SK281535B6 - Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK281535B6
SK281535B6 SK930-95A SK93095A SK281535B6 SK 281535 B6 SK281535 B6 SK 281535B6 SK 93095 A SK93095 A SK 93095A SK 281535 B6 SK281535 B6 SK 281535B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
liquid
contrast medium
ultrasonic imaging
surfactant
phase
Prior art date
Application number
SK930-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK93095A3 (en
Inventor
Steven C. Quay
Original Assignee
Sonus Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/008,172 external-priority patent/US5558855A/en
Application filed by Sonus Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Sonus Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK93095A3 publication Critical patent/SK93095A3/sk
Publication of SK281535B6 publication Critical patent/SK281535B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Médiá na zlepšenie kontrastu pri diagnostickej ultrazvukovej procedúre obsahujú koloidné disperzie typu kvapalina v kvapaline, t. j. emulzie alebo mikroemulzie, v ktorých dispergovanou kvapalnou fázou je kvapalina s bodom varu pod telesnou teplotou živočícha, ktorý sa má zobraziť, a ktorá podlieha fázovej premene z dispergovanej kvapaliny na vysoko echogénnu dispergovanú plynnú penu po podaní živočíchovi. Kvapalný stav dispergovanej fázy umožňuje vyrobiť extrémne stabilné, farmaceuticky prijateľné emulzie s veľkosťami častíc typicky pod 1000 nm. Plynný stav pri teplote tela poskytuje vysoko echogénne mikrobubliny, v priemere typicky pod 10000 nm, ktoré sú účinné ako ultrazvukové kontrastné činidlá.ŕ

Description

Tento vynález sa zameriava na kontrastné činidlá na biomedicínske použitie, ktoré obsahujú vodné koloidné disperzie. Konkrétnejšie, tento vynález sa zameriava na emulzie kvapalina v kvapaline, v ktorých dispergovaná kvapalina prechádza teplotou alebo tlakom aktivovanou fázovou premenou z dispergovanej kvapaliny na dispergovanú plynnú formu, ktorá účinne odráža ultrazvukovú energiu spôsobom, ktorý je diagnosticky užitočný.
Doterajší stav techniky
Boli opísané rôzne kontrastné činidlá na použitie s diagnostickým ultrazvukom, vrátane echokardiografie. Prehľad na túto tému možno nájsť v práci Ophir a Parker, Ultrasound in Med. & Biol. 15, 319 až 333, 1989. Akustický spätný rozptyl vznikajúci od týchto prostriedkov, vlastnosť, ktorá sa typicky spája s javom kontrastu, možno pripísať jedinečným vlastnostiam, ktoré tieto prostriedky majú ako tuhé látky, kvapaliny alebo plyny. Zatiaľ čo tuhé látky a kvapaliny odrážajú zvuk približne rovnakou mierou, o plynoch je známe, že sú účinnejšie a sú preferovanými médiami na vývoj ultrazvukových kontrastných činidiel.
Známe kvapalné činidlá pre ultrazvuk zahrnujú emulzie a vodné roztoky. O týchto autori uvedeného prehľadu tvrdia: „myšlienku použiť kvapalné emulzie určitých lipidov vo vodných nosičoch testovali Fink a spol. (1985). Žiaľ, v týchto pokusoch sa nepozorovalo žiadne zvýšenie spätného rozptylu“.
Známe tuhé činidlá zahrnujú kolagénové mikroguľôčky. Avšak slabý akustický spätný rozptyl rozhrania tuhá látka-kvapalina zabraňuje ich širokému používaniu.
Známe plynné prostriedky zahrnujú mikrobubliny, stabilizované pridaním rôznych amflfllných materiálov k vodnému médiu, materiálmi, ktoré zvyšujú viskozitu a plynnými prekurzormi, buď ako tuhými časticami alebo lipozómami. Ale lipozómy môžu obsahovať len vo vode rozpustné plyny, a majú teda obmedzenú stabilitu mikrobublín, ktoré môžu vytvárať, keďže jednou z charakteristických fyzikálnych vlastností mnohých chemikálií, ktoré tvoria zvlášť stabilné mikrobubliny, je nemiešateľnosť s vodou. Tuhé častice sa musia zriediť, prípadne preskupiť tesne pred použitím, čo vyžaduje rozsiahle prípravy, a musia sa použiť rýchlo, pretože mikrobubliny zmiznú skoro po úplnom rozpustení častíc. Moja vlastná predchádzajúca U. S. patentová prihláška S. N. 07/761 311 sa zameriava na spôsoby určenia relatívnej využiteľnosti plynov ako ultrazvukových kontrastných činidiel a stanovuje zvlášť užitočné plyny na tento účel.
Našla sa jedna štúdia, v ktorej sa použili injekcie kvapaliny, ktorá vrie pri teplote pod bodom varu vyšetrovaného organizmu na zvýšenie ultrazvukového Dopplerovho signálu (Ziskin M.C., Bonakdarpour A., Weinstein D. P., Lynch P.R.: Contrast agents for diagnostic ultrasound (Kontrastné činidlá pre diagnostický ultrazvuk), Investigative Radiology 7, 500 až 505, 1972). V tejto štúdii sa viaceré roztoky alebo kvapaliny vstrekovali intraarteriálne psom a Dopplerov signál sa snímal päť cm pod miestom injekcie. V tejto štúdii sa uvádza, že „éter, ktorý vyvolal najväčší kontrastný účinok zo všetkých činidiel, ktoré sme skúšali, je kvapalina, ktorá pri teplote tela prudko vrie, a preto pôsobí ako veľmi účinný zdroj bublín“. Správa ďalej tvrdí, že „éter však je jedovatou látkou, ak sa vstrekuje vo veľkých množstvách. Injekcie 20 ml sa ukázali byť v našich pokusoch fatálnymi“. Táto publikácia sa nezaoberá spôsobmi stabilizácie žiadnych materiálov, vhodných na neskoršie použitie ako ultrazvukových činidiel. Nekoloidný éter je príliš jedovatý na intravenózne podanie, kde existuje najväčšia potreba užitočného kontrastného činidla.
Biokompatibilita emulzií, ktoré obsahujú fluorované uhľovodíky, je vážnou záležitosťou z hľadiska bezpečnosti. Napríklad Clark a spol. (Clark L. C., Becattini F„ Kaplan S.: Can fluorocarbon emulsions be used as artificial blood? (Možno použiť emulzie fluorovaných uhľovodíkov ako umelú krv?), Triangle H, 115 až 122, 1972) tvrdia, keď hovoria o výbere fluorovaného uhľovodíka, „ich tlaky pár sú v rozsahu od nuly po asi 85,3 kPa. Tie s tlakom pár nad 53,3 kPa, samozrejme, nemožno použiť, pretože by po zavedení do krvného riečišťa vreli“. Neskôr v tom istom článku tvrdia: „Ak sa fluorovaný uhľovodík s tlakom pár nad 6,6 kPa podá intravenózne, po niekoľkých hodinách nastane smrť, a keď sa otvorí hruď, pľúca nepoklesnú“. Ten istý autor, L. C. Clark, uvádza podobný záver presne o dvadsať rokov neskôr: „Ak nemožno nájsť praktické metódy na zabránenie alebo na pôsobenie proti HNCL (nafúknuté nepoklesnuteľné pľúca), a ak sa HNCL vyskytuje aj u iných druhov, potom možno považovať za bezpečné len fluorované uhľovodíky s bodom varu nad 150 °C“, Clark C. L., Hoffmann R.E., Davis S. L.: Response of the rabbit lung as a criterion of safety for fluorocarbon breathing and blood substitutes (Odozva králičích pľúc ako kritérium bezpečnosti pre dýchanie fluorovaných uhľovodíkov a krvné náhrady), Biomat., Art. Cells & Immob. Biotech. 20, 1085 až 1099, 1992.
Stabilita emulzií kvapalina-kvapalina predstavuje ďalší problém. Je známe množstvo poznatkov o stabilite emulzií a schopnosti predpovedať stabilitu na základe rozpustnosti; táto teória sa nazýva Ostwaldova teória vyzrievania (Kabalnov A. S., Shchukin E. D.: Ostwald Ripening Theory: Applications to Fluorocarbon Emulsion Stability (Ostwaldova teória vyzrievania: Aplikácie na stabilitu emulzií fluorovaných uhľovodíkov), Advances in Colloid and Interface Science 38, 69 až 97, 1992). Tento článok tvrdí, že jednoducho, čím je kvapalina dispergovanej fázy emulzie rozpustnejšia v spojitej fáze, tým je emulzia menej stabilná. Tí istí autori testovali stabilitu dodekafluórpentánovej emulzie pri 25 °C (Kabalnov A.S., Makarov K.N., Shcherbakova O.V.: Solubility of fluorocarbons in water as a key parameter determining fluorocarbon emulsion stability (Rozpustnosť fluorovaných uhľovodíkov vo vode ako kľúčový parameter, určujúci stabilitu emulzie fluorovaných uhľovodíkov), J. Fluorine Chemistry 50.271 až 284,1990). Určili, že ich emulzia mala Ostwaldovu rýchlosť vyzrievania 1,4 x 10'18 cm3/s. Prevedenie tejto rýchlostnej konštanty na užitočné pojmy ukazuje, že dodekafluórpentánová emulzia Kabalnova a spol., ktorá mala pôvodnú veľkosť častíc 211 nm, by mala rýchlosť rastu stredného priemeru častíc 11 nm/sec alebo 660 nm/min. Pri tejto rýchlosti rastu častíc by taká emulzia mala skladovateľnosť menej než jednu minútu, a preto by bola nepoužiteľná ako komerčný výrobok.
Existuje teda potreba účinnej ultrazvukovej kontrastnej kompozície s predĺženou skladovateľnosťou, ktorá sa dá relatívne ľahko vyrábať a ktorá je biokompatibilná a ľahko sa používa.
Podstata vynálezu
Uvedené podmienky sú splnené kontrastným médiom na ultrazvukové zobrazovanie podľa vynálezu, ktorého podstata je, že obsahuje kvapalnú disperznú fázu tvorenú kvapalinou s teplotou varu nižšou ako 40 “C a vodnú konti nuálnu fázu obsahujúcu aspoň jednu povrchovo aktívnu látku inú ako polyetoxy sorbian laurát a stabilizátor, ktorým je dodecyl sulfát.
Kvapalina disperznej fázy (koloidná disperzia) môže pozostávať z uhľovodíka alebo zmesi uhľovodíkov úplne substituovaných fluórom. Kvapalina disperznej fázy kontrastného média môže taktiež zahrnovať zlúčeninu obsahujúcu 5 uhlíkových atómov, ktorej teplota varu je medzi 28a37°C.
Disperzná fáza je výhodne dodekafluóropenán.
Koloidná disperzia výhodne obsahuje dispergovanú fázu v koncentrácii 0,05 až 5 % hmotn./objem. Optimálny je koncentračný rozsah 0,05 až 3,5 % hmotn./objem.
Koloidnú disperziu možno stabilizovať pridaním rôznych amfifilných materiálov, vrátane aniónových, neiónových, katiónových a zwitteriónových povrchovo aktívnych činidiel, ktoré znižujú medzipovrchové napätie medzi dispergovanou kvapalinou a vodou typicky na hodnotu pod 26 dyn/cm. Optimálne sú týmito materiálmi neiónové zmesi syntetických povrchovo aktívnych činidiel, ktoré obsahujú fluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlo, ako je Zonylový rad a polyoxypropylén-polyoxyetylénglykolový neiónový blokový kopolymér.
Kvapalná spojitá fáza koloidnej disperzie obsahuje vodné médium. Toto médium môže obsahovať rôzne prísady na uľahčenie stabilizácie dispergovanej fázy alebo na to, aby formulácia bola biokompatibilná. Prijateľné prísady zahrnujú okysľujúce činidlá, alkalizujúce činidlá, antimikrobiálne konzervačné prostriedky, antioxidanty, pufrovacie činidlá, chelatujúce činidlá, suspendujúce a/alebo viskozitu zvyšujúce činidlá, vrátane derivátov trijódbenzénu, ako je iohexol alebo iopamidol, a ionizujúce činidlá. Výhodne sú zahrnuté činidlá na riadenie pH, tonicity a na zvýšenie viskozity. Optimálne sa dosahuje tonicita najmenej 250 mOsm s činidlom, ktoré tiež zvyšuje viskozitu, ako je sorbitol alebo sacharóza.
Koloidné disperzie sa typicky vytvárajú dezintegrovaním suspenzie dispergovanej fázy v spojitej fáze použitím mechanickej, manuálnej alebo akustickej energie. Prijateľná je tiež kondenzácia dispergovanej fázy do spojitej fázy. Výhodným spôsobom je použitie vysokotlakového dezintegrovania.
Vynález sa týka činidiel, ktoré zvyšujú kontrast v ultrazvukovom obraze, vytvorenom na použitie pri medicínskej alebo veterinárnej diagnostike. Tieto činidlá sa skladajú z biokompatibilných koloidných disperzií, v ktorých dispergovanou fázou je kvapalina za podmienok výrobného procesu, ktorá podlieha fázovej premene na dispergovaný plyn alebo kugelschaum v čase alebo približne v čase podania organizmu, ktorý sa má vyšetrovať.
Aby sa dosiahlo jasné a konzistentné pochopenie tohto vynálezu a nárokov, vrátane rozsahu týchto pojmov, uvádzajú sa nasledujúce definície, vzťahujúce sa na tento vynález:
Koloidná disperzia: Systém, ktorý obsahuje najmenej jednu látku, ako je kvapalina alebo plyn (dispergovaná fáza), ktorá je nemiešateľná a je jemne rozdelená a rovnomerne rozložená v najmenej jednej druhej látke, ktorá tvorí disperzné médium alebo spojitú kvapalnú fázu.
Biokompatibilný: Schopný plniť určité funkcie vnútri alebo na živom organizme prijateľným spôsobom bez nežiadúcej toxicity alebo fyziologických alebo farmakologických účinkov.
Kvapalina: Stav hmoty, v ktorom látka alebo látky vykazuje^) charakteristickú ochotu tiecť, malú alebo žiadnu tendenciu rozptyľovať sa a relatívne vysokú nestlačiteľnosť.
Plyn: Stav hmoty látky alebo látok, ktorý sa odlišuje od tuhého alebo kvapalného stavu veľmi nízkou hustotou a viskozitou, relatívne veľkou rozpínavosťou a zmenšovaním objemu pri zmenách teploty alebo tlaku a spontánnou tendenciou rozmiestniť sa rovnomerne v ľubovoľnej nádobe. Fázová premena: Zmena stavu medzi kvapalným a plynným stavom v dôsledku zmien teploty a/alebo tlaku.
Kugelschaum: Jedna z dvoch foriem peny v klasifikácii podľa Manegolda (Manegold E., „Schaum, Strassenbau, Chemie und Technik“ (Pena, výstavba ciest, chémia a technika), Heidelberg 1953, ktorá je sem odkazom zahrnutá). Konkrétne, kugelschaum alebo guľôčková pena pozostáva z dobre oddelených sférických bublín a odlišuje sa od polyederschaum alebo polyédrickej peny, ktorá pozostáva z bublín, ktoré majú takmer polyédrický tvar, s tenkými lamelámymi filmami veľmi malého zakrivenia, oddeľujúcimi dispergovanú fázu.
Kvapalina s nízkym bodom varu: Kvapalina s bodom varu za štandardných tlakových podmienok pod 40 °C. Kvapaliny s nízkym bodom varu, užitočné v tomto vynáleze, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, uhľovodíky, organické halogenidy a étery, kde v každom prípade molekula má 6 alebo menej atómov uhlíka.
Alifatické uhľovodíky: Skupina organických zlúčenín alkánov, alkénov, alkínov, cykloalkánov a cykloalkénov. Z nich len zlúčeniny s bodmi varu pod asi 40 °C (ako sú tie, ktoré majú šesť alebo menej atómov uhlíka), a ktoré sú teda schopné prejsť fázovou premenou z kvapaliny na plyn pri podaní nejakému subjektu, tvoria časť tohto vynálezu. Alifatické uhľovodíky, užitočné v tomto vynáleze, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na tie, ktoré sú vybrané z chemickej skupiny: izobután; izobutylén; 1-butén; 1,3-butadién; n-bután; 2-butén {trans}; 2-butén cis}; vinylacetylén; 1-butín; neopentán; butadiín; 1,2-butadién; cyklobután; 3-metyl 1-butén; cyklopropán, 1,1-dimetyl; 4-metyl 1,3-dioxolán-2-ón; 4-fenyl-3-butén-2-ón,{trans}; 1,5-heptadiín; 1,4-pentadién; 2-butín; 2-metyl bután; 1,2-dimetyi cyklopropán, trans,dl}; 3-metyl; 1-butín; 1-pentén; 2-metyl
1-butén; 2-metyl 1,3-butadién; 2-metyl, l-butén-3-ín; izoprén; etyl cyklopropán; n-pentán; metyl cyklobután; 2-pentén {trans}; 2-pentén {cis}; 1,2-dimetyl cyklopropán {cis}; a l-nonén-3-ín.
Organické halogenidy: Skupina zlúčenín, obsahujúcich najmenej jeden atóm uhlíka alebo síry a najmenej jeden atóm halogénu, t.j. chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Z nich len tie členy skupiny, ktoré majú body varu pod asi 40 °C (ako sú tie so šiestimi alebo menej atómami uhlíka), ktoré sú schopné prejsť fázovou premenou pri podaní organizmu s teplotou tela do 40 “C, tvoria časť tohto vynálezu. Príklady takýchto organických halogenidov zahrnujú: tetrafluór metán; trifluórchlór metán; hexafluór etán; perfluór etán; fluórmetán; tetrafluóretylén ; hexafluorid síry; brómtrifluórmetán; difluórmetán a podobné zlúčeniny.
Étery: Trieda organických zlúčenín, v ktorých sú dve uhľovodíkové skupiny alebo ich deriváty viazané atómom kyslíka. Na účely tohto vynálezu sú ďalej uvedené príklady niektorých, avšak nie nevyhnutne všetkých, éterov, ktoré možno použiť: metyléter, etylmetyléter, metylvinyléter, metylizopropyléter, 1,2-epoxypropyléter, dietyléter, etylvinyléter a vinyléter.
Fluór obsahujúce zlúčeniny: Zlúčenina, obsahujúca najmenej jeden atóm fluóru. Niektoré užitočné fluór obsahujúce zlúčeniny sú uvedené ako organické halogenidy. Pozri tiež uvedené príklady.
Koloidnými disperziami podľa tohto vynálezu môžu byť emulzie alebo mikroemulzie.
Emulzia: Koloidná disperzia jednej nemiešateľnej kvapaliny, dispergovanej v inej kvapaline vo forme kvapôčok, ktorých priemery sú vo všeobecnosti od 100 do 3000 nm a ktoré sú typicky opticky nepriehľadné, pokiaľ nie sú prispôsobené indexy lomu dispergovanej a spojitej fázy. Takéto systémy majú obmedzenú stabilitu, vo všeobecnosti stanovenú aplikáciou relevantného referenčného systému, ktorú možno zlepšiť pridaním amfifilných materiálov alebo prostriedkov na zvýšenie viskozity.
Mikroemulzia: Stabilná kvapalná jednofázová a opticky izotropná koloidná disperzia vody a s vodou nemiešateľnej kvapaliny, stabilizovaná amfifílnými materiálmi, v ktorej majú disperzie výrazné svetlo rozptyľujúce vlastnosti (čím sa má na mysli, že môžu byť opticky číre alebo mliečne, ale sú červenkasté alebo žltkasté, ak sa pozorujú v prechádzajúcom svetle) a priemery častíc sú vo všeobecnosti medzi 5 a asi 140 nm.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu koloidná disperzia obsahuje jeden alebo viac amfifilných materiálov na zlepšenie stability formulácie.
Amfifilný materiál: Látka, ktorá sa silne adsorbuje na rozhraní a ktorá normálne vyvoláva veľké zníženie medzipovrchového napätia s malými zmenami v objemovej fázovej koncentrácii. Príklady zahrnujú syntetické povrchovo aktívne činidlá, v prírode sa vyskytujúce materiály, ako sú biokompatibilné proteíny, lipidy, steroly, algináty, deriváty celulózy a jemne rozptýlené organické alebo anorganické časticové tuhé látky.
Organické časticové látky: zahrnujú cukry, proteíny, aminokyseliny, lipidy, nukleové kyseliny a iné.
Anorganické časticové látky: zahrnujú aluminy, uhličitany, hydrogénuhličitany, silikáty, aluminosilikáty, fosfáty a iné.
Rozhranie: Oblasť alebo hranica fyzikálnej skutočnosti, ktorá sa nachádza medzi dvomi odlišnými a identifikovateľnými fázami hmoty, tu obmedzenými na kvapalinakvapalina, kvapalina-tuhá látka, tuhá látka-plyn a kvapalina- plyn.
Medzipovrchové napätie. Sila na jednotku dĺžky, ktorá existuje na rozhraní dvomi odlišnými a identifikovateľnými fázami hmoty.
Stabilita: Čas, ktorý uplynie od pôvodnej prípravy a balenia, počas ktorej koloidná disperzia naďalej splna všetky chemické a fyzikálne požiadavky s ohľadom na identitu, účinnosť, vlastnosti a čistotu, ktoré sa ustanovili v zmysle princípov Dobrej Výrobnej Praxe, ako bola stanovená príslušnými vládnymi riadiacimi orgánmi.
Povrchovo aktívne činidlá: Skupina amfifilných materiálov, ktoré sa vyrábajú chemickými procesmi alebo sa čistia z prírodných zdrojov alebo procesov. Tieto môžu byť aníónové, katiónové, neiónové alebo zwitteriónové, ako sú dobre známe v stave techniky. Také materiály sú opísané v práci „Emulsions: Theory and Practice“ (Emulzie: teória a prax), Paul Becher, Róbert E. Krieger Publishing, Malabar, Florida, 1965, ktorá je týmto zahrnutá odkazom.
Spojitou fázou koloidnej disperzie podľa tohto vynálezu je vodné médium.
Vodné médium: Vodu obsahujúca kvapalina, ktorá môže obsahovať farmaceutický prijateľné prísady, ako sú okysľujúce činidlá, alkalizujúce činidlá, antimikrobiálne konzervačné prostriedky, antioxidanty, pufrovacie činidlá, chelatujúce činidlá, komplexačné činidlá, činidlá na zvýšenie rozpustnosti, zmáčadlá, rozpúšťadlá, suspendujúce a/alebo viskozitu zvyšujúce činidlá, tonizujúce činidlá, zvlhčovadlá alebo iné biokompatibilné materiály. Tabuľky prísad, uvedených podľa uvedených kategórií, možno nájsť v U. S. Pharmacopeia National Formulary, 1990, str. 1857 až 1859, ktoré sú sem týmto zahrnuté odkazom.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu zahrnuje použitie najmenej jedného amfífilného materiálu zo skupiny, ktorá pozostáva z biokompatibilných proteínov, fluór obsahujúcich povrchovo aktívnych činidiel, polyoxypropylén-polyoxyetylén glykolových neiónových blokových kopolymérov a povrchovo aktívnych činidiel.
