JPH11128232A - 中空マイクロカプセルからなる診断剤 - Google Patents

中空マイクロカプセルからなる診断剤

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JPH11128232A
JPH11128232A JP10233181A JP23318198A JPH11128232A JP H11128232 A JPH11128232 A JP H11128232A JP 10233181 A JP10233181 A JP 10233181A JP 23318198 A JP23318198 A JP 23318198A JP H11128232 A JPH11128232 A JP H11128232A
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microcapsules
microcapsule
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protein
hollow
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デレク サットン、アンドルー
Richard A Johnson
アラン ジョンソン、リチャード
Peter J Senior
ジェームズ シーニア、ピーター
David Heath
ヒース、デイビッド
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Andaris Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 超音波画像処理に用いられる中空マイクロカ
プセルの提供。 【解決手段】 マイクロカプセルの３０％以上が２μｍ
範囲内の径を有し、少くとも９０％が１．０〜８．０μ
ｍ範囲内の径を有する、ヒト血流中に注入されうる滅菌
中空マイクロカプセル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は超音波画像処理を高めるために用いられる中空
タンパク質マイクロカプセルからなる診断剤の製造に関
する。
【０００２】背景技術 体内における気泡が心エコー検査に使用できるという事
実は近年知られるようになった。泡含有液はこの目的の
ため血流中に注入でき〔コラーゲン膜で泡を安定化させ
たOphir et al (1980) "Ultrasonic Imaging",2,67-77
、米国特許第４，４４６，４４２号(Schering)及び欧
州特許出願第１３１５４０号(Schering)参照〕、欧州特
許出願第２２４９３４号及び欧州特許出願第３２４９３
８号明細書ではアルブミン溶液を音波処理することでつ
くられた泡の用法について開示している。しかしなが
ら、泡のサイズ分布は明らかにコントロールできず、泡
は左心室で出会う圧力に付された場合に消失する(Shapi
ro et al (1990) J.Am.Coll.Cardiology,16(7),1603-16
07) 。
【０００３】欧州特許出願第５２５７５号明細書では同
目的のためガスを中に混入させた固体粒子について開示
しており、ガスは血流中でその粒子から放出される。
【０００４】欧州特許出願第４５８７４５号明細書(Sin
tetica) ではポリラクチド及びポリグリコリドのような
合成ポリマーの界面重合により空気又はガス充填微小中
空球を製造するプロセスについて開示している。国際出
願第９１／１２８２３号明細書(Delta) ではアルブミン
を用いた類似プロセスについて開示している。Wheatley
et al (1990) Biomaterials,11,713-717 では３０μｍ
径以上の微小泡を形成するためにアルギネートのイオノ
トロピー性ゲル化について開示している。国際出願第９
１／０９６２９号明細書では超音波造影剤として使用の
リポソームについて開示している。
【０００５】
【発明の概要】我々は、マイクロカプセル形成剤の溶液
を噴霧し、次いで形成されるマイクロカプセルを不溶化
するプロセスが、改善された製品をもたらすことをここ
に発見した。Przyborowskiら(1982,Eur.J.Nucl.Med.7,7
1-72) は放射性同位元素標識のためスプレードライする
ことによるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）微小球の製造
とその後で肺のシンチグラフィー画像処理における用法
について開示していた。その微小球は中空でないと言わ
れ、我々の反復研究では固体微小球のみが得られる。粒
子が中空でないならば、それらは心エコー検査に適さな
い。更に、その微小球は我々が心エコー検査に適したマ
イクロカプセルを製造する上で適さないことを発見した
１ステッププロセスで製造された；微小球から未変性ア
ルブミンを除去することは従来プロセスで必要であった
（我々のプロセスでは不要である）；更に篩分けステッ
プが必要となるような広いサイズ範囲の微小球が明らか
に得られた。このため、Przyborowskiらのプロセスは超
音波画像処理で有用なマイクロカプセルの製造用に選択
する上で明白なプロセスでないばかりか、産生される粒
子もその目的にとり不適切である。我々はその従来のプ
ロセスに著しい改善を加えた。
【０００６】Przyborowskiらの論文は肺シンチグラフィ
ー用にアルブミン粒子を得る方法の２つの初期開示に関
する。Aldrich & Johnston (1974) Int.J.Appl.Rad.Iso
t.25,15-18では３〜７０μｍ径粒子を形成してから熱油
中で変性させるためスピニングディスクの使用について
開示した。その油は除去され、粒子は放射性同位元素で
標識される。Raji et al (1978) Isotopenpraxia, 14
(2),57-61 でも同様のスピニングディスク技術を用いた
が、但し粒子を単に加熱することでアルブミンを変性さ
せた。いずれのケースでも中空マイクロカプセルについ
て言及されず、製造された粒子は心エコー検査に適さな
かった。
【０００７】
【発明の具体的説明】本発明による中空マイクロカプセ
ルは、液体中で壁形成物質の溶液又は分散液を作り、上
記液体が蒸発するように加熱ガス中に上記溶液又は分散
液を噴霧して、上記壁形成物質の中空マイクロカプセル
を形成させ、そして上記壁形成物質の水溶性を減少させ
るために上記マイクロカプセルを加熱することにより得
ることができる。
【０００８】本発明の一面はマイクロカプセルを得るた
め壁形成物質の溶液又は分散液を噴霧する第一ステップ
からなるプロセスを提供する。好ましくは、それにより
得られた生成物は上記マイクロカプセルの少くとも外側
の水溶性を減少させる第二ステップに付される。
【０００９】上記２つのステップは単一プロセスとして
実施してもよく又は第一ステップの中間生成物は集めら
