ES2203626T3 - Preparacion de agentes de diagnostico. - Google Patents
Preparacion de agentes de diagnostico.Info
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Abstract
SE PREPARAN MICROCAPSULAS POR PULVERIZACION EN SECO DE UNA SOLUCION O DISPERSION DE UN MATERIAL FORMADO DE PARED. LOS MATERIALES FORMADORES DE PARED COMPRENDEN PROTEINAS TALES COMO ALBUMINA O GELATINA.
Description
Preparación de agentes de diagnóstico.
La presente invención se refiere a la preparación
de agentes de diagnóstico que comprenden microcápsulas huecas de
naturaleza proteica utilizadas para potenciar la visualización por
ultrasonidos.
Es sabido desde hace algún tiempo que las
burbujas de aire en el cuerpo pueden utilizarse para
ecocardiografía. Con esta finalidad se pueden inyectar líquidos que
contienen burbujas al torrente sanguíneo (ver Ophir et al.
(1980) "Ultrasonic Imaging" 2, 67-77,
que estabilizaba burbujas sobre una membrana de colágeno,
los documentos US-A-4 446 442
(Schering) y EP-A-131 540
(Schering)) y los documentos
EP-A-224934 y
EP-A-324938 dan a conocer la
utilización de burbujas preparadas por sonicación de una
disolución de albúmina. Sin embargo, aparentemente no se puede
controlar la distribución de tamaños de las burbujas y las
burbujas desaparecen cuando se someten a la presión que se
experimenta en el ventrículo izquierdo (Shapiro et al. (1990)
J.Am. Coll. Cardiology, 16(7),
1603-1607).
Con la misma finalidad, el documento
EP-A-52575 da a conocer partículas
sólidas que llevan gas en su interior, siendo el gas liberado al
torrente sanguíneo desde las partículas.
El documento EP 458 745 (Sintetica) da a conocer
un procedimiento para preparar microglobos llenos de aire o gas
mediante polimerización interfacial de polímeros sintéticos tales
como polilactidas y poliglicolidas. El documento WO 91/12823 (Delta)
da a conocer un procedimiento parecido que utiliza albúmina.
Wheatley et al. (1990) Biomaterials 11,
713-717, da a conocer una gelación ionotrópica de
alginato para formar microburbujas de un diámetro de más de 30
\mum. El documento WO-A-91/09629
da a conocer liposomas para utilizar como agentes de contraste
para ultrasonidos.
Przyborowski et al. (1982), Eur. J.
Nucl. Med. 7, 71-72, da a conocer la
preparación de microesferas de albúmina de suero humano (HSA)
mediante secado por pulverización, para el marcaje radiactivo y
posterior utilización en la visualización escintigráfica del
pulmón. No se mencionaba que las microesferas fuesen huecas, y
cuando los presenten inventores repitieron el trabajo, únicamente
prepararon microesféras sólidas. A menos que fuesen huecas, éstas
partículas no son apropiadas para ecocardiografía. Además, en el
procedimiento de Przyborowski et al. fue necesario eliminar
la albúmina no desnaturalizada de las microesferas, y
aparentemente se obtuvo un amplio intervalo de tamaños de
microesferas, ya que resultó necesaria una etapa adicional de
tamizado.
El artículo de Przyborowski et al. se
refiere a dos métodos que se habían dado a conocer previamente
para la obtención de partículas de albúmina para escintigrafía de
pulmón. Aldrich y Johnston (1974), Int. J. Appl. Rad. Isot.
25, 15-18, dan a conocer la utilización de un
disco giratorio para generar partículas de 3-70
\mum de diámetro que seguidamente se desnaturalizan en aceite
caliente. El aceite se elimina y las partículas se marcan con
radioisótopos. Raju et al. (1978), Isotopenpraxis 14
(2), 57-61, utilizaron el mismo procedimiento del
disco giratorio pero desnaturalizaron la albúmina mediante un
simple calentamiento de las partículas. En ningún caso se
mencionaron las microcápsulas huecas.
Según la presente invención, un procedimiento
para la preparación de microcápsulas huecas, comprende la
atomización de una disolución o dispersión de una proteína
formadora de pared o un material polisacarídico en un vehículo
líquido para convertirla en un gas, para obtener las microcápsulas
huecas mediante evaporación del vehículo líquido, esencialmente
sin reducir la solubilidad en agua de por lo menos el exterior de
las microcápsulas.