Polyoxypropylén-polyoxyetylénglykolové neiónové blokové kopolyméry: Povrchovo aktívne činidlá, ktoré sú dostupné od firmy BASF Performance Chemicals, Parsippany, New Jersey pod obchodným názvom Pluronic a ktoré pozostávajú zo skupiny povrchovo aktívnych činidiel, označených CTFA názvom poloxaméru 108,188,217,237, 238, 288, 338,407, 101, 105,122,123,124,181, 182, 183, 184, 212,231, 282, 331,401,402,185, 215, 234, 235, 284, 333,334, 335 a 403.
Fluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlo: Povrchovo aktívne činidlo, obsahujúce jednu alebo viac atómov fluóru. Niektoré, ale nie nevyhnutne všetky fluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlá, užitočné v tomto vynáleze, možno vybrať zo skupiny, ktorá obsahuje: telomér B obsahujúce fluórované povrchovo aktívne činidlá, dostupné od firmy DuPont, Wilmington, DE pod obchodným názvom Zonyl (vrátane Zonyl FSA, FSP, FSE, UR, FSJ, FSN, FSO, FSC, FSK, a TBS), fluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlá od firmy 3M Industrial Chemical Products Division, St. Paul, MN pod obchodným názvom Fluorad (vrátane FC-95, FC-98, FC-143, FC-170C, FC-171, FC-430, FC-99, FC-100, FC-120, FC-129, FC-135, FC-431, FC-740), perfluóralkylpoly(oxyetylén)ové povrchovo aktívne činidlá, opisané Mathisom a spol. (J.Am. Chem.Soc. 106, 6162 až 6171, 1984, zahrnuté sem odkazom), fluóralkyltioéterpoly(oxyetylén)ové povrchovo aktívne činidlá, opísané autormi Serratrice a spol. (J.Chim.Phys. 87, 1969 až 1980, 1990, zahrnuté sem odkazom), perfluóralkylované polyhydroxylované povrchovo aktívne činidlá Zarifa a spol. (J. Am. Oil Chem.Soc. 66, 1515 až 1523, 1989, zahrnuté sem odkazom), fluorované povrchovo aktívne činidlá, dostupné od firmy Atochem North America, Philadelphia, PA pod obchodným názvom Forafac.
Biokompatibilné proteíny: Skupina proteínov, bez ohľadu na ich zdroj a či sa získali extrakciou zo živočíšnych, rastlinných alebo mikrobiologických tkanív, alebo sa získali rekombinantnými biotechnológiami, ktoré sú schopné plniť svoju funkciu stabilizovať koloidné disperzie podľa tohto vynálezu prijateľným spôsobom, bez nadmernej toxicity alebo fyziologických alebo farmakologických účinkov. Niektoré prijateľné biokompatibilné proteíny možno vybrať zo skupiny, ktorá obsahuje albumín, alfa-1-antitrypsín, alfa fetoproteín, aminotransferázy, amylázu, C-reaktívny proteín, karcinoembryonický antigén, ceruloplazmín, komplement, kreatínovú fosfokinázu, feritín, fibrinogén, fibrín, transpeptidázu, gastrín, sérové globulíny, hemoglobín, myoglobín, imunoglobulíny, laktát dehydrogenázu, lipázu, lipoproteíny, kyslú fosfatázu, zásaditú fosfatázu, alfa-l-sérovú proteínovú frakciu, alfa-2-sérovú proteínovú frakciu, betaproteínovú frakciu, gamaproteínovú frakciu, gama-glutamylovú transferázu a iné proteíny.
Výhodným spôsobom výroby koloidných disperzií podľa tohto opisu je dezintegrovanie. Alternatívnym spôsobom výroby je kondenzácia.
Dezintegrovanie: Spôsob vytvárania koloidnej disperzie zmiešavaním kvapalnej dispergovanej fázy a spojitej fázy a následným zmenšovaním veľkosti častíc dispergovanej fázy z veľkých častíc na požadovanú veľkosť s použitím mechanickej energie, vytvorenej miešaním manuálnym, me
SK 281535 Β6 chanickým alebo pôsobením ultrazvuku. Potrebné miešanie možno dosiahnuť v zariadení Microfluidic's Model 110 Microfluidizer, ako bolo opísané v U.S.patente č. 4 533 254, čo je sem zahrnuté týmto odkazom. Prijateľnou alternatívou je vysokotlakový laboratórny homogenizátor Rannie, Model Mini-Lab, typ 8.30H alebo jeho ekvivalent.
Kondenzácia: Spôsob vytvárania koloidnej disperzie, počnúc dispergovanou fázou ako plynom, jej uvedením do styku s kvapalinou spojitej fázy a potom zväčšovaním veľkosti častíc dispergovanej fázy zo súboru molekúl na požadovanú veľkosť, vo všeobecnosti vyvolaním fázovej premeny dispergovaného plynu na kvapalinu účinkom zmien teploty, tlaku systému alebo oboch.
Vynález sa bude dať lepšie pochopiť pomocou nasledujúcich príkladov:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kritický význam toho, že kvapalina s nízkym bodom varu má byť prítomná ako jemne rozdelená disperzia a nie ako čistá kvapalina, ako bolo opísané Ziskinom a spol. (uvedený odkaz), sa stanovil meraním akustického spätného rozptylu týchto dvoch stavov.
Pripravili sa dva roztoky, aby sa simulovalo podanie organizmu buď koloidnej disperzie kvapaliny s nízkym bodom varu alebo čistej kvapaliny. Tieto sa snímali pri 0,5 MHz ultrazvukovým snímačom Hewlett Packard, Model 77020, a získané obrazy sa zaznamenávali na pásku Sony ES VHS. Analógové obrazy z pásky sa potom prekonvertovali do digitálnej formy s použitím softvérového balíka Global Lab Image Software (Data Translation, Marlboro, MA). Šedá stupnica intenzity v rámci sledovanej oblasti 4900 bodov (70 x 70 bodov) sa potom merala pred a po vstreknutí koloidnej disperzie z príkladu 19, alebo dávky čistého dodekafluórpentánu do 1000 ml pohára vody, temperovaného na 37 °C.
Merania sa uskutočnili na šedej stupnici od 2 do 254. Intenzita obrazu pred vstreknutím 0,1 ml podielu emulzie z uvedeného príkladu 19, (obsahujúceho 3,4 mikromólov dodekafluórpentánu) bola 4,27. Vstreknutie 0,1 ml tejto emulzie spôsobilo zmenu intenzity na 236 päť sekúnd po vstreknutí a na 182 dvadsaťpäť sekúnd po vstreknutí.
Ten istý pokus sa uskutočnil so vstreknutím 0,2 ml čistého dodekafluórpentánu. To zodpovedá 1111 mikromólom dodekafluórpentánu, čo je viac než 300-násobok množstva z uvedeného pokusu. Intenzita obrazu pred vstreknutím bola 4,9; táto sa zvýšila na 7,7 päť sekúnd po vstreknutí a na 5,0 dvadsaťpäť sekúnd po vstreknutí.
Porovnanie týchto dvoch pokusov (intenzita/množstvo) naznačuje, že koloidná disperzia je 27 OOO-krát účinnejšia pri rozptyle ultrazvukového lúča než jednoduché podanie kvapaliny, ktorá tiež prechádza fázovou premenou z kvapaliny na plyn.
Príklad 2
Výber vhodnej chemikálie pre kvapalnú dispergovanú fázu sa čiastočne riadi teplotou tela organizmu, ktorý sa má vyšetrovať ultrazvukom. Napríklad, keďže teplota tela človeka je 37 °C, v koloidných disperziách podľa tohto vynálezu sú užitočné najmä kvapaliny, ktoré prechádzajú fázovou premenou z kvapaliny na plyn, t.j. vrú pri alebo pod 37 °C. Podobným spôsobom možno použiť ďalej uvedenú tabuľku ako vodidlo pri výbere kvapalnej dispergovanej fázy v závislosti od toho, ktorý organizmus sa má vyšetrovať:
Organizmus Rektálna teplota (°C)
Ošípaná (Sus serofa) 101,5 až 102,5
ovca (Ovis sp.) 101 až 103
králik (Oryctolaqus cuniculus) 102 až 103,5
krysa (Tattus morvegieus) 99,5 až 100,6
opica (Macaca mulatta) 101 až 102
myš (Mus musculus) 98 až 101
koza (Capra hireus) 101 až 103
morča (Cavia porcellus) 102 až 104
škrečok (Mesocricetus sp.) 101 až 103
človek (Homo sapiens) 98,6 až 100,4
kôň (Equus sp.) 101 až 102,5
pes (Canis familiaris) 101 až 102
pavián (Papio) 98 až 100
mačka (Felis catus) 101 až 102
hovädzí dobytok (Bos taurus) 101,5 až 102,5
šimpanz (Pan) 96 až 100
Príklad 3
Koloidná disperzia sa vytvorila dezintegrovaním organického halogenidu s použitím spôsobu a kritérií z uvedeného príkladu 45.
Konkrétne sa vytvorilo množstvo 100 ml formulácie, ktorá obsahovala: 2,5 % objem, poloxaméru 488; 2,5 % objem, fluór obsahujúceho povrchovo aktívneho činidla Zonyl FSN; 0,1 % hmotn./objem, perfluóroktanoátu sodného s pH 7,0; 0,9 % hmotn./objem. chloridu sodného; a 2,0 % objem, dodekafluórpentánu. Po miešaní s nízkym strihom sa tieto dezintegrovali v zariadení Microfluidizer, model 110Y, pri 4 °C v ôsmich prechodoch. Mliečna emulzia sa pomerne rozdelila do sérových fľaštičiek a uzavrela.
Do 72 hodín sa stanovila veľkosť častíc a distribúcia veľkostí pri 19 °C s použitím zariadenia Nicomp, model 370 (Nicomp Particle Sizing, Šanta Barbara, GA). Stredný priemer z Gaussovej analýzy emulzie bol 90,1 nm (početne vážený) so štandardnou odchýlkou 48%. Objemovo vážený stredný priemer bol 316 nm.
Príklad 4
Veľkosť častíc a distribúcia veľkostí sa stanovili pri rôznych krokoch alebo za rôznych podmienok počas formulovania emulzie.
Formulovalo sa množstvo 20 ml emulzie, ktorá obsahovala 2,5 % hmotn./objem. perfluóroktanoátu sodného s pH 7,2; a 2,0 % hmotn./objem. dodekafluórpentánu. Tieto prísady sa pridávali do vody a suspenzia sa ochladila na 4 °C. Na „predmiešanie“ roztoku pred konečnou dezintegráciou sa použilo zariadenie Emulsiflex-1,000 (Avestin, Inc., Ottawa, Canada).
Po 20 prechodoch roztoku medzi dvoma 10 ml injekčnými striekačkami sa biela, mliečna suspenzia umiestnila do zariadenia Nicomp 370, aby sa stanovila veľkosť častíc. Táto predmiešaná suspenzia mala strednú veľkosť častíc (početne váženú) 452 nm a (objemovo váženú) 2398 nm. Konečná emulzia sa potom vytvorila dezintegrovaním ôsmimi prechodmi pomocou zariadenia Emulsiflex-1,000 (Avestin, Inc., Ottawa, Canada) s manuálnym ovládaním pri tlaku do 7 MPa. Častice emulzie boli oveľa menšie s početne váženým stredným priemerom 201 nm a objemovo váženým stredným priemerom 434 nm.
Aseptické plnenie materiálu sa dosiahlo tým, že materiál sa nechal prechádzať cez 0,45 mikrometrový sterilný filter (Gelman Acrodisc, Ann Arbor, MI). Konečná sterilná koloidná disperzia mala početne vážený stredný priemer 160 nm.
SK 28153S B6
Príklad 5
Meranie strednej veľkosti častíc emulzie ihneď po dezintegrovaní je užitočným testom konečnej stability formulácie. Nasledujúce emulzie ilustrujú túto skutočnosť;
Formulovala sa 2 % objem, emulzia dodekafluórpentánu, obsahujúca 2 % Pluronicu P-123 a 2,6 % Zonylu FSO podľa spôsobu z uvedeného príkladu 19. Stredný priemer častíc bol 151 nm so štandardnou odchýlkou 35 %. Táto emulzia bola stabilná najmenej šesť týždňov, ako sa zistilo podľa fyzického vzhľadu a veľkosti častíc.
K tej istej formulácii sa pridalo 0,25 % perfluóroktanoátu sodného. Hoci sa očakávalo, že toto by mohlo ďalej stabilizovať formuláciu, pretože toto pridanie zmenšuje medzipovrchové napätie, vysoká hustota aniónového náboja, ktorú by toto povrchovo aktívne činidlo mohlo vytvoriť, môže fakticky zabrániť vzniku malých častíc. V skutočnosti okamžité merania veľkosti častíc indikovali strednú veľkosť častíc 1060 nm so štandardnou odchýlkou 106 %. Táto emulzia degradovala v priebehu niekoľkých dní.
Príklad 6
Distribúciu veľkosti častíc emulzie možno merať centrifúgáciou. Vzorka emulzie z uvedeného príkladu 19 sa umiestnila do časticového analyzátora Horiba CAPA-700 (Horiba Instruments, Irvine, CA). Distribúcia veľkosti častíc, založená na predpoklade, že častice majú hustotu 1,66 g/cm3, bola nasledujúca:
Rozsah veľkosti častíc (pm) Objemové percento
0,0 - 0,5 12
0,5 - 1,0 26
1,0-1,5 22
1,5-2,0 15
2,0 - 2,5 Ί
2,5 - 3,0 0
Príklad7
Stanovila sa dlhodobá stabilita emulzií podľa tohto vynálezu. Emulzia, opísaná v uvedenom príklade 19, sa umiestnila pri 19 °C do zariadenia Nicomp 370 a stanovila sa veľkosť častíc v intervaloch. Výsledky obsahuje nasledujúca tabuľka:
Čas (dni) Stredný priemer častíc (nm)
5 194
13 216
19 245
27 258
33 289
41 283
47 306
61 335
89 305
Táto emulzia pôvodne rýchlo narástla zo 194 na 289 nm za prvý mesiac. Avšak potom sa rast v podstate zastavil. Extrapolácia krivky grafu priemer vs čas podporuje predpoklad stability pre túto emulziu najmenej jeden rok.
Príklad 8
Emulzia z uvedeného príkladu 42 sa použila na testovanie zobrazovacích schopností týchto koloidných disperzií, podaných rôznymi cestami. Približne 20 kg ťažký krížený pes bol zanestetizovaný barbiturátom sodným a pri pravený na vyšetrenie ultrazvukom podľa spôsobu, opísaného v príklade 38.
0,2 ml/kg intravenózna injekcia vyvolala silný kontrastný signál v pravej a ľavej srdcovej komore v priebehu prvej minúty po vstreknuti. Dávky 0,5 ml/kg vyvolali silný Dopplerov signál vo všetkých vyšetrovaných orgánoch, vrátane cievneho systému, pečene, obličiek, srdca a ciev centrálneho nervového systému.
0,5 ml injekcia buď intradermálnou, intrakutánnou alebo vnútrosvalovou cestou spôsobila lokálny kontrast, čo dovoľuje vyšetrenie svalovokostrového systému.
1000 ml roztoku, pripraveného zriedením 50 ml emulzie z príkladu 42 v 950 ml fyziologického roztoku, sa podalo orálnou cestou, čo efektívne predstavuje vnútrožalúdkové a vnútrodvanástnikové intraluminálne podanie. Priesvit gastrointestinálneho systému sa zlepšil, umožňujúc lepšiu vizualizáciu pečene, sleziny a vnútorných rozmnožovacích orgánov.
Objem 10 ml emulzie z uvedeného príkladu 42 sa podal vnútromechúrovou cestou, čo umožnilo zlepšenú vizualizáciu močového mechúra.
Uvedené konkrétne príklady možno použiť na poskytnutie užitočného ultrazvukového kontrastu s koloidnými disperziami podľa tohto vynálezu ďalšími cestami podania. Konkrétne, emulzie by bolo možné podávať medziiným ktoroukoľvek z nasledujúcich ciest: do brušnej dutiny, do artérie, do kĺbov, do puzdier kĺbov, intracervikálne, vnútrolebečne, do telesných kanálikov, intradurálne, do rany, intralokuláme, do driekovej chrbtice, do orgánov, do očí, pri operácii, intraparietálne, intraperitoneálne, do pohrudnice, do pľúc, do chrbtice, do hrudníka, do priedušnice, do ušnej dutiny, do maternice a intraventrikuláme. Spôsoby podania týmito cestami možno nájsť v štandardných rádiologických textoch, ako je práca „Pharmaceuticals in Medical Imaging“ (Farmaceutiká v medicínskom zobrazovaní), ktorú vydali D. P. Swanson, H. M. Chilton, J. H. Thrall, MacMiilan Publishing Co., Inc., 1990, čo je sem zahrnuté odkazom.
Okrem uvedených vyšetrovaných orgánov alebo systémov orgánov možno vyšetrovať pľúca, prsia, prostatu a endokrinné systémy známymi prostriedkami. Druhy medicínskych stavov, prístupné vyšetrovaniu činidlami podľa tohto vynálezu, sú početné. Zahrnujú metabolické, traumatické, vrodené, nádorové alebo infekčné choroby. Opis použitia ultrazvukového zobrazovania pri týchto stavoch možno nájsť v texte „Diagnostic Ultrasound“ (Diagnostický ultrazvuk), ktorý vydali C. M. Rumack, S.R. Wilson, J. W. Charboneau, Mosby Year Book, Boston, 1991, a je sem zahrnutý odkazom.
Príklad 9
Koloidné disperzie podľa tohto vynálezu môžu vytvárať kontrastný efekt v ultrazvukovom signáli pri koncentráciách v rozsahu od 0,00001 % hmotn./objem. do 166 % hmotn./objem.
Ak sa 1 %-ná emulzia (ako je emulzia z príkladu 42) zriedi desaťnásobne (pridaním jedného ml k deviatim ml pufra) a pridá sa 0,1 ml podiel k 1000 ml vody pri 37 °C a meria sa intenzita ultrazvuku, zistí sa podstatný vzrast spätného rozptylu. Konkrétne, intenzita signálu, meraná systémom opísaným v príklade 1, sa zväčši z 2,7 na 9,8 v priebehu prvej minúty po uvedenom pridaní. Pri väčšom zriedení je spätný rozptyl neodlíšiteľný od pozadia. Teda spodná hranica koncentrácie materiálu dispergovanej fázy je 0,00001 %.
Ak sa 5 ml dodekafluórpentánu pridá k 5 ml vody, ktorá obsahuje zmes povrchovo aktívnych činidiel, opísanú v uvedenom príklade 25, a suspenzia sa dezintegruje 5 minút spôsobom podľa príkladu 4, vytvorí sa emulzia 166 % hmotn./objem. Túto možno ihneď podávať organizmu, napríklad orálne, aby sa dosiahol vynikajúci ultrazvukový kontrast. Toto množstvo predstavuje hornú hranicu koncentrácie materiálu dispergovanej fázy, pretože vyššie koncentrácie vytvárajú formulácie, ktoré majú tendenciu byť nestabilné.
Príklad 10
Na stabilizáciu koloidných disperzií podľa tohto vynálezu možno použiť proteíny. S použitím ultrazvuku s vysokou intenzitou možno syntetizovať vodné suspenzie bielkovinových mikroguľôčok, vyplnených nevodnými kvapalinami (t j. mikrokapsuly). Tieto sa odlišujú od ultrazvukových kontrastných činidiel z U. S. patentov č. 4 718 433 a 4 774 958, ktoré obsahujú len plyny a používajú sa podľa metód, ktoré opísali Suslick a Grinstaff (Suslick K.S., Grinstaff M.W.: Proteín microencapsulation of nonaqueous liquids (Proteínová mikrokapsulácia nevodných kvapalín), J.Amer.Chem.Soc. 112. 7807 až 7809, 1990). Tento odkaz opisuje len požitie nevodných kvapalín s vysokým bodom varu (ktoré sú nevhodné ako ultrazvukové kontrastné činidlá) a neopisuje použitie buď kvapalín s nízkym bodom varu vo všeobecnosti alebo najmä organických halogenidov ako nevodných kvapalín.
Bielkovinové mikroguľôčky možno syntetizovať ultrazvukovou sondou s vysokou intenzitou (Heat Systems, W375, 20 kHz, 0,5 palcový Ti lievik) z ľudského sérového albumínu alebo hemoglobínu. Typicky sa 5 %-ný pentán alebo 3 %-ný dietyléter a 5 %-ný albumín ožarujú 3 minúty pri akustickom výkone asi 150 W/cm2, pri 23 “C a pH 7,0. Výsledná disperzia má Gaussovu distribúciu a stredný priemer častíc okolo 2,3 mikrometrov. Častice si uchovávajú svoju veľkosť až do dvoch mesiacov pri 4 “C.
Okrem albumínu alebo hemoglobínu možno použiť nasledujúce proteíny: alfa-l-antitrypsín, alfa fetoproteín, aminotransferázy, amyláza, C-reaktívny proteín, karcinoembryonický antigén, ceruloplazmín, komplcmcnt, kreatínová fosfokináza, feritin, fibrinogén, fibrín, transpeptidáza, gastrín, sérové globulíny, myoglobín, imunoglobulíny, laktát dehydrogenáza, lipáza, lipoproteíny, kyslá fosfatáza, zásaditá fosfatáza, alfa-l-sérová proteínová frakcia, alfa-2-sérová proteínová frakcia, betaproteínová frakcia, gamaproteínová frakcia, gamaglutamylová transferáza.
Okrem pentánu alebo dietyléteru možno použiť ďalšie alifatické uhľovodíky, organické halogenidy a étery, ako bolo opísané pre pentán.
Príklad 11
Možno stanoviť vzťah medzi veľkosťou častíc koloidnej disperzie, ako je emulzia alebo mikroemulzia, a veľkosťou mikrobublín, vytvorených pri fázovej premene.
Podiel emulzie z uvedeného príkladu 27 sa umiestnil do zariadenia Nicomp 370, pracujúceho pri 19 °C a zistilo sa, že stredná veľkosť častíc kvapalnej emulzie bola 231,7 nm. Teplotné ovládanie pristroja sa nastavilo na 37 °C a po ustálení teploty, čo trvalo asi päť minút, sa opäť stanovila veľkosť častíc. Vytvorená mikrobublinová disperzia mala strednú veľkosť častíc 1701,5 nm, čo je 7,34-násobný nárast.
