KR0129861B1 - 진단용 약제의 제조방법 - Google Patents

진단용 약제의 제조방법

Info

Publication number
KR0129861B1
KR0129861B1 KR1019920703116A KR920703116A KR0129861B1 KR 0129861 B1 KR0129861 B1 KR 0129861B1 KR 1019920703116 A KR1019920703116 A KR 1019920703116A KR 920703116 A KR920703116 A KR 920703116A KR 0129861 B1 KR0129861 B1 KR 0129861B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
microcapsules
protein
hollow
sterile
product
Prior art date
Application number
KR1019920703116A
Other languages
English (en)
Inventor
데릭 서튼 앤드류
알랜 존슨 리챠드
제임스 시니어 피터
히스 데이비드
Original Assignee
데이비드 해스
안다리스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10693031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR0129861(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 데이비드 해스, 안다리스 리미티드 filed Critical 데이비드 해스
Application granted granted Critical
Publication of KR0129861B1 publication Critical patent/KR0129861B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/225—Microparticles, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B01J13/043—Drying and spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S516/00—Colloid systems and wetting agents; subcombinations thereof; processes of
    • Y10S516/924—Significant dispersive or manipulative operation or step in making or stabilizing colloid system
    • Y10S516/928—Mixing combined with non-mixing operation or step, successively or simultaneously, e.g. heating, cooling, ph change, ageing, milling

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(i). 중간체 마이크로캡슐을 얻기 위하여 벽형성재의 용액 또는 분산액을 분무건조하고 및 (ii). 최소한 중간체 마이크로캡슐의 외부의 수용성을 저하시키는 단계를 포함하는 방법에 의하여 마이크로캡슐이 제조된다.
적절한 벽형성재에는 알부민 및 겔라틴과 같은 단백질이 포함된다. 마이크로캡슐은 벽두께가 40-500nm이며 초음파 영상법에 유용하다. 중간크기, 입도분포 및 벽형성재의 불용화 정도와 가교결합도를 조절하면 신규의 소구체제제가 생성될 수 있다.