Según un aspecto adicional de la invención, las
microcápsulas que se pueden obtener mediante un procedimiento de
la invención, presentan un tamaño tal que más del 30% presentan un
diámetro dentro del intervalo de 2 \mum y por lo menos el 90%
presentan un diámetro comprendido entre 1 y 8 \mum.
El material formador de pared y las condiciones
del procedimiento se deben escoger de forma que el producto sea
suficientemente no tóxico y no inmunogénico durante el uso. El
material formador de pared puede ser hidrófilo y biodegradable.
Preferentemente, es una proteína, por ejemplo las globulinas y
preferentemente, gelatina, colágeno y albúminas del suero.
Preferentemente tales proteínas son de origen humano (es decir,
derivadas a partir de humanos o con una estructura que se
corresponde con la de la proteína humana). Más preferentemente, es
albúmina del suero humano (HA) derivada a partir de donaciones de
sangre o, idealmente, a partir de la fermentación de microorganismos
(incluyendo líneas celulares) que se han transformado o
transfectado para expresar HA.
Las técnicas para expresar HA (cuyo término
incluye análogos y fragmentos de la albúmina humana, por ejemplo
los del documento EP-A-322094, y
polímeros de la albúmina monomérica) se dan a conocer en, por
ejemplo, los documentos EP-A-201239
y EP-A-286424. Los "análogos y
fragmentos" de la HA incluyen todos los polipéptidos (i) que son
capaces de formar una microcápsula en el procedimiento de la
invención y (ii) en los que una región continua de por lo menos el
50% (preferentemente por lo menos el 75%, 80%, 90% ó 95%) de la
secuencia de aminoácidos es homóloga en por lo menos un 80%
(preferentemente por lo menos homóloga en el 90%, 95% o 99%)
respecto a una región continua de por lo menos el 50%
(preferentemente el 75%, 80%, 90% o 95%) de la albúmina humana. Es
particularmente preferida la HA que se ha preparado mediante
técnicas de ADN recombinante. Así, la HA se puede preparar
expresando en levadura o en cualquier otro microorganismo una
secuencia nucleotídica que codifica para la HA y purificando el
producto, tal como es conocido en la técnica. Tal material no
presenta los ácidos grasos asociados con el material derivado de
suero. Preferentemente, la HA se encuentra sustancialmente exenta
de ácidos grasos; es decir, contiene menos del 1% del nivel de
ácidos grasos encontrado en el material derivado de suero.
Preferentemente, el ácido graso es indetectable en la HA.
En la siguiente descripción de unas formas de
realización preferidas, el término "proteína" se utiliza
porque es lo que prefieren los presentes inventores pero debe
entenderse que pueden utilizarse otros materiales biocompatibles
formadores de pared, tal como se discute anteriormente.
La disolución o dispersión de proteína presenta
preferentemente entre 0,1 y 50% peso/volumen de proteína, más
preferentemente entre alrededor de 5,0 y 25%, particularmente
cuando la proteína es albúmina. Lo óptimo es alrededor del 20%. Se
pueden utilizar mezclas de materiales formadores de pared, en cuyo
caso los porcentajes en las dos últimas frases se refieren al
contenido total de material formador de pared.
La preparación a pulverizar puede contener otras
sustancias distintas del material formador de pared y del
disolvente o vehículo líquido. Así, la fase acuosa puede contener
entre 1 y 20% en peso de compuestos hidrófilos solubles en agua
tales como azúcares y polímeros como estabilizantes, p. ej.
polivinil alcohol (PVA), polivinilpirrolidona (PVP),
polietilenglicol (PEG), gelatina, ácido poliglutámico y
polisacáridos tales como almidón, dextrano, agar, xantano y
similares. Se pueden utilizar fases acuosas similares como vehículo
líquido en el que se suspende el producto de microesfera final
antes del uso. Se pueden utilizar emulsionantes
(0,1-5% en peso) incluyendo los emulsionantes más
aceptables fisiológicamente, por ejemplo lecitina de huevo o
lecitina de soja, o lecitinas sintéticas tales como lecitinas
sintéticas saturadas, por ejemplo, dimiristoil fosfatidil colina,
dipalmitoil fosfatidil colina o diestearoil fosfatidil colina o
lecitinas sintéticas insaturadas, tales como dioleil fosfatidil
colina o dilinoleil fosfatidil colina. Los emulsionantes también
incluyen surfactantes tales como ácidos grasos libres, ésteres de
ácidos grasos con compuestos polioxialquileno tales como
polioxipropilenglicol y polioxietilenglicol; éteres de alcoholes
grasos con polioxialquilenglicoles; ésteres de ácidos grasos con
sorbitan polioxialquilado; jabones; estearato de
glicerol-polialquileno; ricinoleato de
glicerol-polioxietileno; homo- y copolímeros de
polialquilenglicoles; aceite de soja y aceite de castor
polietoxilados así como también derivados hidrogenados; éteres y
ésteres de la sacarosa u otros carbohidratos con ácidos grasos,
alcoholes grasos, pudiendo estar éstos opcionalmente
polioxialquilados; mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos
saturados o insaturados, glicéridos o aceite de soja y
sacarosa.