Možno tiež vypočítať očakávanú zmenu vo veľkosti disperzie, ak sú známe relatívne hustoty dispergovanej kvapaliny ako plynu a ako kvapaliny. Napríklad, Gas Data Book autorov W. Brakera a A. Mossmana, Matheson, obsahuje takéto údaje. Ak vezmeme oktafluórcyklobután, zistíme, že 1 1 kvapaliny poskytuje 188 1 plynu pri tlaku 760 mmHg a 15 °C. Pretože objem gule je vo vzťahu k priemeru gule cez tretiu odmocninu objemu, fázová premena častice oktafluórcyklobutánovej emulzie spôsobí 5,7-násobný vzrast priemeru.
Príklad 12
Bezpečnosť emulzii podľa tohto vynálezu sa výrazne demonštruje u miniošípanej. Ultrazvukové kontrastné činidlo značky Albunex, ktoré je vo vývoji a je predmetom U. S. patentov č. 4 718 433 a 4 774 958, vykazuje vážne hemodynamické účinky v tejto ošípanej (Ostensen J., Hede R., Myreng Y., Ege T., Holtz E.). Intravenózne vstreknutie Albunexových mikroguľôčok spôsobuje tromboxánom sprostredkovaný pľúcny vysoký tlak u ošípaných, ale nie u opíc alebo králikov. (Acta Physiol. Scand. 144. 307 až 315, 1992). Pri nízkych dávkach 0,001 až 0,05 ml na kg vzniká nízky tlak. Jedna ošípaná uhynula po pomalej infúzii 0,05 ml na kg.
Uskutočnil sa pokus s 30 kg miniošípanou pod halotanovou anestéziou s použitím opisu uvedeného odkazu. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Dávka ml/kg Kumulatívna dávka ml/kg Hemodynamický účinok
0,01 0,01 žiadny
0,02 0,03 žiadny
0,05 0,08 žiadny
0,10 0,18 žiadny
0,20 0,38 žiadny
0,30 0,68 žiadny
0,40 1,08 žiadny
0,50 1,58 žiadny
0,60 2,18 žiadny
0,60 2,78 žiadny
0,80 3,58 žiadny
1,30 3,88 žiadny
2,00 5,88 namáhavé dýchanie
Všetky dávky poskytli dobrý srdcový kontrast. Dávky, nad 0,4 ml/kg poskytli taktiež Dopplerovo zlepšenie obrazu pečene.
Na záver, injekcie emulzie podľa tohto vynálezu pri 40-násobku letálnej dávky albumínových mikroguľôčok mali pri miniošípanej minimálne prechodné účinky. Prahová dávka na účinok s Albunexom je 0,001 ml na kg albumínových mikroguľôčok alebo 2000-krát pod prahovou dávkou na účinok koloidnej disperzie podľa tohto vynálezu.
Príklad 13
Výber amfifilných materiálov s vhodným hydrofilno-lipofilným rovnovážnym (HLB) číslom pre vybranú dispergovanú fázu je dôležitý pre stabilitu koloidnej disperzie. Jedným spôsobom stanovenia HLB čísla je merať medzipovrchové napätie rôznych zmesí povrchovo aktívnych činidiel. (Dobrý všeobecný prehľad o HLB metóde možno nájsť v: „Emulsions: Theory and Practice“, Paul Becher, uvedený odkaz, str. 232 až 252.
Vytvorili sa zmesi Pluronicu P-123 a Pluronicu F-127, tvoriace 1 % objem, roztok s odstupňovanými HLB číslami a medzipovrchovým napätím (IFT) roztokov proti dodekafluórpentánu, stanovenými pri 4 °C s použitím zariadenia Kruss Drop Volume Tensiometer DVT-10, Kruss USA, Charlotte, NC. Výsledky obsahuje nasledujúca tabuľka:
Vzťah medzi HLB a medzipovrchovým napätím
P-123 F-127 HLB IFT (dyn/cm)
1,00 0,00 8 27,07
0,86 0,14 10 23,94
0,75 0,25 12 23,58
0,60 0,40 14 22,48
0,50 0,50 15 22,80
0,40 0,60 16 23,16
0,25 0,75 19 23,61
0,00 1,00 22 26,36
Uvedené údaje po nakreslení grafu indikujú HLB pre dodekafluórpentán asi 14. Použitie amfifilných materiálov, ako sú aniónové, neiónové, katiónové alebo zwitteriónové povrchovo aktívne činidlá s HLB číslom 14, budú vytvárať najvyššiu stabilitu emulzií uvedenej kvapalnej dispergovanej fázy.
Príklad 14
Medzipovrchové napätie medzi kvapalnou dispergovanou fázou a kvapalnou spojitou fázou možno využiť na vyvinutie formulácií, pretože táto vlastnosť má významný vplyv na stabilitu koloidnej disperzie.
Ostwaldova teória vyzrievania predpovedá silnú závislosť stability veľkosti častíc od medzipovrchového napätia (prehľad: Kabalnov A. S., Shchukin E. D.; Ostwald ripening theory: Applications to fluorocarbon emulsion stability, (Ostwaldova teória vyzrievania: Aplikácie na stabilitu emulzií fluorovaných uhľovodíkov), Advances in Colloid and Interface Science 38, 69 až 97, 1992, zahrnuté sem odkazom). Teória predpovedá, že stabilita a medzipovrchové napätie sú navzájom nepriamo úmerné. Napríklad, ak sa pridá amfifilný materiál, ktorý spôsobí päťnásobné zníženie medzipovrchového napätia, získa sa päťnásobné zvýšenie stability.
Merali sa medzipovrchové napätia rôznych amfifilných materiálov vo vodných roztokoch (všetky roztoky vyjadrené v % objem.) pri 4 °C proti dodekafluórpentánu a z každej formulácie sa vytvorili emulzie, ako je opísané v príklade 13.
Pluronic P-123, 1 %, a dodekafluórpentán mali medzipovrchové napätie 27,1 dyn/cm a netvorili stabilnú emulziu.
Pluronic F-127, 1 %, a dodekafluórpentán mali medzipovrchové napätie 26,4 dyn/cm a netvorili stabilnú emulziu.
Zonyl FSO, 1 %, a dodekafluórpentán mali medzipovrchové napätie 5,8 dyn/cm a vytvorili stabilnú emulziu.
Pluronic P-123, 0,33 %, Pluronic F-127, 0,33 %, a Zonyl FSN, 0,33 %, a dodekafluórpentán mali medzipovrchové napätie 14,1 dyn/cm a vytvorili stabilnú emulziu.
Pluronic P-123, 1 %, Zonyl FSO, 1,0 %, chlorid sodný, 1 %, a perfluóroktanoát sodný, 0,5 %, a dodekafluórpentán mali medzipovrchové napätie 2,71 dyn/cm a vytvorili stabilnú emulziu.
Teda na vytvorenie stabilných emulzií boli potrebné amfifilné materiály s medzipovrchovými napätiami pod 26 dyn/cm. Podobné zistenia by sa získali pre iné organické halogenidy alebo alifatické uhľovodíky alebo étery.
Príklad 15
Viskozitu kvapalnej spojitej fázy možno využiť na vyvinutie formulácií, pretože táto vlastnosť má významný vplyv na stabilitu koloidnej disperzie.
Ostwaldova teória vyzrievania predpovedá silnú závislosť stability veľkosti Častíc od viskozity (pozri Kabalnov
A. S. a spol., príklad 14) Teória predpovedá, že stabilita a viskozita sú navzájom priamo úmerné. Napríklad, ak sa pridajú viskogény (viskozitu zvyšujúce činidlá), ktoré spôsobia päťnásobný vzrast viskozity, získa sa vo všeobecnosti päťnásobné zvýšenie stability.
Príklady viskogénov zahrnujú, ale neobmedzujú sa na ne, karboxymetylcelulózu, sorbitol, iohexol, iné jódované rontgenové kontrastné materiály, dextrózu, polyetylénglykoly. Emulzia z uvedeného príkladu 38 sa pripravila s alebo bez 5 %-ného polyetylénglykolu (PEG) 200, ktorý vytvoril viskozitu 1,1 cP a uvedenú stabilitu. Emulzia s obsahom 5 % PEG 200 mala vyššiu stabilitu.
Príklad 16
Pomocou ultrazvukového snímača Hewlett Packard, Model 77020, sa meral ultrazvukový spätný rozptyl z disperzií z emulzií z nižšie uvedených príkladov 44 a 18, aby sa stanovila relatívna účinnosť koloidov s fázovou premenou podľa tohto vynálezu, ktoré sú etnulznými disperziami kvapalina-kvapalina pri teplote miestnosti, z ktorých ale vzniknú mikrobubliny po podaní buď so stabilnými emulziami, ako opísali Long a iní (U.S. patenty 7 767 610, 4 987 154, a JP 2196730), Davis a iní (EP 245019, a JP patent 1609986 a JP 63060943) alebo s pravými vzduchovými mikrobublinami, ako je opísané v EP 467031, EP 458745, WO 9115244, US 5088499, 5123414, US 4844882, US 4832941, US 4466442, a US 4276885, ktoré sú sem všetky zahrnuté odkazom.
Vzduchové mikrobubliny sa vytvorili nasledujúcim postupom. Zavedie sa 0,5 ml vzduchu do 10 ml injekčnej striekačky a 10 ml 1,0 % objem, roztoku Pluronicu F-68 do inej 10 ml injekčnej striekačky, ktorá je spojená s prvou injekčnou striekačkou trojcestným uzatváracím kohútom. Kvapalina a vzduch sa rýchlo prevádzajú tam a späť medzi oboma injekčnými striekačkami. Po asi piatich prechodoch sa vzduch a kvapalina zmiešali a roztok má biely mliečny vzhľad. Pokračuje sa v miešaní až po celkove 20 prechodov. 1,0 ml vzorka disperzie plynu, pridanej k 250 ml vody poskytla ultrazvukový obraz s intenzitou podobnou hepatickému tkanivu (4+intenzita). Prekvapujúco sa intenzita spätného rozptylu, vytvoreného vzduchovými mikrobublinami, rýchlo znižovala, takže v priebehu piatich minút sa spätný rozptyl vrátil k základnej čiare. Tento nedostatok stálosti obmedzuje diagnostickú použiteľnosť vzduchových mikrobublín.
Na druhej strane 1,0 až 10,0 ml perfluórhexánovej emulzie v 250 ml vody pri 37 °C poskytlo ultrazvukový obraz podobný prúdiacej krvi (0 až 1+ intenzita), čo indikuje, že tieto formulácie vytvárajú ultrazvukový kontrast len pri extrémne vysokých dávkach, čo obmedzuje ich všeobecnú použiteľnosť.
1,0 ml vzorka dodekafluórpentánovej emulzie, zriedenej v 250 ml vody pri 37 °C, poskytla ultrazvukový obraz s intenzitou mikrobublinových roztokov (4+ intenzita), ktorá sa zachovala po viac než 10 minúť čo je čas dostatočný na to, aby bol diagnosticky užitočný.
Mimochodom, všetky tri experimentálne roztoky boli vizuálne mútnymi roztokmi s približne rovnakým zákalom. Tieto pokusy demonštrujú, že ultrazvukové kontrastné činidlá podľa tohto vynálezu vykazujú väčšiu stálosť a/alebo účinnosť než ultrazvukové kontrastné činidlá doterajšieho stavu techniky v diagnosticky užitočnej miere.
Príklad 17
1,0 ml vzorka kontrastného činidla z príkladu 19 sa stiahla z fľaštičky 1,0 ml injekčnou striekačkou, vybavenou ihlou rozmeru 21 a asi 0,2 ml sa umiestnilo na sklíčko. Nad
SK 281535 Β6 kvapalinu sa umiestnilo krycie sklíčko a vzorka sa umiestnila na stojan optického mikroskopu, vybaveného vizuálnym mikrometrom, teplotné kontrolovanou komôrkou, 35 mm fotoaparátom a videokamerou Panasonic.
Emulzia sa sledovala pod olejovou imerziou pri 20 °C. Pri tejto teplote emulzia pozostávala z častíc veľkosti 0,2 až 0,3 mikrometrov, ktoré vykonávali rýchly Brownov pohyb. Nastavenie teploty sa zmenilo na 37 ”C, emulzia sa sledovala a obrazy sa zaznamenávali. Pri raste teploty častice individuálne náhle zväčšovali svoju veľkosť, až pri teplote 37 °C sa emulzia stala súborom 1 až 3-mikrometrových bublín. Tieto bubliny, na rozdiel od kvapalnej emulzie, boli ľahko deformovateľné. Avšak nezhlukovali sa. Po 40 minútach pokusu súbor bublín zostal neporušený a stabilný.
Príklad 18
Testoval sa kritický význam skutočnosti, že časť kvapalnej dispergovanej fázy podlieha fázovej premene z kvapaliny na plyn pri teplote tela organizmu, ktorý sa má zobrazovať, pričom sa v tomto prípade použila teplota 37 °C, pre použiteľnosť ako ultrazvukové kontrastné činidlo tým, že rad emulzií, každá s inou kvapalnou dispergovanou fázou, sa podrobil ultrazvukovému zobrazovaniu pri 37 °C.
Formulovali sa nasledujúce emulzie, alebo sa získali zo zdroja a 1,0 ml podiely sa umiestnili do 1000 ml vody pri 37 °C. Emulzia, vytvorená s 1-jódperfluóroktánom sa formulovala podľa metód, opísaných Longom a spol. (U. S. patenty 4 767 610, 4 987 154 a JP 2196730). Emulzia s perfluórdekalínom sa formulovala podľa opisov JP patentu 1609986 a JP 63060943. Emulzia s trioleánom sa formulovala podľa metód, opísaných Davisom a inými (EP 245019). Obsahy všetkých týchto patentov sú sem zahrnuté odkazom. Ultrazvukové obrazy sa získali z roztoku pred a po pridaní a výsledky sa vyjadrili ako percentuálny podiel zlepšených časov k dĺžke času, počas ktorého sa zlepšenie pozorovalo.
Dispergovaná fáza Amfifilný materiál / /trieda D. P. Bod varu (°C) Zlepš. %minút x 1000
dekafluórbután oktadecylamín HCl/katión -5,8 625
dodekafluórpentán poloxamér-Zonyl/neiónový 29 740
perfluórhexán dodecylsulfát/anión- ový 59 178
perfluóroktán poloxamér-Zonyl/neiónový 98 24
perfluórdekalín poloxamér-fosfolipid-oleát/zmiešaný 141 8
1-jódperfluóroktán fosfolipid/zwitteriónový 160 6
trioleán fosfolipid/zwitteriónový 235 0,2
fyziologický roztok neaplikovateľné mieš. 0,006
Ako bolo naznačené, výhodnými formuláciami sú emulzie, ktoré podliehajú úplnej fázovej premene pri alebo pod 37 °C. Kvapaliny perfluórhexán a perfluóroktán s vysokým tlakom pár, ktoré majú tlaky pár pri teplote okolia nad 2,67 kPa, poskytli určitý kontrast v porovnaní s miešaným fyziologickým roztokom alebo perfluórdekalínom, ktorý má tlak pár pri teplote okolia pod 2,67 kPa. To môže naznačovať určitú výhodu, čo sa týka použitia týchto zlúčenín ako ultrazvukových kontrastných činidiel, ale me chanizmus zlepšenia týmito materiálmi nie je úplne jasný a nepovažuje sa za prakticky užitočný v porovnaní s materiálmi, ktoré vrú pri asi 40 °C alebo nižšie.
Príklad 19
Ultrazvukové kontrastné činidlá podľa tohto vynálezu možno pripraviť s nasledujúcim zariadením a krokmi: Microfluidizer, Model 110Y, tlak v interakčnej komore 14000 psi; tlakové nádoby, oceľ 316, veľkosti 5 1 a 12 1; filtre, celulózový acetát, 0,22 mikrometrov; držiaky filtrov, 142 mm. Pripravili sa nasledujúce roztoky: 25 % hmotn./objem. sorbitolu, 12 1; 2,5 % hmotn./objem. perfluóroktanoátu sodného (PCR, lnc., Gainsville, FL); 60 g Pluronicu P-123, 60 g Zonylu FSO, 7 ml 2,5 %-ného roztoku perfluóroktanoátu sodného, 1 1, sonikuje sa, aby sa napomohlo rozpusteniu (zásobný roztok povrchovo aktívneho činidla). Microfluidizer sa naplnil roztokom sorbitolu. Interakčná komora, rúrky a chladiaca špirála boli počas procesu dezintegrovania obložené drveným ľadom. Do 5 1 tlakovej nádoby s miešacou tyčinkou v ľadovom kúpeli sa postupne pridáva: 500 ml roztoku sorbitolu; 500 ml zásobného roztoku povrchovo aktívneho činidla; 800 ml vody; 200 g dodekafluórpentánu. Nádoba sa natlakuje na 10 psi dusíkom na 45 minút. Suspenzia sa nechá prechádzať cez Microfluidizer 45 minút pri 14000 psi. Emulzia sa prenesie do nádoby, obsahujúcej 8 1 25 %-ného sorbitolu pri 4 °C a dobre sa premieša. Emulzia sa prenesie do 100 ml fľaštičiek s použitím pretlaku, pričom materiál prechádza v procese cez 0,22 mikrometrový filter. Fľaštičky sa zaviečkujú a pevne uzavrú. Amfifilné materiály z tohto príkladu, vrátane fluór obsahujúcich povrchovo aktívnych činidiel a polyoxypropylén-polyoxyefylén glykolových neiónových blokových kopolymérov, tvoria formuláciu s prijateľnou stabilitou.
Príklad 20
0,4 ml dávka n-pentánu (Aldrich Chemical, Milwaukee·, WI) sa pridala k 2,0 ml vody pri 4 “C. Vznikli dve číre oddelené fázy. Pridal sa NaCl (0,4 ml 10 % hmotn./objem; roztoku), aby vzniklo celkové množstvo 2,8 ml. Za miešania sa pridalo približne 135 mg fosfatidyllecitínu (Sigma Chemical, St. Louis, MO) a výsledná kaša sa miešala prudkým vírivým pohybom. Mliečny biely roztok sa v priebehu 5 minút státím rozdelil na dve fázy. Za miešania sa pridával etanol v dávkach 0,1 ml až do celkového množstva 1,74 ml. Nezistila sa žiadna zmena vzhľadu tejto dvojfázovej zmesi. Formulácia z tohto príkladu vykázala dobrú in vitro charakteristiku ultrazvukového spätného rozptylu a demonštruje použitie alifatických uhľovodíkov so šiestimi alebo menej atómami uhlíka a celkove 17 atómami.
Príklad 21
Vytvorila sa mliečna suspenzia zmiešaním 1,80 ml vody, 0,2 ml 10 %-ného NaCl, 0,1 ml etanolu a 100 mg lecitínu. Pridala sa 0,1 ml časť dodekafluórpentánu (PCR, Gainsville, FL) a následným miešaním sa získali dve fázy. Pridala sa 0,1 ml časť n-pentánu a potom sa pridali 0,2 ml podiely dodekafluórpentánu, aby celkový obsah dodekafluórpentánu bol 20 % objem. Výsledná suspenzia sa miešala a získali sa tri fázy, dve mliečne fázy a jedna malá číra fáza. Pridalo sa ďalšie NaCl, aby mal roztok 7 %, a 1 ml diel etanolu bez zmeny v charaktere suspenzie. Formulácia z tohto príkladu vykázala dobrú in vitro charakteristiku ultrazvukového spätného rozptylu a demonštruje použitie zmesi uhľovodíka a fluorovaného uhľovodíka.
Príklad 22
K množstvu 2,0 ml dodekafluórpentánu sa pridalo 330 mg lecitínu. Po miešaní sa pridal 1,0 ml vody a suspenzia sa ďalej miešala. Vytvorila sa mliečna koloidná disperzia. Mliečna koloidná disperzia sa vytvorila demonštrujúc použitie jediného povrchovo aktívneho činidla ako amfifilného materiálu, v tomto prípade v prírode sa vyskytujúceho zwitteriónového povrchovo aktívneho činidla. Užitočné kontrastné činidlá by sa vytvorili tiež nahradením dielu dodekafluórpentánu vo formulácii éterom a zistilo sa, že konkrétne dietyléter poskytuje užitočný kontrastný signál. Očakáva sa, že príbuzné zlúčeniny, ako je metyléter a vinyléter, sú taktiež užitočné.
Príklad 23
0,46 g dodecylsulfátu sodného (SDS) sa pridalo k 0,72 ml vody a 8,00 ml dodekánu. Pomaly sa pridal 1,47 ml podiel pentanolu. Suspenzia pôvodne obsahovala biely „vláknitý“ SDS v čírej kvapaline. Pridanie 1,0 ml pentanolu a opatmé miešanie viedli v podstate k úplnému rozpusteniu SDS. Pridanie 0,5 ml pentanolu za miešania viedlo v priebehu 10 až 15 minút pri teplote miestnosti k čírej monofäzovej mikroemulzii. Táto formulácia vyvolala značne slabý akustický spätný rozptyl demonštrujúc, že koloidná disperzia, obsahujúca kvapalnú dispergovanú fázu s bodom varu väčším než asi 40 °C, tu reprezentovanú dodekánom (b.v. 216 °C), je nevhodná ako ultrazvukové kontrastné činidlo v zmysle tohto vynálezu.
Príklad 24
Menilo sa zloženie mikroemulzie z vody, pentanolu, dodekánu, dodecylsulfátu sodného z príkladu 23, aby sa stanovili hranice zloženia pre túto mikroemulziu. Pripravili sa nasledujúce zmesi pri teplote miestnosti a zaznamenal sa vzhľad po 30 minútach miešania:
Pridaný objem (ml)
Pokus Voda Pentanol Dodekán SDS Vzhľad
5-1 1,00 1,00 1,00 372 mg číra
5-2 1,10 1,00 1,00 372 mg číra
5-3 1,20 1,00 1,00 372 mg číra
5-4 1,30 1,00 1,00 372 mg číra
5-5 1,50 1,00 1,00 372 mg mliečna
5-6 1,50 1,10 1,00 372 mg mliečna
5-7 1,50 1,30 1,00 372 mg mliečna
5-8 1,50 1,50 1,00 372 mg mier.mliečna
5-9 1,50 1,60 1,00 372 mg čira, modrastý nádych
Mikroemulzia 5-9 sa stala mliečnou pri zahrievaní (na viac než 45 °C) a opäť sa stala čírou s modrastým nádychom po ochladení na teplotu miestnosti. Táto reverzibilná zmena vzhľadu sa dala opakovať cez najmenej šesť cyklov zmeny teploty.
Príklad 25
0,51 ml oktylamínu (Sigma Chemical Corp., St. Louis, MO) sa pridalo k 1,0 ml vody a vytvoril sa číry roztok. Pridalo sa 1,0 ml oktánu a číry roztok sa stal mliečnym. Pridalo sa 0,49 ml kyseliny oktánovej a z roztoku vznikol gél. 0,17 ml podiel 3,6 M roztoku KOH rozpustil gél na číru mikroemulziu. Nasledovalo päť pridaní vody v 0,1 ml podieloch za miešania, keď stále vznikala číra mikroemulzia. Šieste pridanie premenilo číru emulziu na mliečnu koloidnú disperziu. Tento príklad demonštruje formuláciu emulzie, obsahujúcej alifatický uhľovodík, s amfífilným materiálom, zahrnujúcim katiónové povrchovo aktívne činidlá.