Description

본 발명은, 초음파 영상법(ultrasound imaging)을 보강하는 중공(中空)형 단백성 마이크로캡슐을 포함하는 진단약의 제조방법에 관한 것이다.
체내의 기포가 초음파 심장검사법에 의해 이용될 수 있다는 사실은 얼마간 공지되어 왔다. 액제를 함유하고 있는 기포는 상기 목적을 위하여 혈류(血流)에 주사될 수 있다. (하기 문헌을 참조할 것, 오퍼(Ophir)등 (1980)의 초음파 영상법(ultrasonic imaging)2, 67-77여기서 오퍼 등은 교원막에 기포를 고정시켰으며, US-A-4 446 442(셔링(Schering)) 및 EP-A-131 540(셔링) EP-A-224934 및 EP-A-324938은, 알부민 용액의 음파처리에 의하여 제조된 기포의 사용법을 개시하고 있다. 그러나, 기포의 입도분포는 명백히 조절불가능하며, 좌심실에 압력이 걸렸을 때 기포는 사라진다. (샤피로 (Shapiro)등 (1990) J, Am. Coll. Cardiology, 16(7), 1603-1607).
EP-A-52575는, 같은 목적을 위하여, 내부에 가스를 담고 있는 고체 입자를 개시하고 있는데, 가스는 혈류 중 입자로부터 방출된다.
EP458 745(신테티카(Sintetica))는 폴리락티드 및 폴리글리콜라이드와 같은 합성 폴리마의 계면 중합에 의한 공기 또는 가스 충진 마이크로발룬(Microballoon)의 제조방법을 개시하고 있다. WO91/12823(델타(Delta))는 알부민을 사용하여 유사한 방법을 개시하고 있다. 휘틀리(Wheatly) 등(1990) Biomaterials 11, 713-717은 직경 30㎍이상의 소기포를 형성하기 위한 알긴산염의 이오노트로픽 겔화(inotropic gelation)를 개시하고 있다. WO 91/09629는 초음파 대비제(Ultrasound contrast)용으로서의 리포솜을 개시하고 있다.
본 발명자들은, 마이크로 캡슐 형성제의 용액을 분무한 후 형성된 마이크로캡슐을 불용화하는 방법이 개선된 제품을 만드는 수단이 된다는 것을 발견하였다. 프리지보로우스키(Przyborowski)등 (1982, Eur. J. Nucl. Med. 7, 71-72)은 라디오 라벨을 위한 분무-건조에 의하여 인체혈청알부민(HSA)소구체를 제조하고 계속하여 폐의 신티촬영 영상법(scintigraphic imaging)에 이용하는 방법을 개시하고 있다. 그 소구체가 중공형이라는 언급은 없었으며, 본 발명자들이 반복하여 검토한 결과, 단지 고형 소구체만이 제조되었다. 입자가 중공형이 아니면 초음파 심장검사용으로는 적절하지 않다. 또한, 소구체가 1단계 공정에 의하여 제조되었는데, 이것은 초음파심장 검사법에 적절한 소구체를 제조하는데는 절절치 못하다는 것을 본 발명자들은 발견하였으며; 종전의 방법에 있어서는 소구체로부터 변성되지 않은 알부민을 제거할 필요가 있었으며(본 발명자들의 방법에세는 불필요);광범위한 입도의 소구체가 얻어져 별도의 선별작업이 필요하였다. 따라서, 프리지보로우스키등의 방법은 초음파 영상법에 유용한 소구체의 제조방법으로서는 분명하지 않을 뿐만 아니라, 제조된 입자도 상기 목적에는 부적절하였다.본 발명자들은 종전의 기술을 능가하는 괄목할 만한 개선된 방법을 고안하였다.
프리지보로우스키등의 문헌은 폐 신티촬영용 알부민 입자를 얻는 방법에 관한 기존의 2가지 문헌을 참고로 하고 있다. 알드리치(Aldrich) 및 존스톤(Johnston)(1974)의 Int. J. Appl. Rad. Isot. 25, 15-18은 직경, 3-70㎛ 의 입자를 발생시키기 위하여 스피닝 디스크를 사용하는 방법을 개시하였는데 이들 입자는 다음에 가열 오일 중에서 변성된다. 오일은 제거되고 입자는 방사성 동위원소를 라벨된다. 라주(Raju)등 (1978) Isotopenpraxis 14(2), 57-61에서도 동일한 스피닝 디스크 기술을 사용하였으나 단순히 입자를 가열함으로서 알부민을 변성시켰다. 어느 경우에도 중공형 마이크로 캡슐에 관한 언급은 없었으며 제조된 입자도 초음파 심장검사용에는 적합하지 않았다.
본 발명의 하나의 목적은 마이크로 캡슐을 얻기 위하여 벽 형성체 용액 또는 분산액을 분무시키는 제1단계를 포함하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 위의 방법으로 얻어진 입자는 , 최소한 상기 마이크로캡슐의 외부의 수용성을 저하시키기 위한 제2단계의 처리를 한다.
상기 두 단계는 단일 공정으로 수행되거나, 제1단계의 중간 생성물을 수집하여 제2단계에서 별도로 처리될 수도 있다. 이들 두가지 방법을 이하에서는 1단계 방법 및 2단계 방법이라고 칭한다.
벽형성재 및 공정의 조건은., 생성물이 사용조건하에서 충분히 무독성 및 비면역성이 되도록 선택되어야 하는데, 사용조건은 투여량 및 치료기간에 따라 분명하게 좌우된다. 벽형성제는 전분 유도체, terr-부틸옥시카르보닐메틸 폴리글루타메이트와 같은 합성 폴리마(미합중국 특허 제 4,888,398호)또는 폴리덱스트로스와 같은 다당류가 될 수 있다.
일반적으로, 벽형성재는 가장 친수성이며 생분해성이 있으며 생리학적으로 양립할 수 있는 폴리마로부터 선택될 수 있다. 이와 같은 폴리마 중에서, 수용성이 낮은 다당류, 폴리락테드 및 폴리글리콜라이드와 이들 공중합체, 락티드 및ε-카르로락톤, δ-발로락톤과 같은 락티드의 공중합체, 폴리펩티드 및 겔라틴, 콜라겐, 글로불린 및 알부민과 같은 단백질을 선택할 수 있다. 기타 적절한 폴리마에는, 폴리-(올토)에스테르 (US-A-4, 093,709; US-A-4,131,648; US-A-4,138,344: US-A-4,180,646을 참조할 것) ; DEXON( J. Heller(1980) Bioma terials 1, 51)과 같은 폴리 락트산 및 폴리글리콜산과 이들 공중합체; 폴리(DL -락티드 -co -δ- 카프로락톤), 폴리(DL -락티드 -co -δ- 발로락톤), 폴리(DL -락티드 -co -g- 부티로락톤), 폴리알킬시아노아크릴레이드 ; 폴리아미드, 폴리히드록시부티레이트 ; 폴리디옥사논; 폴리-β-아미노케톤(Polymer 23(1982), 1693); 폴리포스파진(Science 193(1976), 1214; 및 고분자 무수물(Polynhydride)이 포함된다. 생물학적으로 분해가능한 폴리마에 관한 참고자료는 알. 랭거(R. Langer)등 (1983) Macromol. Chem. Phys. C23, 61-125에서 발견할 수 있다. 폴리글루탐산 및 폴리아스파트산과 같은 폴리아미노산 및 그들 유도체, 즉 저급알코올 또는 글리콜과의 부분 에스테르도 사용될 수 있다. 이와 같은 폴리마 중 하나의 유용한 예로는 폴리-(t-부틸-글루타메이트)가 잇다. 메티오닌, 루신, 발린, 프로린, 글리신, 알라민 등과 같은 기타 아미노산과 공중합체도 가능하다. 최근 조절된 생분해성을 지닌 폴리글루탐산 및 폴리아스파트산의 신규 유도체가 보고되고 있다 (여기에 참고로 인용한 재 87/03891;US 4,888,398 및 EP130 935로 참고할 것.) 이들 폴리마( 및 기타 아미노산과의 공중합체)는 다음과 같은 형태의 일반식을 갖는다.:
-(NH-CHA-CO)×(NH-CHX-CO)y
여기서 X는 아미노산 잔기의 측쇄 및 A는 일반식이 -(CH2)nCOOR1R2OCOR(ⅠⅠ)인 그룹을 나타내는데, R¹및 R²는 H 또는 저급 알킬, 및 R은 알킬 또는 아릴 ; 또는 R 및 R¹은 치환 또는 불치환 결합멤버에 의하여 서로 연결되어 5- 또 6-원자 고리를 형성한다.
A는 또한 하기 일반식(Ⅰ) 및 (ⅠⅠⅠ)의 그룹 및 대응무수물을 나타낼 수 있다.;
-(CH2)n COO-CHR1COOR (Ⅰ) 및
-*(CH2)n CO(NH-CHX-CO)m NH-CH(COOH)-(CH₂)p COOH (ⅠⅠⅠ)
이들 일반식에서, n,m 및 p는 낮은 정수(5미만)이며, x 및 y는 분자량이 5000이상이 되도록 선택된 정수이다.
상기 폴리마는 본 발명에 의하여 소구체를 제조하는데 적절한 것들인데, 치환체 R, R¹, R² 및 X의 특성에 따라, 강도, 탄성 및 생분해성과 같은 벽의 특성이 조절된다. 예를 들면 X는 메틸(알라닌), 이소프로필(발린), 이소부틸(루신 및 이소루신) 또는 벤질(페닐 알라닌)일 수 있다.
바람직하게는, 벽형성제는 단백질상일 수 있다. 예를 들면, 그것은 콜라겐, 겔라틴 또는 (혈청)알부민일 수 있는데, 각 경우에 있어서 인체를 근원으로 하고 있는 것이 바람직하다.(즉, 인체로부터 유도된 또는 그 구조면에서 인체 단백질에 대응하는 것). 가장 바람직하게는, 그것은 공혈(供血)로부터 또는, 이상적으로는, HA를 발현하기 위하여 형질전환 또는 형질이입된 미생물(세포주를 포함하는)의 발효로부터 유도된 인체혈청알부민(HA)이다.
HA의 발현기술(이 용어는, EP-A-322094의 것들 및 단일 알부민의 폴리마와 같은 인체 알부민의 유사체 및 단편을 내포한다.)은 예를 들면, EP-A-201239 및 EP-A-286424에 개시되어 있다. 이들 모든 문헌을 여기서 참고로 인용한다. HA의 유사체 및 단편은 (ⅰ)본 발명의 공정에서 마이크로캡슐을 형성할 수 있으며 (ⅱ)아미노산 배열의 최소한 50%(바람직하게는, 75%, 80%, 90% 또는 95%)의 연속적인 영역이, 인체 알부민의 최소한 50%(바람직하게는, 최소한 75%, 80%, 90% 또는 95%의 연속적인 영여과 최소한 80% 상동성(바람직하게는, 최소한 90%, 95% 또는 99% 상동성)인 모든 폴리펩티드를 포함한다. DNA 재결합기술에 의하여 생성된 HA는 특히 바람직하다. HA는 당분야에 공지된 바와 같이, 효모 또는 기타 미생물에서 HA-코드화 누클레오티드 배열을 발현시키고 생성물을 정제함으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 물질들은 혈청 유도물질과 결합된 지방산을 결여하고 있다. 바람직하게는, HA는 실질적으로 지방산이 없는데; 즉 혈청유도물질의 1% 미만의 지방산을 함유한다. 바람직하게는, 지방산을 HA에서 검출되지 않는다.
하기 바람직한 구체예에서, 본 발명자들이 선호하는 단백질이라는 용어가 사용되었는데, 그러나, 앞에서도 논의한 바와 같이, 생물학적으로 양립할 수 있는 기타 벽형성재도 사용될 수 있다는 점을 이해하여야 한다.
단백질 용액 또는 분산액은, 특히 단백질이 알부민일 경우, 바람직하게는 0.1-50%w/v, 좀 더 바람직하게는 약 5.0-25.0% 단백질이다. 약 20%가 최적치이다. 벽형성재의 혼합물도 사용될 수 있는데, 이 경우 상기 백분율은 벽형성재의 총량을 기준으로 한 것이다.
분무될 제제는 벽형성제외에 용매 또는 캐리어액을 함유할 수 있다. 즉, 수상(水相)은 안정제로서 설탕 및 폴리마와 수용성 친수 화합물을 1-20 중량% 함유할 수 있는데, 예를 들면, 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 겔라틴, 폴리글루탐산 및 전분, 덱스트란, 한천, 크산탄(xanthan) 등과 같은 다당류가 있다. 최종 소구체 제품이 사용전에 부유되는 캐리어액으로서 유사한 수상이 사용될 수 있다.
생리학적으로 수용가능한 대부분의 유화제가 사용될 수 있는데 (0.1-5중량%), 예를 들면 겨란 렉시틴, 완두콩 렉시틴 또는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 디팔미토일 포스파티딜 콜린 또는 포스파티딜 콜린과 같은 포화 합성 렉시틴 또는 디오레일 콜린 또는 디리노레일 포스파티딜 콜린과 같은 불포화 합성 렉틴과 같은 합성렉틴이 있다. 유화제는 또한 유리 지방산, 지방산과, 폴리옥시프로필렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜과 같은 폴리옥시알킬렌 화합물의 에스테르 ; 지방 알코올과 폴리옥시알킬렌 글리콜의 에스테르; 지방산과 폴리옥시알킬화 소르비탄의 에스테르; 비누; 글리세롤-폴리알킬렌 스테아레이트; 글리세롤-폴리옥시에틸렌 리시놀리에이트; 폴리알킬렌 글리콜의 단독 및 공중합체; 폴리에톡시화 대두유와 아주까리유 및 그 수소화 유도체 ; 수크로오스 또는 기타 탄수화물과 지방산, 지방알코올의 에테르 및 에스테르 (이들은 임의로 폴리옥시알킬화 된다 ); 포화 또는 불포화 지방산, 글리세리드 또는 대두유 및 수크로오스의 모노; 디- 및 트리글리세리드가 있다.