れて、第二ステップで別に処理してもよい。これら２つ
の可能性は１ステップ及び２ステッププロセスとして以
下呼ばれる。
【００１０】壁形成物質及びプロセス条件は、投与量及
び治療期間に明らかに依存する使用条件下で生成物が十
分に無毒性かつ無免疫原性であるように選択されるべき
である。壁形成物質はデンプン誘導体、 tert-ブチルオ
キシカルボニルメチルポリグルタメート（米国特許第
４，８８８，３９８号）のような合成ポリマー又はポリ
デキストロースのような多糖である。
【００１１】壁形成物質は水溶性であることができる。
通常、壁形成物質はほとんどの親水性、生物分解性の生
理学上適合しうるポリマーから選択できる。このような
ポリマーとしては低水溶性の多糖、ポリアクチド及びポ
リグリコリドとそれらのコポリマー、ラクチドとε‐カ
プロラクトン、δ‐バレロラクトンのようなラクトンと
のコポリマー、ポリペプチド並びにゼラチン、コラーゲ
ン、グロブリン及びアルブミンのようなタンパク質を挙
げることができる。他の適切なポリマーとしてはポリ
（オルト）エステル（例えば、米国特許第４，０９３，
７０９号、米国特許第４，１３１，６４８号、米国特許
第４，１３８，３４４号、米国特許第４，１８０，６４
６号明細書参照）；ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそ
れらのコポリマー、例えばデキソン(DEXON)(J.Heller
(1980) Biomaterials,1,51 参照）；ポリ（ＤＬ‐ラク
チド‐コ‐δ‐カプロラクトン）、ポリ（ＤＬ‐ラクチ
ド‐コ‐δ‐バレロラクトン）、ポリ（ＤＬ‐ラクチド
‐コ‐γ‐ブチロラクトン）、ポリアルキルシアノアク
リレート；ポリアミド、ポリヒドロキシブチレート；ポ
リジオキサノン；ポリ‐β‐アミノケトン(Polymer,23
(1982),1693)；ポリホスファジン(Science,193 (1976),
1214);ポリ酸無水物がある。生物分解性ポリマーに関す
る言及はR.Langer et al (1983) Macromol.Chem.Phys.C
23,61-125 でみられる。ポリグルタミン酸及びポリアス
パラギン酸のようなポリアミノ酸とそれらの誘導体、即
ち低級アルコール類又はグリコール類との部分エステル
も使用できる。このようなポリマーの１つの有用な例は
ポリ（ｔ‐ブチルグルタメート）である。メチオニン、
ロイシン、バリン、プロリン、グリシン、アラニン等の
ような他のアミノ酸とのコポリマーも可能である。最
近、コントロールされた生物分解性を有するポリグルタ
ミン酸及びポリアスパラギン酸のいくつかの新規誘導体
が報告された（参考のためここに引用した国際出願第８
７／０３８９１号；米国特許第４，８８８，３９８号及
び欧州特許出願第１３０，９３５号明細書参照）。これ
らのポリマー（及び他のアミノ酸とのコポリマー）は下
記タイプの式を有する： -(NH-CHA-CO)x (NH-CHX-CO）y 上記式中ｘはアミノ酸残基の側鎖を表す；Ａは式-(C
H2 ）n COOR1 R2 OCOR(II)の基であり、ここでＲ１及
びＲ２はＨ又は低級アルキル、Ｒはアルキル又はアリー
ルである；あるいはＲ及びＲ１は置換又は非置換結合部
分で一緒に結合されて５又は６員環を形成している。
【００１２】Ａは下記式の基： と対応無水物も表示できる。これらすべての式において
ｎ、ｍ及びｐは小さな整数（５を超えない）であり、ｘ
及びｙは５０００以下でない分子量を有するように選択
される整数である。
【００１３】前記ポリマーは本発明による微小球を製造
する上で適しており、置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＸの種
類に応じて壁の性質、例えば強度、弾性及び生物分解性
がコントロールできる。例えばＸはメチル（アラニ
ン）、イソプロピル（バリン）、イソブチル（ロイシン
及びイソロイシン）又はベンジル（フェニルアラニン）
である。
【００１４】好ましくは、壁形成物質はタンパク質性で
ある。例えば、それは各ケースにおいて好ましくはヒト
起源の（即ち、ヒトに由来する又はヒトタンパク質に構
造上相当する）コラーゲン、ゼラチン又は（血清）アル
ブミンである。最も好ましくは、それは献血又は理想的
には組み換えＤＮＡ技術によりＨＡを発現するように形
質転換又はトランスフェクトされた微生物（細胞系を含
む）の醗酵に由来するヒト血清アルブミン（ＨＡ）であ
る。
【００１５】ＨＡ（その用語はヒトアルブミンのアナロ
グ及び断片、例えば欧州特許出願第３２２０９４号の場
合及びモノマーアルブミンのポリマーを含む）を発現す
る技術は例えば欧州特許出願第２０１２３９号及び欧州
特許出願第２８６４２４号明細書で開示されている。す
べての参考文献は参考のためここに含まれる。ＨＡの
“アナログ及び断片”には (i)本発明のプロセスでマイ
クロカプセルを形成できる及び(ii)アミノ酸配列の少く
とも５０％（好ましくは少くとも７５％、８０％、９０
％又は９５％）の連続領域がヒトアルブミンの少くとも
５０％（好ましくは７５％、８０％、９０％又は９５
％）の連続領域で少くとも８０％相同性（好ましくは少
くとも９０％、９５％又は９９％相同性）であるすべて
のポリペプチドを含む。組換えＤＮＡ技術で産生される
ＨＡが特に好ましい。このため、ＨＡは酵母又は他の微
生物でＨＡコードヌクレオチド配列を発現させて当業界
で知られているように生成物を精製することにより産生
してよい。このような物質は血清由来物質に伴う脂肪酸
を欠く。好ましくは、ＨＡは脂肪酸を実質上含有しな
い；即ちそれは血清由来物質で１％以下の脂肪酸レベル
を有する。脂肪酸はＨＡで検出できないことは好まし
い。
【００１６】好ましい態様の以下の記載において、“タ
ンパク質”という用語はこれが我々が好んだものである
ことから用いられているが、但し他の生物適合性壁形成
物質も前記のように使用できることが理解される。
【００１７】タンパク質溶液又は分散液は、１０．０〜
３０．０％w/v のタンパク質を含むが、特にタンパク質
がアルブミンである場合に、好ましくは０．１〜５０％
w/v、更に好ましくは約５．０〜２５．０％w/v タンパ
ク質である。約２０％w/v が最適である。壁形成物質の
混合物も用いてよく、そのケースにおいて最後の２文に
おけるパーセンテージは壁形成物質の全含有率に関す
る。スプレーされる調製液は壁形成物質及び溶媒又はキ
ャリア液体以外の物質を含有してもよい。このため、水
相は糖及び安定剤としてのポリマー、例えばポリビニル
アルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、
ポリグルタミン酸及びデンプン、デキストラン、寒天、
キサンタンガム等の多糖のような水溶性親水性化合物を
１〜２０重量％含有してもよい。類似した水相も最終微
小球生成物が使用前に懸濁されるキャリア液体として使
