JP2865866B2 - 診断剤の製造 - Google Patents

診断剤の製造

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JP2865866B2 JP4508032A JP50803292A JP2865866B2 JP 2865866 B2 JP2865866 B2 JP 2865866B2 JP 4508032 A JP4508032 A JP 4508032A JP 50803292 A JP50803292 A JP 50803292A JP 2865866 B2 JP2865866 B2 JP 2865866B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は超音波画像処理を高めるために用いられる中
空タンパク質マイクロカプセルからなる診断剤の製造に
関する。
体内における気泡が心エコー検査に使用できるという
事実はいつのまにか知られるようになった。泡含有液は
この目的のため血液中に注入でき〔コラーゲン膜で泡を
安定化させたOphir et al（1980）“Ultrasonic Imagin
g",2,67−77、米国特許第4,446,442号（Schering）及び
欧州特許出願第131540号（Schering）参照〕、欧州特許
出願第224934号及び欧州特許出願第324938号明細書では
アルブミン溶液を音波処理することでつくられた泡の用
法について開示している。しかしながら、泡のサイズ分
布は明らかにコントロールできず、泡は左心室で出会う
圧力に付された場合に消失する（Shapiro et al（199
0）J.Am.Coll.Cardiology,16（７）,1603−1607）。
欧州特許出願第52575号明細書では同目的のためガス
を中に混入させた固体粒子について開示しており、ガス
は血流中でその粒子から放出される。
欧州特許出願第458745号明細書（Sintetica）ではポ
リラクチド及びポリグリコリドのような合成ポリマーの
界面重合により空気又はガス充填微小中空球を製造する
プロセスについて開示している。国際出願第91/12823号
明細書（Delta）ではアルブミンを用いた類似プロセス
について開示している。Wheatley et al（1990）Biomat
erials,11,713−717では30μｍ径以上の微小泡を形成す
るためにアルギネートのイオノトロピー性ゲル化につい
て開示している。国際出願第91/09629号明細書では超音
波造影剤として使用のリポソームについて開示してい
る。
我々は、マイクロカプセル形成剤の溶液を噴霧し、次
いで形成されるマイクロカプセルを不溶化するプロセス
が、改善された製品をもたらすことをここに発見した。
Przyborowskiら（1982,Eur.J.Nucl.Med.7,71−72）は放
射性同位元素標識のためスプレードライすることによる
ヒト血清アルブミン（HSA）微小球の製造とその後で肺
のシンチグラフィー画像処理における用法について開示
していた。その微小球は中空でないと言われ、我々の反
復研究では固体微小球のみが得られる。粒子が中空でな
いならば、それらは心エコー検査に適さない。更に、そ
の微小球は我々が心エコー検査に適したマイクロカプセ
ルを製造する上で適さないことを発見した１ステッププ
ロセスで製造された；微小球から未変性アルブミンを除
去することは従来プロセスで必要であった（我々のプロ
セスでは不要である）；更に篩分けステップが必要とな
るような広いサイズ範囲の微小球が明らかに得られた。
このため、Przyborowskiらのプロセスは超音波画像処理
で有用なマイクロカプセルの製造用に選択する上で明白
なプロセスでないばかりか、産生される粒子もその目的
にとり不適切である。我々はその従来のプロセスに著し
い改善を加えた。
Przyborowskiらの論文は肺シンチグラフィー用にアル
ブミン粒子を得る方法の２つの初期開示に関する。Aldr
ich＆Johnston（1974）Int.J.Appl.Rad.Isot.25,15−18
では３〜70μｍ径粒子を形成してから熱油中で変性させ
るためスピニングディスクの使用について開示した。そ
の油は除去され、粒子は放射性同位元素で標識される。
Raji et al（1978）Isotopenpraxia,14（２）,57−61で
も同様のスプニングディスク技術を用いたが、但し粒子
を単に加熱することでアルブミンを変性させた。いずれ
のケースでも中空マイクロカプセルについて言及され
ず、製造された粒子は心エコー検査に適さなかった。
本発明の一面はマイクロカプセルを得るため壁形成物
質の溶液又は分散液を噴霧する第一ステップからなるプ
ロセスを提供する。
好ましくは、それにより得られた生成物は上記マイク
ロカプセルの少くとも外側の水溶性を減少させる第二ス
テップに付される。
上記２つのステップは単一プロセスとして実施しても
よく又は第一ステップの中間生成物は集められて、第二
ステップで別に処理してもよい。これら２つの可能性は
１ステップ及び２ステッププロセスとして以下呼ばれ
る。
壁形成物質及びプロセス条件は、投与量及び治療期間
に明らかに依存する使用条件下で生成物が十分に無毒性
かつ無免疫原性であるように選択されるべきである。壁
形成物質はデンプン誘導体、tert−ブチルオキシカルボ
ニルメチルポリグルタメート（米国特許第4,888,398
号）のような合成ポリマー又はポリデキストロースのよ
うな多糖である。
通常、壁形成物質はほとんどの親水性、生物分解性の
生理学上適合しうるポリマーから選択できる。このよう
なポリマーとしては低水溶性の多糖、ポリアクチド及び
ポリグリコリドとそれらのコポリマー、ラクチドとεカ
プロラクトン、δ−バレロラクトンのようなラクトンと
のコポリマー、ポリペプチド並びにゼラチン、コラーゲ
ン、グロブリン及びアルブミンのようなタンパク質を挙
げることができる。他の適切なポリマーとしてはポリ
（オルト）エステル（例えば、米国特許第4,093,709
号、米国特許第4,131,648号、米国特許第4,138,344号、
米国特許第4,180,646号明細書参照）；ポリ乳酸、ポリ
グリコール酸及びそれらのコポリマー、例えばデキソン
（DEXON）（J.Heller（1980）Biomaterials,1,51参
照）；ポリ（DL−ラクチド−コ−δ−カプロラクト
ン）、ポリ（DL−ラクチド−コ−δ−バレロラクト
ン）、ポリ（DL−ラクチド−コ−γ−ブチロラクト
ン）、ポリアルキルシアノアクリレート；ポリアミド、
ポリヒドロキシブチレート；ポリジオキサノン；ポリ−
β−アミノケトン（Polymer,23（1982）,1693）；ポリ
ホスファジン（Science,193（1976）,1214）；ポリ酸無
水物がある。生物分解性ポリマーに関する言及はR.Lang
er et al（1983）Macromol.Chem.Phys.C23,61−125でみ
られる。ポリグルタミン酸及びポリアスパラギン酸のよ
うなポリアミノ酸とそれらの誘導体、即ち低級アルコー
ル類又はグリコール類との部分エステルも使用できる。
このようなポリマーの１つの有用な例はポリ（ｔ−ブチ
ルグルタメート）である。メチオニン、ロイシン、バリ
ン、プロリン、グリシン、アラニン等のような他のアミ
ノ酸のコポリマーも可能である。最近、コントロールさ
れた生物分解性を有するポリグルタミン酸及びポリアス
パラギン酸のいくつかの新規誘導体が報告された（参考
のためここに組み込まれる国際出願第87/03891号；米国
特許第4,888,398号及び欧州特許出願第130,935号明細書
参照）。これらのポリマー（及び他のアミノ酸とのコポ
リマー）は下記タイプの式を有する： −（NH−CHA−CO）x（NH−CHX−CO）y 上記式中ｘはアミノ酸残基の側鎖を表す;Aは式−（CH
2）nCOOR1R2OCOR（II）の基であり、ここでR1及びR2は
Ｈ又は低級アルキル、Ｒはアルキル又はアリールであ
る；あるいはＲ及びR1は置換又は非置換結合部分で一緒
に結合されて５又は６員環を形成している。
Ａは下記式の基： −（CH2）nCOO−CHR1COOR （Ｉ） 及び −（CH2）nCO（NH−CHX−CO）mNH−CH（COOH）−（C
H2）pCOOH （III） と対応無水物も表示できる。これらすべての式において
ｎ、ｍ及びｐは小さな整数（５を超えない）であり、ｘ
及びｙは5000以下でない分子量を有するように選択され
る整数である。
前記ポリマーは本発明による微小球を製造する上で適
しており、置換基Ｒ、R1、R2及びＸの種類に応じて壁の
性質、例えば強度、弾性及び生物分解性がコントロール
できる。例えばＸはメチル（アラニン）、イソプロピル
（バリン）、イソブチル（ロイシン及びイソロイシン）
又はベンジル（フェニルアラニン）である。
好ましくは、壁形成物質はタンパク質性である。例え
ば、それは各ケースにおいて好ましくはヒト起源の（即
ち、ヒトに由来する又はヒトタンパク質に構造上相当す
る）コラーゲン、ゼラチン又は（血清）アルブミンであ
る。最も好ましくは、それは献血又は理想的にHAを発現
するように形質転換又はトランスフェクトされた微生物
（細胞系を含む）の醗酵に由来するヒト血清アルブミン
（HA）である。
HA（その用語はヒトアルブミンのアナログ及び断片、
例えば欧州特許出願第322094号の場合及びモノマーアル
ブミンのポリマーを含む）を発現する技術は例えば欧州
特許第201239号及び欧州特許出願第286424号明細書で開
示されている。すべての参考文献は参考のためここに含
まれる。HAの“アナログ及び断片”には（ｉ）本発明の
プロセスでマイクロカプセルを形成できる及び（ii）ア
ミノ酸配列の少くとも50％（好ましくは少くとも75％、
80％、90％又は95％）の連続領域がヒトアルブミンの少
くとも50％（好ましくは75％、80％、90％又は95％）の
連続領域で少くとも80％相同性（好ましくは少くとも90
％、95％又は99％相同性）であるすべてのポリペプチド
を含む。組換えDNA技術で産生されるHAが特に好まし
い。このため、HAは酵母又は他の微生物でHAコードヌク
レオチド配列を発現させて当業界で知られているように
生成物を精製することにより産生してもよい。このよう
な物質は血清由来物質に伴う脂肪酸を欠く。好ましく
は、HAは脂肪酸を実質上含有しない；即ちそれは血清由
来物質で１％以下の脂肪酸レベルを有する。脂肪酸はHA
で検出できないことは好ましい。
好ましい態様の以下の記載において、“タンパク質”
という用語はこれが我々が好んだものであることから用
いられているが、但し他の生物適合性壁形成物質も前記
のように使用できることが理解される。
タンパク質溶液又は分散液は、特にタンパク質がアル
ブミンである場合に、好ましくは0.1〜50％w/v、更に好
ましくは約5.0〜25.0％タンパク質である。約20％が最
適である。壁形成物質の混合物も用いてよく、そのケー
スにおいて最後の２文におけるパーセンテージは壁形成
物質の全含有率に関する。
スプレーされる調製液は壁形成物質及び溶媒又はキャ
リア液体以外の物質を含有してもよい。このため、水相
は糖及び安定剤としてのポリマー、例えばポリビニルア
ルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリ
エチレングリコール（PEG）、ゼラチン、ポリグルタミ
ン酸及びデンプン、デキストラン、寒天、キサンタンガ
ム等の多糖のような水溶性親水性化合物を１〜20重量％
含有してもよい。類似した水相も最終微小球生成物が使
用前に懸濁されるキャリア液体として使用できる。ほと
んどの生理学上許容される乳化剤、例えば卵レシチン又
は大豆レシチンあるいは飽和合成レシチン、例えばジミ
リストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホス
ファチジルコリンもしくはジステアロイルホスファチジ