소구체의 벽에 첨가제가 첨합되어 분산성, 탄성 및 수투과성과 같은 물리적 특성을 변환시킬 수 있다.
유용한 첨가제 중에서, 지방, 왁스 및 고분자 탄화수소와 같이, 수투과성을 감소시키기 위하여 벽을 소수화(疎水化)할 수 있는 화합물을 선택할 수 있다. 주입할 수 있는 액체 캐리어에서 소구체의 분산성을 개선시키는 첨가제는 인지질(phospholipid)과 같은 양친매성(兩親媒性)화합물인데, 이들도 수투과성 및 생분해성의 속도를 증가시킨다.
벽의 탄성을 증가시키는 첨가제는 이소프로필 미리스테이트 등과 같은 가소제이다. 또한 매우 유용한 첨가제는 벽 자체의 폴리마와 유사하나 상대적으로 저분자량인 폴리마로 구성된다. 예를 들면 벽 형성재로서 폴리락틱/폴리글리콜릭형의 공중합체를 사용할 경우, 벽의 특성은 첨가제로서 저분자량(1,000-15,000달톤)의 폴리글리콜리드 또는 폴리락티드를 첨합시킴으로써 유리하게 변환될 수 있다. (유연성 및 생분해성이 강화된다.) 저분자량으로 조절된 폴리에틸렌 글리콘(예를 들면 PEG 2000)도 유용한 연화 첨가제이다.
벽에 첨합되는 첨가제의 양은 필요에 따라 극히 가변적이다. 어떤 경우에는 첨가제가 전해 사용되지 않으며; 다른 경우에는 벽에 대하여 약 20중량% 에 달할 수 있는 첨가제가 가능하기도 한다.
이하에서 단백질제제(protein preparation')라고 칭하는 단백질 용액 또는 분산액(바람직하게는 용액)은, 적절한 기술로 미립화 및 분무-건조되어 직경 1.00-50.0㎛의 분리된 마이크로캡슐이 된다. 이들 수치는 마이크로캡슐 모집단의 최소 90%를 가르키는데, 직경은 쿨터 마스터 사이저 투(Coulter Master Sizer II)로 측정된다.
마이크로캡슐이라는 용어는 공간을 동반하고 있는 중공형 입자를 의미하는데, 상기 공간은 가스 또는 증기로채워지나 어떠한 고형물질도 포함되지는 않는다. 영국에서 Maltesers(등록상표)로서 판매되고 있는 과자류를 닮은 벌집형 입자는 형성되지 않는다. 공간이 전체적으로 포함될 필요는 없으며 (그것이 바람직하기는 하나), 마이크로캡슐 이 일반적으로 구형이기는 하나 정확하게 구형일 필요는 없다. 마이크로캡슐 이 구형이 아니면, 상술한 직경은, 구형이 아닌 마이크로캡슐과 동일한 질량 및 동일한 용적의 공간을 지닌 구형 마이크로캡슐에 해당하는 직경을 의미한다.
미립화 방법은, 가압하에 최소한 하나의 오리피스를 통하여 제제를 주입하거나, 온(溫) 공기 또는 기타 불활성 가스 챔버에서 원심분무기를 사용하여, 단백질 제제의 에어로졸을 형성하는 것을 포함한다. 챔버는, 분출된 최대 방울이 건조전에 벽에 충돌하지 않을 정도로 충분히 커야 한다. 챔버의 가스 또는 증기는, 초음파 심장검사시의 마이크로캡슐의 복용에 수반되는 량으로 혈류에 투약될 때, 청결하고(즉, 바람직하게는 무균성 및 발열성 물질이 없는) 비독성이어야 한다. 단백질제제로부터의 액체의 증발속도는 중공형 마이크로캡슐이 형성될 수 있도록 충분히 높아야 하나, 마이크로캡슐 이 파열되도록 높아서는 안된다. 증발 속도는, 가스의 유속, 단백질 제제내의 단백질 농도, 액체 캐리어의 특성, 용액의 공급속도 및 가장 중요한 것은, 에어로졸이 당면하는 가스온도를 변화시킴으로써 조절될 수있다. 수중 알부민 농도가 15-25%일 경우, 불활성 가스온도가 최소 약 100℃, 바람직하게는 최소 110℃이면 일반적으로 중공형이 충분히 보장되며, 캡슐이 파열되지 않고 온도가 250℃까지 높아질 수 잇다. 적어도 알부민의 경우에는, 약 180-240℃, 바람직하게는 약 210-230℃및 가장 바람하게는 약 220℃가 최적온도이다. 본 발명의 1단계식에 있어서, 상기 온도는, 벽형성재의 최소 일부(통상적으로 외부) 및 흔히는 실질적으로 벽형성재의 전부를 불용화하는데 충분하다. 에어로졸이 당면하는 가스의 온도는, 에어로졸이 운반되는 속도 및 단백질제제의 액체량에도 좌우되기 때문에, 출구온도를 감시하여 챔버내의 적절한 온도를 유지할 수 있다. 출구온도가 40-150℃인 것이 적절한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이와 같은 인자와는 별도로, 유속을 조절하는 것은 다른 매개변수를 조절하는 것 만큼 유용하지는 않은 것으로 밝혀졌다.
2단계 방법에 있어서, 중간체 마이크로캡슐은 통상적으로96-98 % 의 단량체 HA를 포함하며 초음파 영상법에 있어서 한정된 생체내 수명을 갖는다. 그러나 그들은 초음파 영상법에 사용되거나, 2단계 공정중 제2단계가 수행되기 전에 저장 및 운송될 수 있다. 따라서 이들은 다른 관점에서 본 발명을 형성한다.
공정중 제2단계에 있어서, 제1단계에서 제조된 중간체 마이크로캡슐은, 별로 불용성 및 불활성이 아니어서 생분해성이 아닌 반면에, 고정되어 수용성이 저하되어 보다 장시간 지속되게 된다. 이 단계도 마이크로캡슐을 강화시켜서, 그들은 복용의 고통, 결관전단 및 심실내압을 보다 잘 견디게한다. 마이크로캡슐이 파열되면, 그들은 에코원성이 떨어지게 된다. 슈나이더(Schneider)등 (1992), Invest. Radiol. 27, 134-139는 알부민 소기포를 초음파 처리한 종전기술은 이와 같은 강도를 지니지 못하며 통상적인 좌심실의 압력을 받으면 그 에코원성(echogenicity)을 신속히 상실한다는 것을 나타내었다. 본 공정의 제2단계는, 가열(예를 들면 극초단파열, 방사열 또는 종래의 오븐내의 열공기), 이온화 방사선 조사(예를 들면 10.00-100.0 KGy의 감마선으로 ) 또는 포름알데히드, 글루타르알데히드, 산화에틸렌 또는 단백질 가교결합용 기타 제제를 이용하는 화학적 가교결합법을 채택할 수 있으며, 제1단계에서 형성된 실질적으로 건조한 중간체 마이크로캡슐 또는 마이크로캡슐이 용해되지 않는 적절한 용매와 같은 용액내의 상기 마이크로캡슐의 현탁액 상에서 수행된다. 본 공정의 제1단계 방식에 있어서, 글루타르알데히드와 같은 가교결합체는 분무-건조챔버에 분무되거나 또는 단백질제제가 분무되기 직전에 단백질 제제에 도입될 수 있다. 선택적으로, 챔버내 온도는 마이크로캡슐을 불용화시키도록 충분히 높을 수 있다.
중간체 마이크로캡슐과 같은 방법으로 측정된 최종 제품은, 필요할 경우 직경이 0.05-50.㎛인 마이크로캡슐로 구성될 수 있으나, 본 발명의 방법으로 0.1-20.0㎛ 및 특히 1.0-8.0㎛범위의 것을 얻을 수 있으며 이들이 초음파 심장검사용으로 바람직한 것이다. 본 발명자들은, 약 0.5-3.0㎛의 범위가 낮은 대비 영상의 생성 및 색채 도플러 영상용으로 적합한 반면에 약 4.0-6.0㎛의 범위는 예리한 영상의 생성에 보다 적합하다는 것을 알았다.
제1단계에서 생성된 제품의 칫수를 결정하는데 있어서, 제2단계에서 마이크로캡슐의 칫수가 변경될 수 있다는 사실을 고려할 필요가 있다.
본 발명의 방법을 조절하여 소정의 특성을 지닌 소구체를 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 즉, 단백질 용액이 분무노즐로 공급되는 압력은, 1.0-10.0×105Pa, 바람직하게는 2.0-6.0×105Pa 및 가장 바람직하게는 약 5×105Pa로 변할 수 있다. 기타 매개변수는 앞에서 및 이하에서 개시되는 바와 같이 변할 수 있다. 이 방법으로 신규의 소구체가 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 40%, 50%, 또는 60% 이상의 소구체가 직경 2㎛의 범위에 있으며 적어도 90%, 바람직하게는 최소 95% 또는 99%가 직경이 1.0-8.0㎛의 범위에 있는 중공형 소구체를 제공하는 것이다.
4분위수간 범위(interquarile range)는 2㎛, 중위 직경은 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0 또는 6.5㎛ 이다.
최소 30%, 40%, 50% 또는 60%의 소구체의 직경이 1.5-3.5㎛, 2.0-4.0㎛, 3.0-5.0㎛,4.0-6.0㎛, 5.0-7.0㎛ 또는 6.0-8.0㎛일 수 있다. 바람직하게는 상기 백분율의 소구체는, 1.5-2.5㎛, 2.0-3.0㎛, 3.0-4.0㎛, 4.0-5.0㎛, 5.0-6.0㎛, 6.0-7.0㎛ 또는 7.0-8.0㎛과 같이 1.0㎛범위의 직경을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95% 또는 99%의 소구체가 직경이 1.0-8.0㎛; 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95% 또는 99%의 소구체의 벽두께가 40-500nm, 바람직하게는 100-500nm; 및 소구체 벽의 단백질 중 적어도 50%가 가교결합된 중공형 소구체를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 최소 75%, 90%, 95%, 98.0%, 98.5% 또는 99% 의 단백질이 충분히 가교결합되어 2시간 동안 1% HCI 용액으로의 추출에 저항할 수 있다. 추출된 단백질은 쿠마시 블루 단백질 검정 브래드포드(Coomassie Blue protein assay, Bradford)를 사용하여 검출된다. 가교결합도는 단백질의 가열, 방사선 조사 또는 화학처리를 변화시킴으로써 조절된다. 가교결합 공정 중, 단백질 단량체는 가교결합되어 하기 실시예 8에서 알 수 있듯이, 겔침투 HPLC 또는 겔 전기영동법으로 검출되는 바와 같이, 단순한 용해방법으로는 얻을 수 없게 된다. 이미 가교결합된 물질을 계속 처리하며 더욱 가교결합시키려면 상술한 HCI추출에서도 얻을 수 없게 된다. 175 ℃로 가열하는 동안, 본 발명에 의한 r HA 소구체는 20분간에 걸쳐 약 99%의 HCI-추출가능 단백질을, 30분이면 47.5%, 40분은 83%, 60분은 93%, 80분은 97% 및 100분에서 97.8%의 HCI-추출가능 단백질이 제거된다. 따라서 양호한 가교결합 수준을 달성하기 위하여는, 소구체가 175℃로 최소 17-20분, 150℃에서 최소 80분 및 기타 온도에 따라 적당시간 가열될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 주로 직경이 1.0-10.0㎛인 중공형 소구체를 제공하는 것인데, 수중에 부유되었을 때 최소 10%의 소구체가 파열, 붕괴 또는 물로 충진됨이 없이 0.25s의 2.66×104Pa 의 압력을 견딜 수 있는 것이다. 인체 좌심실의 순간 최대 압력은 약 200mmHg(2.66×104Pa)이다. 바람직하게는, 상기와 같은 시험을 하였을 때, 50%, 75%, 90% 또는 100%가 상기 2.5s의 2.66×104Pa 의 압력을 이겨내어 에코원성을 유지한다. 생체내에서 심장의 양심실을 통과하는 동안, 바람직하게는 동일 백분율이 에코원성을 유지하게 된다.
본 발명의 주입가능한 소구체는 첨가제의 존재하 또는 부재하에 건조하게 저장되어 보존성을 개선하고 응집현상을 방지한다. 첨가제로서는 0.1-23중량 %의, 만니톨, 가락토스, 락토스 또는 수크로스와 같은 수용성이며 생리학적으로 수용가능한 화합물 또는 덱스트란, 크산탄, 한천, 전분, PVP, 폴리그루탐산, 폴리비닐알코올(PVA) 및 겔라틴과 같은 친수성 폴리마로부터 선택할 수 있다. 주입가능한 액체 캐리어상에서의 유용한 수명, 즉 유용한 에코원성 신호가 얻어지는 기간은, 필요에 따라 2,3분으로부터 수개월까지 지속되도록 조절될 수 있는데, 이것은 벽의 다공도 (多孔度), 용해도 또는 가교결합정도를 조절함으로써 수행된다. 이들 매개변수는 벽형성재 및 첨가제를 적절히 선택하고 분무-건조챔버에서의 온도 및 증발속도를 조절함으로써 조정될 수 있다.