Se pueden incorporar aditivos en la pared de las
microesferas para modificar las propiedades físicas tales como
dispersibilidad, elasticidad y permeabilidad al agua.
De entre los aditivos útiles, se pueden citar los
compuestos que pueden "hidrofobizar" la pared para hacer
decrecer la permeabilidad al agua, tales como grasas, ceras e
hidrocarburos de alto peso molecular. Los aditivos que hacen mejorar
la dispersibilidad de las microesferas en el vehículo líquido
inyectable son compuestos amfipáticos tales como los fosfolípidos;
éstos compuestos también hacen incrementar la permeabilidad al agua
y la velocidad de biodegradibilidad.
Los aditivos que hacen incrementar la elasticidad
de la pared son los plastificantes tales como miristato de
isopropilo y similares. Además, aditivos muy útiles están
constituidos por polímeros semejantes a los de la propia pared pero
con peso molecular relativamente bajo. Por ejemplo, las
propiedades de la pared se pueden modificar ventajosamente
(suavidad y biodegrabilidad potenciadas) incorporando poliglicolidas
o polilactidas de bajo peso molecular (entre 1000 y 15.000 Dalton)
como aditivos. Además el polietilenglicol de peso molecular de
moderado a bajo (p. ej. PEG 2000) es un aditivo útil como
suavizante.
La cantidad de aditivos a incorporar en la pared
es extremadamente variable y depende de las necesidades. En algunos
casos no se utiliza ningún aditivo en absoluto; en otros casos, es
posible utilizar cantidades de aditivos que pueden alcanzar
aproximadamente el 20% en peso de la pared.
La disolución o dispersión de proteína
(preferentemente disolución), a la que en lo sucesivo nos
referiremos como "preparación de proteína", se atomiza y se
seca por pulverización mediante cualquier procedimiento apropiado
que resulte en microcápsulas discretas con un diámetro comprendido
entre 1,00 y 50,0 \mum. Estas cifras se refieren a por lo menos
el 90% de la población de microcápsulas, midiendo el diámetro con un
"Coulter Master Sizer II". El término "microcápsulas"
significa partículas huecas que encierran un espacio, cuyo espacio
se llena con un gas o un vapor pero no con materiales sólidos. No
se forman partículas de formas muy diferentes que se parecen a la
venta de productos de confitería comercializados en el Reino Unido
como "Maltesers" (Marca registrada). No es necesario que el
espacio se encuentre totalmente cerrado (aunque esto se prefiera) y
no es necesario que las microcápsulas sean precisamente esféricas,
aunque generalmente son esféricas. Si las microcápsulas no son
esféricas, los diámetros citados anteriormente se refieren al
diámetro de una microcápsula esférica correspondiente que tenga la
misma masa y encierre el mismo volumen de espacio hueco que la
microcápsula no esférica.