ルコリン又は不飽和合成レシチン、例えばジオレイルホ
スファチジルコリンもしくはジリノレイルホスファチジ
ルコリンのような合成レシチンを含めた乳化剤が使用で
きる（0.1〜５重量％）。乳化剤には、遊離脂肪酸、脂
肪酸とポリオキシアルキレン化合物、例えばポリオキシ
プロピレングリコール及びポリオキシエチレングリコー
ルとのエステルのような界面活性剤；脂肪アルコールと
ポリオキシアルキレングリコールとのエーテル；脂肪酸
とポリオキシアルキル化ソルビタンとのエステル；石
鹸；グリセロール−ポリアルキレンステアレート；グリ
セロース−ポリオキシアルキレンリシノレエート；ポリ
アルキレングリコールのホモ及びコポリマー；ポリエト
キシル化大豆油及びヒマシ油と水素添加誘導体；スクロ
ース又は他の炭水化物と脂肪酸、脂肪アルコールとのエ
ーテル及びエステル（これらは場合によりポリオキシア
ルキル化されている）；飽和もしくは不飽和脂肪酸、グ
リセリド又は大豆油及びスクロースのモノ、ジ及びトリ
グリセリドも含む。
添加剤も分散性、弾性及び水透過性のような物理的性
質を変えるため微小球の壁中に配合できる。
有用な添加剤としては、水透過性を減少させるため壁
を“疎水性化”しうる化合物、例えば脂肪、ロウ及び高
分子量炭化水素を挙げることができる。注入しうる液体
−キャリア中における微小球の分散性を改善する添加剤
はリン脂質のような両親媒性化合物である；それらは水
透過性及び生物分解速度も増加させる。
壁弾性を増加させる添加剤はミリスチン酸イソプロピ
ル等のような可塑剤である。しかも、非常に有用た添加
剤は壁自体の場合に類似するが但し比較的低分子量のポ
リマーで構成される。例えば壁形成物質としてポリ乳酸
／ポリグリコール酸タイプのコポリマーを用いた場合
に、壁の性質は添加剤として低分子量（1000〜15,000ド
ルトン）ポリグリコリド又はポリラクチドを配合するこ
とで有利に改質する（柔軟性及び生物分解性を高める）
ことができる。中〜低Mwのポリエチレングリコール（例
えば、PEG2000）も有用な柔軟性添加剤である。
壁中に配合される添加剤の量は極端に様々であり、必
要性に依存している。一部のケースにおいて添加剤は全
く使用されない；他のケースにおいては壁の約20重量％
に達する添加剤の量が可能である。
以下で“タンパク質調製液”と称されるタンパク質溶
液又は分散液（好ましくは溶液）は1.00〜50.0μｍ径の
個別のマイクロカプセルを与えるいずれか適切な技術に
より噴霧及びスプレードライされる。これらの数値はマ
イクロカプセルの総数の少くとも90％に関し、径はコー
ルター・マスター・サイザーII（Coulter Master Sizer
II）で測定される。“マイクロカプセル”という用語
は空間を封じる中空粒子を意味し、その空間は何らかの
固体物質ではなくガス又は蒸気で充填される。
“マルテサーズ”（Maltesers）（登録TM）として英
国で販売される菓子に似たニーコーム化粒子は形成され
ない。空間が全体的に包囲されることは不要であり（但
しこれが好ましい）、マイクロカプセルが正確に球状で
ある必要はないが、但しそれらは通常球状である。マイ
クロカプセルが球状でない場合、上記径は非球状マイク
ロカプセルと同一の質量を有して同一の中空空間容量を
包囲する対応した球状マイクロカプセルの径に関する。
噴霧では例えば加温空気又は他の不活性ガスの室内に
加圧下で少くとも１つのオリフィスから調製液を押出す
か又はその中で遠心アトマイザーを用いることによりタ
ンパク質調製液のエアゾールを形成する。その室は乾燥
前に最大射出液滴が壁をたたかないほど十分に大である
べきである。室内におけるガス又は蒸気は心エコー検査
においてマイクロカプセルの投与に伴う量で血流中に投
与された場合にクリーン（即ち、好ましくは無菌及び無
発熱物質）及び無毒性である。タンパク質調製液からの
液体の蒸発速度は中空マイクロカプセルを形成する上で
十分高いが、但しマイクロカプセルを破裂させるほど高
くてはならない。蒸発速度はガス流速、タンパク質調製
液中におけるタンパク質の濃度、液体キャリアの性質、
溶液の供給速度と最も重要なことにはエアゾールで出会
うガスの温度を変えることによりコントロールしてもよ
い。水中15〜25％のアルブミン濃度の場合、少くとも約
100℃、好ましくは少くとも110℃の入口ガス温度であれ
ば中空性を確保する上で通常十分であり、その温度はカ
プセルが破裂しないのであれば250℃ほどの高温でもよ
い。約180〜240℃、好ましくは約210〜230℃、最も好ま
しくは約220℃が少くともアルブミンの場合で最適であ
る。その温度は本発明のプロセスの１ステップバージョ
ンにおいて壁形成物質の少くとも一部（通常外側）、多
くは壁形成物質の実質上全部を不溶化する上で十分であ
る。エアゾールで出会うガスの温度はエアゾールが放出
される速度及びタンパク質調製液の液体分にも依存する
ことから、出口温度は室内で適度の温度を確保するため
にモニターされる。40〜150℃の出口温度が適切である
とわかった。しかしながら、このファクターは別にし
て、流速のコントロールは他のパラメーターのコントロ
ールほど有用でないとわかった。
２ステッププロセスにおいて、中間マイクロカプセル
は典型的には96〜98％のモノマーHAを含み、超音波画像
処理で限られたインビボ寿命を有する。しかしながら、
それらは超音波画像処理で用いても又はそれらは２ステ
ッププロセスの第二ステップが実施される前に貯蔵及び
輸送してもよい。したがって、それらは本発明のもう１
つの面を形成する。
そのプロセスの第二ステップにおいて、第一ステップ
で製造された中間マイクロカプセルは固定されて、それ
らが長時間存続するように低水溶性とされるが、一方そ
れらが生物分解性でないほど不溶性及び不活性ではな
い。このステップでは更にそれらが投与、血管内剪断及
び心室内の苛酷さにもっとよく耐えうるようにマイクロ
カプセルを強化する。マイクロカプセルが破裂すると、
それらはエコー源性が少なくなる。Schneider et al（1
992）Invest.Radiol.27,134−139では、従来の音波処理
アルブミン微小泡がこの強度を有さず、左心室で典型的
な圧力に付された場合にそれらのエコー源性を急速に失
うことを示した。本プロセスの第二ステップではタンパ
ク質を架橋するため熱（例えば慣用的なオープン中にお
ける、例えばマイクロ波熱、輻射熱又は熱風）、電離線
（例えば、10.0〜100.0kGy線量のγ線による）又は例え
ばホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、エチレンオ
キシドもしくは他の物質を用いる化学的架橋を用いても
よく、第一ステップで形成された実質上乾燥した中間マ
イクロカプセルで又はマイクロカプセルが不溶性である
液体、例えば適切な溶媒中このようなマイクロカプセル
の懸濁液で実施される。本プロセスの１ステップバージ
ョンにおいて、グルタルアルデヒドのような架橋剤はス
プレードライ室内にスプレーしても又はスプレー手段の
すぐ上流でタンパク質調製液中に導入してもよい。一
方、室内の温度はマイクロカプセルを不溶化するほど十
分高くてもよい。
最終生成物は中間マイクロカプセルと同様に測定した
ところ所望であれば0.05〜50.0μｍの径を有するマイク
ロカプセルからなるが、但し0.1〜20.0μｍ、特に1.0〜
8.0μｍの範囲が本発明のプロセスで得られ、心エコー
検査にとり好ましい。我々は約0.5〜3.0μｍの範囲が低
コントラスト画像の作製及びカラードップラー画像処理
用に特に適しており、一方約4.0〜6.0μｍの範囲がシャ
ープな画像の作製にとり良いことを発見した。第一ステ
ップで作製されたサイズを調べる上で第二ステップがマ
イクロカプセルのサイズを変えるかもしれないという事
実を考慮する必要がある。
本発明のプロセスは望ましい特徴を有した微小球を得
るためにコントロールできることがわかった。このた
め、タンパク質溶液がスプレーノズルに供給される圧力
は、例えば1.0〜10.0×105Pa、好ましくは2.0〜6.0×10
5Pa、最も好ましくは約５×105Paである。他のパラメー
ターも前後で開示されたように変えてもよい。こうし
て、新規微小球が得られる。
本発明のもう１つの面では、微小球の30％以上、好ま
しくは40％。50％又は60％以上が２μｍ範囲内の径を有
し、少くとも90％、好ましくは少くとも95％又は99％が
1.0〜8.0μｍ範囲内の径を有する中空微小球を提供す
る。
このため、四分位数範囲は２μｍであり、径の中央値
は3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0又は6.5μｍである。
このため、微小球の少くとも30％、40％、50％又は60
％は1.5〜3.5μｍ、2.0〜4.0μｍ、3.0〜5.0μｍ、4.0
〜6.0μｍ、5.0〜7.0μｍ又は6.0〜8.0μｍ範囲内の径
を有する。好ましくは、微小球の上記パーセンテージは
1.5〜2.5μｍ、2.0〜3.0μｍ、3.0〜4.0μｍ、4.0〜5.0
μｍ、5.0〜6.0μｍ、6.0〜7.0μｍ又は7.0〜8.0μｍの
ような１μｍ範囲内の径を有する。
本発明のもう１つの面は微小球の少くとも90％、好ま
しくは95％又は99％が1.0〜8.0μｍ範囲内の径を有す
る；微小球の少くとも90％、好ましくは95％又は99％が
40〜500nm、好ましくは100〜500nmの壁厚を有する；微
小球の壁中におけるタンパク質の少くとも50％が架橋さ
れているタンパク質壁の中空微小球を提供する。好まし
くは、タンパク質の少くとも75％、90％、95％、98.0
％、98.5％又は99％は１％HC1溶液で２分間の抽出に抵
抗しうるほど十分に架橋されている。抽出されたタンパ
ク質はクマシーブルータンパク質アッセイ、ブラッドフ
ォード（Bradford）を用いて検出される。架橋度はタン
パク質の加熱、照射又は化学処理を変えることによりコ
ントロールされる。架橋プロセス中に、タンパク質モノ
マーは下記例８で示されたゲル透過HPLC又はゲル電気泳
動で検出されるように架橋されて、単純な溶解プロセス
で直ちに利用不能になる。継続処理は既に架橋された物
質を更に架橋させ、その結果それは前記HC1抽出で利用
不能になる。175℃で加熱中に本発明によるrHA微小球は
20分間の過程でHC1抽出性タンパク質の約99％を失う
が、一方150℃で20分間の加熱では約５％のHC1抽出性タ
ンパク質のみを除去し、30分間で47.5％を除去し、40分
間で83％、60分間で93％、80分間で97％及び100分間で9
7.8％のHC1抽出性タンパク質を除去する。したがって、
良好な架橋レベルを達成するため、微小球は175℃で少
くとも17〜20分間、150℃で少くとも80分間及び他の温
度でそれに対応してより長い又は短い時間にわたり加熱
される。
本発明のもう１つの面では、微小球の少くとも10％が
水に懸濁された場合に破裂、崩壊又は水侵入なしに2.66
×104Pa圧力の0.25秒間適用から残存しうる、主に径が
1.0〜10.0μｍの中空微小球を提供する。ヒト左心室に
おける一過性最大圧力は約200mmHg（2.66×104Pa）であ
る。好ましくは50％、75％、90％又は100％が前記試験
で2.66×104Paの上記0.25秒間適用から残存し、即ちエ
コー源性のままである。インビボにおいて、同率が心臓
の両室に１回の通過中エコー源性のままであることが好
ましい。
本発明の注入用微小球は保存性を改善して癒着を妨げ
るために添加剤の存在下又は非存在下で乾燥貯蔵でき
る。添加剤としては、0.1〜25重量％のマンニトール、
ガラクトース、ラクトースもしくはスクロースのような
水溶性の生理学上許容される化合物又はデキストラン、
キサンタンガム、寒天、デンプン、PVP、ポリグルタミ
ン酸、ポリビニルアルコール（PVA）及びゼラチンのよ
うな親水性ポリマーから選択することができる。注入用