Príklad 26
1,0 ml dodekafluórheptanolu (PCR) sa pridalo k 1,0 ml dodekafluórpentánu a vytvoril sa číry homogény roztok. To isté množstvo oktafluórpentanolu v dodekafluórpentáne poskytlo dve číre nemiešajúce sa fázy. Pridanie 2,0 až 4,0 ml vody k dodekafluórheptanol-dodekafluórpentánu poskytlo dve nemiešajúce sa fázy. Po ochladení na 4 °C sa uvedené dve číre fázy zmenili na tri číre fázy.
Príklad 27
Roztok 10 % objem. Fluoradu FG-430 (3M Chemical, St. Paul, MN) vo vode sa pripravil pridaním 10 ml FC-430 do 100 ml vody pri teplote miestnosti a miešaním. K 5 ml tohto roztoku sa pridalo 1,0 ml dodekafluórpentánu a 1,0 ml oktafluórpentanolu a vznikla emulzia.
Príklad 28
2,0 ml 10 % objem. FC-430 roztoku sa pridalo k 2,0 ml dodekafluórpentánu a vznikli dve fázy. Pridanie 0,3 ml dodekafluórpentanolu poskytlo mliečnu bielu emulziu.
Príklad 29 ml 1,26 M 2-amino-2-metyl-1-propanol (AMP) perfluóroktanoátu sa pridalo k 1,0 ml dodekafluórpentánu a 1 ml 25 %-ného Pluronicu F68 a vznikli dve fázy mliečnej kvapaliny. Pridanie 0,05 ml dodekafluórheptanolu poskytlo jednofázovú koloidnú disperziu.
Príklad 30
2,0 ml 15 % objem, roztoku Pluronicu F68 sa postupne pridalo k 2,0 ml dodekafluórpentánu a 0,2 ml dodekafluórheptanolu na ľade. Zmes sa natiahla do 5 ml sklenenej injekčnej striekačky, spojenej s trojcestným uzatváracím kohútom a s druhou 5 ml sklenenou injekčnou striekačkou a nútene sa presúvala tam a späť medzi oboma injekčnými striekačkami a vznikla hustá biela emulzia.
Príklad 31
Nasledujúca zmes sa pripravila postupným pridávaním pri 4 °C: 2,0 ml 15 %-ného Pluronicu F68, 2,0 ml dodekafluórpentánu, 2,0 ml 0,2 M AMP perfluóroktanoátu, 0,1 ml dodekafluórheptanolu. Zmes sa natiahla do 5 ml sklenenej injekčnej striekačky, spojenej s trojcestným uzatváracím kohútom a s druhou 5 ml sklenenou injekčnou striekačkou a nútene sa presúvala tam a späť medzi oboma injekčnými striekačkami a vznikla hustá biela emulzia.
Príklad 32
Nasledujúca zmes sa pripravila postupným pridávaním pri 4 °C: 2,0 ml 15 %-ného Pluronicu F68, 0,42 g D-sorbitolu (Sigma), rozpusteného v 0,5 ml H 2O, 0,2 ml dodekafluórheptanolu a 2,0 ml dodekafluórpentánu. Zmes sa natiahla do 5 ml sklenenej injekčnej striekačky, spojenej s trojcestným uzatváracím kohútom a s druhou 5 ml sklenenou injekčnou striekačkou a nútene sa presúvala tam a späť medzi oboma injekčnými striekačkami a vznikla hustá biela emulzia.
Príklad 33
Nasledujúca zmes sa pripravila postupným pridávaním pri 4 °C: 2,0 ml 15 % objem. Pluronicu F68, 0,40 ml 0,1 M tris(hydroxymetyl)aminometán (tris)perfluóroktanoátu, pH 7,2, a 2,0 ml dodekafluórpentánu. Zmes sa natiahla do 5 ml sklenenej injekčnej striekačky, spojenej s trojcestným uzat
SK 281535 Β6 váracím kohútom a s druhou 5 ml sklenenou injekčnou striekačkou a nútene sa presúvala tam a späť medzi oboma injekčnými striekačkami a vznikla biela koloidná disperzia.
Príklad 34
Nasledujúca zmes sa pripravila postupným pridávaním pri 4 °C: 60 ml 25 %-ného Pluronicu F68, 24 ml 1,1,7-Hdodekafluórheptanolu a 75,8 g dodekafluórpentánu. Zmes sa dezintegrovala po dávkach miešaním s použitím 30 cm3 injekčných striekačiek, trojcestného uzatváracieho kohúta a 40 manuálnych prechodov. Zmes sa postupne dvakrát riedila v pomere 1:10 roztokom, zloženým z 8,0 ml 25 %ného Pluronicu F68, 2,0 ml 50 %-ného D-sorbitolu, 1,0 ml, pH 7,2, 0,1 M trisperfluóroktanoátu a ďalej sa dezintegrovala prechodmi injekčnými striekačkami. Táto formulácia sa podala myšiam, ktoré vážili 20 až 30 g, intravenózne injekciou cez chvostovú žilu a myši sa pozorovali sedem dní. Výsledky obsahuje nasledujúca tabuľka:
Dávka (ml/kg) Pozorovanie
20 prežitie
25 patologické, ale prežitie
30 patologické, ale prežitie
40 žiadne prežitie
Táto biokompatibilná koloidná disperzia bola stabilná najmenej dva týždne po jej formulovaní.
Príklad 35
Pripravila sa nasledujúca formulácia: 1,0 ml 25 %-ného polyetylénglykolu 3550, 1,0 ml 50 %-ného sorbitolu, 3,0 ml 15 % hmotn./objem. Pluronicu F-68, 3,0 ml 20 % hmotn./objem. fluór obsahujúceho povrchovo aktívneho činidla FC 430, 0,4 ml 0,1 M trisperfluóroktanoátu a 1,0 % objem, dodekafluórpentánu. Táto zmes sa dezintegrovala v sonikátore s vodným kúpeľom aplikovaním akustickej energie pri 4 °C 10 minút a vznikla mliečna koloidná disperzia.
Príklad 36
Pripravil sa rad roztokov vodného média, z ktorých každý obsahoval rôzne podiely amfifílných materiálov, a testoval sa ako základ pre formuláciu.
Roztok A: Číry roztok, obsahujúci 6,0 ml 25 %-ného roztoku Pluronicu F-68, 6,0 ml 50 %-ného roztoku PEG3350, 0,60 ml 0,1 M trisperfluóroktanoátu a 2,4 ml H2O.
Roztok B: Číry roztok, obsahujúci 1,18 ml 25 %-ného roztoku Pluronicu F68, 6,0 ml 50 %-ného roztoku PEG 3350, 0,12 ml trisperfluóroktanoátu a 7,7 ml H2O.
Roztok C: Zakalený roztok, obsahujúci gélovitý precipitát, sa získal zmiešaním 6,0 ml 50 %-ného PEG 3350, 0,75 ml trisperfluóroktanoátu a 1,5 ml H2O. Tento roztok nie je biokompatibilný pre intravaskuláme podanie, ale je biokompatibilný pre orálne, intraperitoneálne, rektálne alebo vnútromaternicové podanie.
Roztok D: Číry roztok sa získal zmiešaním 6,0 ml 25 % hmotn./objem. Pluronicu F-68, 6,0 ml 50 % hmotn./objem. PEG 3350, 0,6 ml 0,1 M trisperfluóroktanoátu a 2,4 ml H2O.
Roztok E: Číry roztok sa získal zmiešaním 6,0 ml 50 % hmotn./objem. PEG 3350, 7,5 ml 20 % hmotn./objem. FC-430, 0,75 ml trisperfluóroktanoátu a 0,75 ml H2O.
Roztok F: Číry roztok sa získal zmiešaním 1,8 ml 25 % hmotn./objem. Pluronicu F-68, 6,0 ml 50 % hmotn./objem. PEG 3350, 0,12 ml 0,1 M trisperfluóroktanoátu a Ί,Ί ml H2O.
Roztok G: Číry roztok, obsahujúci jemný precipitát, sa získal zmiešaním 3,0 ml Pluronicu F-68, 3,75 ml (hmotn./objem.) FC-430, 6,0 ml PEG 3350,0,68 ml trisperfluóroktanoátu a 1,57 ml H2O.
K 7,0 ml roztokov A až G sa pridalo 0,14 ml dodekafluórpentánu pri 4 °C. Koloidné disperzie sa vytvorili 40 prechodmi medzi dvoma injekčnými striekačkami s použitím trojcestného uzatváracieho kohúta.
Formulácia D sa podala myšiam injekciou cez chvostovú žilu a mala LD50 20 ml/kg. Formulácie F a G boli toxické pri 10 ml/kg.
Príklad 37
Naformulovala sa emulzia zmiešaním 45 ml 20 %-ného PEG 3350,237 mg Pluronicu F68,0,225 ml Fluoradu FC-171, 2,25 ml 0,1 M trisperfluóroktanoátu a 10 % objem, dodekafluórpentánu. Táto sa dezintegrovala miešaním v zariadení s dvoma injekčnými striekačkami a trojcetsným uzatváracím kohútom.
Táto formulácia bola biokompatibilná v teste hemolýzy. Celá krv z krysy, získaná srdcovým vpichom (2,0 ml), sa pozberala do evakuovanej zbernej skúmavky, ktorá obsahovala EDTA. Podiel 0,10 ml krvi sa pridal k podielu 0,20 ml uvedenej formulácie, aby sa simulovala špičková hladina krvi, získanej po intravenóznej dávke 100 ml/kg. Krv sa miešala s formuláciou dve minúty a vzorka sa centriíúgovala. Supematant bol číry, zrazenina tmavočervená, čo indikuje, že nedošlo k hemolýze ani pri takejto extrémne vysokej dávke.
Táto formulácia bola tiež biokompatibilná v teste akútnej toxicity, keď spôsobovala u myší po intravenóznom podaní v dávke 20 ml/kg len slabo namáhavé dýchanie.
Príklad 38
Formulácia, obsahujúca dodekafluórpentán a amfifílné materiály vo vodnom médiu, sa testovala na biokompatibilitu a použiteľnosť ako ultrazvukové kontrastné činidlo. Zásobný roztok 90 ml 20 %-ného PEG 3350, 474 mg Pluronicu F-68, 0,45 ml Fluroradu FC-171 a 4,5 ml 0,1 M trisperfluóroktanoátu sa miešalo a poskytlo číry roztok. K 9,0 ml uvedenej zmesi sa pridalo 0,18 ml dodekafluórpentánu. Dezintegrovaním medzi dvoma 5 ml injekčnými striekačkami sa vytvorila koloidná disperzia.
Vykonalo sa echokardiologické štúdium na 32 kg psovi podľa modelu, ktorý opísali Keller M. W., Feinstein S. B., Watson D. D. v práci „Successfúl left ventricular opacification following peripheral venous injection of sonicated contrast: An experimental evaluation“. (Úspešná opacifikácia ľavej srdcovej komory po vstreknutí kontrastnej látky cez periférne žily: Experimentálne vyhodnotenie.), Am. Heart J.114, 570d, 1987, ktorá je sem zahrnutá týmto odkazom. Jedenásť podaní uvedenej formulácie sa uskutočnilo intravenózne v dávkach 0,05 až 0,75 ml/kg. Dávka 0,05 ml/kg poskytla len malé zlepšenie kontrastu ľavej a pravej komory ihneď po injekcii. Všetky dávky medzi 0,10 a 0,75 ml/kg dali diagnosticky užitočné zlepšenie obrazu srdcových komôr. Injekcie mali minimálny účinok na hemodynamické parametre.
Vytvorila sa emulzia 10 % dodekafluórpentánu v uvedených formulovaných vodných médiách a vzniknuté zlepšenie kontrastu sa porovnávalo s 2 %-nou formuláciou. Pri dávkach 0,20 a 0,25 ml/kg táto formulácia spôsobila intenzívnu opacifikáciu srdcových komôr po intravenóznom podaní s minimálnymi hemodynamickými zmenami.
Príklad 39
Neformulovala sa emulzia, obsahujúca biokompatibilné vodné médium s vysokou hustotou a vysokou viskozitou ako spojitú fázu. Obsahovala 0,06 ml 15 %-ného Pluronicu F68, 0,06 ml Zonylu FSO-IOO, 0,12 ml 5 %-ného Zonylu FSN-100, 0,146 ml 0,1 M trisperfluóroktanoátu, pH 7,2, 4,47 ml 76 % hmotn./objem. iohexolu (Omnipaque 350, Šterling Winthrop, New York) a 0,6 ml dodekafluórpentánu. Stabilná formulácia sa vytvorila po dezintegrovaní miešaním s 2 injekčnými striekačkami. Iohexol by bolo možné nahradiť inými jódovanými rôntgenovými kontrastnými materiálmi s vysokou hustotou, ako sú iopamidol, ioversol, iopentol, iodiximol, a iné príbuzné zlúčeniny. Použitie vody samotnej ako média spojitej fázy poskytlo kontrastné činidlá, ktoré sa po formulácii vo fľaši rýchlo usadzovali. Tento príklad demonštruje použiteľnosť biokompatibilného vodného média s vysokou hustotou a vysokou viskozitou ako spojitej fázy.
Príklad 40
Rad polypropylén-polyoxyetylénglykolových neiónových blokových kopolymérov sa testoval na ich schopnosť pôsobiť ako amfifilné materiály pri stabilizovaní formulácií dodekafluórpentánových emulzií kvapalina-kvapalina. Vytvorili sa nasledujúce roztoky:
A-1,9 ml 25 %-ného Pluronicu F-68 a 0,04 ml dodekafluórpentánu,
B-1,9 ml Pluronicu L-I21 a 0,04 ml dodekafluórpentánu, C-1,9 ml Pluronicu L-122 a 0,04 ml dodekafluórpentánu, D- 1,9 ml Pluronicu L-121 a 0,04 ml dodekafluórpentánu, E-1,9 ml Pluronicu L-101 a 0,04 ml dodekafluórpentánu, F-1,9 ml Pluronicu L-92 a 0,04 ml dodekafluórpentánu, G- 1,9 ml Pluronicu L-81 a 0,04 ml dodekafluórpentánu, H- 1,9 ml Pluronicu L-123 a 0,04 ml dodekafluórpentánu.
Uvedené roztoky sa umiestnili do zatavených sklenených skúmaviek a miešali sa vírením pri 4 °C 10 minút. Veľkosť a počet častíc dispergovanej dodekafluórpentánovej fázy sa zisťovali vizuálne. Roztok H poskytoval najmenšie častice.
Príklad 41
Relatívna hydrofilne-lipofilná rovnováha (HLB) je metóda optimalizácie roztoku neiónového povrchovo aktívneho činidla na dosiahnutie najvyššej stability. Podrobne je opísaná v práci „Emulsions: Theory and Practice“ (Emulzie: Teória a prax), Paul Becher, 1965, Róbert E. Krieger Publishing Company Malabar, FL, a v nej obsiahnutých odkazoch, a je sem zahrnutá odkazom. Roztoky Pluronicu L61 (HLB 3,0) a F68 (HLB 29) sa zmiešali, aby sa získali stredné HLB hodnoty podľa nasledujúceho vzorca:
HLB = fL6I{HLB L61} + fF68{HLBF68}
Konkrétne roztoky, vypočítané HLB hodnoty a stabilita konečnej formulácie (2 % objem, emulzia dodekafluórhexánu) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Pluronic L61 Pluronic F68 Relatívne HLB Stabilita
9,6 ml 0,4 ml 4 0
8,8 1,2 6 -H-4-
8,1 1,9 8 +++
7,3 2,7 10 +
6,5 3,5 12 0
5,8 4,2 14 0
5,0 5,0 16 0
4,2 5,8 18 0
- žiadna stabilita, + = čiastočná stabilita, +++ = najvyššia stabilita
Relatívne HLB pre perfluórhexán, stanovené touto prácou, je 6 až 8. Najvyššia stabilita perfluórhexánových emulzií sa dosiahne použitím amfifílných materiálov s relatívnymi HLB hodnotami 6 až 8, bez ohľadu na ich chemickú štruktúru.
Príklad 42
Formulovanie ultrazvukových kontrastných činidiel podľa tohto vynálezu vo veľkom môže zahrnovať tieto zariadenia a kroky: Microfluidizer, Model 110Y, tlak v interakčnej komore 96,5 kPa; tlakové nádoby, oceľ 316, veľkosti 5 1 a 12 1; filtre, acetát celulózy, 0,22 mikrometrov; držiaky filtrov, 142 mm. Pripravili sa nasledujúce roztoky: 25 % hmotn./objem. sorbitol, 12 1; 60 g Pluronicu P-123, 60 g Zonylu FSO, 1 1, sonikovať na dosiahnutie rozpustenia (zásobný roztok povrchovo aktívneho činidla). Microfluidizer sa naplnil sorbitolovým roztokom. Interakčná komora, rúrky a chladiaca špirála sú počas dezintegračného procesu pokryté drveným ľadom. Do 5 1 tlakovej nádoby s miešacou tyčinkou v ľadovom kúpeli sa postupne pridáva: 500 ml roztoku sorbitolu; 500 ml zásobného roztoku povrchovo aktívneho činidla; 800 ml vody; 200 g dodekafluórpentánu. Nádoba sa natlakuje na 10 psi dusíkom na 45 minút. Suspenzia sa nechá prechádzať cez Microfluidizer 45 minút pri 14000 psi. Emulzia sa prenesie do nádoby, ktorá obsahuje 8 1 25 %-ného sorbitolu pri 4 “C a dobre sa pomieša. Emulzia sa prenesie do 100 ml fľaštičiek s použitím pretlaku, pričom materiál prechádza v procese cez 0,22 mikrometrový filter. Fľaštičky sa zaviečkujú a pevne uzavrú.
Príklad 43
Formulovanie podľa tohto vynálezu zahrnuje tieto zariadenia a kroky: Microfluidizer, Model 110Y, tlak v interakčnej komore 14000 psi; tlakové nádoby, oceľ 316, veľkosti 5 1 a 12 1; filtre, acetát celulózy, 0,22 mikrometrov; držiaky filtrov, 142 mm. Pripravili sa nasledujúce roztoky: 62,5 % hmotn./objem. sorbitolu, 101; 41,75 g Pluronicu P-123, 41,75 g Zonylu FSO, 2,5 1, sonikovať na dosiahnutie rozpustenia (zásobný roztok povrchovo aktívneho činidla). Microfluidizer sa naplnil sorbitolovým roztokom. Interakčná komora, rúrky a chladiaca špirála sú počas dezintegrovacieho procesu pokryté drveným ľadom. Do 5 1 tlakovej nádoby s miešacou tyčinkou v ľadovom kúpeli sa postupne pridáva: 1800 ml zásobného roztoku povrchovo aktívneho činidla; 200 g dodekafluórpentánu. Nádoba sa natlakuje na 10 psi dusíkom na 45 minút za miešania. Suspenzia sa nechá prechádzať cez Microfluidizer 30 minút pri 5000 psi a 60 minút pri 14000 psi. Emulzia sa prenesie do nádoby, ktorá obsahuje 8 162,5 %-ného sorbitolu pri 4 °C a dobre sa pomieša. Emulzia sa prenesie do 100 ml fľaštičiek s použitím pretlaku, pričom materiál prechádza v procese cez 0,22 mikrometrový filter. Fľaštičky sa zaviečkujú a pevne uzavrú.
Príklad 44
Formulovanie podľa tohto vynálezu zahrnuje tieto zariadenia a kroky: Microfluidizer, Model 110Y, tlak v interakčnej komore 14000 psi; tlakové nádoby, oceľ 316, veľkosti 5 1 a 12 1; filtre, acetát celulózy, 0,22 mikrometrov; držiaky filtrov, 142 mm. Pripravili sa nasledujúce roztoky: 33,3 % hmotn./objem. sacharózy, 20 1; 150,0 g Pluronicu P-123, 150,0 g Zonylu FSO, 2,5 1, sonikovať na dosiahnutie rozpustenia (zásobný roztok povrchovo aktívneho činidla). Microfluidizer sa naplnil roztokom sacharózy. Interakčná komora, rúrky a chladiaca špirála sú počas dezintegrova cieho procesu pokryté drveným ľadom. Do 5 1 tlakovej nádoby s miešacou tyčinkou v ľadovom kúpeli sa postupne pridáva: 1800 ml zásobného roztoku povrchovo aktívneho činidla; 333 g dodekafluórpentánu. Nádoba sa natlakuje na 10 psi dusíkom na 60 minút za miešania. Suspenzia sa nechá prechádzať cez Microfluidizer pri 14000 psi 160 minút a s chladením interakčnej komory kúpeľom s cirkuláciou vody na -3 “C. Emulzia sa prenesie do nádoby, ktorá obsahuje 18 1 33,3 % hmotn./objem. sacharózy pri 4 “C a mieša sa 45 minút. Emulzia sa prenesie do 20 ml predchladených fľaštičiek s použitím pretlaku, pričom materiál prechádza v procese cez 0,22 mikrometrový filter. Fľaštičky sa zaviečkujú a pevne uzavrú.
Príklad 45
Dispergovaná fáza podľa tohto vynálezu by sa mala skladať z ľubovoľnej biokompatibilnej chemikálie, ktorá má bod varu pri alebo pod teplotou tela organizmu, ktorému sa má formulácia podať a ktorý bude po podaní vyšetrovaný ultrazvukom tak, aby sa dostatočné množstvo chemikálie stalo plynnou disperziou, aby poskytlo diagnosticky užitočné zmeny ultrazvukových údajov, ktoré sa získajú počas vyšetrovania. Príklad 2 obsahuje tabuľku telesných teplôt väčšieho počtu druhov, ktorú možno použiť na výber vhodnej dispergovanej fázy pre tu opísané formulácie.
Za určitých podmienok, napríklad u organizmov v horúčkovitom stave alebo pri vyšetrovaní, ktoré sa vykonáva v medicínskych zariadeniach vo veľkých výškach, kde je tlak vzduchu nižší, by mohli nájsť uplatnenie ako dispergovaná fáza pre ultrazvukové kontrastné činidlá chemikálie s bodmi varu až 18 °C nad normálnou telesnou teplotou organizmu.
Po stanovení hornej teplotnej hranice pre výber kvapaliny s nízkym bodom varu ako dispergovanej fázy je spodná hranica určená spôsobom výroby. Ak dostupné zariadenie obsahuje len utesnené nádoby a reakčnú nádobu nemožno počas formulovania koloidnej disperzie tlakovať, možno použiť len dispergované fázy s bodmi varu pri alebo nad teplotou tuhnutia spojitej fázy. Napríklad spojitá fáza, ktorá obsahuje asi 25 % hmotn./objem. iohexolu, má bod tuhnutia okolo -6 °C. S použitím takejto spojitej fázy možno ľubovoľnú kvapalinu s nízkym bodom varu, ktorá vrie nad -6 °C, skvapalniť samotným chladením.