마이크로캡슐의 응집현상을 최소화하기 위하여, 마이크로캡슐 은 적절한 불활성 의약품 첨가제와 함께, 0.5mm 스크린이 장치된 프리취(Fritsch)원심 핀 밀 또는 글렌 크레스톤(Glen Creston)공기충격 제트 밀을 사용하여 분쇄될 수 있다. 적절한 의약품 첨가제는 불활성으로 정맥내용으로 적합한 미분쇄 분말인데, 락토스, 글루토그, 만니톨, 소르네톨, 가락토스, 말토스 또는 염화나트륨 등이 있다. 일단 분쇄되면, 마이크로캡슐/의약품 첨가제 혼합물은 수성 매체에서 부유되어 비기능성의 결함있는 마이크로캡슐의 제거를 용이하게 할 수 있다. 수성상태에서 재구성될 때, 응집현상을 방지하기 위하여 흔적량의 계면활성제를 내포하는 것이 요망스럽다. 이 목적에 적합한 양이온, 음이온 및 비이온 계면활성제에는 폴럭사머(poloxamer), 소르비탄 에스테를, 폴리소르베이트 및 렉틴이 포함된다.
마이크로캡슐 현탁액은 다음에 부유되도록 방치하거나 원심분리하여 표면에 결함이 있어서 사용중에 액체가 충진되어 더 이상 에코원성이 없게 되는 결함입자를 침전시킬 수 있다.
마이크로캡슐 현탁액은 다음에 균일한 입자분포를 이루도록 재혼합되고 세척되어 , 0.15M NaCl 0.001mM 트리스 pH 7.0과 같은 정맥내 주사용으로 적합한 완충액 중에서 재구성된다. 현탁액은 냉각 건조 및 뒤어어 감마선 조사, 건조 가열 또는 산화 에틸렌 의하여 무균화처리를 위하여 일정부분으로 나눌 수 있다.
불용화 또는 고정된 마이크로캡슐의 선택적인 탈응집(deagglomeration)방법은, 폴로사머, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 렉시틴에서 선택한 계면활성제를 함유하는 수성매체에 직접 부유시키는 것이다. 탈응집은 다음에 적절한 균질기를 사용하여 달성될 수 있다. 다음에 마이크로캡슐 현탁액은 상술한 바와 같이 부유되도록 방치하거나 결함입자를 침전시키기 위하여 원심분리한 후, 상술한 바와 같이 다시 더 처리될 수 있다.
본 발명의 소구체를 건조상태로 유통될 수도 있으나, 특히 주입 후에 제한된 수명을 갖도록 고안되어 있을 때에는, 기성제제, 즉 주사용으로 마련된 수용액 캐리어내의 소구체 현탁액도 판매하는 것이 요망된다.
그러나 제품은 일반적으로 건조분말로서 공급 및 저장되어, 복용 직전에 적절한 무균, 비발열성 액체에 부유된다. 현탁액은 일반적으로, 주맥 또는 기타 혈관과 같은 정맥에 약 1.0-10.0ml 주사하여 복용된다. 약 1.0×105 ∼1.0× 1012 입자/ml의 마이크로캡슐 농도가 적절한데, 바람직하게는 약 5.0×105∼5.0× 109이다.
초음파 영상법은 다양한 동물 및 인체기관에 적용될 수 있으나, 그 주요 용도중의 하나는 심근조직 및 관류, 즉 혈류양상의 영상을 얻는데 있다.
기술적으로는 주사장치 및 영상장치로 구성되어 있는 초음파 주사장치를 이용한다. 이 장치는 소정의 영역, 이 경우에는 인체의 심장지역의 가시적 영상을 만들어낸다. 통상적으로는 진동자를 포함하여 다양한 전자부품을 수용한다. 진동자는 심장영역의 선상(扇狀)주사를 수행하는 초음파를 산출한다. 초음파는 심장영역의 다양한 부분에 의하여 반사되며 수용 진동자에 의하여 수용되어 당 분야에 공지된 펄스 반사법에 따라 처리된다. 처리된 후, 신호는 관찰을 위하여 영상장치(역시 당 분야에 공지되어 있음)로 보내진다.
본 발명의 방법에 있어서, 환자에게 주사장치가 놓여진 후, 마이크로캡슐 현탁액이 팔정맥 등을 통하여 주사된다. 대비제는 정맥을 통하여 심장의 우정맥측으로, 주폐동맥을 통하여 폐로, 폐를 지나, 모세혈관을 통하여 주동맥으로 들어가서, 최종적으로는 심장의 좌심방 및 좌심실 공동으로 흐르게 된다.
본 발명의 마이크로캡슐로, 혈액이 폐를 관통하는데 소요되는 시간, 혈류 양태, 좌심방의 크기, 승모판(mitral valve, 좌심실과 좌심방을 분리한다.)의 반응성, 좌심실 공동의 채버 칫수 및 벽운동의 이상성에 관하여 관측 및 진단을 할 수 있다. 좌심실로부터 배출된 배출비율 또는 용적 백분율은 물론 대동맥 발브의 반응성도 분석될 수 있다. 마지막으로, 조직내의 대비 양태는 어떤 부위가 적절히 관류되지 않는지를 가르키게 된다.(그런 부위가 존재할 경우).
요약하면, 이와 같은 양태의 영상은 통상적인 심장내의 혈류 특성, 발브의 반응성, 챔버의 칫수 및 벽 동작을 진단하는데 도움을 주며 심근 혈류의 잠재적 지침이 된다.
마이크로캡슐 은 정맥내 주사에 의하여 좌측심장의 촬영을 허용한다. 알부민 마이크로캡슐이 말초 정맥으로 주사되면 폐를 관통할 수 있다. 이와 같은 현상은 심근조직은 물론 좌심실(LV)의 초음파 심장검사의 혼탁화를 일으킨다.
위에서 간략히 기술한 주사장치외에도, 미합중국 특허 제 4,134,554호 및 4,315,435호에 개시된 것과 같은 기타의 초음파 주사장치가 있는데, 여기로 참고로 인용한다. 기본적으로 이들 특허는, 이동하는 기관을 역동적으로 가시화하기에 충분한 프레임 레이트(frame rate)의 초음파 에너지에 의하여 동물 또는 인체 해부구조의 횡단면에 대한 연속적인 2차원 영상을 만들기 위한 역동적 횡단면 초음파 심장검사법(DCE, dynamic cross-sentional echography)을 포함하는 다양한 기술에 관한 것이다.
DCE에서 이용된 장치 형태는 일반적으로 DCE주사장치라고 하는데 좁은 빔 또는 라인 형태로 짧은, 음파 펄스를 송수신한다. 반사된 신호의 강도는 시간의 함수인데, 공칭 음속을 이용하여 위치로 전화되며, 레이더 또는 초음파 탐지기 표시와 어느 정도 유사한 방법으로 음극선관 또는 기타 적절한 기구상에 표시된다. DCE는 간, 쓸개, 췌장 및 신장을 포함하는 많은 기관 시스템의 영상을 만들어내는데 이용될 수 있는 반면에, 심장의 조직 및 주혈관의 가시화용으로도 자주 이용된다.
마이크로캡슐 은 다양한 영역의 영상화에 이용될 수 있는데, 심지어는 말초정맥 부위에 주사 되었을 때에도 가능하다. 이들 부위에는 (제한은 없음); (1)심장으로 정맥 배액 시스템;(2)운동 트리드밀 시험 등과 같은 기간중의 심근조직 및 관류특성; 및 (3)조직으로의 혈류량을 증가시키기 위하여 고안된 의약의 구강섭취 또는 정맥내 주사호의 심근조직 등이 포함된다. 또한 마이크로캡슐은 (1)관동맥 정맥이식;(2)관동맥 혈관 형성(좁아진 동맥의 기구확장);(3)관동맥의 응혈을 용해하기 위한 혈전용해제(스트렙토키나제와 같은)의 사용;또는 (4)최근의 심빌증으로 인한 관류 결함 또는 변화와 같은 개입으로 인하여 심근조직 관류에서의 변화를 기술하는데 유용할 수 있다.
더욱. 관동맥 활영시(또는 디지털 차분(差分)혈관촬영)시에 마이크로캡슐을 주사하면, 촬영 중에 얻어진 데이타를 중대 및 보완시키는 조직관류의 특성에 관한 데이타를 제공할 수 있는데, 이것은 단지 혈관의 해부학적 구조만을 확인한다.
본 발명의 마이크로캡슐을 사용하여 현재 초음파 기술에 의하여 촬영되는 간, 비장 및 신장을 포함하는 기타 비심장기관 시스템이, 현재 얻어지고 있는 영상보다 향상되고 및/또는 종전 기술의 초음파 영상기술을 이용하여서는 이전에는 불가능한 관류 및 혈류특성을 나타내는 새로운 영상의 제조에 적합할 수 있다.
본 발명의 바람직한 관점을 실시예 및 하기 도면을 참조하여 설명한다.
제1도는 본 발명의 공정 중 제1단계용의 적절한 분무-건조장치의 전면 및 한 측면으로부터의 부분절단 투시도이다.
제2도는 본 공정의 제2단계에서 온도 및 가열시간의 변경에 의하여 소구체 벽(이 경우 알부민)의 고정속도가 여하히 조절되는가 나타내는 그라프이다.
제3도는 본 공정의 제 2단계에서 가열시간의 변형에 의하여 소구체의 압력저항성이 여하히 변화하는가를 나타내는 그라프이다.
실시예1
덴마크 소에보르그 에이/에스 니로 아토마이저사(A/S Niro Atomizer, Soeborg, Denmark)로부터 상표명이 Mobile Minor인 적절한 분무 건조기(제1도)를 구입할 수 있었다. 그 자세한 구존느 특허청구의 범위 직전에 나타난다. 이것은 공기압 최소 4바아로부터 최대 6바아에서 에어터빈에 의하여 구동되는 원심 분무기(M-02/B Minor형)를 포함한다. 6바아에서 분무기 바퀴속도는 약 33,000rpm에 달한다. 계기판에 위치한 발브에 의하여 분무기로의 압축공기 공급을 개폐한다. 분무기로의 압축공기 최대소모량은 6바아의 압력에서 17Nm³/h이다.
액체 공급 및 분말과 접촉하게 되는 부분은, 펌프공급튜브 및 분무기 바퀴(이 부분은 높은 원심력에 견디도록 스테인레스강 AISI 329로 제조된다.)를 제외하고는, 모든 스테인레스강 AISI 316으로 제조된다.
건조실의 내부는 스테인레스강 AISI 316으로 제조되고 암면으로 양호하게 절연되며 외부는 연강으로 피복된다. 건조실에는 작동중 감시용의 측면 라이트 및 관측 창구가 구비된다. 건조실 지붕의 내부는 스테인레스강 AISI 316으로, 외부는 스테인레스강 AISI 304로 만든다.
스테인레스강 AISI 304로 제조된 공기분산기는, 최상의 건조효과를 달성하기 위하여 건조실내의 공기를 분배하는데 이용된다. 스테인레스강 AISI 316으로 제조된 공기 닥트는 배출공기 및 분말을 사이클론으로 측면 운송하는데, 사이클론은 스테인레스강 AISI 316으로 제조되며 분말 및 공기를 분리하는 역할을 한다.
버터플라이 발브형의 폐쇄발브도 스테인레스강 AISI 316으로 만들어지며 실리콘 고무 가스켓을 갖고 있는데, 스프링 기구에 의하여 사이클론 밑에 견고히 위치하고 있는 분말수집 유리통 속으로 분말을 배출하는데 사용된다. 실루민(silumin)으로 제조되어 있으며, 0.25KW 3상농형 전동기 및 벨트가드 부착 V-벨트 구동장치가 구비된 팬이 건조실 및 사이클론을 통하여 공기 및 분말을 홉입한다.
공기 히터가 전력에 의하여(총 소모량 7.5KWh, 무한정으로 변할 수 있음)건조공기를 가열하여 입구의 공기온도를 350℃까지 올릴 수 있는데, 그러나 이 온도는 일반적으로 본 발명의 마이크로캡슐을 제조하는데는 너무 높다.
2종 유체 노즐 분무와 장치가 첨가될 수 있는데, 스테인레스강 AISI 316으로 제조되며 노즐 홀더 및 노즐이 구비된 입구 파이프로 구성되어, 건조실의 천정에 위치한다. 이 장치는 2종 유체 노즐로의 압축공기를 위한 오일/물 분리기, 감압 발브 및 압력계기를 포함한다. 압축공기의 소비량은 0.5-0.2바아(0.5-2.0× 105Pa)의 압력에서 8-15kg/h이다.
벽형성재재를 분무기로 운송하는데 사용되는 적절한 공급 펌프는 연동 펌프이다. 이 펌프는 모터(1×220V, 50Hz, 0.18KW)및 수작업 조정용 연속가변기어를 구비하고 있다. 실리콘 호스로 제조된 공급 파이프는 공급 펌프는 공급 탱크(국지 공급)로부터 공급 펌프를 경유하여 분무기 장치까지 연결된다.
프리필터, 스테인레스강 필터 몸체 및 고효율 공기 필터로 구성되어 있는 고효율 공기 필터는 들어오는 공기를 처리하여 완전히 청결하게 하는 데 사용된다.
20%의 무균, 무잘열성물 rHA의 무발열성물질 수용액을, 상술한 상용 분무 건조장치에 설치된 2종유체 노즐 분무기의 노즐로 펌프하였다. 연동 펌프속도를 약 10ml/분의 속도로 유지하여 입구공기온도를 220℃로, 출구공기온도는 95℃로 유지하였다.
압축공기를 2.0-6.0바아 (2.0-6.0× 105Pa)에서 2종유체 분무화 노즐로 공급하였다. 이 범위에서 평균 칫수가 4.25-6.2㎛인 마이크로캡슐이 얻어진다.
통상적으로 평균입도가 증가하면(분무화 압력의 저하에 의하여) 칫수가 10㎛이상인 마이크로캡슐의 량이 증가한다.(표1참조)
본 공정의 제2단계에서, 5g의 마이크로캡슐 을 갈랜켐프(Gallenkamp)팬 오븐을 사용하여 유리 비이커에서 가열하였다. 175℃로 1시간 가열한 결과, HPLC로 측정하였을 때 100% 고정된 마이크로캡슐을 생성하였다. 이 가열 고정화의 효과는 시혐관내 에코원성 반감기를 2,3초로부터 30분 이상으로 증가시키는데 있다. 인큐베이션의 온도 및 시간을 변경함으로써, 고정도를 약 5%-100%로 변화시킬 수 있다. 온도변화에 따른 가열 고정의 특성이 제2도에 나타난다.