液体キャリア相中における微小球の有用な寿命、即ち有
用な超音波検査シグナルが観察される期間は必要性に応
じて数分間〜数ヵ月間続くようにコントロールできる；
これは壁の多孔度、溶解度又は架橋度のコントロールに
より実施できる。これらのパラメーターは壁形成物質及
び添加剤を適正に選択してスプレードライ室における蒸
発速度及び温度を調整することによりコントロールでき
る。
マイクロカプセルの凝集を最少にするため、マイクロ
カプセルは0.5mmスクリーン装備フリッチュ（Fritsch）
遠心ピンミル又はグレン・クレストン（Glen Creston）
エアーインパクトジェットミルを用いて適切な不活性賦
形剤と共に粉砕することができる。適切な賦形剤がラク
トース、グリコール、マンニトール、ソルビトール、ガ
ラクトース、マルトース又は塩化ナトリウムのような静
脈内使用で不活性かつ適切な微粉砕粉末である。粉砕さ
れると、マイクロカプセル／賦形剤混合物は非機能性／
欠陥マイクロカプセルの除去を容易化するため水性媒体
に懸濁させることができる。水相中における再調製で
は、凝集を防止するため痕跡量の界面活性剤を含有させ
ることが望ましい。この目的に適したアニオン系、カチ
オン系及びノニオン系界面活性剤としてはポロオキサマ
ー、ソルビタンエステル、ポリソルベート及びレシチン
がある。
次いでマイクロカプセル懸濁液は、使用時にそれらを
液体で満たしてもはやエコー源性でないようにする表面
欠陥を有した欠陥粒子を浮遊させても又は沈降させるた
め遠心してもよい。
次いでマイクロカプセル懸濁液は均一な粒子分布を確
保するため再ミックスされ、洗浄され、pH7.0の0.15M N
aCl 0.01mMトリスのような静注用に適した緩衝液で再調
製される。その懸濁液は凍結乾燥とその後に例えばγ−
線照射、乾熱又はエチレンオキシドによる滅菌のために
等分割してもよい。
不溶化又は固定されたマイクロカプセルの解凝集のた
めの代わりの方法はポロキサマー、ソルビタンエステ
ル、ポリソルベート及びレシチンから選択される界面活
性剤を含有した水性媒体にそれらを直接懸濁することで
ある。次いで解凝集が適切なホモゲナイザーを用いて行
われる。
次いでマイクロカプセル懸濁液は前記のように欠陥粒
子を浮遊させても又は沈降させるため遠心してもよく、
更に前記のように処理される。
本発明の微小球は乾燥状態で市販できるが、更に具体
的にはそれらが注入後において限定された寿命として考
えられている場合には、既製調製液、即ち注射用に準備
された水性液体キャリア中における微小球の懸濁液を販
売することも望ましい。
しかしながら、生成物は通常乾燥粉末として供給及び
貯蔵され、投与直前に適切な無菌無発熱物質液に懸濁さ
れる。懸濁液はひじ血管又は他の血管のような適切な血
管内への約1.0〜10.0mlの注射により通常投与される。
約1.0×105〜1.0×1012粒子/ml、好ましくは約5.0×105
〜5.0×109粒子/mlのマイクロカプセル濃度が適切であ
る。
超音波画像処理は様々な動物及び人体臓器系に適用で
きるが、その主要適用例の１つは心筋組織及び灌流又は
血流パターンの画像を得る場合である。
その技術ではスキャナー及び画像処理装置からなる超
音波走査装置を用いる。その装置は既定領域、このケー
スでは人体の心臓領域の視覚画像を生じる。典型的に
は、変換器は画像化される領域の皮膚上に直接おかれ
る。スキャナーは超音波変換器を含めた様々な電子部品
を収納している。変換器は心臓領域のセクター走査を実
施する超音波を生じる。超音波は心臓領域の様々な部分
により反射され、受信変換器により受信され、当業界で
公知のパルス−エコー法に従い処理される。処理後、シ
グナルは観察のため画像処理装置（当業界でも周知）に
送られる。
本発明の方法において、患者が“準備”されてスキャ
ナーが適所におかれた後、マイクロカプセル懸濁液は例
えば腕血管から注入される。造影剤はその血管から心臓
の右静脈側に流れ、主肺動脈を経て肺に、更に肺から毛
細血管を経て肺血管に及び最後に心臓の左心房及び左心
室空洞内に至る。
本発明のマイクロカプセルの場合、観察及び診断は血
液が肺を通過する上で要する時間の量、血流パターン、
左心房のサイズ、（左心房及び左心室を分ける）僧帽弁
の受容能、左心室空洞における室寸法及び壁運動異常に
関して行うことができる。左心室からの造影剤の駆出
で、大動脈弁の受容能と左心室から駆出される駆出率又
は容量率も分析される。最後に、組織におけるコントラ
ストパターンは領域がたとえあるにしても十分に灌流さ
れていないことを示す。
要するに、画像のこのようなパターンは心臓内におけ
る異常血流特徴、弁受容能、室サイズ及び壁運動を診断
する上で役立ち、心筋灌流のポテンシャル指標を与え
る。
マイクロカプセルは左心臓を静脈注射から画像化させ
る。アルブミンマイクロカプセルは抹消血管に注入され
た場合に経肺通過しうる。これは左心室（LV）空洞及び
心筋組織の心エコー検査で不透明化を招く。
簡単に前記されたスキャナー以外にも他の超音波スキ
ャナーが存在し、その例は米国特許第4,134,554号及び
第4,315,435号明細書で開示されており、その開示は参
考のためここに組み込まれる。基本的には、これらの特
許は運動臓器を動的に視覚化させる上で十分なフレーム
速度で超音波エネルギーにより動物又はヒト解剖の断片
スライスの連続二次元画像を作製する動的断面超音波検
査（DCE）を含めた様々な技術に関する。DCEで利用され
る装置のタイプは通常DCEスキャナーと呼ばれ、狭いビ
ーム又はラインの形で短い音波パルスを伝達及び受信す
る。反射されたシグナルの強度は時間の関数であって、
公称音速を用いて位置に変換され、レーダー又はソナー
ディスプレーにやや類似した方法でブラウン管又は他の
適切な装置に表示される。DCEは肝臓、胆嚢、脾臓及び
腎臓を含めた多くの臓器系の画像を作製するために使用
できるが、心臓の組織及び主要血管の視覚化のために多
く用いられる。
マイクロカプセルは末梢静脈部位で注入された場合で
あっても様々な領域の画像化のために用いてもよい。そ
れらの領域としては（限定なしに）：（１）心臓への静
脈排液系；（２）運動トレッドミル試験等の最中におけ
る心筋組織及び灌流特性；及び（３）組織への血流を増
加させるように考えられた薬物の経口摂取又は静脈内注
射後における心筋組織がある。加えて、マイクロカプセ
ルは（１）冠動脈血管移植；（２）冠動脈形成（狭窄し
た動脈のバルーン拡張）；（３）冠動脈中の凝塊を溶解
させるため（ストレプトキナーゼのような）血栓溶解剤
の使用；又は（４）最近の心臓発作による灌流欠陥又は
変化のような介在による心筋組織灌流の変化を示す上で
有用である。
更に、冠状血管造影（又はデジタル控除血管造影）時
におけるマイクロカプセルの注入は血管の解剖分析のみ
を行う血管造影操作から得られるデータを増加及び補足
する組織灌流特性に関してデータを提供する。
本発明のマイクロカプセルの使用により、現在超音波
技術で画像化される肝臓、脾臓及び腎臓を含めた他の非
心臓臓器系はこのような現在得られる画像の増強及び／
又は従来の超音波画像処理技術を用いて以前に画像化し
にくかった灌流及び流動特性を示す新たな画像の形成に
とり適している。
本発明の好ましい面は例と下記図面を参考にしてここ
に記載される： 図１は本発明のプロセスの第一段階で適切なスプレー
ドライ装置の全面片側からの部分切欠斜視図である。
図２は微小球壁（このケースではアルブミン）の固定
度が本プロセスの第二ステップで温度及び加熱時間を変
えることでどのようにコントロールされるについて示し
たグラフである。
図３は微小球の耐圧性が本プロセスの第二ステップで
加熱時間の長さを変えることでどのように変動されるに
ついて示したグラフである。
例１ 適切なスプレードライヤー（図１）は商標名“モービ
ル・マイナー”（Mobile Minor）としてデンマーク，ソ
ーボーグのニロ・アトマイザー社（A/S Niro Atomize
r）から市販されている。その構造の詳細はここで請求
の範囲の直前に示されている。それは最少４バール〜最
大６バールの空気圧でエアタービンにより駆動される遠
心アトマイザー（タイプＭ−02/Bマイナー）からなる。
６バールで約33,000rpmのアトマイザーホイール速度に
達する。アトマイザーへの圧縮空気のオン−オフ制御は
計器盤に設置されたバルブにより行われる。アトマイザ
ーへの圧縮空気の最大消費は６バールの圧力で17Nm3/h
である。液体フィード及び粉末と接触するすべての部分
はステンレススチールAISI 316から構成されるが、但し
ポンプ供給チューブ及びアトマイザーホイールはステン
レススチールAISI 329から構成されて高遠心力に耐える
ように造られている。
乾燥室はロックウールで十分に覆われたステンレスス
チールAISI 316から構成される内面を有し、外面が軟綱
板でカバーされている。乾燥室は操作中における検査用
に側灯及び観察窓を備えている。乾燥室の屋根は内面が
ステンレススチールAISI 316及び外面がステンレススチ
ールAISI 304から構成されている。
ステンレススチールAISI 304から構成される空気分散
機は最良の可能な乾燥効果を果たすため乾燥室中におけ
る空気の分配に用いる。ステンレススチールAISI 316か
ら構成されるエアダクトはステンレススチールAISI 316
から構成されて粉末及び空気を分離するように考えられ
たサイクロンに排気及び粉末を横輸送する。
ステンレススチールAISI 316から構成されてシリコ
ーンゴムのガスケットを有するバタフライ弁タイプの閉
鎖バルブはスプリング装置によりサイクロン下にしっか
りと設置された粉末回収ガラスジャー中へのサイクロン
下における粉末放出のために用いられる。
0.25kWの３相リスケージモーター及びベルトガード装
備Ｖベルトドライブで完成されたシルミン（silumin）
から構成されるファンは乾燥室及びサイクロンから空気
及び粉末を吸引する。
エアヒーターは電気（全消費量7.5kWh/h,無限変動）
により乾燥空気を加熱し、約350℃以内の入口空気温度
を与えうるが、但しこれは本発明のマイクロカプセルを
製造する上で通常高すぎる。
ステンレススチールAISI 316から構成され、乾燥室の
シーリングに設置されたノズルホルダー及びノズル装備
の入口パイプからなる二液ノズル噴霧用の装置も加えて
よい。その装置は油／水セパレーター、減圧バルブ及び
２液ノズルへの圧縮空気用の圧力ゲージを含んでいる。
圧縮空気の消費:0.5〜2.0バール（0.5〜2.0×105Pa）の
圧力で８〜15kg/h アトマイザー装置への壁形成調製液フィードの輸送用
に適した供給ポンプは蠕動ポンプである。そのポンプは
モーター（１×220V,50Hz,0.18kW）及び手動調節用の連
続可変ギアを備えている。シリコーンホースから構成さ
れる供給パイプは供給タンク（局部供給）から供給ポン
プを経て噴霧装置に続いている。
プレフィルター、ステンレススチールのフィルターボ
ディ及び絶対エアフィルターからなる絶対エアフィルタ
ーは導入乾燥空気を完全にクリーンにするその処理のた
めに用いられる。
無発熱物質水（注射用に適する）中無菌無発熱物質rH
Aの20％溶液を前記市販スプレードライユニットに設置
された二液ノズルアトマイザーのノズルにポンプ導入し
た。蠕動ポンプ速度は220℃の入口空気温度のとき出口
空気温度が95℃に維持されるように約10ml/minの速度で
維持した。
圧縮空気を2.0〜6.0バール（2.0〜6.0×105Pa）で二
液噴霧ノズルに供給した。この範囲において平均サイズ
4.25〜6.2μｍのマイクロカプセルが得られる。
典型的には、（噴霧圧力の減少による）平均粒度の増
加はサイズ10μｍ以上のマイクロカプセルの量を増加さ
せる。（第１参照）。
本プロセスの第二ステップにおいて、マイクロカプセ
ル5gをガレンカンプ（Gallenkamp）ファンオーブンを用
いてガラスビーカー中で加熱した。175℃で１時間の温
