HUT72323A - Phase shift colloids as ultrasound contrast agents - Google Patents

Phase shift colloids as ultrasound contrast agents Download PDF

Info

Publication number
HUT72323A
HUT72323A HU9502163A HU9502163A HUT72323A HU T72323 A HUT72323 A HU T72323A HU 9502163 A HU9502163 A HU 9502163A HU 9502163 A HU9502163 A HU 9502163A HU T72323 A HUT72323 A HU T72323A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
liquid
colloidal dispersion
phase
dispersion
dispersed
Prior art date
Application number
HU9502163A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502163D0 (en
Inventor
Steven Carl Quay
Original Assignee
Sonus Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/008,172 external-priority patent/US5558855A/en
Application filed by Sonus Pharma Inc filed Critical Sonus Pharma Inc
Publication of HU9502163D0 publication Critical patent/HU9502163D0/hu
Publication of HUT72323A publication Critical patent/HUT72323A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres

Description

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/16739
A találmány tárgya gyógyászatban alkalmazható, vizes kolloid diszperziókat tartalmazó kontrasztanyagok. Közelebbről, a találmány tárgya folyadék-folyadék típusú emulziók, amelyekben a diszpergált folyadék hőmérséklet vagy nyomás aktivált fázisváltozáson megy át, diszpergált folyadékból diszpergált gáz formává alakul, amely az ultrahang energiát diagnosztikai célra alkalmazható hatásossággal veri vissza.
Az irodalomban ismertetnek különféle, az ultrahang diagnosztikában - így a szív ultrahangos vizsgálatában alkalmazott kontrasztanyagokat. A tárgy átfogó áttekingését nyújtja Ophir és Parker [Ultrasound in Med. & Bili. (1989) 15:319-333] munkája. Az ezekről a szerekről történő akusztikus visszaszórás, amely tulajdonság a kontraszt hatást biztosítja, olyan egyedülálló tulajdonság, amellyel szilárd, folyékony és gáznemű anyagok egyaránt rendelkeznek. Míg a szilárd és folyékony anyagok közel hasonló fokban verik vissza a hangot, a gázok közismerten hatásosabbak, így ezek az ultrahang kontrasztanyagok kifejlesztése szempontjából előnyös közegek.
Az ultrahangos alkalmazásban ismert folyékony szerek az emulziók és vizes oldatok. A fent említett szerzők szerint a vizes közegekben bizonyos lipidek folyékony emulzióinak alkalmazása Fink és társai (1985) ötlete volt. Azonban ezekben a közegekben nem volt megfigyelhető a visszaszórás semmiféle fokozódása .
Ismert szilárd szerek a kollagén mikrogömböcskék. Azonban a szilárd-folyadék határfelület gyenge akuisztikus visszaszőrása megakadályozza széleskörű alkalmazásukat.
Ismert gáznemű szerek a vizes közegben, különféle viszkozitás növelő amfifil anyagok hozzáadásával stabilizált mikrobuborékok, és a gáz prekurzorok, amelyek szilárd részecskék vagy liposzómák lehetnek. Azonban a liposzómák csak vízoldható gázokat tartalmazhatnak és így a belőlük képződött mikrobuborékok stabilitása korlátozott, ugyanis, a stabil mikrobuborékok képzésére alkalmas vegyületek legtöbbje vízoldhatatlan. A szilárd részecskéket közvetlenül az alkalmazás előtt kell igen drága eljárással i
létrehozni és gyorsan felhasználni, mert a mikrobuborékok hamar eltűnnek miután a részecskék teljesen feloldódtak. A 07/761,311 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés gázok ultrahang kontrasztanyagként való relatív alkalmazhatóságával és a különösen alkalmas gázokkal foglalkozik. Ziskin M.C. és társai (Ziskin M.C., Bonakdarpour A., Weinsterin D.P., Lynch P.R., Contrast Agents fór Diagnostic Ultrasound Investigetive Radiology 7:500-505, 1972) olyan folyékony ultrahang Doppel jel visszaverését tanulmányozták, amelyet injekció formájában juttattak a szervezetbe, és amelynek forráspontja alacsonyabb, mint a vizsgálatban résztvevő szervezeté. A tanulmányban ismertetettek szerint különböző folyadék oldatokat adtak be kutyáknak intraartériásan, és a Doppel jelet a beinjektálás helye alatt 5 cm-re detektálták. A cikk szerint az éter, amely erőteljesen forr testhőmérsékleten és ezért igen aktív buborékforrásként hat, adta a legnagyobb kontraszthatást. A cikk megállapítja, hogy az éter azonban toxikus anyag, nagy mennyiségekben beinjektálva. Kísérleteink szerint a 20 ml-es injekciók fatális hatásúak voltak. A cikk nem beszél az ultrahang kontransztosító szerként alkalmazható anyagok stabilizálásának módszereiről. A nem-kolloid éter túlzottan toxikus az intravénás beadás céljára, ahol pedig a legnagyobb igény lenne alkalmazható kontrasztanyagokra.
A fluorozott szénhidrogéneket tartalmazó emulziók biokompatibilitása komoly biztonsági probléma. Például, Clark és társai (Clark L.C.; Becattini F.; Káplán S.: Can fluorocarbon emulsions be used as artificial blood? Triangle 11:115-122, 1972) megállapították, hogy a fluorozott szénhidrogének gőznyomás tartománya nullától körülbelül 640 torr-ig (91922 Pa) terjed. A 400 i
torr (53320 Pa) feletti gőznyomású anyagok természetesen nem alkalmazhatók, mert felforrnának a véráramba történő infúzió közben. Később ugyanebben a cikkben a szerzők megállapítják, hogy ha egy 50 torr-nál (6665 Pa) nagyobb gőznyomású fluorozott szénhidrogént intravénásán beadnak, néhány órán belül beáll a halál, és amikor a testet felnyitják, a tüdők nem esnek össze. Ugyanaz a szerző, L.C. Clark hasonló következtetést von le ponttosan 20 évvel később: ha nem találunk gyakorlati módszereket a HNCL (hiperfelfúvódásos összeesésre nem képes tüdők) megelőzésére vagy megszüntetésére, és a HNCL más fajoknál is előfordul, csak a 150°C fölötti forráspontú fluorozott szénhidrogének tekinthetők biztonságosnak. (Clark C.L.; Hoffmann R.E.; Davis S.L.; Response of the rabbit lung as a criterion of safety fór fluorocarbon breathing and blood substitutes, Biomat., Art. Cells Se Immob. Biotech., 20:1085-1099, 1992.)
A folyadék-folyadék emulziók stabilitása jelenti a másik problémát. Ismerjük az emulziók stabilitását és meg tudjuk be csülni a stabilitást az oldékonyságból. Ezt a teóriát Ostwald féle érlelési teóriának nevezik (Kabalnov A.S.; Schukin E.D.; Ostwald Riening theroy: Applications to Fluorocarbon Emulsion Stability, Advances in Colloid and Interface Science, 38:69-97, 1992). A cikk egyszerűen azt állapítja meg, hogy egy minél oldékonyabb emulzióban a diszpergált folyadékfázis a folytonos fázisban, annál kevésbé stabil az emulzió. A szerzők egy dodekafluor-pentán emulzió stabilitását vizsgálták 25°C-on (Kabalnov A.S.; Makarov
K.N.; Scherbakova O.V.: Solubility of fluorocarbons in water as a key paraméter determining fluorocarbon emulsion stability. J. Fluorine Chemistry 50:271-284, 1990) . A szerzők megállapították, • · hogy vizsgált emulziójuk Ostwald érlelési foka 1,4-10-18 cm3/perc. Ezt az értéket szokásos kifejezéseké átalakítva az látszik, hogy a Kabalnov féle dodekafluor-pentán emulzió, melynek kezdeti részecskemérete 211 nm volt, 11 nm/sec-es vagy 660 nm/perc-es sebességű átmérőnövekedést mutatott. Az ilyen mértékű részecske növekedés esetén az emulzió élettartama 1 perc-nél kisebb, így kereskedelmi termékként használhatatlan.
A fentiek értelmében szükség van olyan hatásos ultrahang kontrasztanyagra, amely hosszú élettartam mellett könnyen előállítható, biokompatibilis és jól alkalmazható.
A találmány tárgya folyadék-folyadék típusú stabil kolloid diszperziók, amelyek olyan folyékony diszpergált fázist tartalmaznak, amelynek forráspontja annak a szervezetnek a testhőmérsékletete - általában körülbelül 37°C-40°C közötti hőmérséklet - alatt van, amelyen ultrahang kontrasztanyagos vizsgálatokat kívánnak végezni. Az emulziókban diszpergált folyadék forráspontja -20°C és 37°C között van.
Előnyösen a folyékony diszpergált fázis valamilyen hat vagy ennél kevesebb szénatomos alifás szénhidrogén, szerves halogenid vagy éter, vagy ezek kombinációja lehet, a vegyületek molekulatömege körülbelül legfeljebb 300. A szerves halogenidek közt legelőnyösebbek a fluortartalmú vegyületek, mivel ezek stabil emulziókat képeznek és viszonylag nem toxikusak. Különösen előnyös a n-pentán, izopentán, neopentán, ciklopentán, bután, ciklobután, dekafluor-bután, dodekafluor-pentán, dodekafluor-neopentán, perfluor-ciklopentán és ezek keverékei. A kolloid diszperzió előnyösen 0,05-5,0 tömeg/térfogat%-ban tartalmazza a diszpergált fázist. Optimálisan ez a koncentrációtartomány 0,5-3,5 tömeg/tér «
fogat%.
A kolloid diszperziót különböző amfifil anyagok, így anionos, kátionos, nem-ionos és zwitterionos felületaktív anyagok hozzáadásával stabilizálhatjuk, melyeknél a diszpergált folyadék és víz közötti határfelületi feszültség 26 din/cm alatt van. Optimálisan ezek az anyagok nem-ionos, szintetikus felületaktív anyagok keverékei, ammelyek valamilyen fluortartalmú felületaktív szert (pl. Zonyl sorozat) és valamilyen polioxipropilén-polioxi-etilén glikol nem-ionos blokk kopolimert tartalmaznak.
A kolloid diszperzió folyékony folytonos fázisa valamilyen vizes közeg. Ez a közeg különböző adalékanyagokat tartalmazhat, így a diszpergált fázis stabilizációját, vagy a készítmény biokompatibilitását elősegítő anyagokat. Adalékanyagok lehetnek a savasító, lúgosító szerek, mikrobaellenes konzerválószerek, antioxidánsok, pufferek, kelátképző szerek, szuspendáló és/vagy viszkozitásnövelő szerek, valamint tonizálószerek. A folytonos fázis előnyösen pH szabályzó, tonizáló és viszkozitásnövelő szereket tartalmaz. Optimális esetben legalább 250 mOsm tonicitás érhető el például szorbittal vagy szacharózzal, amelyek emelik a viszozitást is.
A kolloid diszperziót általában úgy állítjuk elő, hogy mechanikai, kézi vagy akusztikus energiával eloszlatjuk a diszpergált fázis szuszpenzióját a folytonos fázisban. Eljárhatunk úgy is, hogy a dizspergált fázist kondenzáltatjuk a folytonos fázisban. Előnyös módszer a nagynyomású szétoszlatás.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A találmány tárgya a humán és állatgyógyászati diagnosztizálásban alkalmazható, az ultrahang kép kontransztosságát javító <
szerek. Ezek a szerek biokompatibilis kolloid diszperziók, amelyekben a diszpergált fázis az előállítás körülményei között egy folyadék, amely folyadék a vizsgálni kívánt szervezetbe beadva a vizsgálat ideje alatt fázisváltozáson megy át és diszpergált gázzá vagy kugelschaum-má alakul.
A leírásban használt definíciókat az alábbiakban magyarázzuk .
Kolloid diszperzió: olyan rendszer, amelyben legalább egy folyadék vagy gáznemű anyag (diszpergált fázis) van, amely oldhatatlan és finoman eloszlatott legalább egy második anyagban, amely a diszperziós közeget vagy folytonos folyadék fázist alkotja.
Biokompatibilitás: egy élő szervezetben vagy szervezeten történő funkciók ellátásának képessége megfelelő módon, nem kívánatos toxicitás vagy fiziológiás vagy farmakológiai hatások nélkül.
Folyadék: az anyag olyan állapota, amelyben az anyag vagy anyagok könnyen folyik (folynak), nem hajlamos(ak) vagy csak kissé, a diszpergálódásra és viszonylag magas az összenyomhatatlansága(guk).
Gáz: olyan anyagállapot, amelyben valamilyen anyag vagy anyagok a szilárd vagy folyékoyn állapottól az igen alacsony sűrűségben és viszkozitásban, a hőmérséklet és nyomásváltozás hatására bekövetkező viszonylag nagy kiterjedésben és összehúzódásban, és a bármilyen tartály egyenletes kitöltésére irányuló spontán tendenciában különbözik (különböznek).
Fázisváltozás: a folyadék és gáz állapot közötti, a hőmérséklet és/vagy nyomásváltozások következtében létrejövő változás.
Kugelschaum: a Manegold féle osztályozás (Manegold, E. Schaum, Strassenbau, Chemie und technik Heidelberg, 1953) szerinti két hab forma egyike. Közelebbről a Kugelschaum vagy gömb alakú hab erőteljesen szeparált buborékokból áll és különbözik a poliéderhabtól vagy soklapú (poliédrikus) haboktól, amelyek közelítőleg poliédrikus alakú buborékokból állnak, igen kis görbületű keskeny lamellás filmekkel elkülönülve a diszpergált fázisban.
Alacsony forráspontú folyadék: amelynek forráspontja standard nyomáskörülmények között 40°C alatt van. A találmány szerinti megoldásban alkalmazott alacsony forráspontú folyadékok például a legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogének, szerves halogenidek, éterek.
Alifás szénhidrogének: az alkán, alkén, alkin, cikloalkán és cikloalkén szerves vegyületek csoportja. Ezek közül csak a körülbelül 40°C alatti forráspontú (legfeljebb hat szénatomos) vegyületek alkalmazhatók, amelyek ezáltal beadás után képesek átesni egy folyadék gáz fázisváltozáson. A találmányban alkalmazható alifás szénhidrogének például az izobután, izobutilén; 1-butén,
1,3-butadién, n-bután, 2-butén (transz), 2-butén (cisz), vinil acetilén, 1-butin, neopentán, butadiin, 1,2-butadién, ciklobután,
3-metil-l-butén, 1,1-dimetil-ciklopropán, 4-metil-l,3-dioxolán-2-on, 4-fenil-3-butén-2-on (transz), 1,5-heptadiin, 1,4-pentadién,
2- butin, 2-metil-bután, 1,2-dimetil-ciklopropán, (transz, dl),
3- metil-l-butin, 1-pentén, 2-metil-l-butén, 2-metil-l,3-butadién, 2-metil-l-butén-3-in, izoprén, etil-ciklopropán, n-pentán, metil-ciklobután, 2-pentán (transz), 2-pentén (cisz), 1,2-dimetil-ciklopropán, (cisz), és l-nonén-3-in.
*···· ·· ··*····· • · · · · ·
- · Α ♦ · ·· · · · · • ······ · · * ·· · ·♦ · ···
Szerves halogenidek: legalább egy szén- vagy kénatomot és legalább egy halogénatomot, így klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot tartalmazó vegyületek. Közülük csak a körülbelül 40°C alatti forráspontú tagok (legfeljebb 6 szénatomszámúak) alkalmazhatók, amelyek a szervezetbe bejuttatva a testhőmérséklettől legfeljebb 40°C-ig terjedő hőmérsékleten fázisváltozásra képesek. Ilyen megfelelő szerves halogenidek például a tetrafluor-etán; klór-trifluor-metán; hexafluor-etán; pefluor-etán; fluor-metán; tetrafluor-etilén; kén-hexafluorid; bróm-trifluor-metán; difluor-metán, stb.
Éterek: olyan szerves vegyületek, amelyekben két szénhidrogén csoport vagy ezek származékai egy oxigénatommal kapcsolódik egymáshoz. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható éterek például a metil-éter, etil-metil-éter, metil-vinil-éter, metil-izopropil-éter, 1,2-epoxi-propil-éter, dietil-éter, etil-vinil-éter és vinil-éter.
Fluor-tartalmú vegyületek: amelyek legalább egy fluoratomot tartalmaznak. Ilyenek például a fentiekben a szerves halogenidek között felsorolt fluoridok.
A találmány szerinti kolloid diszperziók emulziók vagy mikroemulziók lehetnek.
Emulzió: Egy másik folyadékban cseppek formájában diszpergált oldhatatlan folyadék kolloid diszperziója, ahol a cseppek átmérője általában 100 és 3000 nm között van. Az emulzió általában opak, kivéve ha a dizspergált és a folytonos fázis refrakciós indexe összemérhető. Ezek a rendszerek korlátolt stabilitásúak, ez a stabilitás amfifil anyagok vagy viszkozitásjavító anyagok hozzáadásával megnövelhető.
• · · ·· ···· *··* ··;· · · · ·
Mikroemulzió: víz és vízben oldhatatlan folyadékok stabil folyékony monofázisú és optikailag izotrop kolloid diszperziója, mely amfifil anyagok hozzáadásával van stabilizálva, és amelyben a diszperziók jelentős fényvisszaverő tulajdonságokkal rendelkeznek - (optikailag tiszták vagy tejszerűek, de lehetnek vörösek vagy sárgásak is, ha áteső fényben szemléljük őket) - és a részecskék átmérője általában 5 és körülbelül 140 nm között van.
A találmány egy előnyös megvalósítási formájában a kolloid diszperzió egy vagy több amfifil anyagot tartalmaz, a diszperzió stabilitásának megnövelése céljából.
Amfifil anyag: olyan anyag, amely erősen abszorbeálódik egy határfelületen és amely már kis koncentráció változás esetén is erőteljesen csökkenti a határfelületi feszültséget. Amfifil anyagok például a szintetikus felületaktív anyagok, valamint olyan természetben előforduló anyagok mint a biokompatibilis proteinek, lipidek, szterinek, alginátok, cellulóz-származékok és finoman eloszlatott szerves vagy szervetlen szilárd részecskék.