가열고정후, 마이크로캡슐은 둘 중 하나의 방법으로 탈응집되어 수중으로 분산된다. 방법 1은 우선 가열 고정된 소구체를 동일 중량의 미분쇄 락토스(평균 직경 5㎛)와 혼합한다. 다음에 혼합물을 0.5mm스크린 및 12치차 로터가 장치된 프리치 원심밀로 통과시킨다. 분쇄된 소구체를 수집하여 2차로 밀을 통과시킴으로써 완전한 혼합이 이루어지도록 한다. 다음에 혼합 분쇄된 분말을 1 mg. ml­¹플루로닉(Pluronic) F68을 함유하고 있는 물에 재부유된다. 통상적으로 100ml의 물 및 플루로닉 F68에 10g의 마이크로캡슐 및 락토스가 가해진다. 탈응집 방법 2는 5 g의 가열-고정된 마이크로캡슐을, 100mg의 플루로닉 F68을 함유하고 있는 100 ml의 물에 첨가하는 것이다. 마이크로캡슐 은 실버손(Silverson)균질기(2.54cm의 튜브형 균질화 프로브 및 고전단 스크린이 장치된 모델 L4R)를 사용하여 분산되어 60초간 균질화된다.
재부유된 소구체는 부유법을 이용하여 완전 소구체(가스를 함유하는) 및 파손 소구체로 분리하였다. 가스함유 소구체는 표면에 1시간 동안 부유하는 것으로 보였는데, 필요한 가스를 함유하지 않은 침몰된 부분으로부터 따라내었다.
분리공정은 원심분리에 의하여 촉진될 수 있다. 두 부분을 분리하는 데는 5000×g로 30초간 원심분리하면 충분하다.
분리 후, 완전한 마이크로캡슐은 락토스 및 플루로닉 F68존재하에 냉동 건조된다. 냉동 건조의 최적 조건은 30mg의 마이크로캡슐을 50mg의 락토스 및 5mg의 플루로닉 F68을 함유하는 5ml의 수중에서 부유시키는 것이다. 냉동건조된 마이크로캡슐은 액체(물 또는 식염수)에 재부유되어 단분산 분포를 이룰 수 있다.
실시예2
제1단계에서 아래와 같은 차이점을 제외하고는 실시예1의 공정을 반복한다. 2종유체 노즐대신에 원심분무기를 사용; 입구온도는 150℃(출구 공기온도는 여전히 105℃로 유리되었다. ); 및 압축공기는 1.0-6.0×104Pa로 노즐에 공급되었다. 휘일은 20-40,000 rpm으로 회전하였으며 작은 방울에 뒤이어 수평균직경이 1.0-8.0㎛범위의 마이크로캡슐을 운반하였다.
실시예3
실시예1 또는 2의 공정 중 제2단계에서 다음과 같이 변경되었다. 마이크로캡슐의 적은 분취량(0.5g)을 마이크로파 오븐에서 가열하여 2500mH₂로 300-350-왓트시간의 마이크로파열을 받도록 하였다. 이것은 90-95%의 단량체 rHA가 불용성(겔 침투 크로마토그래피로 측정하였을 때)인 마이크로캡슐을 산출하였으며, 이 가열고정결과 그 시험관내 에코원성 반감기는 2,3초로부터 30분 이상으로 증가되었다.
실시예4
실시예1또는 2의 공정 중 제2단계에서 다음과 같이 변경되었다. 마이크로캡슐 의 적은 분취량(0.5g)을 유리병내의 아르곤으로 밀봉하였다. 병을 4℃로 냉각한 후 60Co감마선으로 조사하여 마이크로캡슐에 50,0KGy의 감마선을 주었다. 방사선조사결과 10-15%의 단량체 알부민이 불용성인 마이크로캡슐이 형성되었다.
실시예5
실시예 1 또는 2의 공정 중 제2단계에서 다음과 같이 변경되었다. 마이크로캡슐 의 적은 분취량(0.5g)을 유리병내의 아르곤으로 밀봉하였다. 병을 4℃로 냉각한 후 60Co감마선으로 조사하여 마이크로캡슐에 50,0KGy의 감마선을 주었다. 방사선 조사에 뒤이어, 마이크로캡슐 을 산소 중에서 50℃로 6시간 배양하였다. 방사선조사결과 50-60%의 단량체 rHA가 불용성인 마이크로캡슐이 형성되었다.
실시예6
실시예1 또는 2의 공정 중 제 2단계에서 다음과 같이 변경되었다.
마이크로캡슐 의 적은 분취량(0.5g)을, a)1.5% 글루타르알데히드, b)2.0%염화디프탈로일 또는 c)0.5% 포름알데히드를 함유하고 있는 5ml의 에탄올, 클로로포름 또는 염화메틸렌 중에서 재부유하였다. 마이크로캡슐을 저었다. 여과하여 마이크로캡슐을 걸러내고, 시간을 10분에서 3시간까지 변화시키면서 과잉의 가교제를 제거하기 위하여 5%의 에탄올아민을 함유하고 있는 원형의 유기 완충액으로 철저히 세척하였다. 마지막으로 마이크로캡슐을 유기용매로 세척하고, 진공건조하여 잔류용매를 제거하였다. 불용화도는 5-100%로 변화가능하였는데, 이것은 시험관에 에코원성반감기를 1-2분으로부터 1시간이상으로 연장시키는 결과가 되었다.
실시예7
마이크로캡슐 형성 및 쉘 불용화의 독립적인 두 단계가 단일 공정으로 결합될 수 있다. 본 실시예에서, 마이크로캡슐 의 형성 및 폴리마성 물질의 불용화가 분무건조공정 중 동시에 달성된다.
rHA용액이 연동펌프에 의하여 작은 반응실로 공급되었는데, 이 반응실은, 5%의 적절한 가교계, 예를 들면 글루타르알데히드, 염화디프탈로일 또는 포름알데히드용액을 공급하는, 별도의 공급라인을 구비하고 있다. 가교체와 단백질사이의 초기 부가형성은 이루어지나 단백질간 가교결합은 방지될 정도로 반응실에 존속시킨다. 반응용기출구는, 휘발성 용매를 취급할 수 있도록, 특별히 개조된 분무건조장치에 설치된 2종 유체노즐 분무기로 직접 연결된다. 분무건조의 조건은 실시예1에 기술되어 있다. 마이크로캡슐은 단백질간 가교결합이 일어나도록 실온에서 건조 배양된 후 50% 에탄올아민을 함유하는 에탄올 중 재부유되어 잔류할 수 있는 가교계를 침전시킨다. 마이크로캡슐 을 철저히 세척한 후 마이크로캡슐을 진공건조하에 잔류용매를 제거하였다.
실시예8: 마이크로캡슐 내의 유리 단량체 rHA의 분석
20ml의 유리병에 들어 있는 100mg의 마이크로캡슐에 1ml용적의 에탄올을 가하고, 30초간 음파파쇄하였다.
이 현탁액에 19ml의 H₂O를 첨가하였다.
혼합물을 벤치-톱 마이크로퓨즈(microfuge)(Gilson)에서 20초간 원심분리하여 깨끗한 부분을 분석하였다. 분석은 50ml의 소부분을 자동적으로 시마드즈(Shimadzu)LC6A HPLC상에 적재하고 인산 나트륨 완충액(ph7.0)을 사용하여 1ml/분의 유속으로 TSK 겔 침투 칼럼상에 크로마토그래피함으로써 수행되었다.
rHA를 나타내는 피크높이를 기록하고, 1-100mg/ml단량체 rHA간의 표준곡선을 이용하여 단량체의 농도를 측정하였다.
고정된 마이크로캡슐의 단량체 농도를 측정하고 이 숫치를 비고정 마이크로캡슐의 단량체 농도의 백분율로서 나타냄으로써 %-유리 단량체 rHA를 계산하였다. 그 결과를 제2도에 나타낸다.
오븐에서 분주건조된 마이크로캡슐을 가열하면 (실시예1에서 기술한 바와 같이) 검출될 수 있는 단량체의 양이 감소한다.(제2도 참조). 이와 같은 검출가능한 단량체 rHA의 감소는 단량체 rHA가 상술한 HPLC방법으로는 분석되지 않는 불용성 폴리마로 변성 및 가교결합되기 때문이다.
rHA 조사량을 평가하기 위하여 HPLC방법을 이용하여보면, 제2도에서 15분 배양후에는 마이크로캡슐에 유리 단량체 rHA가 전혀 존재하지 않는 것을 분명히 알 수 있다. 그러나 좀더 장시간 가열함으로써 rHA마이크로캡슐을 더욱 가교결합시키는 것이 가능하다.
이와 같이 가열을 연장하면 마이크로캡슐의 가교결합정도를 증가시키게 되는데 이것은 강도가 증가된 마이크로캡슐을 생성하게되어 결과적으로 압력에 보다 저항성을 갖게된다.
배양온도 및 시간을 주의하여 조정하면, 소정 범위의 가교결합도( 및 따라서 압력저항성)를 갖는 마이크로캡슐을 제조하는 것이 가능하다.
실시예 9: rHA아이크로캡슐의 압력 저항성에 대한 175℃에서의 배양 시간외 영향
한 뱃치의 rHA마이크로캡슐을 5g씩의 소량으로 나누어 제3도에 도시한 바와 같이 시간을 변화시켜가면서 175℃에서 가열하였다.
가열고정후, 유리 단량체의 양을 실시예8에서와 같이 측정하였다. 도시한 각각의 배양에 있어서, 단량체 rHA는 검출되지 않았다.
가열고정된 마이크로캡슐을, 프리치 원심분쇄기(상술한 바와 같은)를 사용하여 탈응집하고, 상술한 부유법으로 완전무결한 공기함유 마이크로캡슐을 회수하였다. 회수한 마이크로캡슐을 프루토닉 F68(1mg/ml)을 함유하고 있는 수중에 0.5 × 108캡슐/ml의 농도로 부산시켰다.
재부유된, 공기함유 마이크로캡슐을, 이 현탁액이 밀폐된 용기(25ml 폴리스티렌 용기)에 담긴 상태에서 50ml의 주사기로 압력을 가하여, 대기압이 증가된 상태에 놓이도록 하였다.
산정된 각각의 압력에 대하여, 각각의 마이크로캡슐 현탁액은 소정의 압력을 받았으며 이 압력상태에서 압력이 해제될 때까지 5초간 유지되었다. 각 현탁액에 대하여 3회씩 압력이 증가되었다. 밀폐용기내의 압력은 RS 손고정식 마노메터로 산정하였다.
압력을 가한 후, 마이크로캡슐 현탁액을 광학현미경 및 영상 분석으로 평가하고 비공기함유 마이크로캡슐에 대한 공기함유 마이크로캡슐의 백분율을 산정하였다. 이 분석은 공기함유 마이크로캡슐만이 초음파 에코대조강화기능이 있기 때문에 수행되는 것이다.
제3도에서 알 수 있는 바와 같이, 175℃에서 60분간 고정된 마이크로캡슐(실시예1의 방법)은, 본 실험에서 가해진 모든 압력에 대하여 안정하다.
이 특정온도(175℃)에서 배양시간을 주의하여 조절함으로써, 가교결합도가 달라, 따라서 상이한 압력증가에 저항성이 있는 마이크로캡슐을 제조하는 것이 가능하다.
배양 시간 및 온도의 조정에 의하여 가교결합을 주의 깊게 조절하는 방법을 이용함으로써, 소저의 압력증가에 견딜 수 있도록 특별히 고안된 공기함유 마이크로캡슐을 제조하는 것이 가능하다.
마이크로캡슐을 가교결합시키기 위하여 사용된 온도는 인큐베이션 시간과 마찬가지로 제한없이 변경가능하다.
실시예 9: 마이크로캡슐 분류
본 발명의 방법의 장점은 마이크로캡슐의 중간 칫수의 칫수분포를 조절하는 것이 가능하다는 것이다. 그러나, 필요한 경우, 부유법 등에 의하여 소정 치수를 또한 선택할 수 있다. 균등하게 분포된 마이크로캡슐에 있어서, 큰 입자의 저밀도(보다 많이 내포된 공기) 때문에 큰 입자가 작은 입자보다 신속히 표면으로 상승한다. 따라서 분산액을 방치하여 두면 시간에 따라 용액의 일정 수준에서 분포가 변화한다.
마이크로캡슐을 6% w/v 염화나트륨 및 0.1% w/v 플루로닉 F68 함유하고 있는 200ml의 수용액에 분산시켜서 유리병에 넣은 결과, 액체 높이가 약 165mm가 되었다. 샘플체취 튜브를 상부 액체표면으로부터 50mm하부에 두어, 시간 간격에 따라 샘플을 채취할 수 있도록 하였다.
방치시간 및 염화나트륨 농도의 변화에 의하여, 다양한 입도분포의 마이크로캡슐의 제조 및 마이크로캡슐을 2㎛으로 분류하는 것이 가능하였다.
기타 습식 분류법은 유체역학 크로마트그라피 및 필드 플로우 분획법(field flow fractionation)을 포함한다.
수비(水飛) 및 크로스 플로우 분리법(cross flow separation)의 원리를 이용하는 건식법은 Microsplit(British Rem.), Zig-gag(Alpine) 및 Turbo(Nissuin)분류기의 형태로 공업적으로 유통되고 있다. Mining사이에서 제조한 엘보우 젯트 분류기(elbow jet classifier)는 다른 원리 (Coanda효과)를 이용하여서도 마이크로캡슐의 분류에 양호한 결과를 얻을 수 있었다.
보다 상세한 분무기 구조
제1도에서, 참고번호(1)은 공급기를 나타낸다. (2)는 공기유통양태를 효과적으로 조절하는 천정공기 분산기이다. 소용돌이치는 공기는 날개 달린 디스크 분무기주위로 향하게 된다. (3)은 로터리 분무기 또는 노즐 분무기이다. (4)는 세척시에 용이하게 분해될 수 있는 스테인레스강 내부연결파이프 시스템이다. (5)는 챔버상부 접근용 계단이다. (6)은 챔버덮개를 올릴 때 공기식 인양장치를 작동시키기 위한 공기발브의 스위치이다. (7)은 분말 및 배기된 건조공기를 분리시키는 고효율의 스테인레스강 사이클론이다. (8)은 분말이 회수되는 유리항아리이다. (9)는 중앙에 위치한 계기판이다. (10)은 3상모터가 달린 원심배기 선풍기이다. (11)은 공기유동조절용 제동기이며, (12)는 건조용공기온도를 350℃까지 올리는 전기공기 가열기이다. 건조용 공기온도는 백분율 타이머 스위치를 사용하여 계속적으로 조정가능하다. 최대전력소비는 7.5KW이다.
동력 본 장치는 440, 415, 380, 220, 200V 교류전압의 3상 전류공급(50 또는 60Hz)에서만 작동가능하다.
액체 또는 생성물과 접촉하게 되는 모든 부분은 내산성, 스테인레스강 AISI 316으로 제조된다.