度であればHPLCで調べたところ100％固定されたマイク
ロカプセルを得る上で十分であった。この熱固定の効果
はインビトロエコー源性半減期を数秒間から30分間を超
えるまでに増加させたことであった。インキュベートの
温度及び時間を変えることにより、固定率を５〜100％
で変動させることができる。様々な温度の熱固定特性の
例は図２で示されている。
熱固定後に、マイクロカプセルを２方法のうち１つで
解凝集して水中に分散させた。方法１では最初に熱固定
された球を等重量の微粉砕ラクトース（平均径５μｍ）
とミックスさせた。次いで混合物を0.5mmスクリーン及
びは12歯ローターを装備したフリッチュ遠心ミルに通し
た。粉砕された球を集め、完全混合が生じたことを確実
にするため再度ミルに通した。次いで粉砕された粉末を
1mg/mlプルロニック（Pluronic）F68含有水に再懸濁し
た。典型的には10gのマイクロカプセル及びラクトース
を水100ml及びプルロニックF68に加えた。解凝集に関す
る方法２ではプルロニックF68 100mg含有水100mlに熱固
定マイクロカプセル5gを加える。マイクロカプセルはシ
ルバーソン（Silverson）ホモゲナイザー（2.54cmチュ
ーブ状ホモゲナイズプローブ及び高剪断スクリーンを装
備したモデルL4R）を用いて60秒間ホモゲナイズするこ
とにより分散させた。
再懸濁された球は浮遊技術を用いて完全（ガス含有）
及び破裂球に分けた。ガス含有球は１時間かけると表面
に浮遊することがわかり、必要なガスを含有しない沈降
分画からデカントした。分離プロセスは遠心で加速する
ことができる。5000×ｇで30秒間の遠心であれば２つの
分画を分ける上で十分である。
分離後に完全マイクロカプセルをラクトース及びプロ
ニックF68の存在下で凍結乾燥させた。凍結乾燥に関し
て最適の条件ではラクトース50mg及びプルロニックF68
5mg含有水5ml中にマイクロカプセル30mgを再懸濁した。
凍結乾燥されたマイクロカプセルは単分散分布を得るた
め液体（例えば、水、塩水）に再分散させることができ
る。
例２ 例１のプロセスを繰り返したが、但し第一ステップで
は下記の差異がある：遠心アトマイザーを二液ノズルの
代わりに用いた；入口温度は150℃であった（出口空気
温度はなおも105℃に維持される）；圧縮空気は1.0〜6.
0×105Paでノズルに供給した。ホイールを20〜40,000rp
mで回転させ、液滴しかる後マイクロカプセルを放出さ
せたが、その数平均径は1.0〜8.0μｍ範囲内であった。
例３ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記の
ように変更した。一部のマイクロカプセル（0.5g）を25
00mHzで300〜350ワット時のマイクロ波熱を受けるよう
にマイクロ波オーブンで加熱した。これはモノマーrHA
の（ゲル透過クロマトグラフィーで測定したところ）90
〜95％が不溶性であるマイクロカプセルを生じ、この熱
固定の結果としてそれらのインビトロエコー源性半減期
が数秒間から30分間以上に増加した。
例４ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記の
ように変更した。一部のマイクロカプセル（0.5g）をガ
ラスバイアル中にアルゴン下で密封した。バイアルを４
℃に冷却し、しかる後60Coγ線照射源で照射して、15.0
kGy線量のγ線を放出させた。照射によりモノマーアル
ブミンの10〜15％が不溶性であるマイクロカプセルを得
た。
例５ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記の
ように変更した。一部のマイクロカプセル（0.5g）をガ
ラスバイアル中にアルゴン下で密封した。バイアルを４
℃に冷却し、しかる後60Coγ線照射源で照射して、50.0
kGy線量のγ線をマイクロカプセルに放出させた。照射
後にマイクロカプセルを50℃で６時間酸素中でインキュ
ベートした。照射によりモノマーrHAの50〜60％が不溶
性であるマイクロカプセルを得た。
例６ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記の
ように変更した。
一部のマイクロカプセル（0.5g）をａ）1.5％グルタ
ルアルデヒド、ｂ）2.0％ジフタロイルクロリド又は
ｃ）5.0％ホルムアルデヒドを含有したエタノール、ク
ロロホルム又は塩化メチレン5ml中に再懸濁した。マイ
クロカプセルを10分間〜３時間にわたり様々な時間で攪
拌した。マイクロカプセルを濾取し、過剰の架橋剤を除
去するため５％エタノールアミン含有の原有機緩衝液で
十分に洗浄した。最後に、マイクロカプセルを有機溶媒
で洗浄し、真空乾燥して残留溶媒を除去した。不溶性の
程度はこの方法により５〜100％で変動させて、１〜２
分間から１時間を超えるまでインビトロエコー源性半減
期を伸ばすことができる。
例７ マイクロカプセル形成及び殻の不溶化の２つの独立ス
テップは単一プロセスに合わせてもよい。この例におい
て、マイクロカプセル形成及びポリマー物質の不溶化は
スプレードライプロセス中で同時に行われる。
rHAの溶液を蠕動ポンプで小さな反応室に供給し、別
の供給ラインで適切な架橋剤、例えばグルタルアルデヒ
ド、ジフタロクロリド又はホルムアルデヒドの５％溶液
を供給した。反応室内における残留時間は架橋剤とタン
パク質との初期付加物形成が行われるが、但しタンパク
質内架橋が妨げられるような時間であった。反応容器出
口から揮発性溶媒を取り扱える特別に適合化されたスプ
レードライユニットに設置された二液ノズルアトマイザ
ーに直接供給した。スプレードライの条件は例１で示さ
れたとおりであった。マイクロカプセルを室温で乾燥イ
ンキュベートしてタンパク質内架橋を形成させ、しかる
後５％エタノールアミン含有エタノールに懸濁して残留
架橋剤を不活化させた。マイクロカプセルの十分な洗浄
を行い、最後にマイクロカプセルを真空乾燥させて残留
溶媒を除去した。
例8:マイクロカプセル中における遊離モノマーrHAのア
ッセイ エタノール1ml容量を20mlガラスボトル中のマイクロ
カプセル100mgに加え、30秒間音波処理した。この懸濁
液にH2O19mlを加えた。
混合液をベンチトップ遠心機〔ギルソン（Gilson）〕
で20秒間遠心し、透明な分画を調べた。そのアッセイは
分画50mlを島津LC6A HPLCに自動充填し、リン酸ナトリ
ウム緩衝液（pH7.0）を用いて1ml/minの流速でTSKゲル
透過カラムでクロマトグラフィーに付すことにより実施
した。
rHAモノマーを表すピーク高さを記録し、モノマーrHA
1〜10mg/mlの標準曲線を用いてモノマーの濃度を調べる
ために用いた。
遊離モノマーrHA％は固定マイクロカプセルにおける
モノマー濃度を測定して非固定マイクロカプセルのモノ
マー濃度のパーセンテージとしてこの数値を表すことに
より計算した。結果は図２で示されている。
（例１で記載されたような）オーブン中におけるスプ
レードタイマイクロカプセルの加熱は検出しうるモノマ
ーの量を減少させる（図２参照）。検出しうるモノマー
rHAに関するこの減少は前記HPLC法で調べることができ
ない不溶性ポリマー中へのモノマーrHAの変性及び架橋
に起因する。
rHAモニターレベルを評価するためにHPLC法を用いた
場合、15分間のインキュベート後にrHAマイクロカプセ
ルに存在する遊離モノマーrHAがないことは図２から明
らかである。しかしながら、更に長時間加熱することで
rHAマイクロカプセルを更に架橋することもなお可能で
ある。
この延長加熱によりマイクロカプセル架橋レベルを増
加させ、ひいてはそれに対応して更に耐圧性である強度
が増加したマイクロカプセルを生じる。
インキュベートの温度及び時間の慎重なコントロール
により、架橋（及びひいては耐圧性）範囲がコントロー
ルされたマイクロカプセルを得ることができる。
例9:rHAマイクロカプセルの耐圧性に関する175℃でのイ
ンキュベート時間の効果 １バッチのrHAマイクロカプセルを5gずつ分け、図３
で示されたように様々な時間にわたり175℃でベーキン
グした。
熱固定後に遊離モノマーの量を例８で記載されたよう
に調べた。示された各々のインキュベートに関して、検
出しうるモノマーrHAはなかった。
熱固定されたマイクロカプセルは（前記のような）フ
リッチュ遠心ミルを用いて離解され、完全な空気含有マ
イクロカプセルを前記浮遊技術で回収した。回収された
マイクロカプセルを0.5×108カプセル/mlの濃度でプル
ロニックF68（1mg/ml）含有H2Oに懸濁した。
再懸濁した空気含有マイクロカプセルはこの懸濁液を
密閉容器（25mlポリスチレン容器）に含有させて50mlシ
リンジで圧力を加えることにより高い気圧に付した。
評価された各々の圧力に関して、個々のマイクロカプ
セル懸濁液を選択された圧力まで加圧し、この圧力で５
秒間維持してから、圧力を解放した。分析される各懸濁
液について圧力増加は３回実施した。密閉容器における
圧力はRS把持マノメーターで評価した。
加圧後にマイクロカプセル懸濁液は光学顕微鏡検査及
び画像分析により評価し、空気含有／非空気含有マイク
ロカプセル％を評価した。この分析は空気含有マイクロ
カプセルのみが超音波エコーコントラストを高める上で
機能的であることから実施される。
図３でみられるように、例１で記載されたように175
℃で60分間かけて固定されたマイクロカプセルはそれら
がこの実験に付されたすべての圧力において安定であ
る。
この特定温度（175℃）におけるインキュベートの長
さの慎重なコントロールにより、異なる架橋度であっ
て、ひいては様々な圧力増加度に耐性であるマイクロカ
プセルのバッチを産生することができる。
インキュベートの長さ及び温度を調整することによる
架橋のこの慎重なコントロールを用いた場合、特に所定
圧力増加に耐えるように考えられた空気含有マイクロカ
プセルのバッチを産生することができる。
マイクロカプセルを架橋するために用いられる温度は
インキュベート時間の長さと同様に無限に変えることが
できる。
例10:マイクロカプセル分類 本発明のプロセスの利点は微小球の中間サイズ及びサ
イズ分布をコントロールできることである。しかしなが
ら、更に所望であれば例えば浮遊により望ましいサイズ
を選択することができる。微小球の均一分散液におい
て、大きな粒子ほど大粒子の低密度性（封入された空気
が多い）のために小さな粒子よりも速く表面に上昇す
る。このため、分散液を放置することにより、粒度分布
は時間と共にいかなる溶液レベルにおいても変化する。
マイクロカプセルをガラスボトルに６％w/v塩化ナト
リウム及び0.1％w/vプルロニックF68を含有した水溶液2
000mlに分散させて、約165mmの液体カラムを得た。サン
プリングチューブは定期間隔でサンプルを除去できるよ
うに上液表面の50mm下においた。
放置時間及び塩化ナトリウム濃度を変えることによ
り、様々な粒度分布を得て、マイクロカプセルを２μｍ
まで分類することができた。
分類に関する他の湿式技術としては流体力学クロマト
グラフィー及び電場流動分別がある。傾瀉及び交差流動
分離の原理を用いた“乾燥”技術はミクロスプリット
（Microsplit）〔ブリティッシュ・レム（British Re
m.）〕、ジグ−ザグ（Zig−Zag）〔アルパイン（Alpin
e）〕及びターボ（Turbo）〔ニッスイン（Nissuin）〕
分類機の形で市販されている。ニテッツー・マイニング
社（Nitettsu Mining Co）で製造されたエルボージェッ
ト分類機は異なる原理（コアンダ効果）を用いるが、マ
イクロカプセルの分類に関しても良い結果を出すことが
できる。
アトマイザーの構造に関する評細 図１において、参照数字１は供給装置を表す。２は気
流パターンの効果的なコントロールを確実にするシーリ
ング空気分散機である。渦巻き空気は羽根車アトマイザ