用できる。ほとんどの生理学上許容される乳化剤、例え
ば卵レシチン又は大豆レシチンあるいは飽和合成レシチ
ン、例えばジミリストイルホスファチジルコリン、ジパ
ルミトイルホスファチジルコリンもしくはジステアロイ
ルホスファチジルコリン又は不飽和合成レシチン、例え
ばジオレイルホスファチジルコリンもしくはジリノレイ
ルホスファチジルコリンのような合成レシチンを含めた
乳化剤が使用できる（０．１〜５重量％）。乳化剤に
は、遊離脂肪酸、脂肪酸とポリオキシアルキレン化合
物、例えばポリオキシプロピレングリコール及びポリオ
キシエチレングリコールとのエステルのような界面活性
剤；脂肪アルコールとポリオキシアルキレングリコール
とのエーテル；脂肪酸とポリオキシアルキル化ソルビタ
ンとのエステル；石鹸；グリセロール‐ポリアルキレン
ステアレート；グリセロール‐ポリオキシアルキレンリ
シノレエート；ポリアルキレングリコールのホモ及びコ
ポリマー；ポリエトキシル化大豆油及びヒマシ油と水素
添加誘導体；スクロース又は他の炭水化物と脂肪酸、脂
肪アルコールとのエーテル及びエステル（これらは場合
によりポリオキシアルキル化されている）；飽和もしく
は不飽和脂肪酸、グリセリド又は大豆油及びスクロース
のモノ、ジ及びトリグリセリドも含む。
【００１８】添加剤も分散性、弾性及び水透過性のよう
な物理的性質を変えるため微小球の壁中に配合できる。
【００１９】有用な添加剤としては、水透過性を減少さ
せるため壁を“疎水性化”しうる化合物、例えば脂肪、
ロウ及び高分子量炭化水素を挙げることができる。注入
しうる液体‐キャリア中における微小球の分散性を改善
する添加剤はリン脂質のような両親媒性化合物である；
それらは水透過性及び生物分解速度も増加させる。
【００２０】壁弾性を増加させる添加剤はミリスチン酸
イソプロピル等のような可塑剤である。しかも、非常に
有用な添加剤は壁自体の場合に類似するが但し比較的低
分子量のポリマーで構成される。例えば壁形成物質とし
てポリ乳酸／ポリグリコール酸タイプのコポリマーを用
いた場合に、壁の性質は添加剤として低分子量（１００
０〜１５，０００ドルトン）ポリグリコリド又はポリラ
クチドを配合することで有利に改質する（柔軟性及び生
物分解性を高める）ことができる。中〜低Ｍｗのポリエ
チレングリコール（例えば、ＰＥＧ２０００）も有用な
柔軟化添加剤である。
【００２１】壁中に配合される添加剤の量は極端に様々
であり、必要性に依存している。一部のケースにおいて
添加剤は全く使用されない；他のケースにおいては壁の
約２０重量％に達する添加剤の量が可能である。
【００２２】以下で“タンパク質調製液”と称されるタ
ンパク質溶液又は分散液（好ましくは溶液）は１．００
〜５０．０μｍ径の個別のマイクロカプセルを与えるい
ずれか適切な技術により噴霧及びスプレードライされ
る。これらの数値はマイクロカプセルの総数の少くとも
９０％に関し、径はコールター・マスター・サイザーII
(Coulter Master Sizer II) で測定される。“マイクロ
カプセル”という用語は空間を封じる中空粒子を意味
し、その空間は何らかの固体物質ではなくガス又は蒸気
で充填される。“マルテサーズ”(Maltesers)(登録TM）
として英国で販売される菓子に似たハニーコーム化粒子
は形成されない。空間が全体的に包囲されることは不要
であり（但しこれが好ましい）、マイクロカプセルが正
確に球状である必要はないが、但しそれらは通常球状で
ある。マイクロカプセルが球状でない場合、上記径は非
球状マイクロカプセルと同一の質量を有して同一の中空
空間容量を包囲する対応した球状マイクロカプセルの径
に関する。
【００２３】噴霧では例えば加温空気又は他の不活性ガ
スの室内に加圧下で少くとも１つのオリフィスから調製
液を押出すか又はその中で遠心アトマイザーを用いるこ
とによりタンパク質調製液のエアゾールを形成する。そ
の室は乾燥前に最大射出液滴が壁をたたかないほど十分
に大であるべきである。室内におけるガス又は蒸気は心
エコー検査においてマイクロカプセルの投与に伴う量で
血流中に投与された場合にクリーン（即ち、好ましくは
無菌及び無発熱物質）及び無毒性である。タンパク質調
製液からの液体の蒸発速度は中空マイクロカプセルを形
成する上で十分高いが、但しマイクロカプセルを破裂さ
せるほど高くてはならない。蒸発速度はガス流速、タン
パク質調製液中におけるタンパク質の濃度、液体キャリ
アの性質、溶液の供給速度と最も重要なことにはエアゾ
ールで出会うガスの温度を変えることによりコントロー
ルしてもよい。水中１５〜２５％のアルブミン濃度の場
合、少くとも約１００℃、好ましくは少くとも１１０℃
の入口ガス温度であれば中空性を確保する上で通常十分
であり、その温度はカプセルが破裂しないのであれば２
５０℃ほどの高温でもよい。約１８０〜２４０℃、好ま
しくは約２１０〜２３０℃、最も好ましくは約２２０℃
が少くともアルブミンの場合で最適である。その温度は
本発明のプロセスの１ステップバージョンにおいて壁形
成物質の少くとも一部（通常外側）、多くは壁形成物質
の実質上全部を不溶化する上で十分である。エアゾール
で出会うガスの温度はエアゾールが放出される速度及び
タンパク質調製液の液体分にも依存することから、出口
温度は室内で適度の温度を確保するためにモニターされ
る。４０〜１５０℃の出口温度が適切であるとわかっ
た。しかしながら、このファクターは別にして、流速の
コントロールは他のパラメーターのコントロールほど有
用でないとわかった。
【００２４】２ステッププロセスにおいて、中間マイク
ロカプセルは典型的には９６〜９８％w/v のモノマータ
ンパク質（モノマーＨＡ）を含み、超音波画像処理で限
られたインビボ寿命を有する。しかしながら、それらは
超音波画像処理で用いても又はそれらは２ステッププロ
セスの第二ステップが実施される前に貯蔵及び輸送して
もよい。したがって、それらは本発明のもう１つの面を
形成する。
【００２５】そのプロセスの第二ステップにおいて、第
一ステップで製造された中間マイクロカプセルは固定さ
れて、それらが長時間存続するように低水溶性とされる
が、一方それらが生物分解性でないほど不溶性及び不活
性ではない。このステップでは更にそれらが投与、血管
内剪断及び心室圧の苛酷さにもっとよく耐えうるように
マイクロカプセルを強化する。マイクロカプセルが破裂
すると、それらはエコー源性が少なくなる。Schneider
et al (1992) Invest.Radiol.27,134-139 では、従来の
音波処理アルブミン微小泡がこの強度を有さず、左心室
で典型的な圧力に付された場合にそれらのエコー源性を
急速に失うことを示した。本プロセスの第二ステップで
はタンパク質を架橋するため熱（例えば慣用的なオーブ
ン中における、例えばマイクロ波熱、輻射熱又は熱
風）、電離線（例えば、１０．０〜１００．０kGy 線量
のγ線による）又は例えばホルムアルデヒド、グルタル