Claims (26)

  1. 정맥내로 투여될 때 초음파 촬영에 적합한 현탁액을 형성하도록, 비경구적으로 주입 가능한 매체에서 부유성이 있는 중공형 마이크로캡슐을 포함하는 무균분말을 제조하는, 하기 (a)∼(d)단계를 포함하는 방법.
    (a) 액체에 벽형성재 용액 또는 분산액을 제공;
    (b) 상기 액체가 증발하여 벽형성재의 중공형 마이크로캡슐을 형성하도록, 상기 용액 또는 분산액을 가열 가스내로 분무;
    (c) 상기 벽형성재의 수용성을 저하시키기 위하여 상기 마이크로캡슐을 가열함으로써 분말형태로 상기 마이크로캡슐을 제조; 및
    (d) 직결이 0.5∼20.0 m인 중공형 마이크로캡슐을 포함하는 상기 분말을 무균화.
  2. 제 1항에 있어서, (a)∼(c)단계를 무균 조건하에서 수행함으로써 분말이 무균화되는 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 벽형성재가 단백질인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 단백질이 콜라겐, 겔라틴 또는 인체 알부민인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단백질이 인체 알부민, 또는 DNA 재결합 기술에 의하여 제조되거나 또는 인체 혈청으로부터 유리된 그 유사체 또는 단편인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 단백질 용액 또는 분산액이 10.0∼30.0% w/v 단백질을 포함하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, (b)단계의 생성물이 96∼98% w/w 단량체 단백질을 포함하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, (c)단계의 생성물이 5% w/w 미만의 단량체 단백질을 포함하는 방법.
  9. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 또는 제6항중 임의의 한 항에 있어서, (b)단계의 조건이 (c)단계를 동시에 이룰 수 있는 상태인 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 얻어진 중공형 무균 마이크로캡슐.
  11. 제10항에 있어서 30%이상의 마이크로캡슐이 2 m범위내의 직경을 가지며 90%이상이 직경, 0.5∼8.0 m범위인 중공형 무균 마이크로캡슐.
  12. 제10항에 있어서 직경의 4분위수간 범위(四分位數間 範圍)가 2 ㎛미만이며, 중위 직경이 2.0㎛∼8.0㎛인 중공형 무균 마이크로캡슐.
  13. 제10항에 있어서 90%이상의 마이크로캡슐의 직경이 0.5∼8.0 m범위이며; 90%이상의 마이크로캡슐의 벽두께가 40∼500nm이며; 및 마이크로캡슐의 벽내의 50% w/w 이상의 단백질이 1% HCL에서 2분간의 추출에 저항성이 있도록 가교결합된 중공형 무균 마이크로캡슐.
  14. 제13항에 있어서, 95%이상의 단백질이 상술한 바와 같은 상태로 가교결합된 중공형 무균 마이크로캡슐.
  15. 제10항에서 있어서 직경이 주로 0.5∼10.0 m이며 수중에 부유되었을 때 10%이상의 마이크로캡슐이 파열, 붕괴 또는 물로 충전됨이 없이 0.15S의 2.66 × 104Pa 압력을 견딜 수 있는 중공형 무균 마이크로캡슐.
  16. 제4항 또는 제5항에 있어서, 단백질 용액 또는 분산액이 10.0∼30.0% w/w 단백질을 포함하는 방법.
  17. 제4항, 5항, 6항 중 임의의 한 항에 있어서, (b)단계의 생성물이 96∼98% w/w 단량체 단백질을 포함하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, (b)단계의 생성물이 96∼98% w/w 단량체 단백질을 포함하는 방법.
  19. 제4항, 5항, 6항, 7항, 18항 중 임의의 한 항에 있어서, (c)단계의 생성물이 5% w/w 미만의 단량체 단백질을 포함하는 방법.
  20. 제16항에 있어서, (c)단계의 생성물이 5% w/w 미만의 단량체 단백질을 포함하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, (c)단계의 생성물이 5% w/w 미만의 단량체 단백질을 포함하는 방법.
  22. 제3항에 있어서, (b)단계의 조건이 (c)단계를 동시에 이룰 수 있는 상태인 방법.
  23. 제16항에 있어서, (b)단계의 조건이 (c)단계를 동시에 이룰 수 있는 상태인 방법.
  24. 제16항 내지 23항 중 임의의 한 항의 방법에 의하여 얻어진 중공형 무균 마이크로캡슐.
  25. 제11항 내지 제 15항 중 임의의 한 항에 있어서, 건조분말 형태의 중공형 무균 마이크로캡슐.
  26. 제11항 내지 제15항 중 임의의 한 항에 있어서, 비경구적으로 주입 가능한 액상 매체에 부유된 중공형 무균 마이크로캡슐.
KR1019920703116A 1991-04-10 1992-04-10 진단용 약제의 제조방법 KR0129861B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919107628A GB9107628D0 (en) 1991-04-10 1991-04-10 Preparation of diagnostic agents
GBGB9107628.1 1991-04-10
GB9107628.1 1991-04-10
PCT/GB1992/000643 WO1992018164A1 (en) 1991-04-10 1992-04-10 Preparation of diagnostic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR0129861B1 true KR0129861B1 (ko) 1998-04-09