ーの周囲に向けられる。３はロータリーアトマイザー又
はノズルアトマイザーである。４はクリーニングのため
容易にはずすことができるステンレススチール連結パイ
プシステムを示す。５は室内のトップにアクセスするた
めのステップである。６は室内蓋の持上げ時における気
圧式リフト装置の作動用空気バルブに関するスイッチで
ある。７は粉末及び排出乾燥空気が分離される高効率ス
テンレススチールサイクロンである。８は粉末が回収さ
れるガラスジャーである。９は中央に位置する計器盤で
ある。10は３相モーターを備えた遠心排気ファンであ
る。11は気流コントロール用のダンパーであり、12は乾
燥空気温度を350℃以内にする電気エアヒーターであ
る。乾燥空気温度はパーセンテージタイマースイッチを
用いて連続的に調節できる。最大粉末消費は7.5KWであ
る。蒸発能力 乾燥空気 入口空気温度 出口空気温度 蒸発能力 85kg/h 150℃ 80℃ 1.3kg/h 85kg/h 170℃ 85℃ 1.7kg/h 80kg/h 200℃ 90℃ 2.5kg/h 80kg/h 240℃ 90℃ 3.4kg/h 75kg/h 350℃ 90℃ 7.0kg/h重量及び寸法 重量 280kg 長さ 1800mm 高さ 2200mm 幅 925mm電力 ．ユニットは440、415、400、380、220、200Vの交
流電圧において３相電源（50又は60Hz）のみで操作する
ことができる。
液体又は生成物と接触するすべての部分は酸耐性ステ
ンレススチールAISI 316から構成されている。
フロントページの続き (72)発明者 シーニア，ピーター ジェームズ イギリス国ノッティンガム、キャッス ル、ブールバード、キャッスル、コー ト、デルタ、バイオテクノロジー、リミ テッド内 (72)発明者 ヒース，デイビッド イギリス国ノッティンガム、キャッス ル、ブールバード、キャッスル、コー ト、デルタ、バイオテクノロジー、リミ テッド内 (56)参考文献 特開 平２−115037（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−52722（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−129035（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−226923（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−145131（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−89620（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−83030（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−181033（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−152542（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−145528（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506931（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−507884（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−510758（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−502675（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−505981（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／25302（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開91555（ＥＰ，Ａ１)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】懸濁液を形成するために非経口注入媒体中
    に懸濁でき、静脈内投与による超音波造影に適した中空
    マイクロカプセルからなる粉末の形成方法であって、 （ａ）液体中で壁形成物質の溶液又は分散液を作り、 （ｂ）上記液体が蒸発するように無菌および無毒性の加
    熱ガス中に上記溶液又は分散液を噴霧して、上記壁形成
    物質の中空マイクロカプセルを形成させ、そして （ｃ）上記壁形成物質の水溶性を減少させるために上記
    マイクロカプセルを加熱して、粉末として上記マイクロ
    カプセルを得る（その粉末は20.0μｍ以下の径を有した
    中空マイクロカプセルからなる） ことを含む方法。
  2. 【請求項２】粉末が0.05〜20.0μｍの径を有した中空マ
    イクロカプセルからなる、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】粉末が0.5〜20.0μｍの径を有した中空マ
    イクロカプセルからなる、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】粉末が滅菌条件下でステップ（ａ）〜
    （ｃ）を行うことにより滅菌される、請求項１に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】壁形成物質が水溶性である、請求項１〜４
    のいずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】壁形成物質がタンパク質である、請求項５
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】タンパク質がコラーゲン、ゼラチン又はヒ
    トアルブミンである、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】タンパク質が組換えDNA技術により製造さ
    れた又はヒト血清から単離されたヒトアルブミンであ
    る、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】タンパク質溶液又は分散液が10.0〜30.0％
    w/vのタンパク質を含んでいる、請求項６〜８のいずれ
    か一項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】ステップ（ｂ）の生成物が96〜98％w/w
    の単量体タンパク質を含んでいる、請求項６〜９のいず
    れか一項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】ステップ（ｃ）の生成物が５％w/w以下
    の単量体タンパク質を含んでいる、請求項６〜10のいず
    れか一項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】ステップ（ｂ）の条件が実質上同時にス
    テップ（ｃ）を行うような条件である、請求項１〜11の
    いずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7083778B2 (en) 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IN172208B (ja) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US6391343B1 (en) 1991-01-15 2002-05-21 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated particles for therapeutic use
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
EP0679088B1 (en) * 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
US7425543B2 (en) * 1992-11-16 2008-09-16 The Corporation Of Mercer University Microencapsulated materials and method of making same
US6428844B1 (en) * 1993-02-03 2002-08-06 Rohm And Haas Company Reduction of microfoam in a spray-applied waterborne composition
HUT74827A (en) * 1993-07-02 1997-02-28 Molecular Biosystems Inc Protein encapsulated insoluble gas microspheres and their preparation and use as ultrasonic imaging agents
AU694135B2 (en) † 1993-07-30 1998-07-16 Imcor Pharmaceutical Company Stabilized microbubble compositions for ultrasound
JPH10508284A (ja) 1993-12-15 1998-08-18 ブラッコ リサーチ ソシエテ アノニム 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
CA2189366A1 (en) * 1994-05-03 1995-11-09 Kenneth J. Widder Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
DE69534318T2 (de) * 1994-05-18 2006-04-20 Nektar Therapeutics, San Carlos Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
EP0699445A3 (en) * 1994-08-04 1996-04-17 Gakko Houjin Toin Gakuen Process for the preparation of an ultrasonic microbubble contrast agent with a surfactant
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
IL116328A (en) * 1994-12-16 1999-09-22 Bracco Research Sa Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging
US5955108A (en) * 1994-12-16 1999-09-21 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles
AU6378096A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Brown University Research Foundation Spray dried polymeric microparticles containing imaging agen ts
US5820850A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents
US5955143A (en) * 1995-12-21 1999-09-21 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing the same
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
EP0904113B1 (en) * 1996-03-05 2004-05-12 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
GB9607035D0 (en) * 1996-04-03 1996-06-05 Andaris Ltd Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles
EP0914096B1 (en) * 1996-05-17 2003-08-13 Elan Drug Delivery Limited Microparticles and their use in wound therapy
GB9610341D0 (en) * 1996-05-17 1996-07-24 Andaris Ltd Formulation for inhalation
GB9610830D0 (en) 1996-05-23 1996-07-31 Andaris Ltd Use of hollow microcapsules
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
GB9615435D0 (en) * 1996-07-23 1996-09-04 Andaris Ltd Spray-dried product and its therapeutic use
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
AU4713497A (en) * 1996-10-19 1998-05-15 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules in diagnosis and therapy
EP1028752B1 (en) * 1996-10-21 2004-12-15 Quadrant Drug Delivery Limited Platelet substitutes and conjugation methods suitable for their preparation
US6068600A (en) * 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
GB9701274D0 (en) 1997-01-22 1997-03-12 Andaris Ltd Ultrasound contrast imaging
US20040022666A1 (en) * 1998-06-30 2004-02-05 Invitrogen Corporation Methods for reducing adventitious agents and toxins and cell culture reagents produced thereby
US20060003447A1 (en) * 2003-12-30 2006-01-05 Richard Fike Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
US6383810B2 (en) 1997-02-14 2002-05-07 Invitrogen Corporation Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
US6627426B2 (en) * 1997-02-14 2003-09-30 Invitrogen Corporation Methods for reducing adventitious agents and toxins and cell culture reagents produced thereby
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US6193951B1 (en) 1997-04-30 2001-02-27 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents
US6867248B1 (en) 1997-05-12 2005-03-15 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
US6610764B1 (en) 1997-05-12 2003-08-26 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
WO1998055105A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated microspheres
US6045777A (en) * 1997-06-30 2000-04-04 Acusphere, Inc. Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases
EP1801214B1 (en) * 1997-07-07 2010-11-10 Medical Research Council In vitro sorting method
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6828357B1 (en) 1997-07-31 2004-12-07 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US20020017295A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
ES2281147T3 (es) 1997-12-22 2007-09-16 Metabolix, Inc. Composiciones de polihidroxialcanoato con tasas controladas de degradacion.
DE19813174A1 (de) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung
GB9811116D0 (en) * 1998-05-23 1998-07-22 Andaris Ltd Method of altering heartbeat
US6451349B1 (en) 1998-08-19 2002-09-17 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-drying process for the preparation of microparticles
GB9817470D0 (en) * 1998-08-11 1998-10-07 Andaris Ltd Pharmaceutical formulation
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
GB9900298D0 (en) * 1999-01-07 1999-02-24 Medical Res Council Optical sorting method
JP4554084B2 (ja) 1999-03-04 2010-09-29 テファ， インコーポレイテッド 組織操作のための生体吸収性、生体適合性ポリマー
WO2000056376A1 (en) 1999-03-25 2000-09-28 Metabolix, Inc. Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers
EP1039291A1 (en) * 1999-03-26 2000-09-27 Sony International (Europe) GmbH Optochemical sensor and method for its construction
US6224554B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-01 Point Biomedical Corporation Method to measure ambient fluid pressure
AU6636000A (en) * 1999-08-13 2001-03-13 Point Biomedical Corporation Hollow microspheres with controlled fragility for medical use
WO2001012071A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
NL1012933C2 (nl) * 1999-08-30 2001-03-01 Inst Agrotechnologisch Onderzoek Ato Dlo Immobilisatie van actieve stoffen.
NL1014175C2 (nl) 2000-01-25 2001-07-26 Oldelft B V Ultrageluid probe.
US7115297B2 (en) * 2000-02-22 2006-10-03 Suzanne Jaffe Stillman Nutritionally fortified liquid composition with added value delivery systems/elements/additives
US7892586B2 (en) 2001-02-22 2011-02-22 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
US8178150B2 (en) 2000-02-22 2012-05-15 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
AU2001277230A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby
GB0022458D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Medical Res Council Directed evolution method
AU3240602A (en) * 2000-11-06 2002-05-15 Invitrogen Corp Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
AU2002230993B2 (en) * 2000-12-29 2006-02-02 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
DE60211857T2 (de) * 2001-02-23 2006-12-21 Japan Science And Technology Agency, Kawaguchi Verfahren zur herstellung einer emulsion und vorrichtung dafür
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
ATE401058T1 (de) * 2001-11-01 2008-08-15 Nektar Therapeutics Sprühtrocknungsverfahren
GB0127564D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Medical Res Council Emulsion compositions