La atomización comprende la formación de un
aerosol de la preparación de proteína, por ejemplo, forzando la
preparación a través de por lo menos un orificio bajo presión, o
utilizando un atomizador centrífugo en una cámara de aire caliente u
otro gas inerte. La cámara debe ser lo suficientemente grande como
para que las gotas mayores eyectadas no choquen contra las paredes
antes del secado. El gas o vapor en la cámara es limpio (es decir,
preferentemente estéril y exento de pirógenos) y no tóxico cuando se
administra al torrente sanguíneo en las cantidades concomitantes
con la administración de las microcápsulas en ecocardiografía. La
velocidad de evaporación del líquido de la preparación de proteína
debe ser lo suficientemente elevada para formar microcápsulas
huecas pero no tan elevada como para que revienten las
microcápsulas. La velocidad de evaporación se puede controlar
variando la velocidad de la corriente del gas, la concentración de
proteína en la preparación de proteína, la naturaleza del vehículo
líquido, la velocidad de alimentación de la disolución y, lo más
importante, la temperatura del gas encontrada por el aerosol. Con
una concentración de 15-25% de albúmina en agua,
una temperatura del gas en la entrada de por lo menos alrededor de
100ºC, preferentemente por lo menos 110ºC, generalmente es
suficiente para asegurar que las cápsulas sean huecas y la
temperatura puede ser de hasta 250ºC sin que las cápsulas
revienten. Es óptima una temperatura de alrededor de
180-240ºC, preferentemente alrededor de
210-230ºC y la más preferida alrededor de 220ºC,
por lo menos para la albúmina. Puesto que la temperatura del gas
encontrada por el aerosol también dependerá de la velocidad a la
que se suministra el aerosol y del contenido de líquido de la
preparación de proteína, se puede registrar la temperatura en la
salida para asegurar una temperatura adecuada en la cámara. Se ha
constatado que resulta apropiada una temperatura de salida de
40-150ºC. Sin embargo, aparte de este factor, se ha
constatado que el control de la velocidad del flujo no es tan útil
como el control de los otros parámetros.
Típicamente las microcápsulas comprenden un
96-98% de HA monomérica y presentan una vida in
vivo limitada para la visualización por ultrasonidos. Sin
embargo, éstas microcápsulas se pueden utilizar para la
visualización por ultrasonidos, o se pueden almacenar o
transportar antes de realizar la segunda etapa del procedimiento de
dos etapas descrito en la solicitud parental.
Se ha observado que el procedimiento de la
invención se puede controlar para obtener microesferas con las
características deseadas. Así, se puede variar la presión a la que
la disolución de proteína se suministra la boquilla de
pulverización, por ejemplo desde 1,0-10,0 x
10^{5} Pa, preferentemente 2,0-6,0 x 10^{5} Pa,
y la más preferida alrededor de 5 x 10^{5} Pa. Se pueden variar
otros parámetros tal como se expone anteriormente y a
continuación. De esta forma, se pueden obtener microesferas
nuevas.
Otro aspecto de la invención proporciona
microesferas huecas en las que más del 30%, preferentemente más del
40%, 50%, o 60% de las microesferas presentan un diámetro
comprendido en un intervalo de 2 \mum y por lo menos el 90%,
preferentemente por lo menos el 95% o 99%, presentan un diámetro
comprendido en el intervalo entre 1,0 y 8,0 \mum.
Así el intervalo intercuartílico puede ser de 2
\mum, con un diámetro medio de 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 ó
6,5 \mum.
Así, por lo menos el 30%, 40%, 50% o 60% de las
microesferas pueden presentar diámetros comprendidos en el
intervalo entre 1,5 - 3,5 \mum, 2,0-4,0 \mum,
3,0-5,0 \mum, 4,0-6,0 \mum,
5,0-7,0 \mum o 6,0-8,0 \mum.
Preferentemente dicho porcentaje de microesferas presentan
diámetros dentro de un intervalo de 1 \mum, tal como entre
1,5-2,5 \mum, 2,0-3,0 \mum,
3,0-4,0 \mum, 4,0-5,0 \mum,
5,0-6,0 \mum, 6,0-7,0 \mum o
7,0-8,0 \mum.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
microesferas huecas con paredes de naturaleza proteica en las que
por lo menos el 90%, preferentemente por lo menos el 95% ó 99% de
las microesferas presentan un diámetro comprendido en el intervalo
entre 1,0-8,0 \mum; por lo menos el 90%,
preferentemente por lo menos el 95% ó 99% de las microesferas
presentan un grosor de pared de 40-500 nm,
preferentemente de 100-500 nm.
A continuación se describirán los aspectos
preferidos de la presente invención mediante ejemplos y haciendo
referencia a la figura 1, que es una vista en perspectiva de un
corte parcial desde el frente y un lado de un aparato de secado por
pulverización apropiado para el procedimiento de la invención.