アルデヒド、エチレンオキシドもしくは他の物質を用い
る化学的架橋を用いてもよく、第一ステップで形成され
た実質上乾燥した中間マイクロカプセルで又はマイクロ
カプセルが不溶性である液体、例えば適切な溶媒中この
ようなマイクロカプセルの懸濁液で実施される。本プロ
セスの１ステップバージョンにおいて、グルタルアルデ
ヒドのような架橋剤はスプレードライ室内にスプレーし
ても又はスプレー手段のすぐ上流でタンパク質調製液中
に導入してもよい。一方、室内の温度はマイクロカプセ
ルを不溶化するほど十分高くてもよい。
【００２６】最終生成物は中間マイクロカプセルと同様
に測定したところ所望であれば０．０５〜５０．０μｍ
の径を有するマイクロカプセルからなるが、但し０．１
〜２０．０μｍ、特に１．０〜８．０μｍの範囲が本発
明のプロセスで得られ、心エコー検査にとり好ましい。
我々は約０．５〜３．０μｍの範囲が低コントラスト画
像の作製及びカラードップラー画像処理用に特に適して
おり、一方約４．０〜６．０μｍの範囲がシャープな画
像の作製にとり良いことを発見した。第一ステップで作
製されたサイズを調べる上で第二ステップがマイクロカ
プセルのサイズを変えるかもしれないという事実を考慮
する必要がある。第二ステップにおいて得られるマイク
ロカプセルは５％w/v 以下の単量体タンパク質を含むこ
とができる。
【００２７】本発明のプロセスは望ましい特徴を有した
微小球を得るためにコントロールできることがわかっ
た。このため、タンパク質溶液がスプレーノズルに供給
される圧力は、例えば１．０〜１０．０×１０５Pa、好
ましくは２．０〜６．０×１０５Pa、最も好ましくは約
５×１０５Paである。他のパラメーターも前後で開示さ
れたように変えてよい。こうして、新規微小球が得られ
る。
【００２８】本発明のもう１つの面では、微小球の３０
％以上、好ましくは４０％、５０％又は６０％以上が２
μｍ範囲内の径を有し、少くとも９０％、好ましくは少
くとも９５％又は９９％が１．０〜８．０μｍ範囲内の
径を有する中空微小球を提供する。
【００２９】このため、四分位数範囲は２μｍであり、
径の中間値は３．５、４．０、４．５、５．０、５．
５、６．０又は６．５μｍである。
【００３０】このため、微小球の少くとも３０％、４０
％、５０％又は６０％は１．５〜３．５μｍ、２．０〜
４．０μｍ、３．０〜５．０μｍ、４．０〜６．０μ
ｍ、５．０〜７．０μｍ又は６．０〜８．０μｍ範囲内
の径を有する。好ましくは、微小球の上記パーセンテー
ジは１．５〜２．５μｍ、２．０〜３．０μｍ、３．０
〜４．０μｍ、４．０〜５．０μｍ、５．０〜６．０μ
ｍ、６．０〜７．０μｍ又は７．０〜８．０μｍのよう
な１μｍ範囲内の径を有する。
【００３１】本発明のもう１つの面は微小球の少くとも
９０％、好ましくは９５％又は９９％が１．０〜８．０
μｍ範囲内の径を有する；微小球の少くとも９０％、好
ましくは９５％又は９９％が４０〜５００nm、好ましく
は１００〜５００nmの壁厚を有する；微小球の壁中にお
けるタンパク質の少くとも５０％が架橋されているタン
パク質壁の中空微小球を提供する。好ましくは、タンパ
ク質の少くとも７５％、９０％、９５％、９８．０％、
９８．５％又は９９％は１％ＨＣｌ溶液で２分間の抽出
に抵抗しうるほど十分に架橋されている。抽出されたタ
ンパク質はクマシーブルータンパク質アッセイ、ブラッ
ドフォード(Bradford)を用いて検出される。架橋度はタ
ンパク質の加熱、照射又は化学処理を変えることにより
コントロールされる。架橋プロセス中に、タンパク質モ
ノマーは下記例８で示されたゲル透過ＨＰＬＣ又はゲル
電気泳動で検出されるように架橋されて、単純な溶解プ
ロセスで直ちに利用不能になる。継続処理は既に架橋さ
れた物質を更に架橋させ、その結果それは前記ＨＣｌ抽
出で利用不能になる。１７５℃で加熱中に本発明による
ｒＨＡ微小球は２０分間の過程でＨＣｌ抽出性タンパク
質の約９９％を失うが、一方１５０℃で２０分間の加熱
では約５％のＨＣｌ抽出性タンパク質のみを除去し、３
０分間で４７．５％を除去し、４０分間で８３％、６０
分間で９３％、８０分間で９７％及び１００分間で９
７．８％のＨＣｌ抽出性タンパク質を除去する。したが
って、良好な架橋レベルを達成するため、微小球は１７
５℃で少くとも１７〜２０分間、１５０℃で少くとも８
０分間及び他の温度でそれに対応してより長い又は短い
時間にわたり加熱される。
【００３２】本発明のもう１つの面では、微小球の少く
とも１０％が水に懸濁された場合に破裂、崩壊又は水侵
入なしに２．６６×１０４Pa圧力の０．２５秒間適用か
ら残存しうる、主に径が１．０〜１０．０μｍの中空微
小球を提供する。ヒト左心室における一過性最大圧力は
約２００mmHg（２．６６×１０４Pa）である。好ましく
は５０％、７５％、９０％又は１００％が前記試験で
２．６６×１０４Paのの上記０．２５秒間適用から残存
し、即ちエコー源性のままである。インビボにおいて、
同率が心臓の両室に１回の通過中エコー源性のままであ
ることが好ましい。
【００３３】本発明の注入用微小球は保存性を改善して
癒着を妨げるために添加剤の存在下又は非存在下で乾燥
貯蔵できる。添加剤としては、０．１〜２５重量％のマ
ンニトール、ガラクトース、ラクトースもしくはスクロ
ースのような水溶性の生理学上許容される化合物又はデ
キストラン、キサンタンガム、寒天、デンプン、ＰＶ
Ｐ、ポリグルタミン酸、ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）及びゼラチンのような親水性ポリマーから選択する
ことができる。注入用液体キャリア相中における微小球
の有用な寿命、即ち有用な超音波検査シグナルが観察さ
れる期間は必要性に応じて数分間〜数ヵ月間続くように
コントロールできる；これは壁の多孔度、溶解度又は架
橋度のコントロールにより実施できる。これらのパラメ
ーターは壁形成物質及び添加剤を適正に選択してスプレ
ードライ室における蒸発速度及び温度を調整することに
よりコントロールできる。
【００３４】マイクロカプセルの凝集を最少にするた
め、マイクロカプセルは０．５mmスクリーン装備フリッ
チュ(Fritsch) 遠心ピンミル又はグレン・クレストン(G
len Creston)エアーインパクトジェットミルを用いて適
切な不活性賦形剤と共に粉砕することができる。適切な
賦形剤はラクトース、グルコース、マンニトール、ソル
ビトール、ガラクトース、マルトース又は塩化ナトリウ
ムのような静脈内使用で不活性かつ適切な微粉砕粉末で
ある。粉砕されると、マイクロカプセル／賦形剤混合物
は非機能性／欠陥マイクロカプセルの除去を容易化する
ため水性媒体に懸濁させることができる。水相中におけ
る再調製では、凝集を防止するため痕跡量の界面活性剤
を含有させることが望ましい。この目的に適したアニオ
ン系、カチオン系及びノニオン系界面活性剤としてはポ
ロキサマー、ソルビタンエステル、ポリソルベート及び