AU2002352836B2 (en) * 2001-11-20 2005-09-29 Alkermes, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
AU2002346472A1 (en) * 2001-11-20 2003-06-10 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
JP2005530480A (ja) * 2001-11-30 2005-10-13 インヴィトロジェン コーポレーション 脂質を含む粉末細胞培養製品およびその製造法
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US20030215394A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Short Robert E. Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream
US6919068B2 (en) * 2002-05-17 2005-07-19 Point Biomedical Corporation Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
US6962006B2 (en) * 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
CA2508870C (en) 2002-12-30 2012-10-16 Nektar Therapeutics Prefilming atomizer
US20100022414A1 (en) 2008-07-18 2010-01-28 Raindance Technologies, Inc. Droplet Libraries
US20040185108A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Short Robert E. Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug
US20060078893A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
GB0307428D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Compartmentalised combinatorial chemistry
GB0307403D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Selection by compartmentalised screening
EP2860292B1 (en) 2003-05-08 2020-07-22 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers
CA2543296A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Point Biomedical Corporation Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents
NO20035401D0 (no) * 2003-12-04 2003-12-04 Amersham Health As Metode
WO2005061088A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Finlay Warren H Powder formation by atmospheric spray-freeze drying
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
KR101327700B1 (ko) 2005-07-05 2013-11-11 론자 아게 건조 카르니틴 분말 또는 과립을 제조하는 분무-건조 방법
GB0516091D0 (en) 2005-08-04 2005-09-14 Haemostatix Ltd Therapeutic agent
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
WO2007064191A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Stichting Katholieke Universiteit Method for obtaining hollow particles
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
US20070148211A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-28 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
EP3913375A1 (en) 2006-01-11 2021-11-24 Bio-Rad Laboratories, Inc. Microfluidic devices and methods of use in the formation and control of nanoreactors
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
EP2481815B1 (en) 2006-05-11 2016-01-27 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic devices
WO2008021123A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 President And Fellows Of Harvard College Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants
WO2008097559A2 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
EP2425820B1 (en) 2007-02-11 2015-04-08 MAP Pharmaceuticals Inc Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
WO2008130623A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
US7706912B2 (en) * 2007-11-30 2010-04-27 Caterpillar Inc. Orifice formation control system
CN101585892B (zh) * 2008-05-22 2010-09-29 中国科学院化学研究所 一种制备聚合物微球的方法
US9827205B2 (en) * 2008-12-12 2017-11-28 Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. Dry powder fibrin sealant
US20100178245A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-15 Arnsdorf Morton F Biocompatible Microbubbles to Deliver Radioactive Compounds to Tumors, Atherosclerotic Plaques, Joints and Other Targeted Sites
EP2216054A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 ProFibrix BV Biodegradable extravascular support
CA2750815C (en) * 2009-02-09 2018-03-13 Swetree Technologies Ab Polymer shells
US8528589B2 (en) 2009-03-23 2013-09-10 Raindance Technologies, Inc. Manipulation of microfluidic droplets
WO2010136588A2 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Profibrix B.V. Dry powder fibrin sealant
GB0909131D0 (en) 2009-05-28 2009-07-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Dry powder fibrin sealant
GB0909136D0 (en) 2009-05-28 2009-07-01 Profibrix Bv Dry powder composition
WO2011042564A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Universite De Strasbourg Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
WO2011079176A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets
US8846105B2 (en) 2010-01-08 2014-09-30 Profibrix, B.V. Dry powder fibrin sealant
US9399797B2 (en) 2010-02-12 2016-07-26 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US10351905B2 (en) 2010-02-12 2019-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
US9366632B2 (en) 2010-02-12 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
JP5934657B2 (ja) 2010-02-12 2016-06-15 レインダンス テクノロジーズ， インコーポレイテッド デジタル検体分析
RU2010139501A (ru) 2010-09-24 2012-03-27 Виктор Петрович Алфёров (RU) Средство для подавления вредителей сельскохозяйственных растений, животных и продуктов
EP2622103B2 (en) 2010-09-30 2022-11-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sandwich assays in droplets
GB201101740D0 (en) 2011-02-01 2011-03-16 Haemostatix Ltd Therapeutic agents with improved fibrinogen binding
EP3859011A1 (en) 2011-02-11 2021-08-04 Bio-Rad Laboratories, Inc. Methods for forming mixed droplets
MX350838B (es) 2011-02-11 2017-09-18 Grain Proc Corporation * Composicion de sal.