Family

ID=10693031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920703116A KR0129861B1 (ko) 1991-04-10 1992-04-10 진단용 약제의 제조방법

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5518709A (ko)
EP (6) EP1829557A3 (ko)
JP (2) JP2865866B2 (ko)
KR (1) KR0129861B1 (ko)
CN (1) CN1066977A (ko)
AT (3) ATE194082T1 (ko)
AU (2) AU655016B2 (ko)
CA (1) CA2083260A1 (ko)
DE (3) DE69231195T2 (ko)
DK (3) DK0512693T3 (ko)
ES (3) ES2203626T3 (ko)
FI (1) FI925600A0 (ko)
GB (2) GB9107628D0 (ko)
GR (1) GR3034462T3 (ko)
HK (1) HK1006538A1 (ko)
HU (1) HUT62805A (ko)
IE (1) IE921140A1 (ko)
IL (2) IL101564A (ko)
MX (1) MX9201694A (ko)
NZ (1) NZ242328A (ko)
PT (2) PT681843E (ko)
RU (1) RU2109521C1 (ko)
WO (1) WO1992018164A1 (ko)
ZA (1) ZA922636B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180109235A (ko) 2017-03-27 2018-10-08 김재홍 노출 콘크리트 패널 및 그 제조방법

Families Citing this family (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7083778B2 (en) 1991-05-03 2006-08-01 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
IN172208B (ko) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US6391343B1 (en) 1991-01-15 2002-05-21 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated particles for therapeutic use
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
EP0679088B1 (en) * 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
GB9221329D0 (en) * 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
US7425543B2 (en) * 1992-11-16 2008-09-16 The Corporation Of Mercer University Microencapsulated materials and method of making same
US6428844B1 (en) * 1993-02-03 2002-08-06 Rohm And Haas Company Reduction of microfoam in a spray-applied waterborne composition
IL110185A (en) * 1993-07-02 1999-05-09 Molecular Biosystems Inc Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
CA2164813C (en) † 1993-07-30 2009-11-24 Ernest G. Schutt Stabilized microbubble compositions for ultrasound
HU225495B1 (en) 1993-12-15 2007-01-29 Bracco Research Sa Gas mixtures useful as ultrasound contrast media
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
EP0758251A1 (en) * 1994-05-03 1997-02-19 Molecular Biosystems, Inc. Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
CA2190502A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Robert M. Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5876697A (en) * 1994-08-04 1999-03-02 Gakko Houjin Toin Gakuen Method for the production of microbubble-type ultrasonic contrast agent using fatty acid surfactants
GB9423419D0 (en) * 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US5955108A (en) * 1994-12-16 1999-09-21 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles
IL116328A (en) * 1994-12-16 1999-09-22 Bracco Research Sa Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging
US5820850A (en) * 1995-06-07 1998-10-13 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents
WO1996040277A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Brown University Research Foundation Spray dried polymeric microparticles containing imaging agents
US5955143A (en) * 1995-12-21 1999-09-21 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing the same
CZ281298A3 (cs) * 1996-03-05 1999-01-13 Acusphere, Inc. Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
GB9607035D0 (en) * 1996-04-03 1996-06-05 Andaris Ltd Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles
GB9610341D0 (en) * 1996-05-17 1996-07-24 Andaris Ltd Formulation for inhalation
AU702955B2 (en) * 1996-05-17 1999-03-11 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Microparticles and their use in wound therapy
GB9610830D0 (en) * 1996-05-23 1996-07-31 Andaris Ltd Use of hollow microcapsules
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
GB9615435D0 (en) 1996-07-23 1996-09-04 Andaris Ltd Spray-dried product and its therapeutic use
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6017310A (en) * 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
US5961459A (en) * 1996-10-19 1999-10-05 Andaris Limited Use of hollow microcapsules in diagnosis and therapy
CA2269335C (en) * 1996-10-21 2010-05-25 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Platelet substitutes and conjugation methods suitable for their preparation
US6068600A (en) * 1996-12-06 2000-05-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Use of hollow microcapsules
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
GB9701274D0 (en) 1997-01-22 1997-03-12 Andaris Ltd Ultrasound contrast imaging
US6627426B2 (en) * 1997-02-14 2003-09-30 Invitrogen Corporation Methods for reducing adventitious agents and toxins and cell culture reagents produced thereby
US20060003447A1 (en) * 2003-12-30 2006-01-05 Richard Fike Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
US6383810B2 (en) 1997-02-14 2002-05-07 Invitrogen Corporation Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
US20040022666A1 (en) * 1998-06-30 2004-02-05 Invitrogen Corporation Methods for reducing adventitious agents and toxins and cell culture reagents produced thereby
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
DE19882362T1 (de) 1997-04-30 2000-05-18 Point Biomedical Corp Mikropartikel, geeignet als Ultraschallkontrastmittel und zum Transport von Arzneimitteln in den Blutstrom
US6867248B1 (en) 1997-05-12 2005-03-15 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
US6610764B1 (en) 1997-05-12 2003-08-26 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
US6264988B1 (en) 1997-06-05 2001-07-24 Hemosphere, Inc. Fibrinogen-coated microspheres
US6045777A (en) * 1997-06-30 2000-04-04 Acusphere, Inc. Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases
DE69838521T2 (de) * 1997-07-07 2008-05-21 Medical Research Council Methode zur Erhöhung der Konzentration von Nucleinsäuremolekülen
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6828357B1 (en) 1997-07-31 2004-12-07 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20020017295A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
EP1659142B1 (en) 1997-12-22 2010-03-24 Metabolix, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
DE19813174A1 (de) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung
GB9811116D0 (en) * 1998-05-23 1998-07-22 Andaris Ltd Method of altering heartbeat
US6451349B1 (en) 1998-08-19 2002-09-17 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-drying process for the preparation of microparticles
GB9817470D0 (en) * 1998-08-11 1998-10-07 Andaris Ltd Pharmaceutical formulation
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
GB9900298D0 (en) * 1999-01-07 1999-02-24 Medical Res Council Optical sorting method
AU3722800A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Tepha, Inc. Bioabsorbable, biocompatible polymers for tissue engineering
EP1867348B1 (en) 1999-03-25 2012-05-16 Metabolix, Inc. Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers
EP1039291A1 (en) * 1999-03-26 2000-09-27 Sony International (Europe) GmbH Optochemical sensor and method for its construction
US6224554B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-01 Point Biomedical Corporation Method to measure ambient fluid pressure
WO2001012071A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
EP1202670A4 (en) * 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp HOLLOW MICROSPHERES WITH CONTROLLED FRAGILITY FOR MEDICAL USE
AU763041B2 (en) * 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
NL1012933C2 (nl) * 1999-08-30 2001-03-01 Inst Agrotechnologisch Onderzoek Ato Dlo Immobilisatie van actieve stoffen.
NL1014175C2 (nl) 2000-01-25 2001-07-26 Oldelft B V Ultrageluid probe.
US7115297B2 (en) * 2000-02-22 2006-10-03 Suzanne Jaffe Stillman Nutritionally fortified liquid composition with added value delivery systems/elements/additives
US7892586B2 (en) 2001-02-22 2011-02-22 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
US8178150B2 (en) 2000-02-22 2012-05-15 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
WO2001085136A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
WO2002009669A2 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby
GB0022458D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Medical Res Council Directed evolution method
EP2295533A3 (en) * 2000-11-06 2011-07-13 Life Technologies Corporation Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
EP1447127B1 (en) * 2001-02-23 2007-07-04 Japan Science and Technology Agency Apparatus for producing emulsion
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
CA2464656C (en) * 2001-11-01 2013-07-16 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof
GB0127564D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Medical Res Council Emulsion compositions
WO2003043603A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
ES2415654T3 (es) * 2001-11-20 2013-07-26 Civitas Therapeutics, Inc. Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar
WO2003048313A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Invitrogen Corporation Cell culture media
MXPA04005865A (es) 2001-12-19 2004-09-13 Nektar Therapeutics Suministro de aminoglucosidos a los pulmones.
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US6919068B2 (en) * 2002-05-17 2005-07-19 Point Biomedical Corporation Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging
US20030215394A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-20 Short Robert E. Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US6962006B2 (en) * 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
WO2004058218A2 (en) 2002-12-30 2004-07-15 Nektar Therapeutics Prefilming atomizer
US20040185108A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Short Robert E. Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug
GB0307428D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Compartmentalised combinatorial chemistry
GB0307403D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Selection by compartmentalised screening
US20060078893A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
CA2525132C (en) 2003-05-08 2011-06-28 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers
WO2005041897A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Point Biomedical Corporation Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents
NO20035401D0 (no) * 2003-12-04 2003-12-04 Amersham Health As Metode
JP5183068B2 (ja) * 2003-12-22 2013-04-17 フィンレイ，ウォーレン，エイチ 大気噴出凍結乾燥法による粉末形成
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
US8012457B2 (en) 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
AU2006265280B2 (en) 2005-07-05 2011-07-14 Lonza Ag Spray-drying process for producing a dry carnitine powder or granulate
GB0516091D0 (en) 2005-08-04 2005-09-14 Haemostatix Ltd Therapeutic agent
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
WO2007064191A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Stichting Katholieke Universiteit Method for obtaining hollow particles
JP2009519970A (ja) * 2005-12-15 2009-05-21 アキュスフィア， インコーポレイテッド 粒子ベースの経口投与用製薬剤形の製造方法
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
JP2009536313A (ja) 2006-01-11 2009-10-08 レインダンス テクノロジーズ， インコーポレイテッド ナノリアクターの形成および制御において使用するマイクロ流体デバイスおよび方法
US20080014589A1 (en) 2006-05-11 2008-01-17 Link Darren R Microfluidic devices and methods of use thereof
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
US9012390B2 (en) 2006-08-07 2015-04-21 Raindance Technologies, Inc. Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants
US8772046B2 (en) 2007-02-06 2014-07-08 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
ES2691033T3 (es) 2007-02-11 2018-11-23 Map Pharmaceuticals Inc. Método de administración terapéutica de DHE para activar el alivio rápido de la migraña a la vez que se reduce al mínimo el perfil de los efectos secundarios
US8592221B2 (en) 2007-04-19 2013-11-26 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
US7706912B2 (en) * 2007-11-30 2010-04-27 Caterpillar Inc. Orifice formation control system
CN101585892B (zh) * 2008-05-22 2010-09-29 中国科学院化学研究所 一种制备聚合物微球的方法
US12038438B2 (en) 2008-07-18 2024-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enzyme quantification
WO2010009365A1 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Raindance Technologies, Inc. Droplet libraries
US9827205B2 (en) * 2008-12-12 2017-11-28 Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. Dry powder fibrin sealant
US20100178245A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-15 Arnsdorf Morton F Biocompatible Microbubbles to Deliver Radioactive Compounds to Tumors, Atherosclerotic Plaques, Joints and Other Targeted Sites
EP2216054A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 ProFibrix BV Biodegradable extravascular support
WO2010090594A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Swetree Technologies Ab Polymer shells
US8528589B2 (en) 2009-03-23 2013-09-10 Raindance Technologies, Inc. Manipulation of microfluidic droplets
GB0909131D0 (en) 2009-05-28 2009-07-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Dry powder fibrin sealant
GB0909136D0 (en) 2009-05-28 2009-07-01 Profibrix Bv Dry powder composition
JP5820807B2 (ja) * 2009-05-28 2015-11-24 プロフィブリックス ビー．ヴイ． フィブリンシーラント
WO2011042564A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Universite De Strasbourg Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US10837883B2 (en) 2009-12-23 2020-11-17 Bio-Rad Laboratories, Inc. Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets
BR112012016633A2 (pt) 2010-01-08 2016-04-19 Profibrix Bv composição farmacêutica em pó seco e método de tratamento de ferida.
US10351905B2 (en) 2010-02-12 2019-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
US9399797B2 (en) 2010-02-12 2016-07-26 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
WO2011100604A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US9366632B2 (en) 2010-02-12 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
RU2010139501A (ru) 2010-09-24 2012-03-27 Виктор Петрович Алфёров (RU) Средство для подавления вредителей сельскохозяйственных растений, животных и продуктов
US9562897B2 (en) 2010-09-30 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Sandwich assays in droplets
GB201101740D0 (en) 2011-02-01 2011-03-16 Haemostatix Ltd Therapeutic agents with improved fibrinogen binding
US9364803B2 (en) 2011-02-11 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Methods for forming mixed droplets
US9808030B2 (en) 2011-02-11 2017-11-07 Grain Processing Corporation Salt composition
EP3736281A1 (en) 2011-02-18 2020-11-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Compositions and methods for molecular labeling
US8944288B2 (en) 2011-02-22 2015-02-03 Gojo Industries, Inc. Collapsible container
EP2714970B1 (en) 2011-06-02 2017-04-19 Raindance Technologies, Inc. Enzyme quantification
US8841071B2 (en) 2011-06-02 2014-09-23 Raindance Technologies, Inc. Sample multiplexing
RU2013155713A (ru) 2011-07-06 2015-08-20 Профибрикс Бв Составы для лечения ран
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
AU2012340107B2 (en) 2011-11-18 2017-06-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Polymer protein microparticles
GB201201751D0 (en) 2012-02-01 2012-03-14 Haemostatix Ltd Haemostatic wound dressing
FR2991885A1 (fr) * 2012-06-14 2013-12-20 Univ Lorraine Procede pour l'obtention de structures d'encapsulation
JP6108382B2 (ja) * 2012-09-04 2017-04-05 国立大学法人九州大学 新規イオン液体およびその用途
US11901041B2 (en) 2013-10-04 2024-02-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analysis of nucleic acid modification
US9944977B2 (en) 2013-12-12 2018-04-17 Raindance Technologies, Inc. Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample
US11193176B2 (en) 2013-12-31 2021-12-07 Bio-Rad Laboratories, Inc. Method for detecting and quantifying latent retroviral RNA species
WO2016025329A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
CA2965509C (en) 2014-10-24 2023-03-14 Avectas Limited Delivery across cell plasma membranes
CN106668880B (zh) * 2014-10-31 2019-11-22 苏州大学 超声/磁共振双模态造影剂的应用
EP3230500A1 (en) 2014-12-11 2017-10-18 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10647981B1 (en) 2015-09-08 2020-05-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid library generation methods and compositions
IL242984A0 (en) 2015-12-08 2016-02-29 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them
US10159720B2 (en) 2015-12-08 2018-12-25 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Thrombin microcapsules, preparation and uses thereof
JP7449646B2 (ja) 2015-12-30 2024-03-14 アヴェクタス リミテッド 細胞および組織への遺伝子編集タンパク質および組成物の、ベクターなしでの送達
RU203963U1 (ru) * 2020-09-24 2021-04-29 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Физический институт им. П.Н. Лебедева Российской академии наук (ФИАН) Установка для получения полимерных микрокапсул сферической формы