Un secador por pulverización apropiado (figura 1)
está comercializado por A/S Niro Atomizer, Soeborg, Dinamarca,
bajo la designación comercial de "Mobile Minor". Los detalles
de su construcción se proporcionan en esta memoria justo antes de
las reivindicaciones. El secador comprende un atomizador
centrífugo (tipo M-02/B Minor), que funciona con
una turbina de aire a una presión del aire de como mínimo 4 bares y
hasta un máximo de 6 bares. A 6 bares se alcanza una velocidad de
la rueda del atomizador de aproximadamente 33.000 rpm. Mediante
una válvula localizada en el panel del instrumento se abre o se
cierra la entrada de aire comprimido al atomizador. El consumo
máximo de aire comprimido del atomizador es de 17 Nm^{3}/h a una
presión de 6 bares. Todas las partes que están en contacto con la
materia prima líquida y el polvo están fabricadas de acero
inoxidable AISI 316, excepto el tubo de alimentación de la bomba y
la rueda del atomizador, que están fabricados de acero inoxidable
AISI 329, a fin de resistir una fuerza centrífuga elevada.
La cámara de secado tiene un interior fabricado
de acero inoxidable AISI 316, bien aislado con Rockwool, y un
exterior cubierto con una lámina de acero medio. La cámara de
secado está provista de una luz lateral y un cristal de observación
para la inspección durante el funcionamiento. El techo de la
cámara de secado tiene el interior fabricado de acero inoxidable
AISI 316 y el exterior de acero inoxidable AISI 304.
Un dispensador de aire fabricado de acero
inoxidable AISI 304 se utiliza para la distribución del aire en la
cámara de secado con la finalidad de lograr el mejor efecto posible
de secado. Un conducto de aire, fabricado de acero inoxidable AISI
316, proporciona el transporte lateral del aire expulsado y el
polvo hacia el ciclón, que se fabrica de acero inoxidable AISI 316
y se diseña para separar el polvo del aire.
Una válvula de cierre de tipo válvula de
mariposa, también fabricada de acero inoxidable AISI 316 y que
presenta una junta de caucho de silicona, se utiliza para descargar
el polvo bajo el ciclón en un recipiente de vidrio que recoge el
polvo colocado firmemente bajo el ciclón mediante un dispositivo
de resorte.
Un ventilador fabricado de silumin, con
un motor de jaula de ardilla de 3 fases, 0,25 kW, y una correa de
transmisión en V con goma, hace pasar el aire y el polvo a través
de la cámara de secado y el ciclón.
Un calentador de aire calienta el aire de secado
mediante electricidad (consumo total 7,5 kWh/h, infinitamente
variable) y puede dar temperaturas de aire de entrada de hasta
aproximadamente 350ºC, aunque generalmente esta temperatura es
demasiado elevada para preparar las microcápsulas de la
invención.
Se puede añadir un equipo de atomización de
boquilla de dos fluidos, fabricado de acero inoxidable AISI 316,
que consiste en un conducto de entrada con soporte de boquilla y
boquilla, a colocar en el techo de la cámara de secado. El equipo
incluye un separador de aceite/agua, una válvula reductora y un
indicador de presión para aire comprimido en la boquilla de dos
fluidos. Consumo de aire comprimido: 8-15 kg/h a una
presión de 0,5-2,0 bares (0,5-2,0
x 10^{5} Pa).
Una bomba de alimentación apropiada para el
transporte de la preparación de materia prima formadora de pared
al dispositivo atomizador es una bomba peristáltica. La bomba está
provista de un motor (1 x 220V, 50 Hz, 0,18 kW) y un engranaje
continuamente variable para el ajuste manual. El conducto de
alimentación fabricado de un manguito de silicona conduce desde el
tanque de alimentación (suministro local) a través de la bomba de
alimentación hasta el dispositivo de atomización.
Un filtro absoluto de aire, que consiste en un
prefiltro, un cuerpo del filtro de acero inoxidable y un filtro
absoluto de aire, se utiliza para el tratamiento del aire que entra
para convertirlo en completamente limpio.
Una disolución al 20% de rHA estéril exenta de
pirógeno en agua exenta de pirógeno (apropiada para la inyección)
se bombeó hasta la boquilla de un atomizador de boquilla de dos
fluidos montado en la unidad comercial del secador por pulverización
descrita anteriormente. La velocidad de la bomba peristáltica se
mantuvo a aproximadamente 10 ml/minuto de forma que con una
temperatura del aire en la entrada de 220ºC la temperatura del aire
en la salida se mantenía a 95ºC.
El aire comprimido se suministró a la boquilla de
atomización de dos fluidos a 2,0-6,0 bares
(2,0-6,0 x 10^{5}Pa). En este intervalo se
obtienen microcápsulas con un tamaño medio de
4,25-6,2 \mum.