Ale, ak možno tlakovať reakčnú nádobu, napríklad s dusíkovým tankom, pracujúcim pri tlaku 30 libier na štvorcový palec, možno potenciálne skvapalniť, a teda dispergovať ľubovoľnú kvapalinu s nízkym bodom varu, dokonca i tie, ktoré majú bod varu pri teplotách pod bodom tuhnutia spojitej fázy.
Príklad 44 opisuje spôsob vytvorenia emulzie s kvapalinou dispergovanej fázy, ktorá má bod varu nad bodom tuhnutia spojitej fázy, zatiaľ čo nižšie uvedený príklad 48 opisuje spôsob vytvorenia emulzie aplikáciou aj tlaku, aj vymrazovania s kvapalinou dispergovanej fázy, ktorá vrie pod bodom tuhnutia kvapaliny spojitej fázy. Je zrejmé, že ľubovoľná chemikália sa bude účinnejšie dispergovať s použitím pretlaku na zníženie odparovania týchto materiálov so značnými tlakmi pár, ktoré implikuje nízky bod varu.
Po určení vhodného bodu varu kvapaliny dispergovanej fázy možno aktuálne chemikálie, ktoré sú užitočné, rýchlo určiť nahliadnutím do štandardných textov, ako je CRC alebo podobné kompendium. Zoznam niektorých, ale nie všetkých kvapalín s nízkym bodom varu, usporiadaný podľa bodu varu, nasleduje:
Zoznam chemikálií: Body varu v stupňoch Celzia
Chemický názov Molekulová hmotnosť Teplota varu Chemická skupina
neón 20,18 -246,0 11
dusík (N2) 28,01 -196,0 11
argón 39,98 -189,4 10
kyslík (02) 32 -183,0 11
metán 16,04 -164,0 1
kryptón 83,8 -153,0 11
oxid dusičný 30,01 -151,6 11
metán, tetrafluór 88 -129,0 3
xenón 131,29 -108,0 11
etylén 28,05 -103,7 1
etán 30,07 -88,6 1
oxid dusný 44,01 -88,5 11
acetylén 26,04 -84,0 1
nitrozo-trifluórmetán 99,01 -84,0 3
trifluórmetán 70,02 -84,0 3
fluorid karbonylu 66,01 -83,0 9
1,2-difluóretylén 64 -83,0 3
1,1 -difluóretylén 64,04 -83,0 3
trifluórmetán 70,01 -82,2 3
chlórtrifluórmetán 104,46 -81,4 3
hexafluóretán 138,01 -79,0 3
perfluóretán 138,01 -79,0 3
fluórmetán 34,03 -79,0 3
oxid uhličitý 44,01 -78,6 11
fluórmetán 34,03 -78,4 3
nitrobután 103,12 -77,8 11
tetrafluóretylén 100,02 -76,3 3
hexafluorid síry 146,05 -64,0 11
trifluóracetomtril 95,02 -64,0 10
bróm-trifluórmetán 148,91 -57,9 3
difluórmetán 52,02 -51,6 3
trifluóretylén 82,03 -51,0 3
karbonylsulfid 60,08 -50,0 11
3,3,3-trifluórpropín 94,04 -48,3 3
pentafluóretán 120 -48,0 3
propén 42,08 -47,4 1
1,1,1-trifluóretán 84,04 -47,3 3
propán 44,1 -42,1 1
nitrozo-pentafluóretán 149,02 -42,0 3
chlór-difluórmetán 86,47 -40,8 3
l,l,l,2,3,3-hexafluór-2,3- -difluórpropyl 221 -39,03 3
tetrafluóralén 112,03 -38,0 3
1 -chlór-1,1,2,2,2-pentafluóretán 154,47 -38,0 3
chlórpentafluórtán 154,47 -38,0 3
fluóretán 48,06 -37,7 3
perfluórdimetylamín 171,02 -37,0 10
perfluórpropán 188,02 -36,0 3
períluóretylamín 171,02 -35,0 10
alén 40,06 -34,5 1
cyklopropán 42,08 -32,7 1
trifluórmetylperoxid 170,01 -32,0 11
hexafluórazometán 166,03 -31,6 11
nitro-tri fluórmetán 115,01 -31,1 3
chlóracetylén 60,48 -30,0 3
dichlór-difluórmetán 120,91 -29,8 3
perfluórpropylén 150,02 -29,4 3
SK 281535 Β6
hexafluóracetón 166,02 -28,0 3
1,1,2,2-tetrafluóretán 102,03 -27,0 3
1,1,1,2-tetrafluóretán 102,03 -26,5 3
1 -chlór-1,2,2-trifluóretylén 116,47 -26,2 3
chlórtrifluóretylén 116,47 -26,2 3
metyléter 46,07 -25,0 6
1,1-difluóretán 66,05 -24,7 3
perfluór 2-butín 162,03 -24,6 3
1 -chlór-1 -fluóretylén 80,5 -24,0 3
propín 40,06 -23,2 1
jód-triíluórmetán 195,91 -22,5 3
trifluórmetylsulfid 170,07 -22,2 11
sulfonylfluorid, trifluór- metán 152,06 -21,7 3
3,3,3 -trifluórpropén 96,05 -21,0 3
1,1,1,3,3-pentafluórpropén (pentafluórtio) 132,04 -21,0 3
trifluórmetán 196,06 -20,0 3
1,1,2,2-tetrafluóretán 102,04 -19,7 3
2-chlór-1,1 -difluórety lén 98,5 -17,7 3
2-H-heptafluórpropán 170,03 -15,0 3
1,1,1-trifluórpropán 98,07 -13,0 3
brómdifluómitrozopropán 159,92 -12,0 3
nitrometán 61,04 -12,0 11
heptafluór-1 -nitrozopropán 199,03 -12,0 3
2-chlór-1,1,1,2-tetrafluóretán 136,48 -12,0 3
izobután 58,12 -11,6 1
1 -chlór-1,1,2,2-tetrafluóretán 136,48 -10,0 3
2-fluórpropán 62,09 -10,0 3
chlórfluórmetán 68,48 -9,1 3
izobutylén 56,11 -6,9 1
hexafluórdimetylamín 153,03 -6,7 10
1-butén 56,11 -6,3 1
nitrozylchlorid 65,47 -5,5 11
1,3-butadién 54,09 -4,4 1
oktafluórcyklobután 200,03 -4,0 3
3-fluórpropylén 60,07 -3,0 3
dimetyloxóniumchlorid 82,53 -2,0 3
2-chlórheptafluórpropán 204,47 -2,0 3
1,1,1,2,2,3-hexafluórpropán 152,04 -1,4 3
1,1,1,3,3,3 -hexafluórpropán 152,05 -1,1 3
metánsulfenylchlorid, trifluór 136,52 -0,7 3
n-bután 58,12 -0,5 1
2,2-difluórpropán 80,08 -0,4 3
2-chlór, 1,1 -difluóretán 100 -o,i 3
nitro-pentafluóretán 165,02 0,0 3
perfluór 2-butén 200,03 0,0 3
acetylén, izopropyl 68 0,0 1
2-butén {trans} 56,11 0,9 1
1,2-benzantracén,4-metyl 242,32 1,0 2
1,1,1,2,2,3-hexafluórpropán 152,04 1,2 3
oktafluór 2-butén 200,04 1,2 3
azometán 58,08 1,5 11
kyselina tetrachlórftálová 303,91 2,0 3
trimetylamín 59,11 2,9 10
perfluórcyklobutén 162,03 3,0 3
l,2-dichlór-l,l,2,2- -tetrafluóretán 170,92 3,0 3
1,1-dichlór-l,2,2,2-tetrafluóretán 170,92 3,6 3
2-butén{cis} 56,11 3,7 1
1,2-dichlórtetrafluóretán 170,92 3,8 3
dekafluórbután 238,03 4,0 3
metylcyklopropán 56,11 4,0 1
dichlórtrifluóretán 152 4,0 3
brómacetylén 104,93 4,7 3
perfluór-1-butén 200,03 4,8 3
pentachlórbenzoylchlorid 312,79 5,0 3
1,1,2-trifluóretán 84,04 5,0 3
vinylacetylén 52,08 5,1 1
hexafluór 1,3-butadién 162,03 6,0 3
2-trifluórmetylpropén 110,08 6,0 3
metántiol 48,1 6,2 11
1,1,1,2,3,3-hexafluórpropán 152,04 6,5 3
suboxid uhlíka 68,03 6,8 11
2-chlór-1,1,1 -trifluóretán 118,49 6,9 3
íulvén 78,11 7,0 11
dimetylamín 45,08 7,4 10
2-chlór-1,3-difluórpropán 114,51 8,0 3
1-butin 54,09 8,1 1
dichlór-fluórmetán 102,92 9,0 3
neopentán 72,15 9,5 1
1 -chlór-2-fluóretylén 80,5 10,0 3
butadiín 50,06 10,3 1
1,2-butadién 54,09 10,8 1
etylmetyléter 60,1 10,8 6
2-fluór 1,3-butadién 72,08 12,0 3
krotonitril 67,09 12,0 11
cyklobután 56,11 12,0 1
1,2-epoxy-3-chlórizobután 106,55 12,0 3
metylvínyléter 58,08 12,0 6
1 -bróm-heptafluórpropán 248,9 12,0 3
idopentafluóretán 245,9 12,0 3
2-(trifluórmetyl)-1,1,1,3,3,3 -hexafluórpropán 211 12,0 3
chlóretán 64,51 12,3 3
1,1,1 -trifluórdiazoetán 110,04 13,0 3
3-metyl 2-butén 68 14,0 1
disilanometán 76,25 14,7 11
nitroetán 75,07 16,0 11
etylamln 45,08 16,6 10
hexafluorid volfrámu 298 17,5 11
2,3-dimetyl-2-norbomano 140,23 19,0 11
1,1 -dichlór-2,2-difluóretylén 133 19,0 3
brómfluórmetán 112,93 19,0 3
3-metyl 1-butén 70,13 20,0 1
trimetylborín 55,91 20,0 11
Fluorinert, FC-87 (3M™) neznáma 20,0 3
1,1 -dimety lcyklopropán 70,13 20,6 1
acetaldehyd 44,05 20,8 7
acetylfluorid 62,04 20,8 9
dimetyl, metoxyborín 71,19 21,0 11
1,2-dichlór-1,2-difluóretylén 132,92 21,1 3
dichlórdifluóretylén 132,92 21,1 3
difluór-jódmetán 177,92 21,6 3
diacetylén 50,08 22,0 1
2-ch lórpropy lén 76,53 22,6 3
karvón-{d} 150,22 23,0 11
trichlórfluórmetán 137,37 23,7 3
4-metyl l,3-dioxolán-2-ón 102,09 24,2 1
dibrómdifluórmetán 209,82 24,5 3
4-amino-4-metyl 2- 115,18 25,0 10
-pentanón
chlórdifluómitrometán 131,47 25,0 3
heptafluór-1 -nitropropán 215,03 25,0 3
3-chlórcyklopentén 102,56 25,0 3
1,4-pentadién 68,12 26,0 1
1,5-heptadiín 92,14 26,0 1
4-fenyl {trans} 3-butén-2-ón 146,19 26,0 2
1,1,2,2,3-pentaíluórpropán 134,06 26,0 3
2-butín 54,09 27,0 1
2,2-dichlór-l,l,l-trifluór etán 152,9 27,0 3
oktafluórcyklopentén 211,05 27,0 3
l-nonén-3-ín 122,21 27,0 1
2-metylbután 72,15 27,8 1
2-metylbután 72,15 27,8 1
1,2-dichlórtrifluóretán 152,9 28,0 3
difluórmetyl 2,2,2-trifluóretyl éter 150,05 28,0 3
1,2-dimetyl {trans,1} cyklopropán 70,13 28,0 1
vinyléter 70 28,0 6
1,2-dimetyl (trans,dl} cyklopropán 70,13 29,0 1
2,4-diaminotoluén 122,17 29,0 2
perfluór 1-pentén 250,04 29,0 3
3-metyl 1-butín 68,12 29,5 1
1-pentén 70,13 30,0 1
3,3,4,4,5,5,5-heptafluór 1-pentén 196 30,0 3
idotrifluór 1-pentén 207,9 30,0 3
3-fluórstyrén 122,14 30,0 11
3-bróm 1-pentén 149,03 30,5 3
perfluórpentén 288,04 30,5 3
1,2-difluóretán 66,05 30,7 3
3-mctyl,l,l,l-trifluór bután 126,12 31,0 3
2-metyl 1-butén 70,13 31,2 1
metylester kyseliny mravčej 60,05 31,5 9
trifluórmetánsulfonylchlorid 168,52 31,6 3
1,1 -dichlór-1 -fluóretán 116,95 32,0 3
1-fluórpentán 90,14 32,0 3
diido-acetylén 277,83 32,0 3
2-aminopropán 59,11 32,4 10
1-fluórbután 76,11 32,5 3
metylizopropyléter 74,12 32,5 6
1-chlórpropylén 76,53 32,8 3
2-brómbutyraldehyd 151 33,0 3
2-chlór-l,1,1,4,4,4-hexafluór 2-butén 198,5 33,0 3
1,2,3-trichlór 1,3-butadién 157,43 33,0 3
2-chlór-l, 1,1,4,4,4-hexafluórbutén 199 33,0 3
bis-(dimetylfosfin)amín 137,1 33,5 10
2-metyl 1,3-butadién 68,12 34,0 1
2-metyl l-butén-3-ín 66,1 34,0 1
izoprén 68,12 34,0 1
chlórdinitrometán 140,48 34,0 3
1,2-epoxypropán 58,08 34,3 6
etylcyklopropán 70,13 34,5 1
etyléter 74,12 34,5 6
hexafluórdimetyldisulfid 202,13 34,6 11
1,2-dichlór-1 -fluóretylén 115 35,0 3
1,2-dichlórhexafluórpropán 220,93 35,0 3
etylvinyléter 72,11 35,0 6
2-chlórpropán 78,54 35,7 3
bróm-chlór-fluórmetán 147,37 36,0 3
2,3,6-trimetylpiperidín 127,23 36,0 11
trimetylester kys. 1,2,3 -nonadekántrikarboxylo vej, 2-...hydroxy 500,72 36,0 9
dimetyletylamín 73,14 36,0 10
n-pentán 72,15 36,1 1
2-pentén{trans} 70,13 36,3 1
metylcyklobután 70,13 36,3 1
etylmetylamín 59,11 36,7 10
2-pentén{cis} 70,13 36,9 1
1,2-dimetyl {cis} cyklopropán 70,13 37,0 1
1,1-dichlóretylén 96,94 37,0 3
1 -chlór} trans} propy lén 76,53 37,4 3
1,1 -dichlór-2-fluórety lén 114,93 37,5 3
dichlórmetán 84,93 40,0 3
jódmetán 141,94 42,4 3
1,1-dichlóretán 98 57,3 3
Označenie chemických skupín:
Alifatické uhľovodíky a/alebo ich deriváty
Aromatické uhľovodíky a/alebo ich deriváty
Organické halogenidy a/alebo ich deriváty
Étery a/alebo ich deriváty
Aldehydy a/alebo ich deriváty
Karboxylové kyseliny a/alebo ich deriváty
Amíny a/alebo ich deriváty
Rôzne
Príklad 46
Dispergovanú fázu možno tiež vybrať zo skupiny azeo« trapov podľa princípov akritérií, stanovených v príklade 45. Zoznam niektorých, ale nie všetkých binárnych azeotropov s bodmi varu je uvedený ďalej:
Acetón (21 %) - pentán (79 %), 32 °C; etyléter (48 %) τ
- izoprén (52 %), 33 °C; etyléter (44 %) - metylmravčan (56 %), 28 °C; etyléter (98,8 %) - voda (1,2 %), 34 °C; izoprén (86 %) - 2-metyl-2-bután (14 %), 34 “C; izopropylchlorid (99 %) - voda (1 %), 35 °C; metylvinylchlorid (99,1 %) - voda (0,9 %), 33 °C; pentán (98,6 %) - voda (1,4 %), 34 °C; vinyletyléter (98,5 %) - voda (1,5 %), 34 “C.
Zoznam niektorých, ale nie všetkých ternámych azeotropov s bodmi varu je uvedený ďalej:
Acetón (7,6 %) - izoprén (92 %) - voda (0,4 %), 32 °C; sírouhlík - metanol - metylacetát, 37 °C; sírouhlík (55 %) -
- metanol (7 %) - metylal (38 %), 35 °C.
Príklad 47
Koloidné disperzie podľa tohto vynálezu sú odlišné a líšia sa od emulzií doterajšieho stavu techniky pre ultrazvukový kontrast v tom, že najmenej časť dispergovanej fázy perkoluje alebo sa splyňuje po podaní organizmu. Prítomnosť tohto dispergovaného materiálu s odlišným rozhraním kvapalina-plyn poskytuje základ pre silný spätný rozptyl akustického zväzku.
Jedným testom prítomnosti emulzie dispergovanej plynnej fázy je odozva ultrazvukového spätného rozptylu od disperzie na zmeny tlaku. Zatiaľ čo pravé kvapalné disperzie sú do značnej miery necitlivé na tlakové sily, koloidná disperzia plynu ukáže pri aplikácii tlaku pokles akustického spätného rozptylu v dôsledku stlačenia plynu a pokles účinného prierezu spätného rozptylu.
Cez akustické okno sa testoval akustický spätný rozptyl s experimentálnym systémom z príkladu 1 v uzavretej kadičke.
Na systém sa aplikoval tlak a akustický spätný rozptyl sa zaznamenal. Pretože akustický spätný rozptyl sa po aplikácii tlaku signifikantne líšil, dospelo sa k záveru, že dispergovaná fáza obsahuje určitú časť v plynnom stave.
Príklad 48
Formuláciu podľa tohto vynálezu možno pripraviť aj kondenzáciou dispergovanej fázy z plynného stavu a nie dezintegrovaním z kvapalného stavu, a táto príprava zahrnuje nasledujúce zariadenia a kroky: Microfluidizer, Model 110Y, tlak v interakčnej komore 14000 psi; tlakové nádoby, oceľ 316, veľkosti 5 1 a 12 1; filtre, acetát celulózy, 0,22 mikrometrov; držiaky filtrov, 142 mm. Pripravili sa nasledujúce roztoky: 36 %-ný iohexol, 101; 41,75 g Pluronicu P-123, 41,75 g Zonylu FSO, 2,5 1, sonikovať na dosiahnutie rozpustenia (zásobný roztok povrchovo aktívneho činidla). Microfluidizer sa naplnil roztokom iohexolu a celá nádoba sa ochladila na -6 °C. Interakčná komora, rúrky a chladiaca špirála sú počas kondenzačného procesu pokryté drveným ľadom. Do 5 1 tlakovej nádoby s miešacou tyčinkou v ľadovom kúpeli sa pridá 1800 ml zásobného roztoku povrchovo aktívneho činidla. Nádrž propánu (bod varu -42 °C) sa pripojila k interakčnej komore plynotesnou armatúrou a do komory sa naplnilo 200 g propánu. Celá nádoba sa natlakovala na 10 psi dusíkom na 45 minút za miešania. Suspenzia prechádzala cez Microfluidizer pri 5000 psi 30 minút a pri 14000 psi 60 minút. Emulzia sa preniesla do nádoby, ktorá obsahovala 8 1 vody, pri 4 °C, dobre sa miešala a preniesla sa do 100 ml fľaštičiek s použitím pretlaku, pričom materiál prechádzal v procese cez 0,22 mikrometrový filter. Fľaštičky sa zaviečkovali a pevne uzavreli.
Podobným spôsobom možno pripraviť ďalšie emulzie, obsahujúce ďalšie materiály z príkladu 45 s nízkym bodom varu, zmenou dispergovanej fázy, pričom musí byť istota, že tlak a teplota sú dostatočné na skvapalnenie materiálu dispergovanej fázy.
Príklad 49
Dispergovanú fázu môže tvoriť ľubovoľná chemikália, ktorá má bod varu za štandardných tlakových podmienok pod teplotou tela organizmu, ktorému sa má formulácia podať a ktorý bude po podaní vyšetrovaný ultrazvukom. Príklad 45 sa zaoberá tým, ako sa vyberú vhodné chemikálie pre dispergovanú fázu na základe teplotného rozsahu, ktorý sa získa zohľadnením bodu varu vybranej chemikálie a parametrov výrobného procesu.
Po stanovení, že bod varu za štandardných tlakových podmienok je výhodne pod asi 37 °C sa zistilo, že výber chemikálií podľa celkového množstva prítomných atómov predstavuje alternatívny spôsob výberu materiálov, vhodných ako ultrazvukové kontrastné činidlá. Zoznam vhodných chemikálií, usporiadaných podľa celkového počtu prítomných atómov, odhaľuje, že všetky výhodné chemikálie obsahujú medzi štyrmi a sedemnástimi atómami podľa nasledujúceho:
Zoznam chemikálií: body varu v stupňoch Celzia CPA - celkový počet atómov
Názov CPA Molekulový vzorec Molekúl, hm/obj. Teplota vara
brómmetán 4 CHjBr 94,94 32
biómdifluónnetán 5 CHBrFj 130,92 -14,15
chlóríluórmetán 5 CHjCIF 68,48 -9,15
btómtrideutériummetán 5 CDjBr 12 2,8
propadiéndión 5 c3o2 68,03 6,8
dichlórfluórmelán 5 CHClj 102,92 8,9
metánselenol 5 CH4Se 95 12
difluórjódmetán 5 CHF2I 177,92 21,6
dibrómdifluórmctán 5 CBr2F2 209,82 22,79
trichláfluórmetán 5 CCljF 137,7 23,65
btómchlórfluórmetán 5 CHBrClF 14737 36,11
2-chlór-l,l-difluóretén 6 C2HC1F2 98,48 -18,6
trifluóimetánselenol 6 CHF3Se 148,97 -143
chlóretén 6 C2H3C1 623 -13,9
oxalylíluorid 6 c2f2o2 94,02 -2,7
formamid 6 CH,NO 45,04 2,18
2-biúm-l,l-difluóretén 6 C2HBrF2 142,93 5,7
metántiol 6 CHĺS 48,1 5,9
butadiín 6 C4H2 50,06 9
brómetén 6 C2H,Br 106,95 15,6
1,1 -dÍĽhlór-2,2-difl uóretén 6 C2C12F2 132,92 18,9
trans-l-bróm-2-fluóretylén 6 C2H2BrF 124,94 19,8
brómmetán 4 CHjBr 94,94 32
1,1 -dichlór-22-difluóretén 6 w2 132,92 20
1,1-dichlóretén 6 0>Η2α2 96,94 31,8
trans-1 (2-dichlórfluóretylén 6 C2HC12F 114,93 37
cisdichlórfluóretylén 6 QjHCfyF 114,93 37
l,l-dichlór-2-fluóretén 6 CjHCljF 114,93 37
metyldifkióraniín 7 CH,F2N 67,02 -16
metylester kyseliny difluórfosfbrečnej 7 CHjFjOP 100 -153
metylamín 7 CHjN 31,06 -63
didtlótmetylborán 7 CH3BC12 96,75 11,5
tctrachlór-12-difluóretán 8 CjCUFj 203,83 -373
1,1,2-trichlóretán 8 CjHjCIj 133,4 -24
1,1,12-tetrachlóretán 8 CzHjCI, 167,85 -163
1-chlór-1,1-difluóretán 8 C2H,C1F2 100,5 -9,8
12-dibrótn-l.l-dichlór- etán 8 0>Η2ΒΓ2α2 256,75 1,78
1,1-dichlórteírafluór- etán 8 C2C12F4 170,92 3
1,1,2-trifluóretán 8 c2H3F3 84,04 3
12-dichlórtetrafluór- etán 8 C2C12F4 170,92 33
tetiafluór-(metyl-melylamín) 8 c2hf4n 115,03 5
butenín 8 cä 52,08 5,11
2-chlór-l,l,l-trifluór- etán 8 c2h2of3 118,49 6
fluórkaibonyltrifluórmctyl-sulfin 8 c2f4os 148,08 8
chlóimetylsilán 8 CHjCISí 80,59 8
1 ^-difluóretán 8 66,05 10
chlóretán 8 C2D5CI 64,51 12
pentafluórjódetán 8 C2F5I 245,92 125
2-diazo-l,l,l-tiifluóretán 8 QHFjN, 110,04 13
1-chlór-l-fluóretán 8 C2H4C1F 8231 16
1,1^2-tetiachlóretán 8 C2H2O4 167,85 16,3
1,13-trichlóretán 8 C2H3C13 133,4 24
2-bróm-l,l,l-trifluóretán 8 C2H2BiF3 162,94 26
chlórrnctyltrifluórsilán 8 CH2CIF3Sí 134,56 26
13-difluórctán 8 w2 66,05 30,7
2-chlór-l,l-difluóretán 8 QHjClF, 100,05 35,1
tetrachlór-13-difluór- etán 8 Q2CI4F2 203,83 37,5
brómpentadeutériumetán 8 C^BrDs 114 38
dimetylsilán 9 QHgSi 60,1 -20
pentafluórcyklopropán 9 C3HF5 132,03 -9
ďiíluórmetyltrifluórmetyl-sulfid 9 C2HF5S 152,08 0,8
1,1333-pentaíluórpropén 9 CjHFj 132,03 1,8
chlórpaitafluórcyklopropán 9 C3CIF5 166,48 3
germanylacetylén 9 C>H4Ge 100,64 3,85
trans-1,1,2,3-tetrafluórcyklo-propán 9 C3H2F4 114,04 6
2-dilórpentafluórpropén 9 CjCIFj 166,48 6,7
3-chlórpentafluórpropén 9 C3CIF5 166,48 73
1-chlórpcntafluórpropén 9 C3CIF5 166,48 8
fluórmetyl-metyléter 9 C2HjFO 64,06 19
brómpentafluórcyklopropán 9 C3B1F5 210,93 20,5
vinyloxyacetylén 9 C^O 68,08 22
2-chlórpropén 9 C3H5C1 7653 22,6
cis-trans-l-chlór-133>3-tetrafluórcyklopropán 9 C3HCIF4 148,49 245
3-brómpentafluórpropén 9 CjBďj 210,93 265
23-diďilór-l,l,l-trifluóretán 9 C2HC1jF3 15233 27
fután 9 CäO 68,08 31
1-chlórpropén 9 C3H5C1 7653 32,1
2-dilórvinyftrifluórsilán 9 C2H2C1FjSi 14657 33
cis-l,1334etrafluórcyklopropán 9 C3H2f4 114,04 34
3-brôm-l,l,3-tetrafluórpropén 9 CjHBiF4 192,94 34
etántiol 9 62,13 35
dimetylsulfid 9 C2H,iS 62,13 36
(chJórfluóimetyl)-trifluór-metylsulfid 9 c2hcif4s 16854 37
1-t-chlóipropán 9 C3H5C1 7653 373
1,3-butadién 10 C4H6 54,09 -4,6
15-dikarba-klosotriboran 10 CjHjB, 61,49 -3,7
omega-nitrozDperfluórpropio-nitril 10 C3F4N2O 156,04 2
pcntafluórpropiónaldehyd 10 C3HF5O 148,03 2
l,l-difluór-13-butadién 10 90,07 35
metylvinyléter 10 CjH.0 58,08 5
hexafluór-1,3-butadién 10 ΟΛ 162,03 5,8
1-butm 10 C.H6 54,09 73
1-deutero-l-bután 10 CíHsD 55,1 8
metyléncykloprnpán 10 c4h6 54,09 8,8
1,2-butadién 10 ¢4¾ 54,09 10,84
2-fluór-13-butadién 10 CíHjF 72,08 115
lH-pcntafluór-l-butín 10 CíHFj 144,04 12
pentafluóracetón 10 CjHFjO 148,03 135
difluóraminoetán 10 CjHsFjN 81,07 14,9
tehafy-fluór-ftP'-dietaiyl-bis-borán 10 C2H2B2F4 123,65 15
cis-1 -fluór- 13-butadién 10 C4H5f 72,08 15,6
trans-1-fluór-13-but> dién 10 CíHjF 72,08 16
etylamín 10 C2H7N 45,08 16,6
dimetvlfosfin 10 c2h7p 62,05 20
N-meiylimmosulfotetrafluorid 10 CHaF^S 137,1 21,8
metyl sulfopentafluorid 10 CH3F5S 142,09 26
2-butín 10 C4H6 54,09 26,97
brómpentafluóracetón 10 CjBiFjO 226,93 31
brómdimetyiboíán 10 CjHsBBr 120,78 31,75
1 -chlór-2,3,3,4,4-pentafluór-cyklobutón 10 C4C1F5 178,49 33
bis-trifluórmetyldisulfid 10 C.F^ 202,13 34
(+/-Xl)13-epoxypropán 10 C3H6O 58,08 3433
etylsilán 11 C2HgSi 60,17 -14
1,1,1-trifluóipropán 11 CíHsF, 98,07 -13
2-fluórpropán 11 CjH7F 62,09 -11 '
perfluórmetoxyacctylfluorid 11 c F£>2 182,02 -93;
ctyltrifluórsilán 11 CjHsFjSi 114,14 -4,4
1-fluóipropán 11 CjIfyF 62,09 -3
23-difluótpropán 11 CjHsF, 80,08 -0,6
1,1,1333-hexafluórpropán 11 CjH2F6 152,04 -05
perfluórcyklobutanón 11 178,03 1
1,1,1333-hexafluórptopán 11 C3H2F6 152,04 13
2-chlórheptafluórpropán 11 CjCIF, 204,47 23
dideutériumdimetylgermán 11 C 2^ 106,69 65
1,1-diíluórpropán 11 CjHsF, 80,08 7
etyltrideutériurngermán 11 C2H5D^Ge 107,69 113
disilanylmetán 11 CHgSi2 7635 14
l-chlór-l,133-telrafluór-propán 11 C3H3C1F4 1505 19,93
trifluórsilyldimetylamíii 11 CjHsFjNSí 129,16 21
etylidénmetylamín 11 Ο,Η,Ν 57,1 275
disilanylmetán 11 CHgS^ 7635 28
divinyléter 11 ε,ΗίΟ 70,09 28
1,1,13-tetrafluórpropán 11 CjHJ, 116,06 29,4
l-silanyl-3-germanyl- propán 11 CHgGeSi 120,75 30
2-chlór-1,1,1 -trifluórpropáii 11 C3H4C1F3 13251 30
2-metyl-l-butén-3-ín 11 C5H6 66,1 32
bis-trifluórsilyldichlórmetán 11 253,08 34
1,2-dichlóihexafluórpropán 11 C3CI2F6 220,93 34,8
2-chlórpropán 11 CjHtCI 78,54 34,8
etyivinyléter 11 c2hso 72,11 35
3-metylén-oxetán 11 CíHsO 70,09 35
2-chlór-2-fluóipropán 11 C3H6GF 96,53 352
bis-trifluórsifylmetán 11 CHJÄ 184,19 35,5
chlórdimetylsilán 11 C^tCISí 94,62 35,7
1,3-dichlóihexafluórpropán 11 c3ci2f6 220,93 36,1
bis-trifluórsilylchlórmetán 11 CCIFeSij 218,63 37
heptafluór-1 -nitrozopropán 12 C^NO 199,03 -9J
1,1223-pentafluór-3-trifluórmetylcyklopropán 12 C4Fs 200,03 -9
2-metylpropén 12 C4H8 56,11 -62
oktafluórcyklobután 12 C4F8 200,03 -6,42
1-butén 12 c4h8 56,11 -63
l,122-tetrafluór-2-trifluónnetoxyetán 12 C3HF7O 186,03 -2
cis-oktafluór-2-butén 12 c„f8 200,03 0,4
metylcyklopropán 12 C4H8 56,11 0,7
2-t-butén 12 C«H, 56,11 0,88
2-butén 12 CÄ 56,11 1
heptafluóibutymitril 12 C4F7N 195,04 1
oktafluór-2-butén 12 C4F8 200,03 12
1,1-difluór-l-butén 12 CaHsF, 92,09 3,71
2-c-butén 12 CJIs 56,11 3,72
oktafluór-1-butén 12 C^Fg 200,03 4,8
1,1,1,4,4,4-hexafluór-2-butén 12 C4H2F6 164,05 5,4
trifluóretylmctyléter 12 CjHjFjO 114,07 5,5
2HJH-hexaíluór-2-t-butén 12 CJLFe 164,05 6
33,3-trifIuór-2-mctylpropén 12 CaHjFj 110,08 6
etylmetyléter 12 C3H8o 60,1 6,6
2H-heptafluór-l-butén 12 CJHF, 182,04 10
cyklobután 12 C4H8 56,11 12
pentafluór-2-metylpro- pén 12 C4HjF5 146,06 12,8
metylvinylsilán 12 C3H8Sí 72,18 13,7
l,l,l-trifluór-2-t-butái 12 c4h5f3 110,08 20
alyltrifluórsilán 12 CjHŕjSi 126,15 21
l.lJ2-trifluór-2-trifluórmetylcyklopropáti 12 CWs 164,05 21J
l,12-tnfluór-l-chlór-2-trifluóimetoxyetán 12 CjHCIFíO 202,48 23
heptafluóipropán-l-tiol 12 C3HF7S 202,9 23,7
(2-brúm-1,1,22-tetrafluóretylj-trifluórmctyléter 12 CjBiF/D 264,93 24
cyklopropylsilán 12 CjHgSi 72,18 26,8
3J-difluór-2-metylpropén 12 92,09 28,1
1,122-tetraíluóretyldifluórmetyléter 12 C3H2F6O 168,01 28J
2^2-trifluóretyldifluórmetyléter 12 CjHjFjO 150,05 29
2-chlórheptafluór-2butén 12 C4C1F7 216,49 322
pentafluómitroacetón 12 CjFjNOj 193,03 326
2H,3H-hexafluór-2-c-butén 12 C4H2F6 164,05 332
2-chlór-3H-hcxafluór-2-butén 12 C4HC1F6 1982 34,4
tetra-B-fluór-BJJ'-etándiyl-bis-borán 12 c,h4b2f4 125,67 35
etyltrifluórmetylsulfid 12 CjHjFjS 130,13 35
metyl-(l,122-tetrafluóretyl)-éter 12 CjH^O 132,06 36,5
l,12-trifluór-12-didilór-2-trifluónnetoxyetán 12 CjC^FjO 236,93 37
(chlórdifluórmetyl)-(222-trifluórctyl)-éter 12 CJHjCIFjO 184,49 37
l-nitrozo-2-trilluórmetoxy-tetiafluóretán 13 CjFvNO, 215,03 -10
nonafluór-2-azabután 13 c3f9n 221,03 -3,8
trimetylamín 13 CjHgN 59,11 32
33-dimet^cyldopropén 13 CjHs 68,12 18
1,4-pentadién 13 CjHs 68,12 24
3-metyl-l-butín 13 CjHs 68,12 26
3-metylcyklobutén 13 CsH8 68,12 27,5
trifluórmetánazo-222-aifluóretán 13 C3H2F„N2 180,05 28
2-metyl-l,3-butadién 13 C5H8 68,12 30
a-nitrozoperfluórizobu- tyr-nitril 13 C^^2O 206,05 31
izopropylamín 13 CjHgN 59,11 31,7
2-metoxyperfluórpropén 13 CWjO 162,06 32
dimetyletinylsilán 13 C^gSi 84,19 32
1,122-tetradeuterospiropoitán 13 C5H4D4 7214 33
dimetoxysilán 13 92,17 33,5
izopropenylmetyléter 13 cw 7211 34
tert-butylsilán 13 C4H [ 2S1 8822 34,4
spiropentán 13 CíH8 68,12 35
3,4,4-trifluórizoprén 13 CjHjFs 12209 35
1-metylcyklobutén 13 CÄ 68,12 37
2-metylpropán 14 C4II|0 58,12 -133
dekafluórbután 14 C-fio 238,03 -1,7
1-deutériobután 14 c4h9d 59,13 -OJ
bután 14 C4H10 -02
perfluóretoxyacetylfluorid 14 c4f8o2 2323 0
trimetylsilán 14 CsHjoSi 742 6,7
trifluónnetylpentafluór-2-oxapropylketón 14 c4fa 232,03 8
2-fluór-2-metylpropán 14 CJlgF 76,11 11
pentafluórctyltetrafluóretylidénamín 14 233,04 128
2-trifluórmetylpropán 14 112,09 13
perfluór-2-aza-2-pentén 14 CJFJA 233,04 132
tluórtrimetylsilán 14 CjHgFSi 9219 16
1,1,1-trifluóibután 14 C^F, 112,09 16,74
dimetylvinylborán 14 C^gB 67,93 17,1
tris-(trifluóntKtyl)germániumfluorid 14 CjFioGe 298,61 19,1
tluórtrimetylsilán 14 CjHqFSí 9219 20
propylsilán 14 c3h10sí 742 21,3
l,l,l,332-hexafluór-2-metylpropán 14 166,07 21,5
2-fluótbután 14 CíHsF 76,11 24
SK 281535 Bú
1,1,1,4,4,4-hexafluórbután 14 CWe 166,07 243
metoxydimctylborán 14 C3H9BO 71,91 24,6
trifluórpropylsilán 14 cWjSí 128,17 25
deutériumtrimetylgermán 14 C3H9DGÔ 119,71 26
trimetylgffmán 14 CjHioGe 118,7 26
trimetylhydroxylamín 14 C3H9NO 75,11 30
2,2-difluóibután 14 c4h,f2 94,1 30,92
1-fluóibután 14 c4h,f 76,11 31
tris-(trifluórmetyl)germániumchlorid 14 C3ClFgGe 315,06 37
nonafluór-l-nitozobután 15 CíFgNO 249,04 16
3-metyl-l-butén 15 C5H10 70,13 20
1,1-dimetylcyklopropán 15 C5H10 70,13 20
1,1-dimetylcyklopropán 15 C5H1o 70,13 20,6
dekafluóreyklopentán 15 C5F10 250,04 22,48
l,l,1333-hexafluór-2-nitroľB-2-1iifluónnetylpropán 15 C4F9NO 249,04 24
+/-trans-l,2-dimetylcyklopropán 15 CsHui 70,13 28,2
1,2-dimetyicyklopropán 15 % 70,13 28,8
1-pentén 15 CjHk, 70,13 29
1 -nitrozo-4-monohydrooktafluórbután 15 c4hf8no 231,05 30
kys. (bis-trifluónnetylamidýtrifluóroctová 15 C^íNO 249,04 30
izopropylmetyléter 15 σ,Η,οΟ 74,12 30,77
2-metyl-l-butén 15 CsH.o 70,13 30,95
perfluórpropylmetyléter 15 C^jFtO 200,06 34
dietyléter 15 C4H10O 74,12 34,6
etyicyklopropán 15 C5H10 70,13 35,8
metyleyklobután 15 C5H10 70,13 36
2-pentén 15 CsH.o 70,13 36,15
2-c-pentén 15 CÍG 70,13 36,55
cis-1,2-dimetyicyklopropán 15 CsH.o 70,13 37,03
2-metyl-2-butén 15 CsH,» 70,13 37,2
β-nitrozononafluótdietyléter 16 C4FgNO2 265,04 15
etylester kyseliny dusitq 16 C2HsNO2 75,07 17,4
perfluórdietylamín 16 C4FhN 271,03 23,9
pctfluór-2-azapcntán 16 C^hN 271,03 24,3
mtrilkyseliny4-metyl-4-penténovej 16 CjHsN 95,14 30
butyldifluótborán 16 C^sBF, 105,92 35
etyldimetylamín 16 C4HhN 73,14 36,4
3,3-dimetyl-l-butín 16 CôHio 82,15 37
2,2-dimetylpropán 17 C5H12 72,15 0,95
(-XS)-l-fluór-2-metylbután 17 CjHhF 90,14 14,1
(-/R)-2-chlórpentaín 17 CsHhCI 106,59 24,7
tetrametylstanán 17 C4H12Sn 178,83 26
2-metylbután 17 C5H12 72,15 27,85
tetrakis(trifluónnetyljgermán 17 C4F i2Ge 348,61 31,7
penlán 17 C5H12 72,15 36
Príklad 50
Vo výhodnom uskutočnení dispergovanú fázu môže tvoriť ľubovoľná chemikália, ktorá má bod varu za štandardných tlakových podmienok pod teplotou tela organizmu, ktorému sa má formulácia podať a ktorý bude po podaní vyšetrovaný ultrazvukom. Príklad 45 sa zaoberá tým, ako sa vyberú vhodné chemikálie pre dispergovanú fázu na základe teplotného rozsahu, ktorý sa získa zohľadnením bodu varu vybranej chemikálie a parametrov výrobného procesu.
Body varu pentánu (dodekahydropentán) a perfluórpentánu (dodekaíluórpentán) sú 36 až 37 °C a 28 až 29 °C. To je vynikajúci teplotný rozsah, v ktorom sa majú vybrať vhodné chemikálie ako dispergovaná fáza. Preto chemikálie, ktoré obsahujú päť atómov uhlíka a premenlivý počet atómov vodíka a fluóru, budú mať body varu medzi 28 a 37 °C a budú tvoriť vhodné chemikálie na dispergovanú fázu. Nasledujúci zoznam vhodných chemikálií obsahuje niektoré, ale nie všetky chemikálie, ktoré obsahujú päť atómov uhlíka a variabilný počet atómov vodíka a fluóru, t. j. C3HxFy:
5,5-difluór-l,3-cyklopentadién; cyklobután, l-fluór-3-metylén-; 2H-fluorónium; cyklobután, (fluórmetylén)-; cyklobutylfluór-metylén;2-fluór-2,4-cyklopentadién-l-yl,; 2H-fluorónium, ión(-l), (delok-2,3,4,5,6)-; 6-fluorónium bicyklo(3.1.0)hexán; hydroxid, vnútorná soľ 6-fluorónium bicyklo(3.1,0)-2-hexén; fluór(2+), 1,3-pentadién-l -yl-5-ylidén-; 1,3-pentadién,komplex fluóru; fluoránium; cyklopentín, 4-fluór-; 3-(trifluórmetyl)-cyklobutén; 1,1,2,2,3,3-hexaíluórcyklopentán; fluórtricyklo(1.1.1.01,3)pentán ión(l-); fluór-spiro(2.2)pentán,ión(-l); fluór-tricyklo(l. 1.1.01.3) pentán; 1,2-difluór-,trans-cyklopentán; 1, l-difluór-3-metylén; 2-fluór-cyklobután 1,3-cyklopentadién; 1-íluór-1,3-cyklo-pentadién; 1,3-difluór-bicyklo( 1.1.1 jpentán;
1,2,3,4,5-pentafluór-, dimér 1,3-cyklopentadién;l,2,3,4-tetrafluór-l,3-cyklopentadién;l,2,3,4,5-pentafluór-l,3-cyklopentadién; 1,2,3,3,4,5-hexafluór-cyklopentén;
l,l,2,2,3-pentafIuór-3-(trifluórmetyl)-cyklobután; 3,3,4,4-tetrafluór-1 -metyl-cyklobutén; 1 -fluór-1 -metyl-cyklobu- tán; 2,2,3,3-tetrafluór-bicyklo(2.1.0)pentán; 3,3-difluórcyklopentén; 5-fluór-l,3-cyklopentadién; 2-(difluórmetylén)-l,l,3,3-tetrafluór-cyklobután; 1,1,2,2,4,4-hexafluórspiro(2.2)pentán; l-fluór-bicyklo( 1.1.1 jpentán; 4,4-difluórcyklopentén; (difluórme-tylén)-cyklobután; 1,1 -difluór-2-metylén-cyklobután; l,l-difluór-spiro(2.2)pentán; 1,1,3,3-tetrafluór-2-mety léncyklobután; 2-(difluórmetylén)-1,1•difluórcyklobután, l,l,4,4,tetrafluór-spiro(2.2)pentán; 1,1-bis(trifluórmetyl)cyklopropán; 1,1,2,2-tetrafluór-spiro-(2.2)pentán; (trifluórmetyl)-tricyklo( 1.1,0.02.4)bután; 1,4-difluór-spiro(2.2)pentán; l,2-difluór-spiro(2.2)pentán; fluór-spiro(2.2)pentán; 1 -(trifluórmetyl)-bicyklo(l. 1 .Ojbután; 1,2-difluór-, cis-cyklopentán; (l,l,2-trifluóretyl)-cyklopropán;( 1,1 -difluóretyl)-cyklopropán;( 1,2,2-trifluóretyl)-cyklopropán; (2,2-difluóretyl)-cyklopropán; (2-fluóretyl)-cyklopropán; l-fluór-2,2-dimetyl-cyklopropyl; l-fluór-2,3-dimetyl-, cis-cyklopropyl; (trifluórmetyl)-cyklobután; trimetyl-fluor-iránium; 1-fluór-cyklopentylium; l,l-difluór-2-metyl-2-(trifluónnetyl)-cyklopropán; 1 -fluór-2,3-dimetyl-, (1 .alfa.,2.alfa.,3.alfa.)-cyklopropän; l-fluór-2,3-dimetyl-, (1. alfa. ,2. beta. ,3 .beta.)-cyklopropán; 1 -etyl-2-fluór-cyklopropán; l-etyl-2-fluór-,trans-cyklopropán; l-fluór-2,3dimetyl-,(l.alfa.,2.alfa.,3.beta.)-cyklopropán; 1,1,2-trifluór-2-(trifluórmety l)-cy klobután; 1 -(difluórmety 1)-1 -fluór-2-metyl-trans-cyklopropán; 1 -(difluórmetyl)-1 -fluór-2-metyl-cis-cyklopropán; l,l,2,2,3-pentafluór-3-metyl-cyklobután; l,l,2,3-tetrafluór-2-(trifluórmetyl)-cyklobután; (2
-íluóretenyl)-cyklopropán; (1 -fluóretenyl)-cyklopropán;
5.5- difluór-bicyklo(2.1.0)pentán; 1,4,4-trifluór-3-metyléncyklobutén; 2-etinyl-l,l-difluór-, homopolymércyklopropán; 3-(difluónnetylén)-l,l-difluór-cyklobután; 1,1,2-trifluór-2-(trifluórvinyl)-cyklopropán; 1 -fluór-cyklopentén; 2-etyl-l,l-difluór-cyklopropán; 3,3-difluór-l-(pentafluóretylj-cyklopropén; 1 -metyl-2-(trifluórmetyl)-cis-cyklopropán; l-metyl-2-(trifluórmetyl)-trans-cyklopropán; 1-metylén-2-(trifluórmetyl)-cyklopropán; 1,1,2,2,3,3,4,5-oktafluór-cyklopentán; 1 -(difluórmety 1)-1 -fluór-2-mety 1-cis-cyklopropán; l-(difluórmetyl)-l -fluór-2-metyl-transcyklopropán; 1,1,2,2,3,3,4-heptafluór-cyklopentán;
1.2.4.5.5- pentafluórdimérl ,3-cyklopentadién; 1,2,3,5,5-
-penta-fluór-dimér-1,3-cyklopentadién; 1,2,3,5,5-pentafluór-1,3-cyklopentadién; 1,2,4,5,5-pentafluór-1,3-cyklopentadién; 1,2,3,4,5-pentaíluór-stereoizomércyklopentán; 1, l,2,3,4,5-hexafluór-63-stereoizomércyklopentán; 3-fluór-1-metyl-cyklobutén; 1,4,5,5-tetrafluór-cyklopentén;
3.3.4.4- tetrafluór-cyklopentén; 3,3,4,4,5-pentafluór-cyklopentén; 1,4,4,5,5-pentafluór-cyklopentén; 1,3,3,4,4,5-hexafluór-cyklopentén; (2,2,2-trifluóretyl)-cyklopropán;
1.1.2.3.3.4.5- heptafluór-cyklopentán; 2,3,3-trifluór-l-(trifluórmetyl)-cyklobutén; 1,2,3,3,4,5,5-heptafluór-cyklopentén; 1,2,3,3,4,4,5-hepta-fluór-cyklopentén; 3,3,4,4-tetrafluór-l-(trifluórmetyl)-cyklobutén; 1,3,3,4,4,5,5-heptafluórcyklopentén; 2-fluór-l, 1-dimetyl-cyklopropán; 1,1,2,2-
3.4.5- heptafluór-cyklopentán 1,1,2,2-tetrafluór-3-(trifluórmetyl)-cyklobután; fluór-cyklopentán; 1,2,3,3,4,5-hexafluór-, trans-cyklopentén; 1,1-difluór-cyklopentán;
1.1.2.3.3.4.5- heptafluór-, stereoizomér cyklopentán;
1.1.2.3.3.4.5- heptafluór-, cis,cis-cyklopentán; 1,3,3,4,5,5-hexafluór-cyklopentén; 1,2,3,3,4,5-hexafluór-cis-cyklopentén; 1,1,2,3,4,5-hexafluór- stereoizomér cyklopentán;
1.1.2.3.4.5- hexafluór-(2.alfa., 3. alfa., 4.beta.,5.alfa. )-cyklopentán; 1,1,2,3,4,5-hexafluór-stereoizomércyklopentán;
1.3.4.4.5.5- hexafluór-cyklopentén; 3,3,4,4,5,5-hexafluórcyklopentén; 1,2,3,4,5-pentafluór-cyklopentén; 1,3,4,5,5-pentafluór-cyklopentén; 1,1,2,2,3,3,4,5-oktafluór-cyklopentán; 1,1,2,2,3,4,4,5-oktafluór-cyklo-pentán; 1,1,2,3,4,5-hexafluór-; 2-etenyl-l,l-difluór-cyklo-propán; 1,1-difluór-2,3-dimetyl-trans-cyklopropán; l-diíluór-2,3-dimetyl-cis-cyklopropán; l,l,2,2-tetrafluór-3-metylén-cyklobután;
1.1.2.2.3.4- hexafluór-3-(trifluórmetyl)-cyklobután; nonafluór-cyklopentán; 1,1,2,2-tetrafluór-3-metyl-cyklobután;
1.2- bis(trifluórmetyl)-cyklopropán; 1,3,3,4,4-pentafluór-2-metyl-cyklobutén; l,l-difluór-2,3-dimetyl-cyklopropán; 1-metyl-1 -(trifluórmetyl)-cyklopropán; 1,1 -difluór-2,2-dimetyl-cyklopropán; 1,3,4,4,4-pentafluór-3-(trifluórmetyl)-1 -butín; l,l,2,3,4,5,5,5-oktafluór-l,3-pentadién; 1,2,3,3,4-pentafluór-4-(trifluórmetyl)-cyklobutén; 1,1,2,3,4,5,5,5-oktafluór-l,3-pentadién; oktafluór-spiro(2.2)pentán; oktafluór-pentadién; 1,1,4,4,4-pentafluór-3-(trifluórmetyl)-1,2-butadién; l,l,3,4,4,5,5,5-oktafluór-l,2-pentadién; pentafluór(trifluórvinyl)-cyklopropán; 1,1,2,3,4,5,5,5-oktafluór-1,3-pentadién; l,l,2,3,3,4,5,5-oktafluór-l,4-pentadién; 3,3-difluór-1,2-bis(trifluórmetyl)-cyklopropén; oktafluór-cyklopentén; l,l,2,4,4-pentafluór-3-(trifluórmetyl)-l,3-butadién; l,3,3,4,4-pentafluór-2-(tri-fluórmetyi)-cyklobutén; 1,1,1,4,4,5,5,5-oktafluór-2-pentín;
1,1, l,2,3,4,4,5,5,5-dekafluór-2-pentén; 1,1,3,3,4,4,4-hepta-fluór-2-(trifluómietyl)- 1-butón; 1,1,2,3-tetrafluór-2,3-bis(trifluórmetyl)-cis-cyklopropán; l,l,2,3-tetrafluór-2,3-bis(trifluórmetyl)-trans-cyklopropán; 1,1,1,2,3,4,4,5,5,5-dekafluór-2-pentén; pentaíluór(pentafluóretyl)-cyklopropán;
l,l,2,3-tetrafluór-2,3-bis(trifluórmetyl)-cyklopropán;
1.1.2.2- tetrafluór-3,3-bis(trifluórmetyl)-cyklopropán; dekafluór-radikálový ión (l-)cyklopentánu; 1,1,1,2,3,4,4,5,5,5-
-dekafluór-2-pentén; 1,1,1,2,4,4,4-heptafluór-3-(trifluórinetyl)-2-butén; 1,2,2,3,3,4,4,5,5,5-dekafluór-pentylidén;
1,1,2,3,4,4,4-heptafluór-3-(trifluórmetyl)-1 -butén; dekafluór-pentén; heptaíluór(trifluórmetyl)-cyklobután;
1.1.2.3.3.4.4.5.5.5- dekafluór- 1-pentén; dekafluór-cyklopentán; 2,3,4,4-tetrafluór-2-cyklobutén-l-ón; tetrafluórfurán; tetrakis(trifluórmetyl)-silán; trifluór(nonafluórbutyl)-silán; 1,1,1,2,2,4,5,5,5-nonafluór-pentán;
1.1.1.2.2.3.5.5.5- nonafluór-pentán; 1,1,1,2,2,3,3,4,5-nonafluór-pentán; 1,1,1,2,3,3,5,5,5-nonafluór-pentán;
1.1.1.3.3.3- hexafluór-2-metyl-2-(trifluórmetyl)-propán;
1.1.1.2.4.4- hexafluór-2-(trifluórmetyl)-bután;
1.1.2.2.3.3.4.4.5- nonafluór-pentán; 1,1,1,4,4,4-hexafluór-2-(trifluór-metyl)-bután; 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2,2-dimetylpropán; 1,1,3,3,5,5-hexafluór-pentán; 1,1,1,2,3,3-hexafluór-2-metyl-bután; hexafluór-pentán; 1,2,3,3,4,5-hexafluór-pentán; 2-(difluórmetyl)-l,l,l,2-tetrafluór-bután; 1,1,1-trifluór-2-(triíluórmetyl)-bután; 4,4,4-trifluór-3-(trifluórmetyl)-bután-l-13C; 1,1,1,5,5,5-hexafluór-pentán;
1,1,1,2,3,3-hexafluór-pentán; 2,2,3-trifluór-pentán; 2,2,4-trifluór-pentán; l,l,l-trifluór-2-metyl-bután; 1,2,2-trifluór-3-metyl-bután; l,3,3-trifluór-2-metyl-bután; 2,2,3-trifluór-3-metyl-bután; l,l,2-trifluór-3-metyl-bután; 1,1,2-trifluórpentán; l,l,l-trifluór-2,2-dimetyl-propán; 1,1,1-trifluórpentán; l,l,l-trifluór-3-metyl-bután; (nonafluórbutyl)-silán; dimetylbis(trifluórmetyl)-silán; (difluórmetyl)(fluórmetyl)metyl(trifluórmetyl)-silán; bis(difluórmetyl)bis(fluórmetyl)-silán; (3,3,3-trifluór-2-(trifluórmetyl)(propyl)-silán; trimetyl(trifluórmetyl)-silán; trifluór(l-metylpropyl)silán; (difluórmetyl)(fluórmetyl) dimetyl-silán; tris(fluórmetyl)metyl-silán; (l,l-dimetyletyl)-trifluór-silán; triíluór(2-metylpropyl)-silán; metyl(3,3,3-trifluórpropyl)-silán; trifluórbutyl- silán;
Príklad 51
Vo výhodnom uskutočnení dispergovanú fázu môže tvoriť ľubovoľná chemikália, ktorá má bod varu za štandardných tlakových podmienok pod teplotou tela organizmu, ktorému sa má formulácia podať, a ktorý bude po podaní vyšetrovaný ultrazvukom. Príklad 45 sa zaoberá tým, ako sa vyberú vhodné chemikálie pre dispergovanú fázu na základe teplotného rozsahu, ktoiý sa získa zohľadnením bodu varu vybranej chemikálie a parametrov výrobného procesu.
Fluórované uhľovodíky sú vzhľadom na ich malú toxicitu, dobré emulgačné vlastnosti a nízku rozpustnosť vo vode, čo vedie k stálym mikrobublinám, zvlášť vhodné ako chemikálie, z ktorých sa dá vybrať dispergovanú fáza:
1,2,2-tris(trifluórmetyl)propán; 2,2-bis(triíluórmetyl)propán; 2-metyl-2-trifluórmetylpropán; tetrakis(trifluórmctyl)silán; metyltris(trifluórmetyl)silán; bis(trifluórmetyl)dimetylsilán; trifluórmetyltrimetylsilán; l,l-bis(trifluórmetyl)-2,2,3,3-tetrafluórcyklopropán; l,l-bis-(trifluórmetyl)cyklopropán; 1,1 -bis(tr ifluórmety l)-2,2-diíluórcyklo- propán; l,l-dimetyl-(2,2,3,3)-tetrafluórcyklopropán; 2,2-difluór-1 -metyl-1 -trifluórmetylcyklopropán; 1,2-bis(trifluórmetyl)-l,2,3,3-tetrafluórcyklopropán (cis + trans); 1,2-bis(trifluórmetyl)-l,2-difluórcyklopropán (cis + trans);
l,2-bis(trifluórmetyl)-3,3-difluórcyklopropán; l,2-bis(trifluórmetyl)cyklopropán (cis + trans); 1,1,2,2,4,4,5,5-oktafluórspiro[2.2]pentán; 1,1,2,2-tetra- fluórspiro[2.2]pentán;
1.1.4.4- tetrafluórspiro[2.2]pentán; 1,1,5,5-tetrafluórspiro[2.2]pentán; 3,3,4,5-tetrafluórfurar; tris(trifluórmetyl)fosforitan; 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-dekafluórcyklopentán;
1.2.2.3.4.4.5.5- oktafluórbicyklo[l.l.l]pentán; 2,2,4,4,5,5-hexafluórbicyklo[l.l.l]pentán; 1,2,2,3,4,4-hexafluórbicyklo[ 1.1.1 jpentán; 1,2,2,3-tetrafluórbicyklo[l. 1. ljpentán;
2,2,3,3-tetrafluórbicyklo[l. 1. l]pentán; 1,2,2,3,3,4,4-pcntafluór-1 -trifluórmetylcyklobután, 2,2,3,4,4-pentafluór-1 -trifluórmefylbicyklofl. 1 .OJbután, 2,2,4,4-tetrafluór-l-trifluórmetylbicyklo[l. 1 .OJbután; bicyklo [2.1 .OJpentán.
Príklad 52
Nasledujúce emulzie sa formulovali a testovali metódami, opísanými v príklade 18.
Všetky roztoky sa pripravili ako 2 %-ný roztok vo fyziologickom roztoku. 0,1 cm3 každej chemikálie sa dezintegroval s 5 cm3 fyziologického roztoku cez 3-cestný uzatvárací kohút 25-timi prechodmi. 1,0 ml tejto zmesi sa ihneď vstreklo cez 1,2 Jm filter do miešaného vodného kúpeľa, obsahujúceho 1000 ml vody pri 37 C. Výsledný spätný rozptyl sa potom zaznamenal s použitím zariadenia Hewlett-Packard 77020A Ultrasound Systém pri 5,0 mHz.
Chemikália Bod varu Tlak pár Mol. hm/obj. Pomer stál. Pomer int.
fyzioLroztok a vzduch 1 0,0
nonán 151 10 mmHg, 20°C 128,3 9 0,5
1,2-dichlóretán 83 87 mmHg, 25°C 98,9 6 0,25
halotan 50 300 mmHg, 25 “C 197,4 6 0,25
perfluóidekalín 141 6,6 mmHg, 25%: 462,1 9 2,0
dodekafluórpentán 29 646 mmHg, 25% 288,1 24 5,0
Chemikália s najnižším bodom varu a najvyšším tlakom pár, dodekafluórpentán, poskytovala najviac spätného rozptylu (najostrejší kontrast), ktorý bol najstálejší a pomaly zanikal v priebehu 4 až 5 minút. Chemikálie s vysokým bodom varu a nízkym tlakom pár, nonán a perfluórdekalín, poskytli určitý spätný rozptyl (menej výrazný než pri dodekafluórpentáne), ktorý rýchlo zanikol v priebehu 1,5 minúty, pričom perfluórdekalín poskytol väčší spätný rozptyl než nonán. Etány, dichlóretán a halotan, tiež poskytli minimálny spätný rozptyl, ktorý zanikol k základnej línii do 1 minúty. Zmes fyziologického roztoku a vzduchu poskytla najmenšie množstvo spätného rozptylu, ktorý trval 5 až 10 sekúnd.
Ak sa stupeň stálosti fyziologického roztoku a vzduchu označí ako 1, potom stálosť dodekafluórpentánu by bola 24-krát väčšia. Ak sa intenzita spätného rozptylu kvalitatívne hodnotí rozsahom 0 až 5, u fyziologického roztoku a vzduchu by bola 0 a pri dodekafluórpentáne 5, pričom pri nonáne, 1,2-dichlóretáne, halotane a perfluórdekalíne by bola 0,5, 0,25,0,25 a 2,0.
Príklad 53
Predmetom tohto štúdia bolo vyhodnotenie možnosti, že intravenózne podanie emulzií podľa tohto vynálezu v dávkach, ktoré sú účinné na vyvolanie ultrazvukového kontrastu, novozélandským bielym králikom spôsobí syndróm nafúknutia pľúc (HNCL). HNCL syndróm vyvolali viaceré emulzie fluórovaných uhľovodíkov, vrátane 20 %-ného FluosolR-u, FDA-povolenej intravaskulámej emulzie perfluórovanej chemikálie (opísaná v patente JP 1609986 a sem je zahrnutá odkazom), emulzie, ktoré obsahujú perfluóroktylbromid (opísané v patente US 4987154 a sem zahrnuté odkazom), a ďalšie emulzie fluórovaných uhľovodíkov (opísané v patentoch alebo prihláškach EP 231091,
JP 63060943, US 4859363, US 5171755 a JP 21196730, zahrnuté sem odkazom). Mechanizmus vyvolania HNCL syndrómu, jeho potenciálna reverzibilita a klinický význam nie sú známe. Syndróm charakterizujú pľúca, ktoré sú pri pitve nafúknuté, majú zväčšený celkový objem, zmenšenú strednú hustotu a obsahujú v tkanivách zistiteľné množstvá podaných fluórovaných uhľovodíkov. Leland Clark, objaviteľ HNCL, prehlásil (Clark L.C. a spol., Biomat., Art. Cells & Immob. Biotech. 20, 1085 až 1099, 1992, zahrnuté sem odkazom), že „ak sa HNCL objaví u iných druhov (t.j u človeka), potom len fluórované uhľovodíky s bodom varu nad 150 °C možno považovať za bezpečné“.
Štyrom skupinám samcov novozélandských bielych králikov (3 v každej skupine) sa intravenózne podala emulzia z príkladu 44 v množstve 0,2 alebo 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti, Fluosol (Alpha Therapeutic Corp.) v množstve 24 ml/kg telesnej hmotnosti alebo fyziologický roztok v množstve 24 ml/kg. Dávky sa vyberali na základe dávky, ktorá vyvolá ultrazvukový kontrast. Počas a ihneď po podaní sa vykonávalo zisťovanie telesnej hmotnosti, spotreby potravy a klinické pozorovania. Dvadsaťštyri hodín po podaní boli králiky bezbolestne usmrtené, pľúca vyňaté a stanovil sa stupeň nafúknutia, odmerala sa hmotnosť a objem pľúc a prítomnosť perfluórovaných uhľovodíkov v tkanive sa zisťovala plynovou chromatografiou s použitím analyzátora voľného priestoru.
Pľúca králikov, ktoré dostávali fyziologický roztok alebo emulziu z príkladu 44, boli pri pitve normálne, spľasli pri otvorení hrudníka. Pľúca králikov, ktoré dostávali Fluosol, vykazovali stredné až silné nafúknutie.
Medzi skupinami neboli žiadne s podaním súvisiace zmeny v hmotnosti pľúc alebo v pomere hmotnosti pľúc k telesnej hmotnosti. Objem pľúc, pomer objemu pľúc k telesnej hmotnosti a namerané hodnoty hustoty pľúc sa u králikov, ktorým sa podala emulzia z príkladu 44, nezmenili v porovnaní s kontrolnými prípadmi. Podanie Fluosolu viedlo k 175 %-nému zvýšeniu objemu pľúc, k 185 %nému zvýšeniu pomeru hmotnosti pľúc k telesnej hmotnosti a k 45 %-nému zníženiu hustoty pľúc v porovnaní s kontrolnými prípadmi. Tieto zmeny boli vysoko signifikantné (p = 0,001).
Dodekafluórpentán sa v priebehu analýzy pľúcneho tkaniva nezistil v žiadnom jedincovi zo skupiny, ktorá dostávala emulzie z príkladu 44. Fluosol vykazuje štyri hlavné maximá a jedno malé maximum pri analýze plynovou chromatografiou. V plynových chromatogramoch vzoriek tkaniva z jedincov, ktorí dostávali Fluosol, sa zistilo všetkých päť maxím.
Za podmienok tohto štúdia jednotlivé podanie emulzie z príkladu 44 v množstvách, ktoré vytvárali vynikajúci ultrazvukový kontrast, nevykazovalo žiadny vplyv na nafúknutie pľúc, hmotnosť alebo hustotu, neposkytlo zistiteľné hladiny dodekafluórpentánu v pľúcnych tkanivách a nepovažuje sa za príčinu syndrómu nafúknutých nepoklesnutých pľúc u králikov.
Emulzie, vytvorené spôsobmi, opísanými v doterajšiom stave techniky, vytvorili tieto nie celkom bezpečné podmienky pri dávkach, ktoré boli nevyhnutné na vytvorenie ultrazvukového kontrastu, zatiaľ čo emulzie s fluórovanými uhľovodíkmi s nízkymi bodmi varu až 29 °C, formulované spôsobmi, opísanými v tejto prihláške, prekvapujúco nespôsobili HNCL.
Príklad 54
Uskutočnilo sa farmakokinetické štúdium na malých stavacích psoch, ktorým sa podala jednotlivá intravenózna dávka emulzie z príkladu 44 v priebehu 5 až 8 sekúnd v množstvách 0,05, 0,10 a 0,15 ml/kg, odobratím viacerých časovaných vzoriek krvi a kvantifikáciou obsahu dodekafluórpentánu kalibrovanou plynovou chromatografiou. V troch dávkových skupinách sa sledovalo dvadsaťštyri psov, dvanásť samcov a dvanásť samíc.
Údaje sa prispôsobili dvojskupinovému modelu s bolusovým vstupom a výstupom prvého poriadku. Nezistil sa žiadny signifikantný rozdiel pri porovnávaní samcov a samíc oddelene, ani pri porovnávaní troch dávkových skupín. Distribučná fáza sa menila od 0,9 do 1,3 minút. Eliminačná fáza sa menila od 30 do 48 minút, t m a x (čas k maximálnej koncentrácii v druhej skupine) sa menilo od 5,1 do 6,6 minút. Tieto eliminačné časy sa porovnávajú s eliminačnými časmi emulzií fluórovaných uhľovodíkov z doterajšieho stavu techniky, ktoré sa merajú v mesiacoch (pozri: Clark a spol.). Zobrazovacie činidlo, ktoré opustí telo v priebehu hodín, je jasne výhodnejšie.
Príklad 55
Vytvorili sa emulzie dodekafluórpentánu (bod varu 28 až 29 °C), zmes dodekafluórpentánu a dekafluórbutánu s bodom varu 20,0 °C, a perfluórcyklopentánu (bod varu 22,5 °C) a testovala sa ich echogenicita. Emulzie obsahovali Fluorad 170 C ako povrchovo aktívne činidlo a vytvorili sa aplikáciou akustickej energie zo sonikátora s vodným kúpeľom. Echogenicita sa testovala pridaním 0,2 ml každej emulzie k 1000 ml vody pri 37 °C cez 1,2 mikrometrový filter a meraním obrazovej hustoty spôsobmi, opísanými v príklade 1. Emulzia, obsahujúca dodekafluórpentán, vytvorila šesť sekúnd po podaní intenzitu šedej stupnice 58,5 jednotiek (pozadie 2,9), zmes fluórovaných uhľovodíkov vyvolala vzrast z 3,0 na 133,3 za tých istých podmienok a perfluórcyklopentán vytvoril najväčší nárast z 3,6 na 158,9. Teda fluórované uhľovodíky s nižšími bodmi varu vyvolali väčšiu echogenicitu než fluórované uhľovodíky s vyšším bodom varu.
Príklad 56
Užitočné formulácie ultrazvukových kontrastných činidiel sa vytvoria stabilizáciou disperzií chemikálií s nízkym bodom varu s emulziami, obsahujúcimi dispergovanú fázu, ktorú tvoria chemikálie, ktoré samy o sebe sa pri teplote tela organizmu, ktorý sa vyšetruje ultrazvukom, podstatnejšie neodparujú. Napríklad emulzie, obsahujúce fluórované uhľovodíky alebo uhľovodíky, ktoré sa skladajú z dispergovaných fáz s vysokým bodom varu, ako je opísané v US 4 767 410, US 4 987 154, JP 2196730, JP 1609986, JP 63060943 a EP 245019, ktoré sú sem zahrnuté odkazom, môžu tvoriť základ formulácie, v ktorej sa účinnosť spätného rozptylu značne zvýši pridaním chemikálie s vysokým tlakom pár. Napríklad lecitínom stabilizované perfluóroktylbromidové emulzie majú signifikantne zvýšenú echogenicitu, ak sa k dispergovanej fáze pridá pred dezintegrovanlm perfluórcyklopentán (bod varu = 22 “C). Ďalšie organické halogenidy, uhľovodíky alebo étery s nízkym bodom varu majú ten istý účinok.
Hoci vynález bol opísaný v určitých ohľadoch s odkazom na konkrétne výhodné uskutočnenia, skúsenému odborníkovi v tejto oblasti budú zrejmé mnohé variácie a modifikácie. Nasledujúce nároky sa preto nemajú interpretovať ako obmedzujúce, ale majú sa považovať za zahrnujúce také variácie a modifikácie, ktoré sa dajú rutinne odvodiť z opísaného predmetu vynálezu.

Claims (16)

1. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie vo forme koloidnej disperzie, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje kvapalnú disperznú fázu tvorenú kvapalinou s teplotou varu nižšou ako 40 °C a vodnú kontinuálnu fázu obsahujúcu aspoň jednu povrchovo aktívnu látku inú ako polyctoxy sorbitan laurát a stabilizátor, ktorým je dodecyl sulfát.
2. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že kvapalina disperznej fázy pozostáva z uhľovodíka alebo zmesi uhľovodíkov úplne substituovaných fluórom.
3. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa t ý m , že kvapalina disperznej fázy zahrnuje zlúčeninu obsahujúcu 5 uhlíkových atómov, ktorej teplota varu je medzi 28a37°C.
4. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa hociktorého z nárokov laž 3, vyznačujúce sa t ý m , že disperznou fázou je dodekafluóropenán.
5. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa hociktorého z nárokov laž 3, vyznačujúce sa t ý m , že povrchovo aktívnou látkou je povrchovo aktívna látka s obsahom fluóru.
6. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je telomer B obsahujúci povrchovo aktívnu látku s obsahom fluóru alebo perfluoroalkylpolyoxyetylénovú povrchovo aktívnu látku.
7. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa hociktorého z nárokov laž3,vyznačujúce sa t ý m , že povrchovo aktívnou látkou je polyoxypropylén polyoxyetylén glykol neiónový blokový kopolymér.
8. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa hociktorého z nárokov laž 7, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje povrchovo aktívnu látku s obsahom fluóru a polyoxypropylén polyoxyetylén glykol neiónovú povrchovo aktívnu látku.
9. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa hociktorého z nárokov laž 8, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje viskogen.
10. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že povrchovo aktívnou látkou je aniónová povrchovo aktívna látka.
11. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že viskogénom je sacharóza.
12. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa hociktorého z nárokov lažll,vyznačujúce sa tým, že koncentrácia dispergovanej fázy je 0,05 až 5 % hmotn./objem.
13. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že koncentrácia dispergovanej fázy je 0,05 až 3,5 % hmotn./objem.
14. Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie podľa hociktorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúce sa tým, že priemer kvapôčiek dispergovanej fázy je medzi 100 až 3000 nm.
15. Spôsob prípravy a skladovania stabilného kontrastného média podľa nároku 1 až 14, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky:
a) miešanie aspoň jedného amfifilného materiálu iného ako polyetoxy sorbitan laurát a dodecyl sulfát s vodou aby sa vytvorila vodná kontinuálna fáza,
b) pridanie kvapaliny s teplotou varu nižšou ako 40 °C ku kontinuálnej fáze,
c) rozbitie zmesi manuálne mechanicky alebo pôsobením ultrazvuku v priebehu času postačujúceho na vytvorenie disperzie obsahujúcej priemerný priemer častíc menší ako 5000 nm.
16. Spôsob prípravy skladovateľného stabilného kontrastného média podľa nároku lažl 4, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje kroky:
a) zmiešanie aspoň jedného amfifilného materiálu, s vodou aby sa vytvorila vodná kontinuálna fáza,
b) pridanie množstva plynu s teplotou varu nižšou ako 40 C ku kontinuálnej fíze,
c) kondenzácia plynu aby sa vytvorila koloidná disperzia kvapalina v kvapaline s časticami dispergovanej fázy s priemerným priemerom menším ako 5000 nm.
SK930-95A 1993-01-25 1994-01-19 Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy SK281535B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/008,172 US5558855A (en) 1993-01-25 1993-01-25 Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US08/148,284 US5595723A (en) 1993-01-25 1993-11-08 Method for preparing storage stable colloids
PCT/US1994/000422 WO1994016739A1 (en) 1993-01-25 1994-01-19 Phase shift colloids as ultrasound contrast agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK93095A3 SK93095A3 (en) 1995-11-08
SK281535B6 true SK281535B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=26677890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK930-95A SK281535B6 (sk) 1993-01-25 1994-01-19 Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5558853A (sk)
EP (1) EP0680341B1 (sk)
JP (1) JP3621413B2 (sk)
CN (1) CN1068230C (sk)
AT (1) ATE200985T1 (sk)
BR (1) BR9405667A (sk)
CA (1) CA2154590C (sk)
CZ (1) CZ191695A3 (sk)
DE (1) DE69427185T2 (sk)
ES (1) ES2158892T3 (sk)
FI (1) FI953546A (sk)
HU (1) HUT72323A (sk)
NO (1) NO952819L (sk)
NZ (1) NZ262237A (sk)
PL (1) PL176116B1 (sk)
SG (1) SG52198A1 (sk)
SK (1) SK281535B6 (sk)
WO (1) WO1994016739A1 (sk)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5656211A (en) 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US20020150539A1 (en) * 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
USRE39146E1 (en) 1990-04-02 2006-06-27 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US6875420B1 (en) 1991-09-17 2005-04-05 Amersham Health As Method of ultrasound imaging
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
US5701899A (en) * 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5695740A (en) * 1993-05-12 1997-12-09 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide
US5716597A (en) * 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
US5855865A (en) * 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
DE69434119T3 (de) * 1993-07-30 2011-05-05 Imcor Pharmaceutical Co., San Diego Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
CA2154867C (en) * 1993-12-15 2007-05-29 Feng Yan Gas mixtures useful as ultrasound contrast media
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
WO1998053855A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
EP0727225A3 (en) * 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5674469A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Molecular Biosystems, Inc. Gas-exchange method of making gas-filled microspheres
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
ATE265863T1 (de) * 1995-06-07 2004-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp Neue zielgerichtete mittel zur diagnostischen und therapeutischen verwendung
US5804162A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5897851A (en) * 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6183497B1 (en) 1998-05-01 2001-02-06 Sub-Q, Inc. Absorbable sponge with contrasting agent
US6071301A (en) * 1998-05-01 2000-06-06 Sub Q., Inc. Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
US6162192A (en) * 1998-05-01 2000-12-19 Sub Q, Inc. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
US5648098A (en) * 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US6245747B1 (en) 1996-03-12 2001-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method
DE69736981D1 (de) 1996-05-01 2007-01-04 Imarx Pharmaceutical Corp In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5976501A (en) * 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) * 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
GB9617811D0 (en) * 1996-08-27 1996-10-09 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
PT977597E (pt) 1996-09-11 2003-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp Metodos melhorados para imagiologia de diagnosticoutilizando um agente de contraste e um vasodil atador
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
PL332820A1 (en) * 1996-10-21 1999-10-11 Nycomed Imaging As Improved contrast media
US6106473A (en) * 1996-11-06 2000-08-22 Sts Biopolymers, Inc. Echogenic coatings
US7229413B2 (en) 1996-11-06 2007-06-12 Angiotech Biocoatings Corp. Echogenic coatings with overcoat
PT948486E (pt) * 1996-12-24 2008-01-21 Merial Ltd 1-arilpirazoles pesticidas
DE19704398A1 (de) * 1997-02-06 1998-08-13 Mwo Ges Zur Herstellung Von Ch Füllmasse
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
GB9708240D0 (en) * 1997-04-23 1997-06-11 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE19882362T1 (de) * 1997-04-30 2000-05-18 Point Biomedical Corp Mikropartikel, geeignet als Ultraschallkontrastmittel und zum Transport von Arzneimitteln in den Blutstrom
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6205352B1 (en) 1997-11-19 2001-03-20 Oncology Innovations, Inc. Sentinel node identification using non-isotope means
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6610026B2 (en) 1998-05-01 2003-08-26 Sub-Q, Inc. Method of hydrating a sponge material for delivery to a body
US6200328B1 (en) 1998-05-01 2001-03-13 Sub Q, Incorporated Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
US6315753B1 (en) 1998-05-01 2001-11-13 Sub-Q, Inc. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
US20010045575A1 (en) 1998-05-01 2001-11-29 Mark Ashby Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
AU3101000A (en) * 1998-11-25 2000-06-13 Procter & Gamble Company, The Improved uncomplexed cyclodextrin compositions for odor control
US6127430A (en) * 1998-12-16 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Microemulsions containing water and hydrofluroethers
US6159917A (en) * 1998-12-16 2000-12-12 3M Innovative Properties Company Dry cleaning compositions containing hydrofluoroether
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
EP1156741B1 (en) 1999-02-10 2010-12-22 Sub-Q, Inc. Device for facilitating hemostasis of a biopsy tract
EP1202671A4 (en) * 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp MICROPARTICLES USEFUL AS ULTRASONIC CONTRAST AGENTS FOR THE LYMPHATIC SYSTEM
US7695492B1 (en) 1999-09-23 2010-04-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Enhanced bleed back system
US6540735B1 (en) 2000-05-12 2003-04-01 Sub-Q, Inc. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
JP4041945B2 (ja) * 2000-05-22 2008-02-06 セイコーエプソン株式会社 ヘッド部材及び撥インク処理方法並びに処理装置
AU2001273401A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Sub-Q Inc. Sheath-mounted arterial plug delivery device
US7201725B1 (en) 2000-09-25 2007-04-10 Sub-Q, Inc. Device and method for determining a depth of an incision
NO20010234D0 (no) * 2001-01-12 2001-01-12 Nycomed Imaging As Perfusjon avbildningsbilde
EP1406671A1 (en) * 2001-03-12 2004-04-14 Sub Q, Inc. Methods for sterilizing cross-linked gelatin compositions
US8187625B2 (en) 2001-03-12 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent
DE10119522A1 (de) * 2001-04-20 2002-12-05 Innovacell Biotechnologie Gmbh Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel
US7029489B1 (en) 2001-05-18 2006-04-18 Sub-Q, Inc. System and method for delivering hemostasis promoting material to a blood vessel puncture site
US7037322B1 (en) 2001-11-08 2006-05-02 Sub-Q, Inc. System and method for delivering hemostasis promoting material to a blood vessel puncture with a staging tube
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
US6776995B1 (en) 2002-05-28 2004-08-17 Rina Revivo Souffle facial and body scrub
US20040102730A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-27 Davis Thomas P. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
US7455680B1 (en) 2002-11-04 2008-11-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Apparatus and method for inhibiting blood loss
US8317821B1 (en) 2002-11-04 2012-11-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Release mechanism
US7955353B1 (en) 2002-11-04 2011-06-07 Sub-Q, Inc. Dissolvable closure device
US7875043B1 (en) 2003-12-09 2011-01-25 Sub-Q, Inc. Cinching loop
US7101578B1 (en) 2004-03-01 2006-09-05 Spa De Soleil, Inc. Salt sorbet facial and body scrub
WO2006038766A1 (en) * 2004-08-25 2006-04-13 Yoon-Sik Ham R502, r12 or r22 substitute mixed refrigerant and refrigeration system using thereof
EP1814559A1 (en) * 2004-10-19 2007-08-08 GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Methods and compositions for protecting cells from ultrasound-mediated cytolysis
US8323620B2 (en) * 2004-10-22 2012-12-04 Hitachi Medical Corporation Ultrasound contrast agent
US8540639B2 (en) * 2009-04-23 2013-09-24 Roberto Kusminsky Ultrasonographic identification of a sentinel lymph node
US9532769B2 (en) 2009-09-04 2017-01-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Systems, methods, and computer readable media for high frequency contrast imaging and image-guided therapeutics
US9427410B2 (en) 2010-10-08 2016-08-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Formulation of acoustically activatable particles having low vaporization energy and methods for using same
KR102048668B1 (ko) 2011-03-04 2019-11-25 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 뇌졸중 및 허혈 치료제로서의 도데카플루오로펜탄 에멀전
US8822549B2 (en) 2011-10-13 2014-09-02 Jennifer L. Johnson Buffered oxygen therapeutic
US9700523B2 (en) 2011-10-13 2017-07-11 Nuvox Pharma Llc Buffered oxygen therapeutic
WO2014055832A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and systems for using encapsulated microbubbles to process biological samples
US10052394B2 (en) 2014-11-21 2018-08-21 General Electric Company Microbubble tether for diagnostic and therapeutic applications
IL296875A (en) 2014-12-31 2022-12-01 Lantheus Medical Imaging Inc Fat-wrapped gas microsphere preparations and related methods
CN105374266B (zh) * 2015-12-16 2018-11-13 中山大学附属第三医院 一种用于模拟肿瘤超声造影的仿体模型
EP3452108A4 (en) 2016-05-04 2019-12-25 Lantheus Medical Imaging, Inc. METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
US11406722B2 (en) 2017-03-16 2022-08-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Nanodroplets with improved properties
CN113640405A (zh) * 2021-07-13 2021-11-12 南方电网科学研究院有限责任公司 一种电气设备的故障检测方法
WO2024133827A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-27 Bracco Suisse Sa Gas-filled microvesicles with perfluoro olefin

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE410470C (de) * 1921-02-15 1925-03-10 Hermann Oehme Dr Verfahren zur Extraktion des Nitrierungsproduktes des AEthylens aus Abfallsaeure
US3898843A (en) * 1973-05-22 1975-08-12 Methven & Co Limited G On-off flow control device and irrigation system incorporating same
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) * 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4442843A (en) * 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
US4657756A (en) * 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4681119A (en) * 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4361979A (en) * 1981-04-07 1982-12-07 Brio Toy Ab Connection element for making assemblies of toy units
US4533254A (en) * 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
CH664654A5 (fr) * 1981-12-18 1988-03-15 Cerac Inst Sa Procede et dispositif pour la commande d'un moteur a courant alternatif sans balai.
JPS5967229A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US5141738A (en) * 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
DE3834705A1 (de) * 1988-10-07 1990-04-12 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln
US4544545A (en) * 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4900540A (en) * 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
US5618514A (en) * 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
US4767610A (en) * 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
GB8504916D0 (en) * 1985-02-26 1985-03-27 Isc Chemicals Ltd Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
US4684479A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
EP0247156B1 (en) * 1985-11-18 1993-06-23 Access Pharmaceuticals Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5080885A (en) * 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4927623A (en) * 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5284645A (en) * 1987-08-05 1994-02-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems
ES2054658T3 (es) * 1986-01-24 1994-08-16 Childrens Hosp Medical Center Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable.
EP0245019A3 (en) * 1986-04-30 1989-05-10 Michael A. Davis Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions
FR2602774B1 (fr) * 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
JPS6360943A (ja) * 1986-09-01 1988-03-17 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
US5219538A (en) * 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US4895876A (en) * 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
US5354549A (en) * 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
CN1013830B (zh) * 1987-08-26 1991-09-11 宋振才 B超胃肠造影剂的制造工艺
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
IE61591B1 (en) * 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
ATE109663T1 (de) * 1988-02-05 1994-08-15 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika.
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
US5171755A (en) * 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
SU1641280A1 (ru) * 1988-08-10 1991-04-15 Научно-исследовательский институт кардиологии Способ эхокардиографии
US4993415A (en) * 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
DE3828905A1 (de) * 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
GB8900376D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Nycomed As Iodinated esters
US5114703A (en) * 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
DK0478686T3 (da) * 1989-06-22 1993-11-29 Alliance Pharma Flour- og phosphorholdige amphiphile molekyler med overfladeaktive egenskaber
DD297458A5 (de) * 1989-08-30 1992-01-09 ����`��@���k�� Verfahren zur herstellung perfluorierter heterocyclischer verbindungen und nach diesem verfahren hergestellte verbindungen
JPH062134B2 (ja) * 1989-09-08 1994-01-12 株式会社東芝 超音波診断装置
JPH02196730A (ja) * 1989-12-15 1990-08-03 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
US5230882A (en) * 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5123414A (en) * 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
DE4004430A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) * 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
SU1718798A1 (ru) * 1990-02-21 1992-03-15 Институт медицинской радиологии АМН СССР Способ исследовани суставов
US5578292A (en) * 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US5556610A (en) * 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
IN172208B (sk) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
DK0454044T3 (da) * 1990-04-25 1996-04-22 Hoechst Ag Farmakologisk præparat indeholdende polyelektrolytkomplekser på mikropartikelform og mindst et virksomt stof
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
WO1991018612A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Unger Evan C Contrast media for ultrasonic imaging
US5215680A (en) * 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
FR2665705B1 (fr) * 1990-08-09 1993-07-30 Atta Nouveaux derives fluores amphiphiles a structure telomere, leur procede de preparation et leur utilisation dans des preparations a usage biomedical.
AU635449B2 (en) * 1990-10-05 1993-03-18 Bracco International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
US5487390A (en) * 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
US5236693A (en) * 1990-11-14 1993-08-17 Brigham And Women's Hospital Medical ultrasound contrast agent and method of using same
DE4100470A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
US5370901A (en) * 1991-02-15 1994-12-06 Bracco International B.V. Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients
US5107842A (en) * 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5496535A (en) * 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
SE470086B (sv) * 1991-04-23 1993-11-08 Kabi Pharmacia Ab Organspecifik emulsion
US5147631A (en) * 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
JP3319754B2 (ja) * 1991-06-03 2002-09-03 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト 造影剤におけるまたは造影剤に関する改良
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
CA2112109A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Arne Berg Improvements in or relating to contrast agents
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
DE4127442C2 (de) * 1991-08-17 1996-08-22 Udo Dr Gros Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
EP0605477B2 (en) * 1991-09-17 2007-06-20 GE Healthcare AS Gaseous ultrasound contrast media
AU2789192A (en) * 1991-10-04 1993-05-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5344640A (en) * 1991-10-22 1994-09-06 Mallinckrodt Medical, Inc. Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging
US5264220A (en) * 1991-11-12 1993-11-23 Long David M Jr Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents
US5559523A (en) * 1991-11-15 1996-09-24 Northern Telecom Limited Layered antenna
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
US5795562A (en) * 1992-03-06 1998-08-18 Nycomed Imaging As Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating microparticles or microballoons
US5362478A (en) * 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5401493A (en) * 1993-03-26 1995-03-28 Molecular Biosystems, Inc. Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same
US5567415A (en) * 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5578291A (en) * 1993-05-14 1996-11-26 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Method and composition for optimizing left ventricular videointensity in echocardiography
US5716597A (en) * 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
AU683485B2 (en) * 1993-07-02 1997-11-13 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
DE69434119T3 (de) * 1993-07-30 2011-05-05 Imcor Pharmaceutical Co., San Diego Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie
US5385147A (en) * 1993-09-22 1995-01-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasonic imaging of the gastrointestinal tract and upper abdominal organs using an orally administered negative contrast medium
US5406950A (en) * 1993-12-23 1995-04-18 Mallinckrodt Medical, Inc. Inhalable contrast agent
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US5560364A (en) * 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
US5606973A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69427185D1 (de) 2001-06-13
US5707607A (en) 1998-01-13
NZ262237A (en) 1997-06-24
WO1994016739A1 (en) 1994-08-04
JPH08508977A (ja) 1996-09-24
CA2154590C (en) 2001-06-12
NO952819L (no) 1995-09-22
HU9502163D0 (en) 1995-09-28
PL176116B1 (pl) 1999-04-30
EP0680341B1 (en) 2001-05-09
US5558853A (en) 1996-09-24
AU680652B2 (en) 1997-08-07
SG52198A1 (en) 1998-09-28
HUT72323A (en) 1996-04-29
CN1068230C (zh) 2001-07-11
DE69427185T2 (de) 2001-12-06
CZ191695A3 (en) 1996-05-15
CA2154590A1 (en) 1994-08-04
ES2158892T3 (es) 2001-09-16
PL309986A1 (en) 1995-11-13
EP0680341A1 (en) 1995-11-08
FI953546A0 (fi) 1995-07-24
FI953546A (fi) 1995-09-22
CN1119831A (zh) 1996-04-03
US5876696A (en) 1999-03-02
JP3621413B2 (ja) 2005-02-16
SK93095A3 (en) 1995-11-08
BR9405667A (pt) 1995-11-21
NO952819D0 (no) 1995-07-17
AU6162494A (en) 1994-08-15
ATE200985T1 (de) 2001-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281535B6 (sk) Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy
RU2131744C1 (ru) Биосовместимое контрастное средство, стабильная биосовместимая коллоидная дисперсия, способ получения ультразвукового изображения животного, способы получения стабильного при хранении контрастного средства
EP0605477B2 (en) Gaseous ultrasound contrast media
JP4317270B2 (ja) 投与性組成物および磁気共鳴画像法
DE69720979T2 (de) Thermostabilisiertes kontrastmittel
DE69721331T2 (de) Verbesserungen für oder in bezug auf kontrastmitteln in ultraschallbilddarstellung
DE69621015T2 (de) Gasemulsionen, die durch fluorierte ether mit niedrigen ostwaldkoeffizienten stabilisiert sind
PL182223B1 (pl) Biokompatybilna faza rozproszona do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych, srodek kontrastowy do badan ultradzwiekowych, suchy preparat srodka kontrastowego oraz dwuskladnikowy zestaw do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych PL PL PL
US6569404B1 (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
DE60111917T2 (de) Lyophilisierbares Kontrastmittel, gasgefüllte Mikrobläschen enthaltend
JPH08507786A (ja) 肺における気体捕獲特性が低減されたフルオロカーボンエマルジョン
DE60006683T2 (de) Methode um ein gasenthaltendes konstrastmittel mit einer spülflüssigkeit zu mischen vor der verabrechnung in einer kontinuierlichen infustion
US20030032879A1 (en) Microbubble formation using ultrasound
AU710508B2 (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US20050053552A1 (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
AU680652C (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US20040131547A1 (en) Contrast agents