Szerves szilárd részecskék: ilyenek a cukrok, proteinek, aminosavak, lipidek, nukleinsavak, stb.
Szervetlen szilárd részecskék: ide tartoznak az aluminátok, karbonátok, hidrogénkarbonátok, szilikátok, aluminát-szilikátok, foszfátok, stb.
Határfelület: két elkülönülő, azonosítható anyagfázis közötti régió vagy határ, jelen esetben a folyadék-folyadék, folyadék-szilárd, szilárd-gáz, és folyadék-gáz határfelületet j elenti.
• · • · « « · • · ♦ · «
• · · · · · • · · * ·· ♦ ···
- 11 Határfelületi feszültség: két elkülönülő és azonosítható anyagfázis közötti határfelületen létező feszültség, melynek dimenziója erő/hosszúság.
Stabilitás: az elkészítéstől a tárolásig terjedő időtartomány, amely alatt egy kolloid diszperzió megfelel minden kémiai és fizikai specifikációnak az azonosíthatóság, szilárdság, minőség és tisztaság tekintetében a Good Manufacturing Practice elveknek megelelően.
Felületaktív szerek: amfifil anyagok olyan csoportja, amelyet kémiai eljárásokkal állítanak elő vagy természetes fottásokból vagy eljárásokból tisztítás útján nyernek. Ezek anionos, kationos, nem-ionos és zwitterinos felületaktív anyagok lehetnek. Ilyen vegyületeket ismertet a következő irodalom: Emulsions; Theory and Practice, Paul Becher, Róbert E. Krieger Publishing, Malabar, Florida, 1965.
A találmány szerinti kolloid diszperzió folytonos fázisa vizes közeg.
Vizes közeg: víztartalmú folyadék, amely gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagokat, így savasítő szereket, lúgosító szereket, mikrobaellenes konzerválószereket, antioxidánsokat, puffereket, kelátképző szereket, komplexképző szereket, szolubilizáló szereket, humektánsokat, oldószereket, szuszpendáló és/vagy viszkozitásemelő szereket, tonizáló szereket, nedvesítőszereket vagy egyéb biokompatibilis anyagokat tartalmazhat. Az alkalmazható adalékanyagok felsorolását a következő irodalom tartalmazza: US Pharmacopeia National Formulary, 1990, 1857-1859.
A találmány egy előnyös megvalósítási formájában legalább egy amfifil anyagot alkalmazunk a következők közül: biokompati* ♦ · · • · · ♦ · ♦ ··♦♦♦· t * · · ·«
- 12 bilis proteinek, fluortartalmú felületaktív anyagok, polioxipropilén-polioxietilén-glikol nem-ionos blokk kopolimerek és felületaktív anyagok.
Polioxipropilén-polioxietilén-glikol nem-ionos blokk kopolimerek : felületaktív anyagok, amelyek Pluronic márkanéven a BASF Performance Chemicals, Parsippany, New York termékei és amelyek a következő CTFA nevű felületaktív anyag csoportokat
foglalják magukban: poloxamer 108 , 188 , 217, 237, 238 , 288, 338,
407, 101, 105, 122, 123 , 124 , 181, 182 , 183 , 184, 212 , 231, 282,
331, 401, 402, 185, 215, 234 , 235, 284, 333 , 334, 335 és 403.
Fluor-tartalmú felületaktív anyagok: egy vagy több fluoratomot tartalmazó felületaktív szerek. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható fluortartalmú felületaktí szerek például: telomer B Zonyl márkanéven (beleértve a Zonyl FSA, FSP, FSE, UR, FSJ, FSN, FSO, FSC, FSK és TBS termékeket) (Du Pont, Wilmongton, DE), a 3M Industrial Chemical Products Division, St. Paul, MN fluorozott anyagai Fluorad márkanéven (beleértve az FC-95, FD-98, FC-143, FC-170C, FC-171, FC-430, FC-99, FC-100, FC-120, FC-129, FC-135, FC-431, FC-740 termékeket), a következő irodalmakban ismertetett felületaktív anyagok: perfluor-alkil-poli(oxi-etilén) felületaktív szerek: Mathis és társai, J. Am. Chem. Soc. 106, 6162-6171 (1984), fluor-alkil-tio-éter-poli(oxi-etilén) felületaktív szerek: Serratrice és társai, J. Chim. Phys. 87, 1969-1980 (1990), perfluor-alkilezett polihidroxilezett felületaktív szerek: Zarif és társai, J. Am. Oil. Chem. Soc. 66, 1515-1523 (1989), valamint az Atochem North America, Philadelphia,
PA fluorozott felületaktív anyagai Forofac márkanéven.
• « « * • · « • · · · • · ·
- 13 Biokompatibilis proteinek: a forrástól és az előállítás módjától függetlenül olyan proteincsoport, amely megfelelő módon képes stabilizálni a találmány szerinti kolloid diszperziót nem kívánatos toxicitás vagy fiziológiai, illetőleg farmakológiai hatások nélkül. Negfelelő biokompatibilis proteinek például a következők: albumin, alfa-l-antitripszin, alfa fetoprotein, aminotranszferázok, amiláz, C-reaktív protein, karcionoembrionális antigén, ceruloplasmin, complement, kreatin, foszfokináz, ferritin, fibrinogén, fibrin, transzpeptidáz, gasztrin, szérum globulinok, hemoglobin, myoglobin, immunoglobulinok, laktát, dehidrogenáz, lipáz, lipoproteinek, savas foszfatáz, alkálikus foszfatáz, alfa-l-szérum protein frakció, alfa-2-szérum protein frakció, béta protein frakció, gamma protein frakció, gamma-glutamyl transzferáz, és egyéb proteinek.
A találmány szerinti kolloid diszperziók előnyös előállítási módja a finomra aprítás (diszpergálás). Alternatív előállítási módszer a kondenzáció.
Finomra aprítás (diszpergálás): kolloid diszperzió előállítása a diszpergált folyadék és a folytonos folyadékfázisok összekeverésével, majd a diszpergált fázis nagy részecskéinek a kívánt méretre történő csökkentésével kézi vagy mechanikai úton nyert mechanikus energia vagy ultrahang hatás segítségével. Megfelelő keverés érhető el a Microfluidic 110-es Modell elnevezésű mikrofluidizáló berendezéssel, amelyet a 4 533 254 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertet. Jól alkalmazható berendezés a Mini-Lab 8.30H Modell elnevezésű Rannie nagynyomású homogenizátor is.
• « «»««
Kondenzáció: kolloid diszperzió előállítására szolgáló módszer, amelynél a gáznemű diszpergált fázist érintkezésbe hozzuk a folyékony folytonos fázissal, majd a diszpergált fázis részecskéinek méretét molekula-halmazról a kívánt méretre növeljük általában olyan módon, hogy a rendszer hőmérsékletének, nyomásának vagy mindkettőnek megváltoztatásával fázisváltozást hozunk létre, a diszpergált gázt folyadékká változtatva.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Az alacsony forráspontú folyadék finoman eloszlatott diszperzió formájában való jelenlétét Ziskin és társai előzőekben említett módszerével határozzuk meg, a két fázis akusztikus visszaszórásának mérésével.
Két oldatot készítettünk a szervezetbe beadott alacsony forráspontú folyadék kolloid diszperziója, illetőleg egy tiszta folyadék hatásának szimulálása céljából. Az oldatokat 5,0 MHz-nél egy Hewlett Packard 77020-as ultrahang letapogató antennával szkenneltünk ésa kapott képeket Sony ES VHS szalagon rögzítettük. Az analóg képeket a szalagról digitális jelekké alakítottuk egy megfelelő software segítségével (Global Láb Image Software, Data Translation, Marlboro, MA). A szürke skála intenzitását egy 4900 pixeles (70 x 70 pixel beosztású) ésrtelmezhetó tartományban mértük a 19. példa szerinti kolloid diszperziónak vagy tiszta dodekafluorpentánnak egy 1000 ml-es, 37°C-os vízzel teli főzőpohárba való beinjektálása előtt és után.
*· · *
99
A méréseket a 2-254 közötti szürke skálán hajtottuk végre. A kép intenzitása a 19. példa szerinti emulzió 0,1 ml-es alikvot részének (3,4 mikromol dodekafluorpentán tartalom) beinjektálása előtt 4,27 volt. Az emulzió 0,1 ml-ének beinjektálása hatására az intenzitás 236-ra nőtt öt másodperccel az injektálás után; ez az érték 182 volt 52 másodperccel az injektálás után.
Ugyanezet a kísérletet elvégeztük 0,2 ml tiszta dodekafluorpentán beinjektálásával. Ez 1111 mikromol dodekafluorpentánnak felel meg, amely 300-szorosa a fenti kísérletben alkalmazott mennyiségnek. A kép intenzitás az injektálás előtt 4,9 volt; ez 7,7 értékre emelkedett 5 másodperccel az injektálás utá; ez az érték 5,0 volt 52 másodperccel az injektálás után.
A két kísérlet öszehasonlítása (intenzitás/mennyiség) azt jelzi, hogy a kolloid diszperzió 27000-szer hatékonyabb az ultrahang sugár szórása tekintetében mint egy olyan folyadék, amelyik szintén· egy folyadék -> gáz fázisváltozáson megy keresztül.
2. példa
A folyékony diszpergált fázist alkotó megfelelő kémiai anyag kiválasztása főként az ultrahanggal vizsgálni kívánt szervezet testhőmérsékletétől függ. Például, mivel az ember testhőmérséklete 37°C, az olyan folyadékok alkalmazhatók különösen a találmány szerinti kolloid diszperzióban, amelyek esetén a folyadék -» gáz fázisváltozás, azaz a forrás, 37°C hőmérséklet alatt történik meg. Az alább következő táblázat tájékoztatásul szolgál a folyékony diszpergált fázisnak a vizsgálni kívánt szervezettől függő kiválasztásában.
Hőmérséklet *··· · • 9
Szervezet op °C
Disznó (Sus scrofa) 101,5-102,5 38,6-38,9
Juh (Ovis sp.) 101-103 38,3-39,4
Nyúl (Oryctolaqus cuniculus) 102-103,5 39-39,7
Patkány (Tattus morvegicus) 99,5-100,6 37,5-38
Majom (Macaca mulatta) 101-102 38,3-39
Egér (Mus musculus) 98-101 36,6-38,3
Kecske (Capra hircus) 101-103 38,3-39,4
Tengerimalac (Cavia prcellus) 102-104 39-40
Hörcsög (Mesocricetus sp.) 101-103 38,3-39,4
Ember (Homo sapiens) 98,6-100,4 37-38
Ló (Equus sp.) 101-102,5 38,3-39,1
Kutya (Canin familiáris) 101-102 38,3-39
Pávián (Papio) 98-100 36,6-37,7
Macska( Felis catus) 101-102 38,3-39
Szarvasmarha (Bős taurus) 101,5-102,5 38,6-38,9
Csimpánz (Pan) 96-100 35,5-37,7
3. példa
Diszpergálással kolloid diszperziót készítettünk a 45. példa szerinti módszer szerint, egy szerves halogeniddel.
100 ml készítményt állítottunk elő, amely az alábbiakat tartalmazta: poloxamer 488, 2,5 tf/tf%; Zonyl FSN fluor-tartalmú felületaktív szer, 2,5 tf/tf%; nátrium-perfluor-oktanoát (pH = 7,0), 0,1 tömeg/tf%; nátrium-klorid, 0,9 tömeg/tf%; és dodekafluor-pentán, 2,0 tf/tf%. Kis nyírási feszültségű keverés után finomra aprítottuk Microfluidizer 110Y berendezésben 4°C hőmér···· ·»η· * · ···· « • · • · ·<
• ·
- 17 sékleten, nyolc átnyomással. A tej szerű emulziót szérumfecskendőkbe töltöttük és lezártuk.
órán belül meghatároztuk a részecskeméretet és méreteloszlást, 19°C hőmérsékleten, Nicomp 370 berendezés (Nicomp Partiele sizing, Santa Barbara, CA) segítségével. Az emulzióban a részecskék szám szerint súlyozott átlagos átmérője (Gauss analízis) 90,1 nm volt, 48%-os standard deviációval. A térfogat szerint súlyozott átlag átmérő 316 nm volt.
4. példa
A részecskeméretet és méreteloszlást az emulziókészítés különböző lépéseiben vagy különböző körülmények között határoztuk meg.
ml emulziót készítettünk, amely a következő alkotórészeket tartalmazta: nátrium-perfluor-oktanoát, pH = 7,2, 2,5 tömeg/tf% és dodekafluor-pentán, 2 tömeg/tf%. Az alkotórészeket vízzel összekevertük és a szuszpenziót 4°C-ra hűtöttük. Az oldat végső diszpergálás előtti előkeveréséhez Emulsiflex-1000 (Avestin, Inc. Ottawa, Canada) berendezést használtunk.
Előkeverés után a fehér, tej szerű szuszpenziót a Nicomp 370 berendezésbe töltöttük. Az előkevert szuszpenzió szám szerint súlyozott átlagos részecskemérete 452 nm volt, térfogat szerint súlyozott átlagos részecskemérete pedig 2398 nm.
A kész emulziót diszpergálással kaptuk meg, egy Emulsiflex-1000 (Avestin, Inc., Ottawa, Canada) berendezésen nyolcszor átengedve az emulziót. A berendezés kézi vezérlésű, legfeljebb 7 MPa nyomásig dolgozik. Az emulziórészecskék sokkal kisebbek lettek, a szám szerint súlyozott átlagos részecskeméret 201 nm, • ’ · · · ·· ········ • · · · « · a térfogat szerint súlyozott átlagos részecskeméret pedig 434 nm lett.
Az anyag aszeptikus töltését úgy hajtottuk végre, hogy egy 0,45 mikronos steril szűrőn (Gelman Acrodisc, Ann. Arbor, MI) eresztettük át. A kész steril kolloid diszperzió szám szerint súlyozott átlagos részecskemérete 160 nm.
5. példa
Egy emulziónak közvetlenül a diszpergálás után mért átlagos részecskeméret mérése alkalmas a készítmény végső stabilitásának meghatározására. A következő emulziókkal végeztünk méréseket:
A 19. példában ismertetettek szerint eljárva 2% Pluronic P123 és 2,6% Zonyl FSO tartalmú 2 tömeg/tömeg%-os dodekafluor-pentán emulziót állítottunk elő. Az átlagos részecske átmérő 151 nm volt, 35%-os standard deviációval. Ez az emulzió legalább hat hétig stabil volt, ezt fizikai megjelenése és részecskemérete igazolta.
Ugyanehhez a keverékhez 0,25% nátrium-perfluor-oktanátot adtunk. Bár elméleti elvárások szerint ez az adalékanyag még tovább stabilizálná a keveréket, mivel hozzáadásával csökken a határfelületi feszültség, a nagy anionos töltés sűrűsége, amelyet ez a felületaktív anyag képes generálni az emulziós határfelületen, megelőzheti a kis részecskék létrejöttét. A rögtöni részecskeméret mérések 1060 nm-es átlagos részecskeméretet mutattak 106%-os standard deviációval. Ez az emulzió néhány nap alatt tönkrement.
6. példa
Egy emulzió részecskeméret eloszlását centrifugálással mérhetjük. Horiba CAPA-700 Partiele Analyzer-be (Horila Instruments, Irvine, CA) egy 19. példa szerinti emulzió mintát tettük. A részecskeméret eloszlás 1,66 g/cu cm-es sűréséget feltételezve a következő volt:
Részecskeméret tartomány mikronban Térfocat%
0,0-0,5 12
0,5-1,0 26
1,0-1,5 22
1,5-2,0 15
2,0-2,5 7
2,5-3,0 0
7. példa
Meghatároztuk a találmány szerinti emulzió hosszú időtartamú stabilitását. A 19. példa szerinti emulziót 19°C hőmérsékletű térbe helyzetük és Nicomp 370-es berendezéssel időintervallumonként meghatároztuk a részecskeméretet. Az eredmények a következők:
Idő (nap) Átlacos részecske átmérő
5 194
13 216
19 245
27 258
33 289
41 283
47 306
61 335
89 305
Az emulzió részecskemérete az első hónapban gyorsan nőtt, 194-ről 289 nm fölé. Ekkor a növekedés megállt. Az átmérő-idő függvény görbéjének extrapolálásával legalább egy éves stabilitás becsülhető meg.
8. példa
A 42. példában ismertetettek szerint előállított emulziót használtuk a különböző utakon beadott kolloid diszperziók képalkotó képességének vizsgálatához. Egy körülbelül 20 kg-os kutyát nátrium-barbituráttal elaltattunk és a 38. példában ismertetettek szerint előkészítettük ultrahangos vizsgálathoz.
Egy 0,2 ml/kg-os intravénás injekció erős kontraszt jelet mutatott a jobb és a bal szívkamrában az injekció beadását követő első percen belül. A 0,5 ml/kg-os dózisok erős Doppler jelet hoztak létre minden vizsgált szervben, így a vaszkuláris rendszerben, májban, vesékben, a szívben, valamint a központi idegrendszer csatornáiban is.
Egy intradermálisan, intrakután vagy intramuszkulárisan beadott 0,5 ml-es injekció helyi kontrasztot hozott létre, lehetővé téve a csontváz-izomzati rendszer vizsgálatát.
ml 52. példa szerinti emulziót 950 ml sóoldattal meghigítottunk és orális, intragasztrikus, intraduodenális intraluminális úton beadtuk. A gasztrointesztinális rendszer megvilágítottsága megjavult, jobban megmutatva a máj, lép, és a belső szaporító szervek képét.
A 42. példa szerinti emulzió 10 ml-ét intracystikus úton beadva a hólyag jó vizuális képét kaptuk.
• · · · · · • · ·· · ··* ······ « · ·
A találmány szerinti emulziók a következő módokon adhatók be: intraabdominális, intraarteriális, intraartikukáris, intrakapszuláris, intracervikális, intrakraniális, intraduktális, intradurális, intralezionális, intralokuláris, intralumbáris, intramurális, intraokuláris, intraoperatíve, intraparietális, intraperitoneális, intrapleurális, intrapulmonáris, intraspirális, intrathoracalis, intratracheális, dobüregi, intrauterin és intraventrikuláris úton. A fenti beadási módszereket ismerteti a következő standard radiológiai irodalom: Pharmaceuticals in Medical Imaging D.P. Swanson, H.M. Chilton, J.H. Thrall, MacMillan Publishing Co., Inc. 1990.
Az előzőekben felsorolt tanulmányozott szerveken vagy szervrendszereken kívül a tüdő, mellkas, prosztata és az endokrin rendszerek is tanulmányozhatók ismert módon. A találmány szerinti szerek alkalmazhatók számos orvosi esetben, így metabolikus, traumatius, congenitális, neoplasztikus vagy fertőzéses betegségekben. Az ultrahang leképzés körülményeit ismerteti a következő irodalom: diagnostic Ultrasound, C.M. Rumack, S.R. Wilson, JW Charboneau, Mosby Year Book, Boston, 1991.
9. példa
A találmány szerinti kolloid diszperziók ultrahang jel kontraszt hatást a 0,00001 tömeg/tf% - 166 tömeg/tf% közti tartományban adhatnak.
Ha egy 1%-os emulziót (mint a 42. példa szerinti emulzió) tízszeresre hígítunk (1 ml emulzió + 3 ml puffer) és ebből egy 0,1 ml-es alikvot részt 1000 ml vízhez adunk 37°C hőmérsékleten, majd mérjük az ultrahang intenzitást, a visszaszórás lényeges • ·
- 22 megnövekedését tapasztaljuk. Közelebbről, az 1. példában ismertetett rendszerrel mért jel-intenzitás 2,7-ről 3,8-ra emelkedik a hígítást követő első percen belül. Nagyobb hígításnál a visszaszórás megkülönböztathetetlen a háttértől. így a diszperz fázis koncentrációjának alsó határa 0,00001%.
Ha 5 ml dodekafluorpentánt adunk 5 ml, a 25. példa szerinti felületaktív keveréket tartalmazó vízhez és a szuszpenziót 5 percig diszpergáljuk a 4. példában ismertetett módszerrel, 166 tömeg/tf%-os emulziót kapunk. Ezt rögtön beadhatjuk például orálisan valamilyen szervezetbe, és kiváló ultrahang kontraszt hatást tapasztalunk. Ez a mennyiség a diszperz fázis koncentrációjának felső határát jelenti, mivel magasabb koncentrációknál olyan készítményeket kapunk, amelyek hajlamosak az instabilitásra .
10. példa
A találmány szerinti kolloid diszperziók stabilizálására proteineket használhatunk. Nagy intenzitású ultrahangot alkalmazva nem-vizes folyadékokkal töltött protein-mikrogömböcskék vizes szuszpenzióit (azaz mikrokapszulákat) állíthatunk elő. Ezek különböznek a 4 718 433 és a 4 774 598 számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetett kontrasztosító szerektől, amelyek csak gázokat tartalmaznak és Suslick és Grinstaff [Suslick K.S. Griknstaff M.W.: protein microcapsulation of nonaqueus liquids,
J. Amer. Chem. Soc. 112:7807-7809 (1990)] módszerével állítják elő őket. Az előző irodalomban csak a magas forráspontú nem-vizes folyadékok (amelyek ultrahang kontrasztosító szerként instabilak) alkalmazását ismertetik és nem említik sem az alacsony forrás • · · • · « pontú folyadékok, sem a szerves halogenidek alkalmazását, s főként nem említik a nem-vizes folyadékokat.
Protein mikrobuborékok valamilyen nagy intenzitású ultrahang szonda (Heat Systems, W375, 20 kHz) segítségével szintetizálhatok humán szérum albuminból vagy hemoglobinból. Általában 5% pentánt vagy 3% dietil-étert és 5% albumint kezeltünk 3 percen át körülbelül 150 W/cm3-es akusztikus erővel, 23°C hőmérsékleten, pH = 7,0 értéken. A kapott diszperzió Gauss eloszlású, átlagos részecske átmérője körülbelül 2,3 mikron. Részecskeméretét legalább 2 hónapig megtartja 4°C hőmérsékleten. Az albumin vagy hemoglobin mellett a következő proteinek alkalmazhatók: alfa-l-antitripszin, alfa fetoprotein, aminotranszferázok, amiláz, C-reaktív protein, karcinoembrionális antigén, ceruloplazmin, complement, kreatin foszfokináz, ferritin, -fibrinogén, fibrin, transzpeptidáz, gasztrin, szérum globulinok, mioglobin, immunoglobulinok, laktat dehidrogenáz, lipáz, lipoproteinek, savas foszfatáz, alkálius foszfatáz, alfa-l-szérum protein frakció, alfa-2-szérum protein frakció, béta protein frakció, gamma protein frakció, gamma-glutamil transzferáz.
A pentán vagy dietil-éter mellett más alifás szénhidrogének, szerves halogenidek és éterek is alkalmazhatók a fentiekben leírt módon.
11. példa
A kolloid diszperzió, így emulzió vagy mikroemulzió részecskemérete és a fázisváltozás után keletkezett mikrobuborékok mérete közti viszony meghatározható.
• · • · · · · · · • ·
- 24 A 27. példa szerinti emulzió egy alikvot részét a 19°C-on működó Nicomp 370 berendezésbe tettük és meghatároztuk az emulziós folyadék átlagos részecskeméretét, ez 231,7 nm. A berendezés hőmérsékletszabályozóját 37°C hőmésékletre állítottuk be és a hőmérsékleti egyensúly kialakulása után, amely körülbelül 5 perc alatt végbemegy, meghatároztuk a részecskeméretet. A keletkezett mikrobuborékos diszperzió átlagos 1701,5 nm-es részecskemérete 7,34-szeresére növekedett.
Ha ismerjük a diszpergált folyadék gázállapotának és folyékony állapotának relatív sűrűségeit, kiszámíthatjuk a diszperzió részecskeméretének várható változását. Például a Gas Data Book (W. Braker és A. Mossmann, Mattheson) tartalmaz ilyen adatokat. Az oktafluor-ciklobutánt vizsgálva azt találtuk, hogy 1 liter folyadékból 188 liter gáz képződik 760 Hgmm nyomáson és 15°C hőmérsékleten. A gömb térfogata és átmérője között viszonyt figyelembe véve, egy oktafluor-bután emulzió fázisváltozása esetén 5,7-szeres átmérőnövekedés következik be.
12. példa
A találmány szerinti emulziók biztonságát mini-disznón demonstráltuk. Az Albunex ultrahang kontrasztanyag (4 718 433 és 4 774 958 számú USA-beli szabadalmi leírások) komoly hemodinamikus hatásokat mutattak disznóban (Ostensen J., Hede R., Myreng G., Ege T., Holz E.). Az Albunex mikrobuborékok intravénás injekcióban thromboxán okozta pulmonáris hipertenziót okoznak disznókban, de majmokban vagy nyulakban nem [Acta Physiol Scand., 144:307-315 (1992)]. 0,001-0,05 ml/kg-os dózisokban hipotenzió következett be. Egy disznó 0,05 ml/kg-os lassú infúzió közben • · · · · · ·
kimúlt.
kg-os mini-disznón halotán altatásban kísérletet végez-
tünk, a fenti irodalom kitanításai alapján. A kapott eredmények
az alábbiakban láthatók:
Dózis, ml/kg Kumulatív dózis ml/kg Hemodinamikus hatás
0,01 0, 01 semmi
0, 02 0, 03 semmi
0,05 0,08 semmi
0,10 0,18 semmi
0,20 0,38 semmi
0,30 0,68 semmi
0,40 1,08 semmi
0,50 1,58 semmi
0,60 2,18 semmi
0,60 2,78 semmi
0,80 3,58 semmi
0,30 3,88 semmi
2,00 5,88 nehéz légzés
Minden dózis jó szív-kontrasztot adott. A 0,4 ml/kg feletti dózisok Doppler jel javulást adtak a májban.
A fentiek alapján az látható, hogy a találmány szerinti emulzió olyan dózisban, amely az albumin mikrobuborékok letális dózisának 40-szerese, mini-disznóban csak átmeneti hatásokat okozott. Albunex esetén a küszöbdózis 0,001 ml/albumin mikrobuboték kg vagy 2000-szer alatta van a találmány szerinti kolloid diszeprziók esetén tapasztalt küszöbdózisnak.
• · · · • · ···· ···· • · · « · · • · · · · · ··· ······ · · · ♦ « * ·· · ···
13. példa
A kolloid diszperzió stabilitásának szempontjából fontos a megfelelő HLB értéket (hidrofil-lipofil balansz) biztosító amfifil anyagok kiválasztása. Egy alkalmazható módszer a HLB érték meghatározására a különböző felületaktív keverékek hatásfelületi feszültségének mérése (Emulsions: Theory and Practise, Paul Becker, pp. 232-252) .
Pluronic P-123 és Pluronic F-127 keverékeket készítettünk (1%-os oldat) az oldatok HLB értékeit és a hatásfelűleti feszültséget (IFT) dodekafluor-pentánnal összehasonlítva 4°C hőmérsékleten, egy Kruss Drop Volume Tensiometer DVT-10 (Kruss
USA, Charlotte, NC) segítségével határoztuk meg. Az eredmények az alábbiakban láthatók.
A HLB és határfelület feszültség összefüggése
P-123 F-127 HLB IFT (din/cm
1,00 0,00 8 27,07
0,86 0,14 10 23 , 94
0,75 0,25 12 23,58
0,60 0,40 14 22,48
0,50 0,50 15 22,80
0,40 0, 60 16 23,16
0,25 0,75 19 23,61
0,00 1,00 22 26,36
A fenti adatokat grafikusan ábrázolva az látható, hogy a dodekafluor-pentán HLB értéke körülbelül 14. A 14-es HLB értékű amfifil anyagok, így anionos, nem-ionos, kationos vagy zwitter ionos felületaktív szerek a legnagyobb stabilitást biztosítják a fenti diszpergált fázis emulzióinak.
·· · I» ·· · · «··· • · · · · ···· • ····«· · · * _ _ ······♦♦·
14. példa
A folyékony diszperz fázis és a folyékony folytonos fázis közötti határfelületi feszültség felhasználható a készítmények kifejlesztésekor, mivel ennek a tulajdonságnak erőteljes hatása van a kolloid diszperzió stabilitására.
Az Ostwald féle érlelési teória szerint a részecskeméret stabilitás és a határfelületi feszültség között szoros összefüggés van [Kabalnov A.S., Schukin E.D., Ostwald riperring theory; Application to fluorocarbon emulsion stability, Advances in Colloid and Interface Science, 38:69-97 (1992)] . A teória szerint a stabilitás és a határfelületi feszültség fordítottan arányos egymással. Például, ha olyan amfifil anyagokat adunk az emulzióhoz, amelyek ötszörösen csökkentik a határfelületi feszültséget, ötszörös stabilitásnövekedést tapasztalunk.
Mértük különböző amfifil anyagok határfelületi feszültségeit vizes oldatokban (tf/tf) dodekafluor-pentánnalszemben, 4°C-on és a 13. példában leírtak szerint eljárva emulziókat készítettünk.
A Pluronic P-123 (1%) és a dodekafluor-pentán határfelületi feszültsége 27,1 din/cm és nem képeznek stabil emulziót.
A Pluronic P-127 (1%) és a dodekafluor-pentán határfelületi feszültsége 26,4 din/cm és nem képeznek stabil emulziót.
A Zonyl FSO (1%) és a dodekafluor-pentán határfelületi feszültsége 5,8 din/cm és stabil emulziót képeznek.
A Pluronic P-123, (0,33%) Pluronic F-127, (0,33%) Zonyl FSN (0,33%) és a dodekafluor-pentán határfelületi feszültsége 14,1 din/cm és stabil emulziót képeznek.
A Pluronic P-123 (1%), Zonyl FSO (1,0%), nátrium-klorid (1%), nátriumpefluor-oktanoát (0,5%) és a dodekafluor-entán határfelü• * · · · · ♦ • · · ·· ···· • ····«« · · · • · Μ ·· · ···
- 28 leti feszültsége 2,71 din/cm és stabil emulziót képeznek.
így látható, hogy a 26 din/cm alatti határfelületi feszültségű amfifil anyagok adnak stabil emulziókat. Hasonló eredmények születtek más szerves halogenidek vagy alifás szénhidrogének, illetve éterek esetében is.
15. példa
A folyékony folytonos fázis viszkozitás! értéke felhasználható a készítmények kialakításakor, mivel ez a tulajdonság erőteljesen hat a kolloid diszperzió stabilitására.
Az Oswald féle érlelődési teória szerint szoros összefüggés van a részecskeméret stabilitás és a viszkozitás között (lásd Kabalnov AS, és társai, 14. példa). A teória szerint a stabilitás és a viszkozitás egyenesen aránylik egymáshoz. Például, ha olyan viszkogéneket (viszkozitás növelő szereket) adunk az emulzióhoz, amelyek ötszörösére növelik a viszkozitást, általában ötszörös stabilitásnövekedést tapasztalunk.
Viszkogének például a karboxi-metil-cellulóz, szorbit, jódhexol, más jódozott röntgen kontrasztanyagok, dextróz, polietilén-glikolok. A 38. példa szerinti emulzió, adott esetben 5% polietilén-glikok (PEG) 200 jelenlétében, 1.1 cP viszkozitású és megfelelő stabilitású. Az 5% PEG 200 tartalmú emulzió nagyobb stabilitással rendelkezik.
16. példa
A 44. és 18. példa szerinti emulziók diszpergált részeiről történő ultrahang visszaszóródást egy Helwtt Packard 77020-as ultrahang szkennerrel mértük, így határoztuk meg a találmány ·*·· · ·« ···« «··« • * · · · · • · · ·· · ··· • ·*«··· · · · Λ Λ ···♦·· ♦··
- 29 szerinti fázisváltó kolloidok relatív potenciálját. A találmány szerinti fázisváltó kolloidok szobazőmérsékleten folyadék-folyadék emulziós diszperziók, de beadás után mikrobuborékok keletkeznek, vagy stabil emulziókkal (Long és társai, 7,757,610, 4,987,154 számú USA-beli szabadalmi leírások és JP 2196730 számú japán szabadalmi leírás) vagy valódi levegő mikrobuborékokkal (EP 467031, EP 458745 számú európai, WO 9115244 számú PCT, 5,088,499, 5,123,414, 4,844,822, 4,832,941, 4,466,442 és 4,276,885 számú
USA-beli szabadalmi leírások).
A levegő mikrobuborékokat a következő módon állítjuk elő.
Egy 10 ml-es fecskendőbe 0,5 ml levegőt vezetünk be és egy másik fecskendőbe, amelyik az előző fecskendővel egy háromlyukú csatlakozóval csatlakozik, 10 ml 1,0 tf/tf%-os Pluronic F-68 oldatot vezetünk. Gyorsan átpréseljük a levegőt és a folyadékot oda-vissza a két fecskendőbe. Kürölbelül öt átnyomás után a levegő és a folyadék összekeveredik és egy tejes, fehér oldat jelenik meg. Folytatjuk a keverést 20 átpréselésig. A gáz diszperzió 1,0 ml-es mintáját 250 ml vízbe vezetjük, így ultrahang képet kapunk, melynek intenzitása hasonló a másjej tekéhez (4+ erősség) . Ezt követően a levegő mikrobuborékok által produkált ultrahang viszszaszóródás gyorsan csökken úgy, hogy öt percen belül a visszaszóródás az alapvonalra tér vissza. Az állandóságnak ez a hiánya korlátozza a levegő mikrobuborékok diagnosztikai használhatóságát.
Másrészt, 1,0-10,0 ml perfluor-hexán emulzió 250 ml vízben 37°C hőmérsékleten olyan ultrhang képet ad, ami hasonló az áramló víz képéhez (0-1+ erősség), jelezve, hogy az ilyen készítmények csak extrém nagy dózisokban adnak ultrhang képet, amely tény korlátozza általános felhasználhatóságukat.
• * ··* «· ·«·· * ·····« ·· · ·♦ · ·« · «··
- 30 1,0 ml-es dodekafluor-pentán emulzió mintát 250 ml vízzel hígítva 37°C hőmérsékleten, az ultrahang kép intenzitása azonos a mikrobuborék oldatokéval (+4 erősség), és a kép állandó marad 10 percnél s tovább, amely idő elegendő a diagnosztikai alkalmazáshoz .
A fenti három kísérleti oldat mindegyike felhős, közel egyforma turbiditással. Ezek a kísérletek jól demonstrálják, hogy a találmány szerinti ultrahang kontrasztosító szerek nagyobb állandóságúak és/vagy erősségűek mint az irodalomban ismert ultrahang kontrasztosító szerek.
17. példa
A 19. példa szerinti kontrasztosító szer 1,0 ml-es mintáját egy mikrométerrel, hőmérséklet - szabályozott kamrával, egy 35 mmes kamrával és egy Panasonic videokamrával felszerelet fénymikroszkópba helyezzük.
Az emulziót olaj alatt 20°C-on vizsgáljuk. Ezen a hőmérsékleten az emulzió 0,2-0,3 mikronos részecskékből áll, amelyek gyors Brown mozgást végeznek.
A hőmérsékletszabályozót 37°C-ra állítjuk és a megfigyelt emulzió képeit rögzítjük. Ahogy a hőmérséklet emelkedik, a részecskék egyszercsak elkezdenek növekedni, amíg 37°C hőmérsékleten az emulzió 1-3 mikronos buborékok kollekciójából álló rendszerré válik. A buborékok könnyen deformálhatok, de nem látszik az összeesésük. A mikrobuborék együttes a vizsgálat 40 perce után is érintetlen és stabil marad.
···· · ♦· ··<· ·«>· • · « · « · • * · · · V · ·« ♦ ··»··· · · · ’· · ·· · ···
18. példa
A példában azt vizsgáljuk, hogy a folyékony diszperz fázis mekkora része esik át a folyadék-gáz fázisváltozáson a vizsgálni kívánt szervezet testhőmérsékletén. A vizsgálati hőmérséklet 37°C, egy olyan emulzió sorozatot vizsgálunk, amelyek mindegyike eltérő diszperz fázist tartalmaz.
Az alábbi emulziókat állítjuk elő, amelyekből 1,0 ml-es alikvot részt 1000 ml vízbe helyezünk 37°C hőmérsékleten. Az 1jód-perfluor-oktán emulziót Long és társai (4,767,610, 4,987,154 számú USA-beli és JP 2196730 számú japán szabadalmi leírások) módszerével állítjuk elő. A perfluor-dekalin emulziót a JP 1609986 és JP 63060943 számú japán szabadalmi leírásokban ismertettek szerint állítjuk elő. A trioleános emulziót Davis és társai (EP 245019 számú európai szabadalmi leírás) módszerével állítjuk elő. Az oldat ultrahang képét a vízbe való helyezés előtt és után egyaránt előállítjuk és az eredményeket %-os képi javulási időben adjuk meg: ez az az idő, amelynek eltelte után képi javulást figyeltünk meg.
··«· ·«· • 9 • ··· • · ··· · · • · » · « ·· « ·«··«· * · · ·· * ··
Diszperz fázis
Amfifil anyag/D.P. osztály Forráspont Javulás (°C) %-perc
X1000
Dekafluor-bután Oktadecil-amin HCl/kationos -5,8 625
Dekafluor-pentán Poloxamer-Zonyl/nem-ionos 29 740
Perfluor-hexán Dodecilszülfát/anionos 59 178
Pefluor-oktán Poloxamer-Zonyl/nem-ionos 98 24
Pefluor-dekáiin Poloxamer-foszfolipid-oleát/ 141 8
kevert
1-Jód-perfluor- Foszfolipid/Zwittérionos 160 6
-oktán
Trioleán Foszfölipid/Zwittérionos 235 0,2
Só Nem alkalmazható Rezeg 0,006
A fentiekből látható, hogy a legelőnyösebb készítmények azok az emulziók, amelyek 37°C-on vagy azalatt teljes fázisváltozáson mennek át. A legnagyobb gőznyomású folyadékok a perfluor-hexán és perfluor-oktán, amelyek gőznyomása környezeti hőmérsékleten 20 Torr fölött van, adnak bizonyos kontrasztot, ha a kevert sóoldathoz vagy a perfluor-dekalinhoz hasonlítjuk őket, amelyek gőznyomása környezeti hőmérsékleten 20 Torr alatt van. Ez jelezhet bizonyos előnyt ezen vegyületeknek ultrahang kontrasztosító szerként való alkalmazásában, bár az ezekkel az anyagokkal kapott képi javulás mechanizmusa nem teljesen értelmezett és nem tekintjük a gyakorlatban alkalmazhatónak ezeket a vegyületeket a körülbelül 40°C hőmérsékleten vagy ez alatt forró anyagokhoz viszonyítva.
*··· « «* ···« ··<·» • » · · · 9
9 9 9J « *«· • · ···· · « · · ·· 9 99 · Mt
19. példa
A találmány szerinti ultrahang kontrasztosító szerek a következő berendezéssel és úton állíthatók elő: Mikrofluidizer 110Y, interakciós kamrai nyomás 14000 PSI; Nyomástartó edények, 316 acél, 5 liter és 12 liter méretűek; Szűrők, cellulóz acetát, 0,22 mikron; Szűrőtartók, 142 mm. A következő oldatokat állítjuk elő: 25 tömeg/tf% szorbit, 12 1; 2,5 tömeg/tf% nátrium-perfluor-oktanoát (PCR, Inc., Gainsville, FL). 60 g Pluronic P-123, 60 g Zonyl FSO, 7 ml 2,5%-os nátrium-pefluor-oktanoát oldat, 1 1, ultrahang segítségével feloldva (felületaktív oldat előkeverék). A Mirofluidizert felöltjük a szorbit oldattal. Az interakciós kamrát, csövet és hútőtekercset tört jéggel fedjük a diszpergálási folyamat alatt. Egy 5 literes nyomástartó edénybe, jeges fürdőn és keverés közben egymást követően a következő anyagokat tesszük: 500 ml szorbit oldat; 500 ml felületaktív oldat előkeverék; 800 ml víz; 200 g dodekafluor-pentán. Az edényt nitrogéngázzal 10 PSI nyomás alá helyezzük 45 percre. A szuszpenziót 45 percen át 14000 PSI nyomáson átbocsátjuk a Mikrofluidizálón. Az emulziót áthelyezzük egy 8 liter 25%-os szorbitot tartalmazó edénybe és 4°C hőmérsékleten jól összekeverjük. Az emulziót 100 ml-es fiolákba töltjük, 0,22 mikronos szűrőn átbocsátva, majd a fiolákat lefedjük és lezárjuk. A példa szerinti amfifil anyagok, beleértve a fluortartalmú felületaktív anyagokat és polioxipropilén-polioxietilén glikol nem-ionos blokk kopolimereket, megfelelő stabilitású készítményt adnak.
• ···· · · · · ·· · ·· * »*t
20. példa
0,4 ml n-pentánt (Aldrich Chemical, Milwauke, WI) 2,0 ml vízhez öntjük 4°C hőmérsékleten. Két tiszta elkülönült fázist kapunk, ehhez 0,4 ml 10 tömeg/tf%-os nátrium-klorid oldatot adunk, az összes térfogat 2,8 ml. Keverés közben körülbelül 135 mg foszfatidil lecitint (Sigma Chemical, St. Louis, MO) adunk a reakcióelegyhez és a kapott iszapos anyagot erőteljesen összekeverjük. A tejes fehér oldat 5 perces állás után két fázisra válik. Ezt követően 0,1 ml-es részletekben etanolt adunk hozzá, összesen 1,74 ml-t. Semmi változás nem történik a kétfázisú keverék megjelenésében. A példa szerinti készítmény jó ultrahang visszaszóródási karakterisztikájú és a hat vagy ennél kevesebb szénatomos, összesen 17 atomos alifás szénhidrogének alkalmazását demonstrálj a.
21. példa
1,80 ml víz, 0,2 ml 10%-os nátrium-klorid, 0,1 ml etanol és 100 ml lecitin összekeverésével tejszerű szuszpenziót kapunk. Ehhez 0,1 ml dodekafluor-pentánt (PCR, Gainswille, FL) adunk és keverés után két fázist kapunk. Ehhez 0,1 ml n-pentánt, majd 0,2 ml dodekafluor-pentnt adunk úgy, hogy az összes dodekafluor-pentán tartalom 20 tf/tf% legyen. A kapott szuszpenziót összekeverjük és három fázist kapunk, két tej szerű fázist és egy kevés áttetsző fázist. Még annyi nátrium-kloridot adunk hozzá, hogy az oldat 7%-os legyen, majd 1 1 etanolt adunk az oldathoz anélkül, hogy a szuszpenzió karaktere megváltozna. A példa szerinti készítmény jó in vitro ultrahang visszaszóródási karakterisztikájú és egy szénhidrogén/fluorozott-szénhidrogén keverék alkalmazását demonstrálja .
22. példa
2,0 ml dodekafluor-pentánhoz 330 mg leticint adunk. Keverés után 1,0 ml vizet adunk hozzá és a szuszpenziót tovább keverjük, így egy tejes kolloid diszperzió keletkezik. A tejszerű kolloid diszperzió keletkezése demonstrálja egyetlen felületaktív anyagnak amfifil anyagként való alkalmazását valamilyen természetben előforduló zwitterionos felületaktív szer esetében. Megfelelő kontrasztképző szerek állíthatók elő, ha a dodekafluor-pentánt a készítményben valamilyen éterrel helyettesítjük. A dietil-éter esetében kaptunk megfelelő kontraszt jelet. Megfelelő vegyületek például a metil-éter és a vinil-éter is.
23, példa
0,46 g nátrium-dodecil-szulfátot (SDS) adunk 0,72 ml vízhez és 8,00 ml dodekánhoz. Lassan 1,47 ml pentanolt adunk az elegyhez. Kezdetben a szuszpenzió fehér szálas SDS-t tartalmaz egy áttetsző folyadékban. 1,0 ml pentanol és enyhe keverés után az SDS gyakorlatilag feloldódik. 0,5 ml pentanol keverés közbeni hozzáadása után 10-15 perc múlva szobahőmérsékleten tiszta monofázisos mikroemulzió keletkezik. Ez a készítmény eléggé gyenge ultrahang visszaszórást ad, demonstrálva, hogy egy olyan kolloid diszperzió, amely esetében a folyékony diszpergált fázis forráspontja kb. 40°C-nál magasabb, (esetünkben a dodekán forráspontja 216°C), nem felel meg ultrahang kontrasztképző szerként a találmány szerinti gondolat értelmében.
• · • · · · • · · · · ···♦·· · · · • · · « • ♦ ·
24. példa
A 23. példa szerinti víz, pentanol, dodekán, nátrium-dodecil
-szulfát tartalmú mikroemulzió készítményt változtatjuk a célból, hogy meghatározzuk a mikroemulzió összetételtől függő korlátáit.
A következő keverékeket készítettük szobahőmérsékleten és
megfigyeltük a 30 perces keverés utáni megj elenést
Térfogat ml -ben
Kísérlet Víz Pentanol Dodekán SDS Megj elenés
5-1 1,00 1,00 1,00 3 72 mg áttetsző
5-2 1,10 1,00 1,00 3 72 mg áttetsző
5-3 1,20 1,00 1,00 3 72 mg áttetsző
5-4 1,30 1,00 1,00 372 mg tiszta
5-5 1,50 1,00 1,00 3 72 mg tej es
5-6 1,50 1,10 1,00 3 72 mg tejes
5-7 1,50 1,30 1,00 3 72 mg tej es
5-8 1,50 1,50 1,00 3 72 mg tej es
5-9 1,50 1,60 1,00 3 72 mg áttetsző, k
árnyalatú s
Az
5-9 mikroemulzió melegítés után (kb. 45°C-nál magasabb mikor újra lehűtöttük szobahőmérsékletre. Ez a megjelenésbeni tatási ciklus alatt.
25. példa
0,51 ml oktil-amint (Sigma Chemical Corp., St. Louis, MO), adunk 1,0 ml vízhez, így egy tiszta, áttetsző oldatot kapunk. 1,0 ml oktánt adunk az oldathoz és a tiszta oldat tejessé változik.
• ·
- 37 - '
Ezt követően 0,49 ml oktánsavat adunk hozzá és az oldat géllé válik. A gélt 2,6 molos kálium-hidroxid oldat 0,17 ml alikvot részében feloldva tiszta mikroemulzió keletkezik. 0,1 ml-es részletekben ötszörös víz hozzáadásával keverés közben tiszta mikroemulziót kapunk. A hatodikhozzáadáskor a tiszta emulzió egy tejes kolloid diszerzióvá válik. Ez a példa egy olyan alifás szénhidrogén tartalmú emulziót illusztrál, amely kationos felületaktív szereket tartalmaz amfifil anyagként.
26. példa
1,0 ml dodekafluor-heptanolt (PCR) adunk 1,0 ml dodekafluor-pentánhoz, így tiszta homogén oldatot kapunk. Ugyanolyan mennyiségű oktafluor-pentanolt dodekafluor-pentánban két tiszta, nem keveredő fázist eredményez. A dodekafluor-heptanol-dodekafluor-pentán elegyhez 2,0-4,0 ml víz hozzáadása két nem keveredő fázist eredményez. 4°C-ra való hűtés után a két tiszta fázis három tiszta fázissá változik.
27. példa
10%-os (tf/tf) Fluorad FC-430 (3M Chemical, St. Paul, MN) vizes oldatot készítünk 10 ml FC-430-nak 100 ml vízhez való adásával szobahőmérsékleten, keverés közben. Az oldat 5 ml-éhez 1,0 ml dodekafluor-pentánt és 1,0 ml oktafluor-pentanolt adva emulziót kapunk.
28. példa
2,0 ml 10 tf/tf%-os CF-430 oldatot 2,0 ml dodekafluor-pentánhoz adunk és két fázis keletkezik. 0,3 ml dodekafluor-heptanol • · • · · · · · «
- 38 hozzáadaásával egy tej szerű fehér emulziót kapunk,
29. példa
1,26 molos 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP) perfluor-oktanoát 1 ml-ét 1,0 ml dodekafluor-pentánhoz adjuk és 1 ml 25%-os Pluronic F68 hozzáadásával két tej szerű folyékony fázist kapunk. 0,05 ml dodekafluor-heptanol hozzáadásával egyfázisú kolloid diszperziót kapunk.
30. példa tf/tf%-os Pluronic F68 oldat 2,0 ml-ét 2,0 ml dodekafluor-pentánhoz és 0,2 ml dodekafluor-heptanolhoz adjuk jeges hűtés közben. A keveréket egy 5 ml-es üvegfecskendőbe szívjuk fel, amely egy három furatos elzárócsappal van csatlakoztatva, ezen keresztül egy másik 5 ml üvegfecskendővel van összekötve és erőteljesen oda-vissza préseljük a folyadékot a fecskendő között, ilyen módon egy sűrű fehér emulziót kapunk.
31. példa
4°C hőmérsékleten 2,0 ml 15%-os Pluronic F68, 2,0 ml dodekafluor-pentán, 2,0 ml 0,2 molos AMP pefluor-oktanoát és 0,1 ml dodekafluor-heptanol összekeverésé-vel keveréket állítunk elő. A keveréket egy 5 ml-es üvegfecskendőkbe szívjuk fel, amely egy három furatos elzárócsaphoz van csatlakoztatva és ezen keresztül egy másik 5 ml-es üvegfecskendőhöz. A fecskendők között erőteljesen átpréseljük oda-vissza a folyadékot, így egy sűrű fehér emuiz iót kapunk.
32. példa
Keveréket állítunk elő 4°C hőmérsékleten az alábbi vegyületek összekeverésével: 2,0 ml 15%-os Pluronic F68, 0,5 ml vízben feloldott 0,42 g D-szorbit (Sigma), 0,2 ml dodekafluor-heptanol és 2,0 ml dodekafluor-pentán. A keveréket egy 5 ml-es üvegfecskendőbe szívjuk, amely egy három furatos elzáró-csapon keresztül egy másik 5 ml-es üvegfecskendőhöz csatlakozik és a folyadékot erőteljesen ide-oda préseljük a két fecskendő között. Ilymódon egy sűrű fehér emulziót kapunk.
33. példa
Keveréket állítunk elő az alábbi vegyületek összekeverésével, 4°C hőmérsékleten: 2,0 ml 15 tf/tf%-os Pluronic F-68, 0,40 ml 0,1 molos Tris(hidroxi-metil)-amino-metán (Tris) pefluor-oktanoát, pH = 7,2, 2,0 ml dodekafluor-pentán. A keveréket egy 5 ml-es üvegfecskendőbe szívjuk fel, amely egy három furatos elzárócsapon keresztül egy másik 5 ml-es üvegfecskendőhöz van csatlakoztatva és a folyadékot erőteljesen ide-oda nyomatjuk a két fecskendő között. Ilyen módon egy fehér kolloid diszperziót kapunk.
34. példa
Keveréket állítjuk elő az alábbi anyagok 4°C hőmérsékleten való összekeverésével: 60 ml 25%-os Pluronic F68, 24 ml 1,1-7-H-dodekafluor-heptanol, 75,8 g dodekafluor-pentán. A keveréket szakaszosan diszpergáljuk, 30 cm2-es fecskendők, háromfuratos elzárócsap és 40 kézierejű átnyomatás segítségével. A keveréket ezután 1:10-szeresére hígítjuk a következő oldattal: 8,0 ml 25%• · · · • · os Pluronic F68, 2,0 ml 50%-os D-szorbit, 1,0 ml 0,1 molos Tris perfluor-oktanoát (pH = 7,2), majd tovább diszpergáljuk a fecskendők közötti átnyomatással. Ezt a készítményt 20-30 g-os egereknek adjuk intravénásán a faroki vénába beadott injekcióban és 7 napon keresztül megfigyeljük őket. Az eredmények a következő táblázatban láthatók:
Dózis (ml/kg)
Megfigyelések túlélő beteg, de túlélő beteg, de túlélő nincs túlélő
Ez a biokompatibilis kolloid diszperzió legalább két héten keresztül stabil.
35. példa
A következő összetételű készítményt állítjuk elő: 1,0 ml
25%-os polietilén-glikol 3550, 1,0 ml 50%-os szorbit, 3,0 ml 15 tömeg/térf%-os Pluronic F-68, 3,0 ml 20 tömeg/térf.%-os Fluorosurfactant FD 430, 0,4 ml 0,1 molos Tris perfluor-oktanoát és 1,0 tf/tf%-os dodekafluor-pentán. A keveréket egy vízfürdős szonikátorral diszpergáljuk ultrahang energia segítségével 4°C hőmérsékleten 10 percen át, így egy tej szerű kolloid diszperziót kapunk.
6. példa
Vizes közegű oldatok sorozatát készítjük el, amelyek mindegyike különböző arányú amfifil anyagokat tartalmaz és vizsgáljuk a készítményeket.
A oldat: Tiszta oldat, amely 6,0 ml 25%-os Pluranic F-68 oldatot, 6,0 ml 50%-os PEG3350 oldatot, 0,60 ml 0,1 molos Tris perfluor-oktanoátot és 2,4 ml vizet tartalmaz.
B oldat: Tiszta oldat, amely 1,18 ml 25%-os Pluranic F-68 oldatot, 6,0 ml 50%-os PEG3350 oldatot, 0,12 ml Tris perfluor-oktanoátot és 2,5 ml vizet tartalmaz.
C oldat: Zavaros oldat, amely egy géles csapadékot tartalmaz és amelyet 6,0 ml 50%-os PEG3350, 0,75 ml Tris perfluor-oktanoát és 1,5 ml víz összekeverésével kapunk. Ez az oldat nem biokompatibilis intravaszkuláris beadás céljára, de orális, intraperitoneális, rektális vagy intrauterin beadáskor biokompatibilis .
D oldat: Tiszta oldatot nyerünk 6,0 ml 25 tömeg/tf%-os Pluranic F-68, 6,0 ml 50 tömeg/tf%-os PEG3350, 0,6 ml 0,1 molos Tris perfluor-oktanoát és 2,4 ml víz összekeverésével.
E oldat: Tiszta oldatot kapunk, 6,0 ml 50 tömeg/tf%-os PEG3350, 7,5 ml 20 tömeg/tf%-os FC-430, 0,75 ml Tris perfluor-oktanoát és 0,75 ml víz összekeverésével.
F oldat: Egy tiszta oldatot kapunk 1,8 ml 25 tömeg/tf%-os Pluranic F-68, 6,0 ml 50 tömeg/tf%-os PEG 3350, 0,12 ml 0,1M Tris perfluor-oktanoát és 7,7 ml víz összekeverésével.
G oldat: Egy tiszta oldatot kapunk, amely csöppnyi csapadékot tartalmaz, és amelyet 3,0 ml Pluronic F-68, 3,75 ml FC-430, 6,0 ml PEG 3350, 0,68 ml Tris pefluor-oktanoát és 1,57 ml víz összekeverésével állítunk elő.
Az A-G oldatok 7,0 ml-éhez 0,14 ml dodekafluor-pentánt adunk
4°C hőmérsékleten. A kolloid diszperziókat fecskendő közötti 40-szeres oda-vissza nyomással állítjuk elő. A D készítményt egérnek beadjuk faroki vénás injekcióval, a kapott LD50 érték 20 ml/kg. Az F és G készítmények 10 ml/kg dózisban toxikusaknak bizonyultak.
37. példa
Egy emulziót készítünk 45 ml 20%-os PEG 3350, 237 ml
Pluronic F-68, 0,225 ml Fluorad FC-171, 2,25 ml 0,1 mól Tris perfluor-oktanoát és 10 tf/tf%-os dodekafluor-pentán összekeverésével. Ezt egy két fecskendős, három utas elzáróval felszerelt berendezésben emulgeáljuk.
A készítmény hemolízises vizsgálatban biokompatibilis. A hemolízis vizsgálatot patkányból intrakardiális csapolással nyert 2,0 ml vérrel végeztük, amelyet egy EDTA tartalmú gyűjtőcsőben fogtuk fel. A vér 0,10 ml-es alikvot részét 0,20 ml fenti készítményhez adtuk. Ezzel stimuláltuk az intravénás 100 ml/kg-os dózisban beadott csúcs vérszintet. A vért összekevertük a készítménnyel 2 percen át, és a mintát centrifugáltuk. A felülúszó tiszta volt, a pellet sötétvörös, jelezve, hogy semmiféle hemolízis nem történt még ebben az extrém nagy dózisban sem.
A készítmény biokompatibilisnek bizonyult akut toxicitási vizsgálatban is, amelyet egereknek intravénás 20 ml/kg-os dózisban való beadással végeztünk.
38. példa
Egy dodekafluor-pentánt és amfifil anyagokat vizes közegben tartalmazó készítményt vizsgáltunk biokompatibilitása és ultrahang kontrasztosító szerként való alkalmazása sempontjából. 90 ml 20%-os PEG 3350 oldatot, 474 mg Pluronic F-68-at, 0,45 ml Fluorad • · · ·
- 43 FD-171-et és 4,5 ml 0,1 molos Tris perfluor-oktanoátot összekevertünk, tiszta oldatot kaptunk. Az oldat 9,0 ml-éhez 0,18 ml dodekafluor-pentánt adtunk. Két 5 ml-es fecskendő közötti diszpergálással egy kolloid diszperziót kaptunk.
Keller M.W., Feinstein S.B., Watson D.D. vizsgálata szerint [Successful left ventricular opacification following peripheral venous injection of sonicated contrast: An expreimental evaluation. Am Heart J 114: 570d (1987)] módszere szerint egy endokardiológiás vizsgálatot hajtottunk végre egy 32 kg-os kutyán. A fenti készítmény 11 adagját adtuk be intravénásán 0,05-0,75 ml/kg dózisokban. A 0,05 ml/kg-os dózis csak nagyon enyhe kontraszt jelet adott a jobb és a bal kamrákban, közvetlenül a beinjektálás után. 0,10 és 0,75 ml/kg között minden dózis diagnosztikailag használható ventrikuláris kamrai képi javulást adott. Az injekciók a hemodinamikus paraméterekre csak minimális hatást gyakoroltak.
10%-os dodekafluor-pentán emulziót készítettünk a fent előállított vizes közegből és a kontraszt javítást összehasonlítottuk a 2%-os készítménnyel. A készítmény esetében a 0,20 és 0,25 ml/kg közti dózisok intenzív szív kamrai homályosságot produkáltak intravénás beadás után minimális hemodinamikus változások mellett.
39. példa
Folytonos fázisként nagy sűrűségű, nagy viszkozitású biokompatibilis vizes közeget tartalmazó emulziót állítottunk elő. Az emulzió 0,06 ml 15%-os Pluranic F-68, 0,06 ml Zonyl FSO-100,
0,12 ml 5%-os Zonyl FSN-100, 0,146 ml 0,1 molos Tris perfluor• ·
- 44 -oktanoát (pH = 7,2), 4,47 ml 76 tömeg/tf%-os jód-hexol (Omnipaque 350, Sterling Winthrop, New York) és 0,6 ml dodekafluor-pentán tartalmú. Az előzőekben említett kétfecskendős keveréses diszpergálással stabil készítményt kaptunk. A jód-hexolt más nagy sűrűségű jódozott röntgen kontrasztanyagokkal, így iopamidollal, ioversollal, iopentollal, iodimixollal és más rokon anyagokkal helyettesíthetjük. A víznek mint folytonos fázisnak az alkalmazása olyan kontasztjavító szereket ad, amelyek gyorsan kiülepednek az edényben. Ez a példa a nagy sűrűségű, nagy viszkozitású biokompatibilis vizes folytonos fázis alkalmazását demonstrálja.
40. példa
Polioxi-propilén-polioxi-etilén glikol nem-ionos blokk kopolimer sorozatokat vizsgáltunk amfifil anyagként való alkalmazásuk céljából a dodekafluor-pentán folyadék-folyadék emulziók stabilizálására gyakorolt hatásuk szempontjából. A következő oldatokat állí-tottuk elő:
A- 1,9 ml 25%-os Pluronic F-68 é s 0,04 ml dodekafluor-pentán
B- 1,9 ml Pluronic L-121 és 0,04 ml dodekafluor-pentán
C> 1,9 ml Pluronic L-122 és 0,04 ml dodekafluor-pentán
Dz. 1,9 ml Pluronic L-121 és 0,04 ml dodekafluor-pentán
EX 1,9 ml Pluronic L-101 és 0,04 ml dodekafluor-pentán
F- 1,9 ml Pluronic L-92 és 0,04 ml dodekafluor-pentán
X 1,9 ml Pluronic L-81 és 0 , 04 ml dodekafluor-pentán
IL· 1,9 ml Pluronic P-123 és 0 , 04 ml dodekafluor-pentán
A fenti oldatokat egy elzárt üvegcsőbe helyeztük és 4°C-on percig kevertük. A diszpergált dodekafluor-pentán fázis ré• · ·
szecskéinek mérete és száma vizuálisan volt meghatározva. A H oldat mutatta a legkisebb részecskéket.
41. példa
A relatív hidrofil-lipofil balansz (HLB) egy olyan módszer, amely a nem-ionos felületaktív oldat legnagyobb stabilitásának elérése céljából történő optimalizálásra szolgál. A módszert részletesen a következő irodalomban ismertetik: Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, 1965, Róbert E. Krieger Publishing Company Malabar, FL. A Pluronic L-61 (HLB 3,0) és F68 (HLB 29) oldatokat összekevertük, így köztes HLB értékeket kaptunk a következő képlet szerint:
HLB = fL61 {HLB of L61} + {HLB of F68}
Az aktuális oldatok, a számított HLB értékek és a kész készítmény (2 tf/tf%-os dodekafluor-hexán emulzió) stabilitása a kö-
vetkező táblázatban található:
Pluronic L61 Pluronic F68 Relatív HLB Stabilitás
9,6 ml 0,4 ml 4 0
8,8 1,2 6 + + +
8,1 1,9 8 + + +
7,3 2,7 10 +
6/5 3,5 12 0
5,8 4,2 14 0
5,0 5,0 16 0
4,2 5,8 18 0
0 = nincs stabilitás
+ = valamennyi stabilitás van
+++ = legnagyobb stabilitás
A perfluor-hexán relatív HLB értéke 6-8. A perfluor-hexán emulziók legnagyobb stabilitását úgy érjük el, ha olyan amfifil anyagokat alkalmazunk, amelyeknek relatív HLB értékei 6-8, tekintet nélkül kémiai szerkezetükre.
42. példa
Egy találmány szerinti, nagy méretben készült ultrahang kontrasztjavító szert a következő berendezéssel és lépések szerint készítünk el: Microfluidizer 110Y, Interakciós kamrai nyomás 14000 PSI; Nyomástartó edények, 316 acél, 5 liter és 12 liter méretekben; Szűrők, cellulóz acetát, 0,22 mikron; Szűrőtartók, 142 mm. A következő oldatokat állítjuk elő: 25 tömeg/tf%-os szorbit, 12 liter; 60 g Pluronic P-123, 60 g Zonyl FSO, 1 liter, szonikálással elősegítve az oldódást (Felületaktív előkeverék). A Microfluidizert megtöltjük a szorbit oldattal. Az interakciós kamrát, csövet, és hűtőtekercset tört jéggel borítjuk a diszpergálási folyamat alatt. 5 literes nyomástartó edénybe jeges hűtés és keverés közepette egymást követően 500 ml szorbit oldatot, 500 ml felületaktív előkeveréket, 800 ml vizet, 200 ml dodekafluor-pentánt teszünk. Az dényt 10 PSI nyomás alá helyezzük nitrogéngázzal, 45 perc időtartamra. A szuszpenziót átnyomjuk a Microfluidizeren 14000 PSI nyomáson, 45 percig. Az emulziót egy 8 liter 25%-os szorbit oldatot tartalmazó edénybe tesszük át, 4°Con, és jól összekeverjük. Ezt követően az emulziót 100 ml-es fiolákba nyomjuk pozitív nyomással, az anyagot egy 0,22 mikronos szűrőn átnyomva. Végül a fiolákat lefedjük és lezárjuk.
·*·· · *· ··<♦ ··«· • · · · · · • ♦ ♦ ·* · ··<
• ·♦···· ·· · ♦· · ·· * <*··
- 47 43 . példa
Egy találmány szerinti készítményt a következő berendezéssel és lépések szerint állítunk elő: Microfluidizer 110Y, Interakciós kamrai nyomás 14000 PSI; Nyomástartó edények, 316 acél, 5 literes és 12 literes méretben; Szűrők, cellulóz-acetát, 0,22 mikron; Szúrőtartók, 142 mm. A következő oldatokat készítjük el: 62,5 tömeg/tf%-os szorbit, 10 liter; 41,75 g Pluronic P-123, 41,75 g Zonyl FSO, 2,5 liter, az oldódás elősegítésére szonikáljuk (felületaktív elókeverék). A Microfluidizerbe betöltjük a szorbit oldatot. Az interakciós kamrát, csövet és hűtőtekercset tört jéggel borítjuk a diszpergálási folyamat alatt. Egy 5 literes nyomástartó edénybe jeges hűtés és kverés közben egymás után a következőket adagoljuk be: 1800 ml felületaktív elókeverék; 200 g dodekafluor-pentán. Az edényt 10 PSI nyomás alá helyezzük nitrogéngázzal, keverés közben, 45 perc időtartamra. Ezután 5000 PSI nyomással átnyomjuk az emulziót a Microfluidizeren, 30 percen át, majd 14000 PSI nyomással 60 percen át. Ezt követően az emulziót egy 8 liter 62,5%-os szorbit oldatot tartalmazó edénybe helyezzük át 4°C hőmérsékleten és jól összekeverjük. Az emulziót 100 ml-es fiolákba nyomjuk pozitív nyomással, egy 0,22 mikronos szűrőn át. Végül a fiolákat lefedjük és lezárjuk.
44. példa
Egy találmány szerinti készítményt a következő berendezéssel és lépések szerint állítunk elő: Microfluidizer 110Y, Interakciós kamrai nyoás 14000 PSI; Nyomástartó edények, 316 acél, 5 literes és 12 literes méretben; Szűrők, cellulóz-acetát, 0,22 mikron; Szűrőtartók, 142 mm. A következő oldatokat készítjük el: 33,3 • · ♦·♦· ·«·· ♦ · · · ·« · ··· • · · · ·· · ··· tömeg/tf%-os szacharóz, 20 liter; 150,0 g Pluronic P-123, 150,0 g Zonyl FSO, 2,5 liter, a feloldás megsegítése céljából szonikálva (felületaktív előkeverék). A Microfluidizerbe betöltjük a felületaktív előkeveréket. Az interakciós kamrát, csövet és hútőtekercset a diszpergálási folyamat alatt tört jéggel hűtjük. Egy 5 literes nyomástartó edénybe jeges hűtés és keverés közben egymás után a következőket adagoljuk: 1800 ml felületaktív előkeverék, 333 g dodekafluor-pentán. A nyomástartó edényt 10 PSI nyomás alá helyezzük nitrogéngázzal, keverés közben, 60 percig. A szuszpenziót átnyomjuk a Microfluidizeren 14000 PSI nyomással 160 percig, miközben a közlekedő kamrát cirkuláló vízzel -3,0°C hőmérsékletre hűtjük. Az emulziót egy olyan edénybe helyezzük át, amelyben 18 liter 33,3 tömeg/tf%-os szacharóz van és 4°C hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután az emulziót 20 ml-es előhűtött fiolákba nyomjuk pozitív nyomással, 0,22 mikronos szűrőn át. Végül a fiolákat lefedjük és lezárjuk.
45. példa
A találmány szerinti diszperz fázis bármilyen biokopatibilis anyag lehet, melynek forráspontja a készítmény beadása után az ultrahanggal vizsgálni kívánt szervezet testhőmérsékletén vagy ez alatt van, úgy, hogy a biokompatibilis anyag elegendő mennyisége gáznemú diszperzióvá alakul, lehetővé téve a vizsgálat alatt kapott ultrahang adatok diagnosztikailag használható kiértékelését. A 2. példa egy olyan táblázatot tartalmaz, ahol néhány faj testhőmérsékletét látjuk, ez segít a találmány szerinti készítmények esetében a megfelelő diszperz fázis kiválasztásában.
4 • ····#· « * « ·· · ·· · ·«·
- 49 Bizonyos körülmények között, például lázas szervezet esetén, vagy nagy magasságokban végzett vizsgálatoknál, ahol a levegő nyomása alacsonyabb, olyan kémiai anyagok is használhatók diszperz fázisként, amelyek forráspontja legfeljebb 18°C-kal magasabb, mint a vizsgálni kívánt szervezet normál testhőmérséklete.
A diszperz fázisra vonatkozó legfelső hőmérsékleti limit birtokában a legalacsonyabb limitet az előállítási módszer határozza meg. Ha a rendelkezésre álló berendezés csak lezárt edényeket tartalmaz és a kolloid diszperzió előállítása alatt nincs mód az edények nyomás alá helyzeésére, csak olyan diszperz fázisok alkalmazhatók, amelyeknek forráspontja a folytonos fázis fagyási hőmérsékletén vagy e fölött van. Például, egy kb. 25 tömeg/tf% iohexolt tartalmazó folytonos fázis fagyáspontja -6°C körül van. Ilyen folytonos fázist alkalmazva, bármilyen alacsony forráspontú folyadék, amely -6°C fölött forr, hűtéssel folyékonnyá tehető.
Azonban, ha mód van a reakcióedény nyomás alá helyezésére, például egy nitrogén tartállyal dolgozva 30 font/négyzethüvelyk nyomáson, bármilyen alacsony forráspontú folyadék folyékonnyá tehető és így diszpergálható, még azok is, amelyek a folytonos fázis fagyáspontja alatti hőmérsékleten forrnak.
A 44. példa olyan emulzió előállítását ismerteti, ahol a diszperz fázis folyadékja a folytonos fázis fagyáspontja fölött forr, míg a 48. példa olyan emulzió előállítási módszert ismertet, ahol az emulziót nyomás alatt és fagyasztással állítjuk elő olyan diszperz fázis folyadékkal, amelyik a folytonos fázis folyadék fagyáspontja alatt forr. Nyilvánvaló, hogy bármilyen kémiai anyag hatékonyabban diszpergálható valamennyi pozitív nyomás alkalmazá- 50 ···· φ ·»«· ···» sával, így lecsökkentve az anyagok párolgását.
Meghatározva a folyékony diszperg fázis megfelelő forráspontját, az alkalmazható kémiai anyagok gyorsan kiválaszthatók standard szövegek, így a CRC vagy más hasonló összeállítások segítségével. Az alábbiakban teljesség igénye nélkül bemutatjuk az alacsony forráspontú folyadékok listáját, forráspont szerinti felsorolásban:
Vegyületek felsorolása: forráspont °C-ban
Kémiai név moltömeq forráspont kémiai csoport
Neon 20,18 -246,0 11
Nitrogén (N2) 28,01 -196,0 11
Argon 39,98 -189-4 10
Oxigén (02) 32 -183,0 11
Metán 16,04 -164,0 1
Krypton 83,8 -153,0 11
Nitrogén(II)-oxid 30,01 -151,6 11
Tetrafluor-metán 88 -129,0 3
Xenon 131,29 -108,0 11
Etilén 28,05 -1,03,7 1
Etán 30,07 -88,6 1
Nitrogén(I)-oxid 44,01 -88,5 11
Acetilén 26,04 -84,0 1
Nitrozo-trifluor-metán 99,01 -84,0 3
Trifluor-metán 70,02 -84,0 3
Karbonil-fluorid 66,01 -83,0 9
1,2-difluor-etilén 64 -83,0 3
1,1-difluor-etilén 64,04 -83,0 3
Trifluor-metilén 70,01 -82,2 3
···· 9 ,· • · ~ · • 9 · φ • · ···· · « » ·* 9 *9 9 »·«
Kémiai név mól tömecr forráspont kémiai csoport
Klór-trifluor-metán 104,46 -81,4 3
Hexafluor-etán 138,01 -79,0 3
Perfluor-etán 138,01 -79,0 3
Fluor-metán 34,03 -79,0 3
Széndioxid 44,01 -78,6 11
Fluor-metán 34,03 -78,4 3
Butil-nitril 103,12 -77,8 11
Tétrafluor-etilén 100,02 -76,3 3
Kén-hexafluorid 146,05 -64,0 11
Acetonitril-trifluor 95,02 -64,0 10
Bróm-trifluor-metán 148,91 -57,9 3
Difluor-metán 52,02 -51,6 3
Trifluor-etilén 82,03 -51,0 3
Karbonil-szulfid 60,08 -50,0 11
3,3,3-trifluor-propin 94,04 -48,3 3
Pentafluor-etán 120 -48,0 3
Propén 42,08 -47,4 1
1,1,1-trifluor-etán 84,04 -47,3 3
Propán 44,1 -42,1 1
Nitrozo-pentafluor-etán 149,02 -42,0 3
Klór-difluor-metán 86,47 -40,8 3
1,1,1,2,3,3-hexafluor-2,3 -
-difluor-propil 221 -39,03 3
Tétrafluor-allén 112,03 -38,0 3
1-klór-l,1,2,2,2-pentafluor-
-etán 154,47 -38,0 3
Klór-pentafluor-etán 154,47 -28,0 3
Kémiai név moltömea forráspont kémiai csoport
Fluor-etán 48,06 -37,7 3
Perfluor-dimetil-amin 171,02 -37,0 10
Perfluor-propán 188,02 -36,0 3
Perfluor-etil-amin 171,02 -35,0 10
Allén 40,06 -34,5 1
Ciklopropán 42,08 -32,7 1
Trifluor-metil-peroxid 170,01 -32,0 11
Hexafluor-azometán 166,03 -31,6 11
Nitro-trifluor-metán 115,01 -31,1 3
Acetilén-klór 60,48 -30,0 3
Diklór-difluor-metán 120,91 -29,8 3
Perfluor-propilén 150,02 -29,4 3
Hexafluor-acetón 166,02 -28,0 3
1,1,2,2-tetrafluor-etán 102,03 -27,0 3
1,1,1,2-tétrafluor-etán 102,03 -26,5 3
1-klór-l,2,2 -trifluor-etilén 116,47 -26,2 3
Klór-tifluor-etilén 116,47 -26,2 3
Metil-éter 46,07 -25,0 6
1,1-difluor-etán 66,05 -24,7 3
Perfluor-2-butin 162,03 -24,6 3
1-klór-l-fluor-etilén 80,5 -24,0 3
Propilén 40,06 -23,2 1
Jód-trifluor-metán 195,91 -22,5 3
Trifluor-metil-szulfid 170,07 -22,5 11
Trifluor-metán-szulfonil-
- fluorid 152,06 -21,7 3
3,3,3 -trifluor-propén 96,05 -21,0 3
Kémiai név moltömeq forráspont kémiai csoport
1,1,1,3,3-pentafluor-propén 132,04 -21,0 3
(Pentafluor-tio)-trifluor-
-metán 196,06 -20,0 3
1,1,2,2-tetrafluor-etán 102,04 -19,7 3
2-klór-l,1-difluor-etilén 98,5 -17,7 3
2-H-heptafluor-propán 107,03 -15,0 3
1,1,1-trifluor-propán 98, 07 -13,03 3
Bróm-difluor-nitrozo-metán 159,92 -12,0 3
Metil-nitrit 61,04 -12,0 11
Heptafluor-1-nitrozo-propán 199,03 -12,0 3
2-klór-l,1,1-2 -tetrafluor-
-etán 136,48 -12,0 3
Izobután 58,12 -11,6 1
1-klór-1,1,2,2-tetrafluor-
-etán 136,48 -10,0 3
2 - fluor-propán 62,09 -10,0 3
Klór-fluor-metán 68,48 -9,1 3
Izobutilén 56,11 -6,9 1
Hexafluor-dimetil-amin 153,03 -6,7 10
1-butén 56,11 -6,3 1
Nitrozil-klorid 65,47 -5,5 11
1,3-butadién 54,09 -4,4 1
Oktafluor-ciklobután 200,03 -4,0 3
3-fluor-propilén 60,07 -3,0 3
Dimetil-oxónium-klorid 82,53 -2,0 3
2-klór-heptafluor-propén 204,47 -2,0 3
1,1,2,2,3-Hexafluor-propán 152,04 -1,4 3
Kémiai név moltömeq forráspont kémiai csoport
1,1,3,3,3-hexafluor-propán 152,05 -1,1 3
Trifluor-metán-szülfenil-
-klorid 136,52 -0,7 3
n-bután 58,12 -0,5 1
2,2-difluor-propán 80 , 08 -0,4 3
2-klór-l,1-difluor-etán 100 -0,1 3
Nitrozo-pentafluor-etán 165,02 0,0 3
Perfluor-2-bútén 200,03 0,0 3
Izopropil-acetilén 68 0, 0 1
2-Butén (transz) 56,11 0,9 1
4-metil-l,2-benzántrácén 242,32 1,0 2
1,1,1,2,2,3-hexafluor-propán 152,04 1,2 3
Oktafluor-2-bútén 200,04 1,2 3
Azometán 58,08 1,5 11
Tetraklór-ftálsav 303,91 2,0 3
Trimetil-amin 59,11 2,9 10
Perfluor-ciklobutén 162,03 3,0 3
3,3,4,4,4-pentafluor-l-butén 146 3,0 3
1,2-diklór-l,1,2,2-
-tétrafluor-etán 170,92 3,0 3
1,1-diklór-1,2,2,2-
-tétrafluor-etán 170,92 3,6 3
2-butén (cisz) 56,11 3,7 1
1,2-diklór-tétrafluor-etán 170,92 3,8 3
Dekafluor-bután 238,03 4,0 3
Metil-ciklopropán 56,11 4,0 1
Diklór-trifluor-etán 152 4,0 3
• ·
Kémiai név móltömeg forráspont kémiai csoport
Bróm-acetilén 104,93 4,7 3
Perfluor-1-bután 200,03 4,8 3
Pentaklór-benzoil-klorid 312,79 5,0 3
1,1,2-trifluor-etán 84,04 5,0 3
Vinil-acetilén 52,08 5,1 1
Hexafluor-1,3-butadién 162,03 6,0 3
2-trifluor-metil-propán 110,08 6,0 3
Metántiol 48,1 6,2 11
1,1,1,2,3,3-hexafluor-propán 152,04 6,5 3
Szénszuboxid 68,03 6,8 11
2-klór-1,1,1-trifluor-etán 118,49 6,9 3
Fűlvén 78,11 7,0 11
Dimetil-amin 45,08 7,4 10
2-klór-l,3-difluor-propán 114,51 8,0 3
1-butin 54,09 8,1 1
Diklór-fluor-metán 102,92 9,0 3
Neopentán 72,15 9,5 1
1-klór-2-fluor-etilén 80,5 10,0 •3
Butadino 50,06 10,3 1
1,2-butadién 54,09 10,8 1
Etil-metil-éter 60,1 10,8 6
2-fluor-l,3-butadién 72,08 12,0 3
Krotonitril 67,09 12,0 11
Ciklobután 56,11 12,0 1
1,2-epoxi-3-klór-izobután 106,55 12,0 3
Metil-vinil-éter 58,08 12,0 6
1-bróm-heptafluor-propán 248,9 12,0 3
• · · · · · ·
Kémiai név moltömecr forráspont kémiai
Jód-penta-fluor-etán 245,9 12,0 3
2-(trifluor-metil)-
-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propán 211 12,03 3
Klór-etán 64,51 12,3 3
1,1,1-trifluor-diazoetán 110,04 13,0 3
3-metil-2-bútén 68 14,0 1
DisziIán-metán 76,25 14,7 11
Etil-nitrit 75,07 16,0 11
Etil-amin 45,08 16,6 10
Wolfram-hexafluorid 298 17,5 11
2,3-dimetil- 2-norbornán 140,23 19,0 11
1,l-diklór-2,2-difluor-etilén 133 19,0 3
Bróm-fluor-metán 112,93 19,0 3
3-metil-1-bútén 70,13 20,0 1
Trimetil-borán 55,91 20,0 11
Fluorinert, FC-87 ismeretlen 20,0 3
(3M Márkanév)
1,1-dimetil-ciklopropán 70,13 20,6 1
Acetaldehid 44,05 20,8 7
Acetil- fluorid 62,04 20,8 9
Dimetil-metoxi-borán 71,19 21,0 11
1,2-diklór-1,2-difluor-etilén 132,92 21,1 3
Diklór-difluor-etilén 132,92 21,1 3
Difluor-jód-metán 177,92 21,6 3
Diacetilén 50,08 22,0 1
2-klór-propilén 76,53 22,6 3
Karvon-(d) 150,22 23,0 11
»
Kémiai név moltömeq forráspont kémiai csoport
Triklór-fluor-metán 137,37 23,7 3
4-metil-l,3-dioxoIán-2-on 102,09 24,2 1
Dibróm-difluor-metán 209,82 24,5 3
4-amino-4-metil-2-pentánon 115,18 25,0 10
Klór-difluor-nitrométán 131,47 25,0 3
Heptafluor-1-nitropropán 215,03 25,0 3
3-klór-ciklopentán 102,56 25,0 3
1,4-pentándién 68,12 26,0 1
1,4-heptadiin 92,14 26,0 1
4-fenil-3-butén-2-on (transz) 146,19 26,0 2
1,1,2,2,3-pentafluor-propán 134,06 26, 0 3
2-butin 54,09 27,0 1
2,2-diklór-1,1,1-trifluor- 152,9 27,0 3
-etán
Oktafluor-ciklopentán 211,05 27,0 3
l-nonén-3-in 122,21 27,0 1
2-metil-bután 72,15 27,8 1
1,2-diklór-trifluor-etán 152,9 28 , 0 3
Difluor-metil-2,2,2-trifluor- 150,05 28,0 3
-etil-éter
1,2-dimetil-ciklopropán 70,13 28,0 1
(transz 1)
Vinil-éter 70 28,0 6
1,2-dimetil-ciklopropán 70,13 29,0 1
(transz dl)
2,4-diamino-toluol 122,17 29,0 2
Perfluor-1-pentén 250,04 29,0 3
Kémiai név moltömeq forráspont kémiai csoport
3-metil-l-butin 68,12 29,5 1
1-pentén 70,13 30,0 1
3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-
-1-pentén 196 30,0 3
Jód-trifluor-etilén 207,9 30,3 3
3 -fluor-stirol 122,14 30,0 11
3-bróm-1-pentén 149,03 30,5 3
Perfluor-pentán 288,04 30,5 3
1,2-difluor-etán 66,05 30,7 3
1,1,-trifluor-3-metil-bután 126,12 31,0 3
2-metil-1-bútén 70,13 31,2 1
Hangyasav metil-észter 60,05 31,5 9
Trifluor-metánszulfőni1-
-klorid 168,52 31,6 3
1,1-diklór-l-fluor-etán 116,95 32,0 3
1- fluor-pentán 90,14 32,0 3
Dijód-acetilén 227,83 32,0 3
2-amino-propán 59,11 32,4 10
1-fluor-bután 76,11 32,5 3
Metil-izopropil-éter 74,12 32,5 6
1-klór-propilén 76,53 32,8 3
2-bróm-butiraldehid 151 33,0 3
2-klór-1,1,1,4,4,4-hexafluor-
-2-butén 198,5 33,0 3
1,2,3 -triklór-1,3-butadién 157,43 33,0 3
2-klór-l,l,l,4,4,4-hexafluor-
-butén 199 33,0 3
·♦·
Kémiai név moltömecr forráspont kémiai csoport
bisz-(dimetil-foszfino)-amin 137,1 33,5 10
2-metil-1,3-butadién 68,12 34,0 1
2-metil-1-bútén-3 - in 66,1 34,0 1
Izoprén 68,12 34,0 1
Kiór-dinitro-metán 140,48 34,0 3
1,2-epoxi-propán 58,0 34,3 6
Etil-ciklopropán 70,13 34,5 1
Etil-éter 74,12 34,5 6
Hexafluor-dimetil-díszülfid 202,13 34,6 11
1,2-diklór-l-fluor-etilén 115 35,0 3
1,2-diklór-hexafluor-propán 220,93 35,0 3
Etil-vinil-éter 72,11 35,0 6
2-klór-propán 78,54 35,7 3
Bróm-klór-fluor-metán 147,37 36,0 3
2,3,6-trimetil-piperidin 127,23 36,0 1
1,2,3-nonadekán trikarbonsav
trimetilészter 500,72 36,0 9
Dimetil-etil-amin 73,14 36,0 10
n-pentán 72,15 36,1 1
2-Pentén (transz) 70,13 36,3 1
Metil-ciklobután 70,13 36,3 1
Etil-metil-amin 59,11 36,7 10
2-Pentén (cisz) 70,13 36,9 1
1,2-dimetil-ciklopropán
(cisz) 70,13 37,0 1
1,1-diklór-etilén 96,94 37,0 3
1-klór-propilén (transz) 76,53 37,4 3
Kémiai név moltömecf forráspont kémiai csoport
1,1-diklór-2-fluor-etilén 114,93 37,5 3
Diklór-metán 84,93 40,0 3
Jód-metán 141,94 42,4 3
1,1-diklór-etán 98 57,3 3
Kémiai csoport jelölés:
1. Alifás szénhidrogének és/vagy származékok
2. Aromás szénhidrogének és/vagy származékok
3. Szerves halogenidek és/vagy származékok
6. Éterek és/vagy származékok
7. Aldehidek és/vagy származékok
9. Karbonsavak és/vagy származékok
10. Aminok és/vagy származékok
11. Egyéb
46. példa
A diszpergált fázis egy azeotrop csoportból is kiválasztható a 45. példában bemutatott elvek és kritériumok segítségével. Alább következik néhány binér azeotrop, forráspontokkal együtt, aceton (21%)-pentán (79%); etil-éter (48%)-izoprén (52%); 33°C; etil-éter (44%)-metil-formiát (56%) 28°C; etil-éter (98,8%)-víz (1,2%) 34°C; izoprén (86%)-2-metil-2-bután (14%) 34°C; izopropil-klorid (99%)-víz (1%) 35°C; metil-vinil-klorid-klór (99,1%)-víz (0,9%) 33°C; pentán (98,6%)-víz (1,4%) 34°C; vinil-etil-éter (98,5%)-víz (1,5%) 34°c.
Alább következik néhány terner azeotrop, forráspontokkal együtt: aceton (7,6%)-izoprén (92%)-víz (0,4%) 32°C; széndiszulfid-metanol-metil-acetát 37°C; széndiszulfid (55%)-metanol • *· ♦· · ·♦· • ······ · · · • · · ·· · ···
- 61 (7%)-metilát (38%) 35°C.
47. példa
A találmány szerinti kolloid diszperziók eltérőek és különböznek az irodalomban ismert, ultrahang kontrasztosító szerként használt emulzióktól azáltal, hogy a diszpergált fázisnak legalább egy része a szervezetbe való beadás után elpárolog. Ennek a diszpergált anyagnak egy disztinkt folyadék-gáz határfelülettel való jelenléte teszi lehetővé az ultrahang nyaláb erőteljes visszaszórását.
A diszpergált gáz fázisú emulzió jelenlétét bizonyítja a diszperzióról történő ultrahang visszaszórás nyomás hatására történő megváltozása. Míg az igazi folyadék diszperziók nagymértékben érzéketlenek a nyomóerőkre, a gáznemű kolloid diszperzió csökkenő ultrahang visszaszórást mutat nyomás hatására, a gáz összenyomódásának következtében és csökken az effektív visszaszórási keresztmetszet.
Az 1. példa szerinti kisérlet-rendszerrel egy akusztikus ablakon keresztül vizsgáltuk az akusztikus visszaszórást egy lezárt főzőpohárban. Ezt követően nyomást alkalmaztunk a rendszerben és újra regisztráltuk az akusztikus visszaszórást. Mivel a nyomás alkalmazását követően az akusztikus visszaszórás szignifikánsan különbözött a nyomás alkalmazása előttitől, azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a dizspergált fázis bizonyos részben gáz állapotú anyagot tartalmazott.
48. példa
Egy találmány szerinti készítményt előállíthatunk a diszperz fázis gázállapotból való kondenzálásával is. Az eljárásban a következő berendezést és előállítási lépéseket alkalmazzuk: Microfluidizer 110Y, Interakciós kamrai nyomás 14000 PSI; Nyomástartó edények, 316 acél, 5 literes és 12 literes méretekben, szűrők, cellulóz-acetát, 0,22 mikron; Szűrőtartók 142 mm. A következő oldatokat állítjuk elő: 36% iohexol, 10 liter; 41,75 g Pluronic P-123, 41,75 g Zonyl FSO, 2,5 liter, a feloldás megkönnyítése szonikálással (felületaktív előkeverék). A Microfluidizert megtöltjük az iohexol oldattal és az egész konténert -6°C-ra lehűtjük. Az interakciós kamrát, csövet és hűtőtekercset a kondenzációs lépés alatt befedjük tört jéggel. Egy 5 literes nyomástartó edénybe keverés közben, jeges fürdőn 1800 ml felületaktív előkeveréket teszünk. Egy propános tartályt (forráspont -42°C) csatlakoztatunk az interakciós kamrához és a kamrát 200 g propánnal megtöltjük. Az egész edényt 10 PSI nyomás alá helyezzük nitrogéngázzal, keverés közben, 45 percen át. A szuszpenziót áteresztjük a Microfluidizeren 30 percig, 5000 PSI nyomással és 60 percig 14000 PSI nyomással. Az emulziót ezt követően egy 8 liter vizet tartalmazó edénybe tesszük át, 4°C-on jól összekeverjük és pozitív nyomás alkalmazásával 100 ml-es fiolákba töltjük, az anyagot 0,22 mikronos szűrőn átengedve. Ezután lefedjük és lezárjuk a fiolákat.
Hasonló módon más alacsony forráspontú anyagokat tartalmazó más emulziókat is készíthetünk a diszperz fázis változtatásával oly módon, hogy a nyomás és hőmérséklet elegendő legyen a diszperz fázis anyagának folyékony állapotában tartásához.
49. példa
A diszperz fázis bármilyen kémiai anyagból létrehozható, aminek a forráspontja standard nyomáskörülmények között a beadás után ultrahanggal vizsgálni kívánt szervezet testhőmérséklete alatt van. A 45. példa azt vizsgálja, hogyan válasszuk ki a diszperz fázis megfelelő anyagát az előállítási paraméterek és a kiválasztott kémiai anyag forráspontjának figyelembevételével.
Meghatározva, hogy standard nyomáskörülmények között a forráspont célszerűen körülbelül 37°C alatt van, azt találtuk, hogy a kémiai anyagokat az összes atom száma alapján kiválasztva jó módszert kapunk az ultrahang kontrasztosító szerként alkalmazható anyagok kiválasztására. Az alábbiakban a megfelelő kémiai anyagok felsorolását láthatjuk a bennük jelenlévő összes atom szerint sorbarendezve. Látható, hogy minden előnyös kémiai anyag
4-17 atomot tartalmaz.
Vegyületek felsorolása: forráspont °C-ban
Név Összes Molekula Mól - Forrás-
atom képlete tömep pont
bróm-metán 4 CH3Br 94,94 3,2
bróm-difluor-metán 5 CHBrF2 130,92 -14,15
klór-fluor-metán 5 CH2C1F 68,48 -9,15
bróm-trideuterio-metán 5 CD3Br 12 2,8
propándién-dion 5 C3O2 68,03 6,8
diklór-fluor-metán 5 CHC12F 102,92 8,9
metán-szelenol 5 CH4Se 95 12
difluor-jód-metán 5 CHF21 177,92 21,6
dibróm-difluor-metán 5 CBr2F2 209,82 22,79
triklór-fluor-metán 5 CC13F 137,7 23,65
·« ♦ «·» *·«· • · · · · · * ·· · « 9 ··· ·*··<·· ·· · • 9 ·· · *··
Név Összes Molekula Mól- Forrás
atom képlete tömeg pont
bróm-klór-fluor-metán 5 CHBrClF 147,37 36,11
2-klór-l,1-difluor-etén 6 C2HC1F2 98,48 -18,6
trifluor-metán-szelenol 6 CHF3Se 148,97 -14,5
klór-étén 6 C2H2C1 62,5 -13,9
oxalil- fluorid 6 C2F2O2 94,02 -2,7
formamid 6 CH3NO 45,04 2,18
2-bróm-l,1-difluor-etén 6 C2HBrF2 142,93 5,7
metán-tiol 6 CH4S 48,1 5,9
butadiin 6 C4H2 50,06 9
bróm-etén 6 C2H3Br 106,95 15,6
1,1-diklór-2,2-difluor-etén 6 C2C12F2 132,92 18,9
transz -1-bróm-2 - fluor-etilén 6 C2HBrF 124,94 19,8
bróm-metán 4 CH3Br 94,94 3,2
1,1-diklór-2,2-difluor-etén 6 C2C12F2 132,92 20
1,1-diklór-etén 6 C2H2C12 96,94 31,8
transz-1,2-diklór-fluor-etilén 6 C2HC12F 114,93 37
cisz-diklór-fluor-etilén 6 C2HC12F 114,93 37
1,1-diklór-2-fluor-etén 6 C2HC12F 114,93 37
metil-difluor-amin 7 CH3F2N 67,02 -16
foszforsav-metil-észter-difluor 7 CH3F2OP 100 -15,5
metil-amin 7 CH5N 31,06 -6,5
diklór-metil-borán 7 CH3BC12 96,75 11,5
tetraklór-1,2-difluor-etán 8 C2C14F2 203,83 -37,5
1,1-2-triklór-etán 8 C2H3C13 133,4 -24
1,1,1,2 -tetraklór-etán 8 C2H2C14 167,85 -16,3
1-klór-l,1-difluor-etán 8 C2H3C1F2 100,5 -9,8
• ♦ · ♦ · • · · * · · «··· • » · · · ·
99 ff t ·«« • ·*«··« * · ·♦ * *· « ···
Név Összes Molekula Mól - Forrás -
atom képlete tömeq- pont
1,2-dibróm-1,1-diklór-etán 8 C2H2Br2Cl 2256,75 1,78
1,1-diklór-tetrafluor-etán 8 C2C12F4 170,92 3
1,1,2-trifluor-etán 8 C2H3F3 84,04 3
1,2-diklór-tétrafluor-etán 8 C2C12F4 170,92 3,5
tetrafluor-(metil-metil-amino) 8 C2HF4N 115,03 5
butenin 8 C4H4 52,08 5,11
2-klór-l,1,1-trifluor-etán 8 C2H2C1F3 118,49 6
fluor-karbonil-trifluor-
-metil-szülfán 8 C2F4OS 148,08 8
klór-metil-szilán 8 CH5C1SÍ 80,59 8
1,2-difluor-etán 8 C2H4F2 66,05 10
klór-etán 8 C2D5C1 64,51 12
pentafluor-jód-etán 8 C2F51 245,92 12,5
2-diazo-l,1,-trifluor-etán 8 C2HF3N2 110,04 13
1-klór-l-fluor-etán 8 C2H4C1F 82,31 16
1,1,2 -tetraklór-etán 8 C2H2C14 167,85 16,3
1,1,2-triklór-etán 8 C2H3C13 133,4 24
2-brőm-1,1,1-trifluor-etán 8 C2H2BrF3 162,94 26
klór-metil-trifluor-szilán 8 CH2C1F3SÍ 134,56 26
1,2-difluor-etán 8 C2H4F2 66,05 30,7
2-klór-l,1-difluor-etán 8 C2H3C1F2 100,05 35,1
tetraklór-1,2-difluor-etán 8 C2C14F2 203,83 37,5
bróm-pentauterio-etán 8 C2BrD5 114 38
dimetil-szilán 9 C2H8S1 60,1 -20
pentafluor-ciklopropán 9 C3HF5 132,03 -9
• * · · ·
- 66 - • · • · 9 * · ·*·· ♦ · · * · · · 9· « ··* • · 4 · ·« · * ·«
Név Összes Molekula Mól - Forrás -
atom képlete tömecr pont
difluor-metil-trifluor-metil-
-szulfid 9 C2HF5S 152,08 0.8
1,1,2,3,3-pentafluor-propén 9 C3HF5 132,03 1,8
klór-pentafluor-ciklopropán 9 C3C1F5 166,48 3
germitacetilén 9 C2H4Ge 100,64 3,85
transz-1,1,2,3 -tetrafluor-
-ciklopropán 9 C3H2F4 114,04 6
2-klór-pentafluor-propén 9 C3C1F5 166,48 6,7
3-klór-pentafluor-propén 9 C3C1F5 166,48 7,3
1-klór-pentafluor-propén 9 C3C1F5 166,48 8
fluor-metil-metil-éter 9 C2H5FO 64,06 19
bróm-pentafluor-ciklopropán 9 C3BrF5 210,93 20,5
viniloxi-acetilén 9 C4H40 68,08 22
2-klór-propén 9 C3H5C1 76,53 22,6
cisz-transz -1-klór-1,2,2,3-
-tetrafluor-ciklopropán 9 C3HC1F4 148,49 24,5
3-bróm-pentafluor-propén 9 C3BrF5 210,93 26,5
2,2-diklór-l,1,1-trifluor-etán 9 C2HC13F3 152,93 27
furán 9 C4H40 68,08 31
1-klór-propén 9 C3H5C1 76,53 32,1
2-klór-vinil-trifluor-szilán 9 C2H2C1F3SÍ146,57 33
cisz-1,1,2,3-tetrafluor-
-ciklopropán 9 C3H2F4 114,04 34
3-bróm-1,1,3-tetrafluor-propén 9 C3HBrF4 192,94 34
etán-tiol 9 C2H6SÍ 62,13 35
dimetil-szülfid 9 C2H6S 62,13 36
« ··♦
Név Összes Molekula Mól- Forrás-
atom képlete tömecr pont
(klór-fluor-metil)-trifluor-
-metil-szulfid 9 C2HC1F4S 168,54 37
1-t-klór-propán 9 C3H5C1 76,53 37,2
buta-1,3-dién 10 C4H6 54,09 -4,6
1,5-dikarbaclosotriborán 10 C2H5B3 61,49 -3,7
ómega-nitrozo-perfluor-
-propion-nitril 10 C3F4N2O 156,04 2
pentafluor-propionaldehid 10 C3HF5O 148,03 2
1,1-difluor-buta-1,3-dién 10 C4H4F2 90,07 3,5
metil-vinil-éter 10 C3H6O 58,08 5
hexafluor-buta-1,3-dién 10 C4F6 162,03 5,8
bút -1- in 10 C4H6 54,09 7,9
1-deutero-l-bután 10 C4H5D 55,1 8
metilén-ciklopropán 10 C4H6 54,09 8,8
buta-1,2-dién 10 C4H6 54,09 10,84
2-fluor-buta-1,3-dién 10 C4H5F 72,08 11,5
1H-pentafluor-bút -1- in 10 C4HF5 144,04 12
pentafluor-aceton 10 C3HF5O 148,03 13,5
difluor-amino-etán 10 C2H5F2N 81,07 14,9
tetra-B-fluor-B,B'-etén-diil-
-bisz-borán 10 C2H2B2F4 123,65 15
cisz-l-fluor-1,3-butadién 10 C4H5F 72,08 15,6
transz -1- fluor-1,3-butadién 10 C4H5F 72,08 16
etil-amin 10 C2H7N 45,08 16,6
dimetil-főszfin 10 C2H7P 62,05 20
»··· ν ·* *>·· ···· • · » · · · · · 99 · · ·* • · e··· · * · · ·* · ·· *· ···
Név Összes Molekula Mól - Forrás-
atom képlete tömeg pont
N-metil-imino-schwefel-
-tetra-fluorid 10 CH3F4NS 137,1 21,8
metil-schwefel-pentafluorid 10 CH3F5S 142,09 26
but-2-in 10 C4H6 54,09 26,97
bróm-pentafluor-aceton 10 C3BrF5O 226,93 31
bróm-dimetil-borán 10 C2H6BBr 120,78 31,75
1-klór-2,3,3,4,4-pentafluor-
-ciklobutén 10 C4C1F5 178,49 33
bisz-trifluor-metil-díszülfid 10 C2F6S2 202,13 34
( + ) (1)1,2-epoxi-propán 10 C3H6O 58,08 34,23
etil- szilán 11 C2H8SÍ 60,17 -14
1,1,1-trifluor-propán 11 C3H5F3 98,07 -13
2 - fluor-propán 11 C3H7F 62,09 -11
perfluor-metoxi-acetil-fluorid 11 C3F6O2 182,02 -9,7
etil-trifluor-szilán 11 C2H5F3SÍ 114,14 -4,4
1-fluor-propán 11 C3H7F 62,09 -3
2,2-difluor-propán 11 C3H6F2 80,08 -0,6
1,1,1,3,3,3-hexafluor-propán 11 C3H2F6 152,04 -0,5
perfluor-ciklobutanon 11 C4F6O 178,03 1
1,1,1,2,2,3-hexafluor-propán 11 C3H2F6 152,04 1,2
2-klór-heptafluor-propán 11 C3C1F7 204,47 2,2
dideuterio-dimetil-germán 11 C2H6D2Ge 106,69 6,5
1,1-difluor-propán 11 C3G6F2 80,08 7
etil-trideutério-germán 11 C2H5D3Ge 107,69 11,3
diszilanil-metán 11 CH8SÍ2 76,25 14
1-klór-1,1,2,2-tetrafluor-propán 11 C3H3C1F4 150,5 19,93
• ·
Név Összes Molekula Mól- Forrás-
atom képlete tömeg pont
trif luor-szilil-dimeti’l-amin 11 C2H6F3NSÍ 129,16 21
etilidén-metil-amino 11 C3H7N 57,1 27,5
diszilanil-metán 11 CH8SÍ2 76,25 28
divinil-éter 11 C4H6O 70,09 28
1,1,1,3 -tetrafluor-propán 11 C3H4F4 116,06 29,4
l-szila-3-germapropán 11 CH8GeSI 120,75 30
2-klór-l,1,1-trifluor-propán 11 C3H4C1F3 132,51 30
2-metil-bút-1-én-in 11 C5H6 66,1 32
bisz-trifluor-szilil-diklór-metán 11 CC12F6SÍ2 253,08 34
1,2-diklór-hexafluor-propán 11 C3C12F6 220,93 34,8
2-klór-propán 11 C3H7C1 78,54 34,8
etil-vinil-éter 11 C2H80 72,11 35
3-metilén-oxetán 11 C4H60 70,09 35
2-klór-2-fluor-propán 11 C3H6C1F 96,53 35,2
bisz-trifluor-szilil-metán 11 CH2F6S12 184,19 35,2
klór-dimetil-szilán 11 C2H7C1SÍ 94,62 35,7
1,3-diklór-hexafluor-propán 11 C3C12F6 220,93 36,1
bisz-trifluor-szili!-klór-metán 11 CHC1F6SÍ2 218,63 37
heptafluor-1-nitrozo-propán 12 C3F7NO 199,03 -9,5
1,1,2,2,3-pentafluor-3-trifluor- 12 C4F8 200,03 -9
-metil-ciklopropán
2-metil-propán 12 C4H8 56,11 -6,9
oktafluor-ciklobután 12 C4F8 200,03 -6,42
but-l-én 12 C4H8 56,11 -6,3
1,1,2,2-tetrafluor-2-trifluor-
-metoxi-etán 12 C3HF7O 186,03 -2
• · · · «
Név Összes Molekula Mól- Forrás-
atom képlete tömecr pont
cisz-oktafluor-butén-(2) 12 C4F8 200,03 0,4
metil-ciklopropán 12 C4H8 56,11 0,7
but-2-t-én 12 C4H8 56,11 0,88
butén-(2) 12 C4H8 56,11 1
heptafluor-butironitril 12 C4F7N 195,04 1
oktafluor-bút-2-én 12 C4F8 200,03 1,2
1,1-difluor-but-l-én 12 C4H6F2 92,09 3,71
bút -2-c-én 12 C4H8 56,11 3,72
oktafluor-but-l-én 12 C4F8 200,03 4,8
1,1,1,4,4,4-hexafluor-2-butén 12 C4H2F6 164,05 5,4
trifluor-metil-etil-éter 12 C3H5F3O 114,07 5,5
2H,3H-hexafluor-but-2-t-én 12 C4H2F6 164,05 6
3,3,3-trifluor-2-metil-propén 12 C4H5F3 110,08 6
etil-metil-éter 12 C3H8O 60,1 6,6
2H-heptafluor-butén-(1) 12 C4HF7 182,04 10
ciklobután 12 C4H8 56,11 12
pentafluor-2-metil-propén 12 C4H3F5 146,06 12,8
metil-vinil-szilán 12 C3H8SÍ 72,18 13,7
1,1,1-trifluor-but-2-t-én 12 C4H5F3 110,08 20
1,1,1-trifluor-bút-2-t-én 12 C4H5F3 110,08 20
allil-trifluor-szilán 12 C3H5F3SÍ 126,15 21
1,1,2-trifluor-2-trifluor-
-metil-ciklopropán 12 C4H2F6 164,05 21,5
1,1,2-trifluor-1-klór-2 -
-trifluor-metoxi-etán 12 C3HC1F6O 202,48 23
heptafluor-propán-1-tiol 12 C3HF7S 202,9 23,7
• · « ·*··♦· < * *
71 -
Név Összes Molekula Mól - Forrás
atom képlete törne cr pont
(2-bróm-l,1,2,2 -tetrafluor-
-etil)-trifluor-metil-éter 12 C3BrF7O 264,93 24
ciklopropil-szilán 12 C3H8SÍ 72,18 26,8
3,3-difluor-2-metil-propén 12 C4H6F2 92,09 28,1
1,1,2,2-tetrafluor-tiil-difluor-
-metil-éter 12 C3H2F6O 168,04 28,5
2,2,2-trifluor-etil-difluor-
-metil-éter 12 C3H3F5O 150,05 29
1,1,1-trifluor-2-metoxi-etán 12 C3H5F3O 114,07 31
2-klór-heptafluor-bút-2-én 12 C4C1F7 216,49 32,2
pentafluor-nitro-acetón 12 C3F5NO3 193,03 32,6
2H,3H-hexafluor-but-2-c-én 12 C4H2F6 164,05 33,2
2 -klór-3H-hexafluor-bút-2-én 12 C4HC1F6 198,5 34,4
tetra-B-fluor-B,B'-etándiil-
-bisz-borán 12 C2H4B2F4 125,67 35
etil-trifluor-metil-szülfid 12 C3H5F3S 130,13 35
metil-(1,1,2,2 -tetrafluor-
-etil)-éter 12 C3H4F4O 132,06 36,5
(klór-difluor-metil)-(2,2,2-
-trifluor-etil)-éter 12 C3H2C1F5O 184,49 37
1,1,2-trifluor-1,2-diklór-2-
-trifluor-metoxi-etán 12 C3C12F6O 236,93 37
1-nitrozo-2-trifluor-metoxi -
-tetrafluor-etán 13 C3F7NO2 215,03 -10
nonafluor-2-azabután 13 C3F9N 221,03 -3,8
trimetil-amin 13 C3H9N 59,11 3,5
• · · · · ·
Név Összes Molekula Mól- Forrás-
atom képlete tömecr pont
3,3-dimetil-ciklopropén 13 C5H8 68,12 18
penta-1,4-dién 13 C5H8 68,12 24
3-metil-but-l-in 13 C5H8 68,12 26
3-metil-ciklobutén 13 C5H8 68,12 27,5
trifluor-metanozo-2,2,2-
-trifluor-etán 13 C3H2F6N2 180,05 28