WO2012112804A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Raindance Technoligies, Inc. Compositions and methods for molecular labeling
US8944288B2 (en) 2011-02-22 2015-02-03 Gojo Industries, Inc. Collapsible container
EP3709018A1 (en) 2011-06-02 2020-09-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Microfluidic apparatus for identifying components of a chemical reaction
US8841071B2 (en) 2011-06-02 2014-09-23 Raindance Technologies, Inc. Sample multiplexing
RU2013155713A (ru) 2011-07-06 2015-08-20 Профибрикс Бв Составы для лечения ран
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
IL277958B2 (en) 2011-11-18 2023-11-01 Regeneron Pharma Micro-particles of polymeric proteins
GB201201751D0 (en) 2012-02-01 2012-03-14 Haemostatix Ltd Haemostatic wound dressing
FR2991885A1 (fr) * 2012-06-14 2013-12-20 Univ Lorraine Procede pour l'obtention de structures d'encapsulation
JP6108382B2 (ja) * 2012-09-04 2017-04-05 国立大学法人九州大学 新規イオン液体およびその用途
US11901041B2 (en) 2013-10-04 2024-02-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analysis of nucleic acid modification
US9944977B2 (en) 2013-12-12 2018-04-17 Raindance Technologies, Inc. Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample
WO2015103367A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Raindance Technologies, Inc. System and method for detection of rna species
ES2807178T3 (es) 2014-08-15 2021-02-22 Tepha Inc Suturas de autorretención de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo
JP6779217B2 (ja) * 2014-10-24 2020-11-04 アヴェクタス リミテッド 細胞原形質膜を越える送達方法
CN104399091B (zh) * 2014-10-31 2017-06-13 苏州大学 超声/磁共振双模态造影剂、其制备方法与应用
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
CA2969429C (en) 2014-12-11 2020-10-27 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10647981B1 (en) 2015-09-08 2020-05-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid library generation methods and compositions
US10159720B2 (en) 2015-12-08 2018-12-25 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Thrombin microcapsules, preparation and uses thereof
IL242984A0 (en) 2015-12-08 2016-02-29 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them
EP3397760A2 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Avectas Limited Vector-free delivery of gene editing proteins and compositions to cells and tissues
KR101908609B1 (ko) 2017-03-27 2018-10-16 김재홍 노출 콘크리트 패널 및 그 제조방법
RU203963U1 (ru) * 2020-09-24 2021-04-29 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физический институт им. П.Н. Лебедева Российской академии наук (ФИАН) Установка для получения полимерных микрокапсул сферической формы

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2797201A (en) * 1953-05-11 1957-06-25 Standard Oil Co Process of producing hollow particles and resulting product
US2835586A (en) † 1953-07-27 1958-05-20 Instant Milk Company Dried milk product and method of making same
US2805977A (en) * 1955-01-04 1957-09-10 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical preparation
US3043782A (en) * 1958-12-22 1962-07-10 Upjohn Co Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation
US3501419A (en) * 1962-06-07 1970-03-17 Tee Pak Inc Cellulose microspherical product
US3565559A (en) * 1968-03-11 1971-02-23 Sumitomo Chemical Co Process for making microcapsules
AU439432B2 (en) * 1968-11-28 1972-08-15 Dulux Australia Ltd Polymer and coating composition
US4173488A (en) * 1968-12-23 1979-11-06 Champion International Corporation Oil-in-water emulsions containing hydropholeic starch
US3781230A (en) * 1968-12-23 1973-12-25 Champion Int Corp Microcapsular opacifier system
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3863004A (en) * 1972-03-20 1975-01-28 Mallinckrodt Chemical Works Denatured macroprotein with divalent tin for tagging with technetium-99m and method of preparation
US3960583A (en) * 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4131648A (en) 1975-01-28 1978-12-26 Alza Corporation Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices
US4180646A (en) 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4089800A (en) * 1975-04-04 1978-05-16 Ppg Industries, Inc. Method of preparing microcapsules
JPS5231981A (en) * 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
CA1077842A (en) * 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
US4134554A (en) 1976-10-26 1979-01-16 Haybuster Manufacturing, Inc. Grinder cylinder control for waste paper grinder
US4357259A (en) * 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4247406A (en) * 1979-04-23 1981-01-27 Widder Kenneth J Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4316391A (en) * 1979-11-13 1982-02-23 Ultra Med, Inc. Flow rate measurement
JPS5933017B2 (ja) * 1980-03-14 1984-08-13 株式会社成和化成 マイクロカプセル用壁財
US4315435A (en) 1980-06-30 1982-02-16 Second Foundation Dual scan ultrasonic scanner
NL8004587A (nl) † 1980-08-13 1982-03-16 Stichting Nl I Zuivelonderzoek Werkwijze en inrichting voor het continu oplossen van caseine bevattende melkeiwitten alsmede in water oplosbare melkeiwitten van een nieuw type.
CA1170569A (en) 1980-11-17 1984-07-10 Julia S. Rasor Microbubble precursors and methods for their production and use
US4442843A (en) * 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
JPS5787216A (en) 1980-11-19 1982-05-31 Nippon Gakki Seizo Kk Amplifying circuit
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4420442A (en) * 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
ZA831343B (en) * 1982-04-08 1983-11-30 Pq Corp Hollow microspheres with organosilicon-silicate surfaces
US4960351A (en) * 1982-04-26 1990-10-02 California Institute Of Technology Shell forming system
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4900540A (en) * 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
AU2698684A (en) 1983-07-01 1985-02-07 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments
DE3324754A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung
ATE60340T1 (de) 1984-10-19 1991-02-15 Battelle Memorial Institute Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten.
GB8510219D0 (en) 1985-04-22 1985-05-30 Bass Plc Isolation of fermentation products
US4657767A (en) † 1985-11-07 1987-04-14 Dairyman's Cooperative Creamery Assoc. Spray drying apparatus and method
CH667874A5 (fr) 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
CA1254945A (en) * 1986-02-27 1989-05-30 Marco F. Cardosi Application of tetrathiafulvalenes in bioelectrochemical processes
HU213344B (en) 1987-04-09 1997-05-28 Delta Biotechnology Ltd Process for producing of stable dezintegrating plasmid-vectors
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
EP0327490A1 (de) * 1988-02-05 1989-08-09 Schering Aktiengesellschaft Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika
US4981625A (en) * 1988-03-14 1991-01-01 California Institute Of Technology Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
DE69001683T2 (de) * 1989-01-31 1993-12-02 Coletica Lyon Verwendung von Atelokollagen und Polyholosiden, z.B. Glykosaminoglykan enthaltende Lösungen zur Herstellung von Mikrokapseln die danach erhaltenen Mikrokapseln und Verfahren zu deren Herstellung; Präparate, welche Nahrungsstoffe, Medikamente oder kosmetische Zusammensetzungen enthalten.
US5543162A (en) * 1989-02-10 1996-08-06 Alko Group Ltd. Polymeric capsules, method of making the same, and foodstuffs containing the same
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
GB8917788D0 (en) * 1989-08-03 1989-09-20 Smith & Nephew Adhesive dressing
US5271961A (en) * 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
EP0499619B1 (en) * 1989-11-06 1996-02-07 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5088499A (en) 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
DE4004430A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) * 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US4968562A (en) * 1990-02-27 1990-11-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Hollow acid-free acrylate polymeric microspheres having multiple small voids
IN172208B (ja) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
FR2660864A1 (fr) 1990-04-13 1991-10-18 Guerbet Sa Composition de contraste, procede de preparation de cette composition et application a l'imagerie.
US5190982A (en) * 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US5215680A (en) * 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
JPH04145131A (ja) * 1990-10-04 1992-05-19 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 中空重合体粒子の製造方法
AU635449B2 (en) * 1990-10-05 1993-03-18 Bracco International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
DE4100470A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9116610D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5196183A (en) * 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
US5674468A (en) * 1992-03-06 1997-10-07 Nycomed Imaging As Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons
ES2177544T3 (es) * 1992-06-12 2002-12-16 Teijin Ltd Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion.
KR100208979B1 (ko) * 1992-06-12 1999-07-15 야스이 쇼사꾸 기도내 투여용 제제
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
GB9423419D0 (en) 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US5955108A (en) 1994-12-16 1999-09-21 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles
US6017310A (en) 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
AU4713497A (en) 1996-10-19 1998-05-15 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules in diagnosis and therapy

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