Típicamente, un incremento en el tamaño medio (al
reducir la presión de atomización) conduce a un incremento de la
cantidad de microcápsulas con un tamaño por encima de 10 \mum
(ver Tabla 1)
Presión de atomización | % Frecuencia de más de 10 \mum |
(x 10^{5} Pa) | |
6,0 | 0,8 |
5,0 | 0,3 |
3,5 | 6,6 |
2,5 | 8,6 |
2,0 | 13,1 |
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1 pero
con las siguientes diferencias: se utilizó un atomizador
centrífugo en lugar de un boquilla de dos fluidos; la temperatura
de entrada era de 150ºC (manteniéndose la temperatura del aire en
la salida a 105ºC); y el aire comprimido se suministró a
la boquilla a 1,0-6,0 x 10^{5} Pa. La rueda
giraba a 20-40.000 rpm y las gotitas liberadas, y
por consiguiente las microcápsulas, con un diámetro medio en el
intervalo comprendido entre 1,0 y 8,0 \mum.
\newpage
En la figura 1, con el número 1 se designa el
dispositivo de alimentación. 2 es el dispensador de aire del techo
que asegura un control eficaz del recorrido de la corriente de
aire. El aire arremolinado se dirige alrededor del atomizador de
disco giratorio. 3 es un atomizador giratorio o atomizador de
boquilla. 4 muestra un sistema de conducto interconectador de acero
inoxidable que se puede separar fácilmente para limpiarlo. 5 son
las escaleras para acceder a la parte superior de la cámara. 6 es
el interruptor para una válvula de aire para activar un sistema
neumático de elevación cuando se levanta la tapa de la cámara. 7
es un ciclón de acero inoxidable altamente eficaz en el que se
separan el polvo del aire de secado expulsado. 8 es un recipiente
de vidrio en el que se recoge el polvo. 9 es un panel del
instrumento localizado en el centro. 10 es un ventilador de
expulsión centrífuga con un motor de 3 fases. 11 es un regulador
para controlar la corriente de aire y 12 es un calentador
eléctrico de aire que proporciona temperaturas del aire de secado de
hasta 350ºC. La temperatura del aire de secado se puede ajustar
continuamente utilizando un interruptor temporizado del
porcentaje. El consumo máximo de energía es de 7,5 kW.
Aire de secado | Temperatura del | Temperatura del | Capacidad |
aire en la entrada | aire en la salida | evaporativa | |
85 kg/h | 150ºC | 80ºC | 1,3 kg/h |
85 kg/h | 170ºC | 85ºC | 1,7 kg/h |
80 kg/h | 200ºC | 90ºC | 2,5 kg/h |
80 kg/h | 240ºC | 90ºC | 3,4 kg/h |
75 kg/h | 350ºC | 90ºC | 7,0 kg/h |
Peso | 280 kgs |
Longitud | 1800 mm |
Altura | 2200 mm |
Anchura | 925 mm |
La unidad solo puede funcionar con un
suministro de energía de 3 fases (50 ó 60 Hz) a voltajes
alternativos de 440, 415, 400, 380, 220, 200 V.
Todas las partes que están en contacto con el
líquido o el producto están fabricadas de acero inoxidable AISI
316 resistente a ácidos.
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
microcápsulas huecas, que comprende la atomización de una
disolución o dispersión de una proteína formadora de pared o un
material polisacarídico en un vehículo líquido para convertirla en
un gas, para obtener las microcápsulas huecas mediante evaporación
del vehículo líquido, esencialmente sin reducir la solubilidad en
agua de por lo menos el exterior de las microcápsulas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el material formador de pared es una proteína.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la proteína es colágeno, gelatina o albúmina del suero.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que la proteína es albúmina del suero humano, o un análogo o
fragmento de la misma, preparado mediante técnicas de ADN
recombinante.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en el que la disolución o dispersión
comprende entre un 10 y un 30% de la proteína.
6. Microcápsulas que se pueden obtener mediante
un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
de las cuales más del 30% presentan un diámetro comprendido en un
intervalo de 2 \mum y por lo menos el 90% presentan un diámetro
comprendido entre 1 y 8 \mum.
7. Microcápsulas según la reivindicación 6, de
proteína, que presentan un diámetro de 0,01-50,0
\mum.
8. Microcápsulas según las reivindicaciones 6 ó
7, que comprenden el 96-98% de proteína
monomérica.
9. Microcápsulas según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en las que el intervalo intercuartílico de
diámetros es de 2 \mum o inferior y el diámetro medio está
comprendido entre 2 y 8 \mum.
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