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2797201A (en) † 1953-05-11 1957-06-25 Standard Oil Co Process of producing hollow particles and resulting product
US2835586A (en) † 1953-07-27 1958-05-20 Instant Milk Company Dried milk product and method of making same
US2805977A (en) * 1955-01-04 1957-09-10 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical preparation
US3043782A (en) * 1958-12-22 1962-07-10 Upjohn Co Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation
US3501419A (en) * 1962-06-07 1970-03-17 Tee Pak Inc Cellulose microspherical product
US3565559A (en) * 1968-03-11 1971-02-23 Sumitomo Chemical Co Process for making microcapsules
AU439432B2 (en) * 1968-11-28 1972-08-15 Dulux Australia Ltd Polymer and coating composition
US3781230A (en) * 1968-12-23 1973-12-25 Champion Int Corp Microcapsular opacifier system
US4173488A (en) * 1968-12-23 1979-11-06 Champion International Corporation Oil-in-water emulsions containing hydropholeic starch
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3863004A (en) * 1972-03-20 1975-01-28 Mallinckrodt Chemical Works Denatured macroprotein with divalent tin for tagging with technetium-99m and method of preparation
US3960583A (en) * 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5134879A (en) * 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4093709A (en) 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4180646A (en) 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4131648A (en) 1975-01-28 1978-12-26 Alza Corporation Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices
US4089800A (en) * 1975-04-04 1978-05-16 Ppg Industries, Inc. Method of preparing microcapsules
JPS5231981A (en) * 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
CA1077842A (en) * 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
US4134554A (en) 1976-10-26 1979-01-16 Haybuster Manufacturing, Inc. Grinder cylinder control for waste paper grinder
US4357259A (en) * 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4247406A (en) * 1979-04-23 1981-01-27 Widder Kenneth J Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4316391A (en) * 1979-11-13 1982-02-23 Ultra Med, Inc. Flow rate measurement
JPS5933017B2 (ja) * 1980-03-14 1984-08-13 株式会社成和化成 マイクロカプセル用壁財
US4315435A (en) 1980-06-30 1982-02-16 Second Foundation Dual scan ultrasonic scanner
NL8004587A (nl) † 1980-08-13 1982-03-16 Stichting Nl I Zuivelonderzoek Werkwijze en inrichting voor het continu oplossen van caseine bevattende melkeiwitten alsmede in water oplosbare melkeiwitten van een nieuw type.
CA1170569A (en) 1980-11-17 1984-07-10 Julia S. Rasor Microbubble precursors and methods for their production and use
US4442843A (en) * 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
JPS5787216A (en) 1980-11-19 1982-05-31 Nippon Gakki Seizo Kk Amplifying circuit
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4420442A (en) * 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
ZA831343B (en) * 1982-04-08 1983-11-30 Pq Corp Hollow microspheres with organosilicon-silicate surfaces
US4960351A (en) * 1982-04-26 1990-10-02 California Institute Of Technology Shell forming system
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4900540A (en) * 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
AU2698684A (en) 1983-07-01 1985-02-07 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments
DE3324754A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung
DE3581471D1 (de) 1984-10-19 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten.
GB8510219D0 (en) 1985-04-22 1985-05-30 Bass Plc Isolation of fermentation products
US4657767A (en) † 1985-11-07 1987-04-14 Dairyman's Cooperative Creamery Assoc. Spray drying apparatus and method
CH667874A5 (fr) 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
CA1254945A (en) * 1986-02-27 1989-05-30 Marco F. Cardosi Application of tetrathiafulvalenes in bioelectrochemical processes
HU213344B (en) 1987-04-09 1997-05-28 Delta Biotechnology Ltd Process for producing of stable dezintegrating plasmid-vectors
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
WO1989006978A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents
US4981625A (en) * 1988-03-14 1991-01-01 California Institute Of Technology Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
ES2058827T3 (es) * 1989-01-31 1994-11-01 Coletica Uso de soluciones de atelocolageno y poliholosidos, por ejemplo glicosaminoglicanos, para la fabricacion de microcapsulas, a microcapsulas preparadas de esta manera, a procedimientos para la fabricacion de estas microcapsulas y a composiciones cosmeticas, farmaceuticas o alimenti
US5543162A (en) * 1989-02-10 1996-08-06 Alko Group Ltd. Polymeric capsules, method of making the same, and foodstuffs containing the same
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
GB8917788D0 (en) * 1989-08-03 1989-09-20 Smith & Nephew Adhesive dressing
DE69025334T2 (de) 1989-11-06 1996-08-01 Alkermes Inc Herstellungsverfahren für proteinmikrosphären
US5271961A (en) * 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
DE4004430A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) * 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
US4968562A (en) * 1990-02-27 1990-11-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Hollow acid-free acrylate polymeric microspheres having multiple small voids
IN172208B (ko) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
FR2660864A1 (fr) 1990-04-13 1991-10-18 Guerbet Sa Composition de contraste, procede de preparation de cette composition et application a l'imagerie.
US5205287A (en) * 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) * 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US5215680A (en) * 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
JPH04145131A (ja) * 1990-10-04 1992-05-19 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 中空重合体粒子の製造方法
DK0504340T3 (da) * 1990-10-05 1995-08-21 Bracco Int Bv Fremgangsmåde til fremstilling af stabile suspensioner af hule gasfyldte mikrokugler egnet til ultralyd-ekkografi
DE4100470A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
GB9116610D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5196183A (en) * 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
US5674468A (en) * 1992-03-06 1997-10-07 Nycomed Imaging As Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons
WO1993025193A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Teijin Limited Pharmaceutical preparation for intra-airway administration
ES2177544T3 (es) * 1992-06-12 2002-12-16 Teijin Ltd Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion.
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
GB9423419D0 (en) 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
US5955108A (en) 1994-12-16 1999-09-21 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles
US6017310A (en) 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
US5961459A (en) 1996-10-19 1999-10-05 Andaris Limited Use of hollow microcapsules in diagnosis and therapy

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180109235A (ko) 2017-03-27 2018-10-08 김재홍 노출 콘크리트 패널 및 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
GB9107628D0 (en) 1991-05-29
JPH11128232A (ja) 1999-05-18
GB9225716D0 (en) 1993-02-17
DE69233489T2 (de) 2006-01-05
ES2242355T3 (es) 2005-11-01
JP2865866B2 (ja) 1999-03-08
GB2260745B (en) 1995-05-03
ES2203626T3 (es) 2004-04-16
ZA922636B (en) 1992-12-30
EP0533886A1 (en) 1993-03-31
NZ242328A (en) 1994-12-22
US6022525A (en) 2000-02-08
EP0681843B2 (en) 2010-06-16
DK0681843T3 (da) 2003-12-01
DE69231195D1 (de) 2000-08-03
EP1547619A3 (en) 2008-07-02
HK1006538A1 (en) 1999-03-05
ATE246519T1 (de) 2003-08-15
IL101564A (en) 1999-06-20
EP0512693A1 (en) 1992-11-11
PT512693E (pt) 2000-12-29
GB2260745A (en) 1993-04-28
DE69233148T2 (de) 2004-02-05
IE921140A1 (en) 1992-10-21
DE69233489D1 (de) 2005-04-14
FI925600A (fi) 1992-12-09
ES2150908T3 (es) 2000-12-16
JPH05507881A (ja) 1993-11-11
AU691196B2 (en) 1998-05-14
ATE290405T1 (de) 2005-03-15
EP1547619A2 (en) 2005-06-29
AU655016B2 (en) 1994-12-01
HU9203891D0 (en) 1993-03-29
EP0512693B1 (en) 2000-06-28
IL123038A0 (en) 1998-09-24
EP0972526B1 (en) 2005-03-09
DK0512693T3 (da) 2000-08-28
HUT62805A (en) 1993-06-28
ATE194082T1 (de) 2000-07-15
CN1066977A (zh) 1992-12-16
IL101564A0 (en) 1992-12-30
EP1829557A3 (en) 2008-07-02
EP0681843A3 (en) 1996-01-17
US6569405B1 (en) 2003-05-27
MX9201694A (es) 1993-02-01
FI925600A0 (fi) 1992-12-09
EP0972526A2 (en) 2000-01-19
DE69231195T2 (de) 2001-03-08
RU2109521C1 (ru) 1998-04-27
AU1589192A (en) 1992-11-17
CA2083260A1 (en) 1992-10-11
US5518709A (en) 1996-05-21
EP0681843A2 (en) 1995-11-15
GR3034462T3 (en) 2000-12-29
DE69233148D1 (de) 2003-09-11
DK0972526T3 (da) 2005-06-27
EP0681843B1 (en) 2003-08-06
EP1829557A2 (en) 2007-09-05
EP0972526A3 (en) 2002-10-09
PT681843E (pt) 2003-12-31
AU7448394A (en) 1994-12-22
WO1992018164A1 (en) 1992-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0129861B1 (ko) 진단용 약제의 제조방법
US6416741B1 (en) Preparation of further diagnostic agents
JP4592831B2 (ja) 中空マイクロカプセルの製造

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20031106

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee