパーティクルをが含む。
実施例8
3.0gのパルミトイルデキサタン(置換度35%、MW=10−12kダル
トン)を40mlの塩化メチレン/酢酸イソプロピル
(容積比2:1)溶解する。過フルオロペンタン10mlをUltraurra
x[1分当たり10000回転(UPM)]を用いて2分間ポリマー溶媒中に分
散させる。得られた(O/O)−エマルジョンを400mlの2%PVA−液に
加え、0℃に置いて、攪拌装置(DispermatFT、VMA−Getzm
ann GmbH)を用いて30分間1000UPMで分散させる。(O/O/
W))エマルジョンを3首フラスコに攪拌し(300UPM)ながらいれ、3時
間20℃でN2を通気し、真空下において溶媒を飛ばす。さらに懸濁液を適当な
強さで限外濾過して、残った溶媒液はそのままにして、懸濁液量を最小量にし(
50ml)、この懸濁液に医薬品として許容される骨格保護剤を加えて凍結乾燥
する。
凍結乾燥体が再懸濁された水には直径が0.1から8μmのマイクロパーティ
クルが含まれており、試験管内での後方散乱定数は発信周波数5MHzでαs=
2.0×10-1(dB/cm)であり、粒子濃度はc=4.0×106粒子/m
lであった。
実施例9
重合体として3.0gの酒石酸モノ−N,N−ビス(オクタデシル)アミンデ
キストラン(置換度20%;MW=8kダルトン)を、溶媒として40ml塩化
メチレンを用いて実施例(8)と同様に作業した。水に凍結乾燥体を再懸濁した
ものには、直径0.1から6μmの超音波活性型のマイクロパーティクルが含ま
れている。
実施例10
重合体として3.0gのパルミトイルプルラン(置換度30%;MW=51k
ダルトン)を用いて実施例(8)と同様に作業した。0.9%igen NaC
l液に凍結乾燥体を再懸濁したものには、直径0.1ら8μmの超音波活性型の
マイクロパーティクルが含まれている。
実施例11
重合体として3.0gのパルミトイルアミロペクチン(置換度30%;MW=
112kダルトン)を用い、溶媒液として40mlの塩化メチレンを用いて実施
例(8)と同様に作業した。5.5%igenマンニトール液に凍結乾燥体を再
懸濁したものには、直径0.3から7μmの超音波活性型のマイクロパーティク
ルが含まれている。
実施例12
重合体として3.0gのパルミトイルアミロース(置換度30%;MW=10
0kダルトン)を用い、溶媒液として40mlの塩化メチレン/プロピル蟻酸塩
(容積比2:1)を用いて実施例(11)と同様に作業した。水に凍結乾燥体を
再懸濁したものには、直径0.1から7μmの超音波活性型のマイクロパーティ
クルが含まれている。
実施例13
重合体として3.0gの置換度35%のパルミトイルマンナンを用いて実施例
(11)と同様に作業した。
水に凍結乾燥体を再懸濁したものには、直径0.1から7μmの超音波活性型
のマイクロパーティクルが含まれている。
実施例14
重合体として3.0gの置換度35%のパルミトイルキトサンを用いて実施例
(11)と同様に作業した。
0.9%igen NaCl液に凍結乾燥体を再懸濁したものには、直径0.
1から7μmの超音波活性型のマイクロパーティクルが含まれている。
─────────────────────────────────────────────────────
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(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),AL,AM,AU,A
Z,BB,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,EE
,GE,HU,IL,IS,JP,KE,KG,KP,
KR,KZ,LK,LR,LS,LT,LV,MD,M
G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,RO
,RU,SD,SG,SI,SK,TJ,TM,TR,
TT,UA,UG,US,UZ,VN
(72)発明者 タック,ヨハネス
ドイツ連邦共和国,デー―14197 ベルリ
ン,サルスアンデルベク 42
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.疎水性多糖類と体温にてガス形成する成分よりなる超音波診断薬の製造の ためのマイクロパーティクル。 2.疎水性多糖類がヒアルロン酸、デキストラン、プルラン、アミロペクチン 、アミロース、マンナンならびに/もしくはキトサンの誘導体であり、官能基が プロピル−、イソプロピル−、イソブチル−,ペンチル−、イソペンチル−、ヘ キシル−、オクチル−、デシル−、ドデシル−、パルミトイル−、ステアリノイ ル−、ラウリル−、および/もしくはベンジル基により全てもしくは一部がエス テル化あるいはエーテル過されることを特徴とする請求項1のマイクロパーティ クル。 3.多糖類の官能基の30から100%がエステル化もしくはエーテル化され ていることを特徴とする請求項1もしくは2のマイクロパーティクル。 4.疎水性多糖類の分子量が10−250キロダルトンであるいことを特徴と する請求項1から3のマイクロパーティクル。 5.パーティクルの平均直径が500nmから10μmの間であることを特徴 とする請求項1から4のマイクロパーティクル。 6.体温で気体を形成する成分として、空気、窒素、ならびに希ガスであるこ と特徴とする請求項1から5のマイクロパーティクル。 7.気体形成成分が過フルオロ化合物である請求項1から6のマイクロパーテ ィクル。 8.過フルオロ化合物が過フルオロペンタン、過フルオロヘキサン、過フルオ ロ−1,3−ジメチルシクロヘキサン、過フルオロシクロヘキサン、過フルオロ デカリン、ならびに/もしくは過フルオ ロエーテルであることを特徴とする請求項7のマイクロパーティクル。 9.疎水性多糖類としてヒアルロン酸ベンジルエステル、ヒアルロン酸ペンチ ルエステル、ヒアルロン酸パルミトイルエステル、ヒアルロン酸ドデシルエステ ル、パルミトイルデキスタン、酒石酸モノ−N,N−ビス(オクタデシル)アミ ンデキストラン、パルミトイルプルラン、パルミトイルアミロペクチン、パルミ トイルアミロース、パルミトイルマンナン、あるいはパルミトイルキトサンを用 いることを特徴とする請求項1から8のマイクロパーティクル。 10.請求項1から9のマイクロパーティクルが、生理学的に利用可能な液性 懸濁溶媒に場合によっては医薬技術分野に一般的に用いられる添加物と共に含ま れている超音波造影剤。 11.生理学的に利用可能な懸濁溶媒が、ポリソルビン酸、多糖、Polox amereR、PoloxamineR、ならびにポリビニルピロリドン、サッカ ロースモノ−あるいはジエステルおよび/あるいは生理学的に利用可能あ多価ア ルコールのグループより選択される表面活性剤を含むこともある水、1種類以上 の塩の水溶液、単糖あるいは2糖類の水溶液である請求項10の超音波造影剤。 12.次のものより成るマイクロパーティクルと気体を含む超音波造影剤の製 造用キット a)無菌条件下に内容物を取り出すことが可能な栓を持ち、水性懸濁溶媒で満 たされた第一の容器、 b)無菌条件下に懸濁溶媒を加えることが可能な栓を持ち、請求項1から9の いずれかのマイクロパーティクルと、該マイクロパーティクルに含まれているも のと同一の気体もしくは混合物で満たされ、その用量が第一の容器の懸濁溶媒を 完全にこの容器に入れるこ とができるだけの大きさを持っている第二の容器。 13.マイクロパーティクルを請求項1から9のマイクロパーティクルを生理 学的に利用可能な担体液を加え、均一な懸濁液になるまで振とうすることを特徴 とする、超音波造影剤用のマイクロパーティクルと気体を含有する造影剤の製造 方法。 14.重合体、ならびに場合によっては表面活性剤を有機溶媒もしくは溶媒混 合液中に溶解し、当該溶液中に過フルオロ化合物もしくは水を分散させ、さらに 該分散体を必要な場合には表面活性剤が含まれることもある水に加え、さらに分 散し、該溶媒あるいは溶媒混合液を通気あるいは場合によっては真空下に置いて 取り除き、さらに残った懸濁液に医薬品として利用可能な骨格保護剤を混合し凍 結乾燥することを特徴とする請求項1から9のマイクロパーティクル製造方法。
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JP2011032336A (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-17 | Kansai Paint Co Ltd | プルラン誘導体及び有機溶剤型塗料組成物 |
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AU2331000A (en) * | 1999-01-15 | 2000-08-01 | Cooperatieve Verkoop- En Productievereniging Van Aardappelmeel En Derivaten Avebe B.A. | Hydrophobic starch derivatives |
DE19941198B4 (de) * | 1999-08-30 | 2004-11-04 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Ankoppelmedium für transversale Ultraschallwellen |
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FR2703927B1 (fr) * | 1993-04-13 | 1995-07-13 | Coletica | Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées. |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004515593A (ja) * | 2000-12-05 | 2004-05-27 | ディーエスエム エヌ.ブイ. | ポリマー組成物、ポリマー組成物の製造方法及びその成形された部品 |
JP2011032336A (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-17 | Kansai Paint Co Ltd | プルラン誘導体及び有機溶剤型塗料組成物 |
WO2023228951A1 (ja) * | 2022-05-24 | 2023-11-30 | 日東電工株式会社 | 粘着剤組成物、粘着シート、積層体、及びグルカン誘導体 |
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