レシチンがある。
【００３５】次いでマイクロカプセル懸濁液は、使用時
にそれらを液体で満たしてもはやエコー源性でないよう
にする表面欠陥を有した欠陥粒子を浮遊させても又は沈
降させるため遠心してもよい。
【００３６】次いでマイクロカプセル懸濁液は均一な粒
子分布を確保するため再ミックスされ、洗浄され、ｐＨ
７．０の０．１５Ｍ ＮａＣｌ ０．０１mMトリスのよ
うな静注用に適した緩衝液で再調製される。その懸濁液
は凍結乾燥とその後に例えばγ‐線照射、乾熱又はエチ
レンオキシドによる滅菌のために等分割してもよい。不
溶化又は固定されたマイクロカプセルの解凝集のための
代わりの方法はポロキサマー、ソルビタンエステル、ポ
リソルベート及びレシチンから選択される界面活性剤を
含有した水性媒体にそれらを直接懸濁することである。
次いで解凝集が適切なホモゲナイザーを用いて行われ
る。
【００３７】次いでマイクロカプセル懸濁液は前記のよ
うに欠陥粒子を浮遊させても又は沈降させるため遠心し
てもよく、更に前記のように処理される。
【００３８】本発明の微小球は乾燥状態で市販できる
が、更に具体的にはそれらが注入後において限定された
寿命として考えられている場合には、既製調製液、即ち
注射用に準備された水性液体キャリア中における微小球
の懸濁液を販売することも望ましい。
【００３９】しかしながら、生成物は通常乾燥粉末とし
て供給及び貯蔵され、投与直前に適切な無菌無発熱物質
液に懸濁される。懸濁液はひじ血管又は他の血管のよう
な適切な血管内への約１．０〜１０．０mlの注射により
通常投与される。約１．０×１０５〜１．０×１０12粒
子/ml 、好ましくは約５．０×１０５〜５．０×１０９
粒子/ml のマイクロカプセル濃度が適切である。
【００４０】超音波画像処理は様々な動物及び人体臓器
系に適用できるが、その主要適用例の１つは心筋組織及
び灌流又は血流パターンの画像を得る場合である。
【００４１】その技術ではスキャナー及び画像処理装置
からなる超音波走査装置を用いる。その装置は既定領
域、このケースでは人体の心臓領域の視覚画像を生じ
る。典型的には、変換器は画像化される領域の皮膚上に
直接おかれる。スキャナーは超音波変換器を含めた様々
な電子部品を収納している。変換器は心臓領域のセクタ
ー走査を実施する超音波を生じる。超音波は心臓領域の
様々な部分により反射され、受信変換器により受信さ
れ、当業界で公知のパルス‐エコー法に従い処理され
る。処理後、シグナルは観察のため画像処理装置（当業
界でも周知）に送られる。
【００４２】本発明の方法において、患者が“準備”さ
れてスキャナーが適所におかれた後、マイクロカプセル
懸濁液は例えば腕血管から注入される。造影剤はその血
管から心臓の右静脈側に流れ、主肺動脈を経て肺に、更
に肺から毛細血管を経て肺血管に及び最後に心臓の左心
房及び左心室空洞内に至る。
【００４３】本発明のマイクロカプセルの場合、観察及
び診断は血液が肺を通過する上で要する時間の量、血流
パターン、左心房のサイズ、（左心房及び左心室を分け
る）僧帽弁の受容能、左心室空洞における室寸法及び壁
運動異常に関して行うことができる。左心室からの造影
剤の駆出で、大動脈弁の受容能と左心室から駆出される
駆出率又は容量率も分析される。最後に、組織における
コントラストパターンは領域がたとえあるにしても十分
に灌流されていないことを示す。
【００４４】要するに、画像のこのようなパターンは心
臓内における異常血流特徴、弁受容能、室サイズ及び壁
運動を診断する上で役立ち、心筋灌流のポテンシャル指
標を与える。
【００４５】マイクロカプセルは左心臓を静脈注射から
画像化させる。アルブミンマイクロカプセルは末梢血管
に注入された場合に経肺通過しうる。これは左心室（Ｌ
Ｖ）空洞及び心筋組織の心エコー検査で不透明化を招
く。
【００４６】簡単に前記されたスキャナー以外にも他の
超音波スキャナーが存在し、その例は米国特許第４，１
３４，５５４号及び第４，３１５，４３５号明細書で開
示されており、その開示は参考のためここに組み込まれ
る。基本的には、これらの特許は運動臓器を動的に視覚
化させる上で十分なフレーム速度で超音波エネルギーに
より動物又はヒト解剖の断片スライスの連続二次元画像
を作製する動的断面超音波検査（ＤＣＥ）を含めた様々
な技術に関する。ＤＣＥで利用される装置のタイプは通
常ＤＣＥスキャナーと呼ばれ、狭いビーム又はラインの
形で短い音波パルスを伝達及び受信する。反射されたシ
グナルの強度は時間の関数であって、公称音速を用いて
位置に変換され、レーダー又はソナーディスプレーにや
や類似した方法でブラウン管又は他の適切な装置に表示
される。ＤＣＥは肝臓、胆嚢、膵臓及び腎臓を含めた多
くの臓器系の画像を作製するために使用できるが、心臓
の組織及び主要血管の視覚化のために多く用いられる。
【００４７】マイクロカプセルは末梢静脈部位で注入さ
れた場合であっても様々な領域の画像化のために用いて
よい。それらの領域としては（限定なしに）：（１）心
臓への静脈排液系；（２）運動トレッドミル試験等の最
中における心筋組織及び灌流特性；及び（３）組織への
血流を増加させるように考えられた薬物の経口摂取又は
静脈内注射後における心筋組織がある。加えて、マイク
ロカプセルは（１）冠動脈血管移植；（２）冠動脈形成
（狭窄した動脈のバルーン拡張）；（３）冠動脈中の凝
塊を溶解させるため（ストレプトキナーゼのような）血
栓溶解剤の使用；又は（４）最近の心臓発作による灌流
欠陥又は変化のような介在による心筋組織灌流の変化を
示す上で有用である。
【００４８】更に、冠状血管造影（又はデジタル控除血
管造影）時におけるマイクロカプセルの注入は血管の解
剖分析のみを行う血管造影操作から得られるデータを増
加及び補足する組織灌流特性に関してデータを提供す
る。
【００４９】本発明のマイクロカプセルの使用により、
現在超音波技術で画像化される肝臓、脾臓及び腎臓を含
めた他の非心臓臓器系はこのような現在得られる画像の
増強及び／又は従来の超音波画像処理技術を用いて以前
に画像化しにくかった灌流及び流動特性を示す新たな画
像の形成にとり適している。
【００５０】
【実施例】例１ 適切なスプレードライヤー（図１）は商標名“モービル
・マイナー”(MobileMinor)としてデンマーク，ソーボ
ーグのニロ・アトマイザー社(A/S Niro Atomizer) から
市販されている。その構造の詳細はここで請求の範囲の
直前に示されている。それは最少４バール〜最大６バー
ルの空気圧でエアタービンにより駆動される遠心アトマ
イザー（タイプＭ‐０２／Ｂマイナー）からなる。６バ
ールで約３３，０００rpm のアトマイザーホイール速度
に達する。アトマイザーへの圧縮空気のオン‐オフ制御
は計器盤に設置されたバルブにより行われる。アトマイ
ザーへの圧縮空気の最大消費は６バールの圧力で１７ N
ｍ3 /hである。液体フィード及び粉末と接触するすべて
の部分はステンレススチールAISI 316から構成される
が、但しポンプ供給チューブ及びアトマイザーホイール
はステンレススチールAISI 329から構成されて高遠心力
に耐えるように造られている。
【００５１】乾燥室はロックウールで十分に覆われたス
テンレススチールAISI 316から構成される内面を有し、
外面が軟鋼板でカバーされている。乾燥室は操作中にお
ける検査用に側灯及び観察窓を備えている。乾燥室の屋
根は内面がステンレススチールAISI 316及び外面がステ
ンレススチールAISI 304から構成されている。
【００５２】ステンレススチールAISI 304から構成され
る空気分散機は最良の可能な乾燥効果を果たすため乾燥
室中における空気の分配に用いる。ステンレススチール
AISI316から構成されるエアダクトはステンレススチー
ルAISI 316から構成されて粉末及び空気を分離するよう
に考えられたサイクロンに排気及び粉末を横輸送する。
【００５３】ステンレススチールAISI 316から構成され
てシリコーンゴムのガスケットを有するバタフライ弁タ
イプの閉鎖バルブはスプリング装置によりサイクロン下
にしっかりと設置された粉末回収ガラスジャー中へのサ
イクロン下における粉末放出のために用いられる。
【００５４】０．２５kWの３相リスケージモーター及び
ベルトガード装備Ｖベルトドライブで完成されたシルミ
ン(silumin) から構成されるファンは乾燥室及びサイク
ロンから空気及び粉末を吸引する。
【００５５】エアヒーターは電気（全消費量７．５kWh/
h,無限変動）により乾燥空気を加熱し、約３５０℃以内
の入口空気温度を与えうるが、但しこれは本発明のマイ
クロカプセルを製造する上で通常高すぎる。
【００５６】ステンレススチールAISI 316から構成さ
れ、乾燥室のシーリングに設置されたノズルホルダー及
びノズル装備の入口パイプからなる二液ノズル噴霧用の
装置も加えてよい。その装置は油／水セパレーター、減
圧バルブ及び２液ノズルへの圧縮空気用の圧力ゲージを
含んでいる。圧縮空気の消費：０．５〜２．０バール
（０．５〜２．０×１０５Pa）の圧力で８〜１５kg/hア
トマイザー装置への壁形成調製液フィードの輸送用に適
した供給ポンプは蠕動ポンプである。そのポンプはモー
ター（１×２２０Ｖ，５０Hz，０．１８kW）及び手動調
節用の連続可変ギアを備えている。シリコーンホースか
ら構成される供給パイプは供給タンク（局部供給）から
供給ポンプを経て噴霧装置に続いている。
【００５７】プレフィルター、ステンレススチールのフ
ィルターボディ及び絶対エアフィルターからなる絶対エ
アフィルターは導入乾燥空気を完全にクリーンにするそ
の処理のために用いられる。
【００５８】無発熱物質水（注射用に適する）中無菌無
発熱物質ｒＨＡの２０％溶液を前記市販スプレードライ
ユニットに設置された二液ノズルアトマイザーのノズル
にポンプ導入した。蠕動ポンプ速度は２２０℃の入口空
気温度のとき出口空気温度が９５℃に維持されるように
約１０ml/minの速度で維持した。
【００５９】圧縮空気を２．０〜６．０バール（２．０
〜６．０×１０５Pa）で二液噴霧ノズルに供給した。こ
の範囲において平均サイズ４．２５〜６．２μｍのマイ
クロカプセルが得られる。
【００６０】典型的には、（噴霧圧力の減少による）平
均粒度の増加はサイズ１０μｍ以上のマイクロカプセル
の量を増加させる。（表１参照）。
【００６１】 本プロセスの第二ステップにおいて、マイクロカプセル
５ｇをガレンカンプ(Gallenkamp)ファンオーブンを用い
てガラスビーカー中で加熱した。１７５℃で１時間の温
度であればＨＰＬＣで調べたところ１００％固定された
マイクロカプセルを得る上で十分であった。この熱固定
の効果はインビトロエコー源性半減期を数秒間から３０
分間を超えるまでに増加させたことであった。インキュ
ベートの温度及び時間を変えることにより、固定率を５
〜１００％で変動させることができる。様々な温度の熱
固定特性の例は図２で示されている。
【００６２】熱固定後に、マイクロカプセルを２方法の
うち１つで解凝集して水中に分散させた。方法１では最
初に熱固定された球を等重量の微粉砕ラクトース（平均
径５μm)とミックスさせた。次いで混合物を０．５mmス
クリーン及び１２歯ローターを装備したフリッチュ遠心
ミルに通した。粉砕された球を集め、完全混合が生じた
ことを確実にするため再度ミルに通した。次いで粉砕さ
れた粉末を１mg/ml プルロニック(Pluronic)Ｆ６８含有
水に再懸濁した。典型的には１０ｇのマイクロカプセル
及びラクトースを水１００ml及びプルロニックＦ６８に
加えた。解凝集に関する方法２ではプルロニックＦ６８
１００mg含有水１００mlに熱固定マイクロカプセル５
ｇを加える。マイクロカプセルはシルバーソン(Silvers
on) ホモゲナイザー（２．５４cmチューブ状ホモゲナイ
ズプローブ及び高剪断スクリーンを装備したモデルＬ４
Ｒ）を用いて６０秒間ホモゲナイズすることにより分散
させた。
【００６３】再懸濁された球は浮遊技術を用いて完全
（ガス含有）及び破裂球に分けた。ガス含有球は１時間
かけると表面に浮遊することがわかり、必要なガスを含
有しない沈降分画からデカントした。分離プロセスは遠
心で加速することができる。５０００×ｇで３０秒間の
遠心であれば２つの分画を分ける上で十分である。
【００６４】分離後に完全マイクロカプセルをラクトー
ス及びプルロニックＦ６８の存在下で凍結乾燥させた。
凍結乾燥に関して最適の条件ではラクトース５０mg及び
プルロニックＦ６８ ５mg含有水５ml中にマイクロカプ
セル３０mgを再懸濁した。凍結乾燥されたマイクロカプ
セルは単分散分布を得るため液体（例えば、水、塩水）
に再分散させることができる。例２ 例１のプロセスを繰り返したが、但し第一ステップでは
下記の差異がある：遠心アトマイザーを二液ノズルの代
わりに用いた；入口温度は１５０℃であった（出口空気
温度はなおも１０５℃に維持される）；圧縮空気は１．
０〜６．０×１０５Paでノズルに供給した。ホイールを
２０〜４０，０００rpm で回転させ、液滴しかる後マイ
クロカプセルを放出させたが、その数平均径は１．０〜
８．０μｍ範囲内であった。例３ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記のよ
うに変更した。一部のマイクロカプセル（０．５ｇ）を
２５００mHz で３００〜３５０ワット時のマイクロ波熱
を受けるようにマイクロ波オーブンで加熱した。これは
モノマーｒＨＡの（ゲル透過クロマトグラフィーで測定
したところ）９０〜９５％が不溶性であるマイクロカプ
セルを生じ、この熱固定の結果としてそれらのインビト
ロエコー源性半減期は数秒間から３０分間以上に増加し
た。例４ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記のよ
うに変更した。一部のマイクロカプセル（０．５ｇ）を
ガラスバイアル中にアルゴン下で密封した。バイアルを
４℃に冷却し、しかる後60Coγ線照射源で照射して、１
５．０kGy 線量のγ線を放出させた。照射によりモノマ
ーアルブミンの１０〜１５％が不溶性であるマイクロカ
プセルを得た。例５ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記のよ
うに変更した。一部のマイクロカプセル（０．５ｇ）を
ガラスバイアル中にアルゴン下で密封した。バイアルを
４℃に冷却し、しかる後60Coγ線照射源で照射して、５
０．０kGy 線量のγ線をマイクロカプセルに放出させ
た。照射後にマイクロカプセルを５０℃で６時間酸素中
でインキュベートした。照射によりモノマーｒＨＡの５
０〜６０％が不溶性であるマイクロカプセルを得た。例６ 例１又は２のプロセスの第二ステップにおいて下記のよ
うに変更した。
【００６５】一部のマイクロカプセル（０．５ｇ）を
ａ）１．５％グルタルアルデヒド、ｂ）２．０％ジフタ
ロイルクロリド又はｃ）５．０％ホルムアルデヒドを含
有したエタノール、クロロホルム又は塩化メチレン５ml
中に再懸濁した。マイクロカプセルを１０分間〜３時間
にわたり様々な時間で攪拌した。マイクロカプセルを濾
取し、過剰の架橋剤を除去するため５％エタノールアミ
ン含有の原有機緩衝液で十分に洗浄した。最後に、マイ
クロカプセルを有機溶媒で洗浄し、真空乾燥して残留溶
媒を除去した。不溶性の程度はこの方法により５〜１０
０％で変動させて、１〜２分間から１時間を超えるまで
インビトロエコー源性半減期を伸ばすことができる。例７ マイクロカプセル形成及び殻の不溶化の２つの独立ステ
ップは単一プロセスに合わせてもよい。この例におい
て、マイクロカプセル形成及びポリマー物質の不溶化は
スプレードライプロセス中で同時に行われる。
【００６６】ｒＨＡの溶液を蠕動ポンプで小さな反応室
に供給し、別の供給ラインで適切な架橋剤、例えばグル
タルアルデヒド、ジフタロイルクロリド又はホルムアル
デヒドの５％溶液を供給した。反応室内における残留時
間は架橋剤とタンパク質との初期付加物形成が行われる
が、但しタンパク質内架橋が妨げられるような時間であ
った。反応容器出口から揮発性溶媒を取り扱える特別に
適合化されたスプレードライユニットに設置された二液
ノズルアトマイザーに直接供給した。スプレードライの
条件は例１で示されたとおりであった。マイクロカプセ
ルを室温で乾燥インキュベートしてタンパク質内架橋を
形成させ、しかる後５％エタノールアミン含有エタノー
ルに懸濁して残留架橋剤を不活化させた。マイクロカプ
セルの十分な洗浄を行い、最後にマイクロカプセルを真
空乾燥させて残留溶媒を除去した。例８：マイクロカプセル中における遊離モノマーｒＨＡ
のアッセイ エタノール１ml容量を２０mlガラスボトル中のマイクロ
カプセル１００mgに加え、３０秒間音波処理した。この
懸濁液にＨ２Ｏ１９mlを加えた。
【００６７】混合液をベンチトップ遠心機〔ギルソン(G
ilson)〕で２０秒間遠心し、透明な分画を調べた。その
アッセイは分画５０mlを島津ＬＣ６Ａ ＨＰＬＣに自動
充填し、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を用い
て１ml/minの流速でＴＳＫゲル透過カラムでクロマトグ
ラフィーに付すことにより実施した。
【００６８】ｒＨＡモノマーを表すピーク高さを記録
し、モノマーｒＨＡ１〜１０mg/ml の標準曲線を用いて
モノマーの濃度を調べるために用いた。
【００６９】遊離モノマーｒＨＡ％は固定マイクロカプ
セルにおけるモノマー濃度を測定して非固定マイクロカ
プセルのモノマー濃度のパーセンテージとしてこの数値
を表すことにより計算した。結果は図２で示されてい
る。
【００７０】（例１で記載されたような）オーブン中に
おけるスプレードライマイクロカプセルの加熱は検出し
うるモノマーの量を減少させる（図２参照）。検出しう
るモノマーｒＨＡに関するこの減少は前記ＨＰＬＣ法で
調べることができない不溶性ポリマー中へのモノマーｒ
ＨＡの変性及び架橋に起因する。
【００７１】ｒＨＡモニターレベルを評価するためにＨ
ＰＬＣ法を用いた場合、１５分間のインキュベート後に
ｒＨＡマイクロカプセルに存在する遊離モノマーｒＨＡ
がないことは図２から明らかである。しかしながら、更
に長時間加熱することでｒＨＡマイクロカプセルを更に
架橋することもなお可能である。
【００７２】この延長加熱によりマイクロカプセル架橋
レベルを増加させ、ひいてはそれに対応して更に耐圧性
である強度が増加したマイクロカプセルを生じる。
【００７３】インキュベートの温度及び時間の慎重なコ
ントロールにより、架橋（及びひいては耐圧性）範囲が
コントロールされたマイクロカプセルを得ることができ
る。例９：ｒＨＡマイクロカプセルの耐圧性に関する１７５
℃でのインキュベート時間の効果 １バッチのｒＨＡマイクロカプセルを５ｇずつ分け、図
３で示されたように様々な時間にわたり１７５℃でベー
キングした。
【００７４】熱固定後に遊離モノマーの量を例８で記載
されたように調べた。示された各々のインキュベートに
関して、検出しうるモノマーｒＨＡはなかった。
【００７５】熱固定されたマイクロカプセルは（前記の
ような）フリッチュ遠心ミルを用いて離解させ、完全な
空気含有マイクロカプセルを前記浮遊技術で回収した。
回収されたマイクロカプセルを０．５×１０８カプセル
/ml の濃度でプルロニックＦ６８（１mg/ml)含有Ｈ２Ｏ
に懸濁した。
【００７６】再懸濁された空気含有マイクロカプセルは
この懸濁液を密閉容器（２５mlポリスチレン容器）に含
有させて５０mlシリンジで圧力を加えることにより高い
気圧に付した。
【００７７】評価された各々の圧力に関して、個々のマ
イクロカプセル懸濁液を選択された圧力まで加圧し、こ
の圧力で５秒間維持してから、圧力を解放した。分析さ
れる各懸濁液について圧力増加は３回実施した。密閉容
器における圧力はＲＳ把持マノメーターで評価した。
【００７８】加圧後にマイクロカプセル懸濁液は光学顕
微鏡検査及び画像分析により評価し、空気含有／非空気
含有マイクロカプセル％を評価した。この分析は空気含
有マイクロカプセルのみが超音波エコーコントラストを
高める上で機能的であることから実施される。
【００７９】図３でみられるように、例１で記載された
ように１７５℃で６０分間かけて固定されたマイクロカ
プセルはそれらがこの実験に付されたすべての圧力にお
いて安定である。
【００８０】この特定温度（１７５℃）におけるインキ
ュベートの長さの慎重なコントロールにより、異なる架
橋度であって、ひいては様々な圧力増加度に耐性である
マイクロカプセルのバッチを産生することができる。
【００８１】インキュベートの長さ及び温度を調整する
ことによる架橋のこの慎重なコントロールを用いた場
合、特に所定圧力増加に耐えるように考えられた空気含
有マイクロカプセルのバッチを産生することができる。
【００８２】マイクロカプセルを架橋するために用いら
れる温度はインキュベート時間の長さと同様に無限に変
えることができる。例１０：マイクロカプセル分類 本発明のプロセスの利点は微小球の中間サイズ及びサイ
ズ分布をコントロールできることである。しかしなが
ら、更に所望であれば例えば浮遊により望ましいサイズ
を選択することができる。微小球の均一分散液におい
て、大きな粒子ほど大粒子の低密度性（封入された空気
が多い）のために小さな粒子よりも速く表面に上昇す
る。このため、分散液を放置することにより、粒度分布
は時間と共にいかなる溶液レベルにおいても変化する。
【００８３】マイクロカプセルをガラスボトルに６％w/
v 塩化ナトリウム及び０．１％w/vプルロニックＦ６８
を含有した水溶液２０００mlに分散させて、約１６５mm
の液体カラムを得た。サンプリングチューブは定期間隔
でサンプルを除去できるように上液表面の５０mm下にお
いた。
【００８４】放置時間及び塩化ナトリウム濃度を変える
ことにより、様々な粒度分布を得て、マイクロカプセル
を２μｍまで分類することができた。
【００８５】分類に関する他の湿式技術としては流体力
学クロマトグラフィー及び電場流動分別がある。傾瀉及
び交差流動分離の原理を用いた“乾燥”技術はミクロス
プリット(Microsplit)〔ブリティッシュ・レム(British
Rem.)〕、ジグ‐ザグ(Zig-Zag) 〔アルパイン(Alpin
e)〕及びターボ(Turbo) 〔ニッスイン(Nissuin) 〕分類
機の形で市販されている。ニテッツー・マイニング社(N
itettsu Mining Co)で製造されたエルボージェット分類
機は異なる原理（コアンダ効果）を用いるが、マイクロ
カプセルの分類に関しても良い結果を出すことができ
る。アトマイザーの構造に関する詳細 図１において、参照数字１は供給装置を表す。２は気流
パターンの効果的なコントロールを確実にするシーリン
グ空気分散機である。渦巻き空気は羽根車アトマイザー
の周囲に向けられる。３はロータリーアトマイザー又は
ノズルアトマイザーである。４はクリーニングのため容
易にはずすことができるステンレススチール連結パイプ
システムを示す。５は室内のトップにアクセスするため
のステップである。６は室内蓋の持上げ時における気圧
式リフト装置の作動用空気バルブに関するスイッチであ
る。７は粉末及び排出乾燥空気が分離される高効率ステ
ンレススチールサイクロンである。８は粉末が回収され
るガラスジャーである。９は中央に位置する計器盤であ
る。１０は３相モーターを備えた遠心排気ファンであ
る。１１は気流コントロール用のダンパーであり、１２
は乾燥空気温度を３５０℃以内にする電気エアヒーター
である。乾燥空気温度はパーセンテージタイマースイッ
チを用いて連続的に調節できる。最大粉末消費は７．５
kWである。蒸発能力 乾燥空気 入口空気温度 出口空気温度 蒸発能力 85kg/h 150℃ 80℃ 1.3kg/h 85kg/h 170℃ 85℃ 1.7kg/h 80kg/h 200℃ 90℃ 2.5kg/h 80kg/h 240℃ 90℃ 3.4kg/h 75kg/h 350℃ 90℃ 7.0kg/h重量及び寸法 重量 280kg 長さ 1800mm 高さ 2200mm 幅 925mm電力 ．ユニットは４４０、４１５、４００、３８０、２
２０、２００Ｖの交流電圧において３相電源（５０又は
６０Hz）のみで操作することができる。
【００８６】液体又は生成物と接触するすべての部分は
酸耐性ステンレススチールAISI 316から構成されてい
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明のプロセスの第一段階で適切なス
プレードライ装置の全面片側からの部分切欠斜視図であ
る。
【図２】図２は微小球壁（このケースではアルブミン）
の固定度が本プロセスの第二ステップで温度及び加熱時
間を変えることでどのようにコントロールされるについ
て示したグラフである。
【図３】図３は微小球の耐圧性が本プロセスの第二ステ
ップで加熱時間の長さを変えることでどのように変動さ
れるについて示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョンソン、リチャード アラン イギリス国ノッティンガム、キャッスル、 ブールバード、キャッスル、コート、デル タ、バイオテクノロジー、リミテッド内 (72)発明者 シーニア、ピーター ジェームズ イギリス国ノッティンガム、キャッスル、 ブールバード、キャッスル、コート、デル タ、バイオテクノロジー、リミテッド内 (72)発明者 ヒース、デイビッド イギリス国ノッティンガム、キャッスル、 ブールバード、キャッスル、コート、デル タ、バイオテクノロジー、リミテッド内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】マイクロカプセルの３０％以上が２μｍ範
    囲内の径を有し、少くとも９０％が１．０〜８．０μｍ
    範囲内の径を有する、ヒト血流中に注入されうる滅菌中
    空マイクロカプセル。
  2. 【請求項２】径の四分位数範囲が２μｍ以下であり、径
    の中央値が２．０〜８．０μｍである、ヒト血流中に注
    入されうる滅菌中空マイクロカプセル。
  3. 【請求項３】マイクロカプセルの少くとも９０％が１．
    ０〜８．０μｍ範囲内の径を有し、マイクロカプセルの
    壁におけるタンパク質の少くとも５０％ｗ／ｗが１％Ｈ
    Ｃｌで２分間にわたる抽出に耐えるように架橋されてい
    る、ヒト血流中に注入されうるタンパク質壁の滅菌中空
    マイクロカプセル。
  4. 【請求項４】タンパク質の少くとも９５％が前記のよう
    に架橋されている、請求項３に記載の滅菌中空マイクロ
    カプセル。
  5. 【請求項５】マイクロカプセルの少くとも１０％が、水
    に懸濁されたとき、破裂、崩壊又は水の浸入なしに２．
    ６６×１０Ｐａ圧力の０．２５秒間適用から残存するこ
    とがでる、径が１．０〜１０．０μｍのヒト血流中に注
    入されうる滅菌中空マイクロカプセル。
  6. 【請求項６】各マイクロカプセルがマイクロカプセルの
    形成前に水溶性である物質から形成された壁を有してい
    る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の滅菌中空マイ
    クロカプセル。
  7. 【請求項７】乾燥粉末の形態である、請求項１〜６のい
    ずれか一項に記載の滅菌中空マイクロカプセル。
  8. 【請求項８】非経口注入しうる液体媒体に懸濁された、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の滅菌中空マイクロ
    カプセル。
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