2-metil-buta-l,3-dién 13 C5H8 68,12 30
alfa-nitrozo-perfluor-
-izobutironitril 13 C4F6N2O 206,05 31
izopropil-amin 13 C3H9N 59,11 31,7
2-metoxi-perfluor-propán 13 C4H3F5O 162,06 32
dimetil-etil-szilán 13 C4H8SÍ 84,19 32
1,1,2,2-tetradeutero-spiropentán 13 C5H4D4 72,14 33
dimetoxi-szilán 13 C2H8O2SÍ 92,17 33,5
izopropenil-metil-éter 13 C4H8O 72,11 34
tere-butil-szilán 13 C4H12SÍ 88,22 34,4
spiropentán 13 C5H8 68,12 35
3,4,4-trifluor-izoprén 13 C5H5F3 122,09 35
1-metil-ciklobutén 13 C5H8 68,12 37
2-metil-propán 14 C4H10 58,12 -13,3
dekafluor-bután 14 C4F10 238,03 -1,7
1-deuterio-bután 14 C4H9D 59,13 -0,5
bután 14 C4H10 -0,5
perfluor-etoxi-acetil- fluorid 14 C4F8O2 232,3 0
trimetil-szilán 14 C3H10SÍ 74,2 6,7
« ·
- 73 - • · · ·« e *······ · « • · *
Név Összes Molekula Mól - Forrás
atom képlete tömecr pont
trifluor-metil-pentafluor-2-
-oxa-propil-keton 14 C4F8O2 232,03 8
2-fluor-2-metil-propán 14 C4H9F 76,11 11
pentafluor-etil-tetrafluor-
-etilidén-amin 14 C4F9N 233,04 12,8
2-trifluor-metil-propán 14 C4H7F3 112,09 13
perfluor-2-aza-pentén-(2) 14 C4F9N 233,04 13,2
fluor-trímetil-szilán 14 C3H9FSÍ 92,19 16
1,1,1-trifluor-bután 14 C4H7F3 112,09 16,74
dimetil-vinil-borán 14 C4H9B 67,93 17,1
trisz-(trifluor-metil)-
-germánium-fluorid 14 C3F10Ge 298,61 19,1
fluor-trímetil-szilán 14 C3H9FSÍ 92,19 20
propil-szilán 14 C3H10SÍ 74,2 21,3
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-metil-
-propán 14 C4H4F6 166,07 21,5
2-fluor-bután 14 C4H9FF 76,11 24
1,1,1,4,4,4-hexafluor-bután 14 C4H4F6 166,07 24,5
metoxi-dimetil-borán 14 C3H9BO 71,91 24,6
trifluor-propil-szilán 14 C3H7F3SÍ 128,17 25
deuterio-trimetil-germán 14 C3H9DGe 119,71 26
trimetil-germán 14 C3H10Ge 118,7 26
trimetil-hidroxi-amin 14 C3H9NO 75,11 30
2,2-difluor-bután 14 C4H8F2 94,1 30,92
1-fluor-bután 14 C4H9F 76,11 31
Név Összes Molekula Mól- Forrás-
atom képlete tömecr B.pnt
trisz-(trifluor-metil)-
-germánium-klorid 14 C3ClF9Ge 315,06 37
nonafluor-1-nitrozo-bután 15 C4F9NO 249,04 16
3-metil-bút-1-én 15 C5H10 70,13 20
1,1-dimetil-ciklopropán 15 C5H10 70,13 20
3-metil-bút-1-én 15 C5H10 70,13 20
1,1-dimetil-ciklopropán 15 C5H10 70,13 20,6
dekafluor-ciklopentán 15 C5F10 150,04 22,48
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-nitrozo-
-2-trifluor-metil-propán 15 C4F9N0 249,04 24
±-transz-l,2-dimetil-ciklopropán 15 C5H10 70,13 28,2
1,2-dimetil-ciklopropán 15 C5H10 70,13 28,8
pent-l-én 15 C5H10 70,13 29
l-nitrozo-4-monohidro-
-oktafluor-bután 15 C4HF8NO 231,05 30
trifluor-ecetsav-(bisz-
-trifluor-metil-amid) 15 C4F9NO 249,04 30
izopropil-metil-éter 15 C4H10O 74,12 30,77
2-metil-bút-1-én 15 C5H10 70,13 30,95
perfluor-propil-metil-éter 15 C4H3F7O 200,06 34
dietil-éter 15 C4H10O 74,12 34,6
etil-ciklopropán 15 C5H10 70,13 35,8
metil-ciklobután 15 C5H10 70,13 36
pent-2-én 15 C5H10 70,13 36,15
pent-2-c-én 15 C5H10 70,13 36,55
cisz-1,2-dimetil-ciklopropán 15 C5H10 70,13 37,03
• ··
Név Összes Molekula Mól- Forrás-
atom képlete tömecr pont
2-metil-bút-2-én 15 C5H10 70,13 37,2
béta-nitrozo-nonafluor-
-dietil-éter 16 C4F9NO2 265,04 15
salétromsossav etilészter 16 C2H5NO2 75,07 17,4
perfluor-dietil-amin 16 C4F11N 271,03 23,9
perfluor-2-aza-pentán 16 C4F11N 271,03 24,3
4-metil-pent-4-sav-nitril 16 C6H9N 95,14 30
butil-difluor-borán 16 C4H9BF2 105,92 35
etil-dimetil-amin 16 C4H11N 73,14 36,4
3,3-dimetil-bút-1-in 16 C6H10 82,15 37
2,2-dimetil-propán 17 C5H12 72,15 0,95
(-)(S)-l-fluor-2-metil-bután 17 C5H11F 90,14 14,1
(-)(R)-klór-pentain 17 C5H11C1 106,59 24,7
tetrametil-ónhidrid 17 C4H12Sn 178,83 26
2-metil-bután 17 C5H12 72,15 27,85
nonafluor-2-trifluor-metil-bután 17 C5F12 288,04 30,12
tetrakisz-(trifluor-metil)-germán 17 C4F12Ge 348,61 31,7
pentán 17 C5H12 72,15 36
50. példa
Előnyösen a diszperz fázis bármely olyan kémiai anyagból létrehozható, aminek a forráspontja a beadás után ultrahanggal vizsgálni kívánt szervezet testhőmérséklete alatt van. A 45. példa azt tárgyalja, hogyan válasszuk ki a diszperz fázis megfelelő anyagát az előállítási paraméterek és a kiválasztott anyag forráspontjának figyelembevételével.
A pentán (dodekahidropentán) és perfluor-oktán (dodekafluor-pentán) forráspontja 36-37°C és 28-29°C, megfelelőleg. Ez egy kitűnő hőmérsékleti tartomány a diszperz fázisnak alkalmas kémiai anyagok kiválasztására. Ezért az olyan kémiai anyagok, amelyek 5 szénatomot és változó számú hidrogén- és fluoratomot tartalmaznak, 28-37°C közötti forráspontúak és megfelelőek a diszperz fázis anyagaként. Az alábbiakban felsorolunk néhány olyan kémiai anyagot, amelyek öt szénatomot és változó számú hidrogén- és fluoratomot tartalmaznak, a C5XxFy általános képlet szerint:
5.5- difluor-ciklopentadién, 1- fluor-3-metilén-cikiobután, 2H-fluorinium; (fluor-metilén)-ciklobután; ciklobutil-fluor-
-metilén; 2-fluor-2,4-ciklopentadién-1-il; (delok-2,3,4,5,6)-2H-fluorinium, ion(-l); 6-fluornia-biciklo(3.1.0)hexán; 6-Fluoronia-biciklo(3.1.0)hex-2-én-hidroxid, belső só; 1,3-pentadién-1-il-ilidén-fluorin(2+); 1,3-pentadién, fluorin komplex; Fluoránium;
4-fluor-ciklopentin; 3-(trifluor-metil)-ciklobutén; 1,1,2,2,3,3-hexafluor-ciklopentán; fluor-triciklo(1.1.1.01,3)pentán, ion(l-); fluor-spiro(2.2)pentán, ion(-l); fluor-triciklo(1.1.01.3)pentán;
1.2- difluor-ciklopentán, transz; 1,1-difluor-3-metilén-ciklobután; 2 - fluor-1,3-ciklopentadién; 1- fluor-1,3-ciklopentadién;
1.3- difluor-biciklo(1.1.1)pentán; 1,2,3,4,5-pentafluor-1,3 -ciklopentadién, dimer; 1,2,3,4-tetrafluor-l,3-ciklopentadién;
1.2.3.4.5- pentafluor-1,3-ciklopentadién; 1,2,3,4,5-hexafluor-ciklopentén; 1,1,2,2,3-pentafluor-3 -(trifluor-metil)-ciklobután;
3,3,4,4-tetrafluor-l-metil-ciklobutén; 1-fluor-l-metil-ciklobután; 2,2,3,3 -tétrafluor-biciklo(2.1.0)pentán; 3,3-difluor-ciklopentén;
- fluor-1,3-ciklopentadién, 2 -(difluor-metilén)-1,1,3,3-tetra77 fluor-ciklobután; 1,1,2,2,4,4-hexafluor-spiro(2.2)pentán;
1-fluor-biciklo(1.1.1)pentán; 4,4-difluor-ciklopentén; (difluor-metilén)-ciklobután; 1,1-difluor-2-metilén-ciklobután; 1,1-difluor-spiro(2.2)pentán; 1,1,3,3 -tetrafluor-2-metilén-ciklobután;
-(difluor-metilén)-1,1-difluor-ciklobután; 1,1,4,4 -tetrafluor-spiro(2.2)pentán; 1,1-bisz(trifluor-metil)-ciklopropán; 1,1,2,2-tetrafluor-spiro(2.2)pentán; (trifluor-metil)-triciklo- (1.1.0.02.4)bután; 1,2-difluor-spiro(2.2)pentán; fluor-spiro(2.2)pentán; 1- (trifluor-metil)-biciklo(1.1.0)bután;
1.2- difluor-ciklopentán; (1,1,2 -trilfluor-etil)-cisz-ciklopropán;
(1,1-difluor-etil)-ciklopropán; (1,2,2-trifluor-etil)-ciklopropán;
(2,2-difluor-etil)-ciklopropán; (2-fluor-etil)-ciklopropán;
1-fluor-2,2-dimetil-ciklopropil; 1-fluor-2,3-dimetil-ciklopropil;
(trifluor-metil)-cisz-ciklobután; trimetil-fluoriranium;
1-fluor-ciklopentilium; 1,1-difluor-2-metil-2-(trifluor-metil)-ciklopropán; (la,fluor-2a,3a-dimetil)-ciklopropán; (l-a,fluor2β,3S-dimetil)-ciklopropán; l-etil-2-fluor-ciklopropán; 1-etil-2-fluor-ciklopropán; la,fluor-2a,3fi-dimetil-transz-ciklopropán;
1.1.2- trifluor-2 -(trifluor-metil)-ciklobután; 1-(difluor-metil)-1-fluor-2-metil-ciklopropán-transz; 1-(difluor-metil)-1-fluor-2-metil-ciklopropán-cisz; 1,1,2,2,3-pentafluor-3-metil-ciklobután; 1,1,2,3-tetrafluor-2-(trifluor-metil)-ciklobután; (2-fluor-etenil)-ciklopropán; (1-fluor-etenil)-ciklopropán; 5,5difluor-biciklo(2.1.0)pentán; 1,4,4-trifluor-3-metilén-ciklobutén; 2-etinil-l,1-difluor-ciklopropán-homopolimer; 3-(difluormetilén)-1,1-difluor-ciklobután; 1,1,2-tirlfuor-2-(trifluor-vinil)-ciklopropán; 1-fluor-ciklopentán; 2-etil-l-ciklopropán-
-1-difluor; 3,3-difluor-1-(pentafluor-etil)-ciklopropén;
- 78 l-metil-2-(trifluor-metil)-ciklopropán; l-metil-2-(trifluor-metil)-ciklopropán-transz; l-metilén-2-(trifluor-metil)ciklopropán; 1,1,2,2,3,3,4,5-oktafluor-ciklopentán; 1-(difluor-metil)-1-fluor-2-metil-ciklopropán-cisz; 1-(difluor-metil)-1- fluor-2-metil-ciklopropán-transz; 1,1,2,2,3,3,4-heptafluor-ciklopentán; 1,2,4,5,5-pentafluor-1,3-ciklopentadién-dimer;
1.2.3.5.5- pentafluor-1,3-ciklopentadién; 1,2,3,5,5-pentafluor-1,3-ciklopentadién; 1,2,4,5,5-pentafluor-1,3-ciklopentadién;
1.2.3.4.5- pentafluor-ciklopentán-sztereoizomer; 1,1,2,3,4,5-hexafluor-ciklopentán-sztereoizomer; 3 - fluor-1-metil-ciklobutén; 1,4,5,5-tetrafluor-ciklopentén; 3,3,4,4-tetrafluorciklopentén; 3,3,4,4,5-pentafluor-ciklopentén; 1,4,4,5,5-pentafluor-ciklopentén; 1,3,3,4,4,5-hexafluor-ciklopentén;
(2,2,2-trifluor-etil)-ciklopropán; 1,1,2,3,3,4,5-heptafluor-ciklopentán; 2,3,3-trifluor-1-(trifluor-metil)-ciklobutén;
1.2.3.3.4.5.5- heptafluor-ciklopentén; 1,2,3,3,4,4,5-heptafluor-ciklopentén; 3,3,4,4-tetrafluor-1-(trifluor-metil)-ciklobutén;
1.3.3.4.4.5.5- heptafluor-ciklopentén; 2-fluor-1,1-dimetil-ciklopropán; 1,1,2,2,3,4,5-heptafluor-ciklopentán; 1,1,2,2-tetrafluor-3-(trifluor-metil)-ciklobután; fluor-ciklopentán;
1.2.3.3.4.5- hexafluor-ciklopentén-transz; 1,1-difluor-ciklopentán; 1,1,2,3,3,4,5-heptafluor-ciklopentán-sztereoizomer;
1.1.2.3.3.4.5- heptafluor-ciklopentán-sztereoizomer;
1.1.2.3.3.4.5- heptafluor-ciklopentán-cisz,cisz; 1,3,3,4,5,5-
-hexafluor-ciklopentén; 1,2,3,3,4,5-hexafluor-ciklopentén-cisz;
1.1.2.3.4.5- hexafluor-ciklopentán-sztereoizomer; 1,1,2α,3α,4β,5α-hexafluor-ciklopentán; 1,1,2,3,4,5-hexafluor-ciklopentán-sztereoizomer; 1,3,4,4,5,5-hexafluor-ciklopentén; 3,3,4,4,5,5- 79 -hexafluor-cikiopentén; 1,2,3,4,5-pentafluor-ciklopentén;
1.3.4.5.5- pentafluor-ciklopentén,· 1,1,2,2,3,3,4,5-oktafluorciklopentán; 1,1,2,2,3,4,4,5-oktafluor-ciklopentán; 1,1,2,3,4,5-hexafluor-ciklopentán; 2-etenil-1,1-difluor-ciklopropán; 1,1-difluor-2,3-dimetil-ciklopropán-transz; 1,1-difluor-2,3-dimetil-ciklopropán-cisz; 1,1,2,2-tetrafluor-3-metilén-ciklobután;
1.1.2.2.3.4- hexafluor-3 -(trifluor-metil)-ciklobutén; nonafluor-ciklopentán; 1,1,2,2-tetrafluor-3-metil-ciklobutén; 1,2-bisz-
-(trifluor-metil)-ciklopropán; 1,3,3,4,4-pentafluor-2-metil-ciklobutén; 1,1-difluor-2,3-dimetil-ciklopropán; 1-metil-l-(trifluor-metil)-ciklopropán; 1,1-difluor-2,2-dimetil-ciklopropán; 1,3,4,4,4-pentafluor-3 -(trifluor-metil)-1-butin;
1.1.2.3.4.5.5.5- oktafluor-1,3-pentadién; 1,2,3,3,4-pentafluor-4-(trifluor-metil)-ciklobutén; 1,1,2,3,4,5,5,5-oktafluor-1,3 -pentadién; oktafluor-spiro(2.2)pentán; oktafluor-pentadién;
1.1.4.4.4- pentafluor-3 -(trifluor-metil)-1,2-butadién;
1.1.3.4.4.5.5.5- oktafluor-1,2-pentadién; pentafluor-(trifluor-vinil)-ciklopropán; 1,1,2,3,4,5,5,5-oktafluor-1,3-pentadién;
1.1.2.3.3.4.5.5- oktafluor-1,4-pentadién; 3,3-difluor-1,2-bisz-
-(trifluor-metil)-ciklopropén; oktafluor-cikiopentén; 1,1,2,4,4-pentafluor-3 -(trifluor-metil)-1,3-butadién; 1,3,3,4,4-pentafluor-2-(trifluor-metil)-ciklobutén; 1,1,1,4,4,5,5,5-oktafluor-2-pentin; 1,1,1,2,3,4,4,5,5,5 -dekafluor-2-pentán; 1,1,3,3,4,4,4-heptafluor-2-(trifluor-metil) -1-bútén; 1,1,2,3-tetrafluor-2,3 bisz-(trifluor-metil)-ciklopropán-cisz; 1,1,2,3-tetrafluor-2,3 bisz-(trifluor-metil)-ciklopropán-transz; 1,1,1,2,3,4,4,5,5,5-dekafluor-2-pentén; pentafluor(pentafluor-etil)-pentafluor-ciklopropán; 1,1,2,3-tetrafluor-2,3-bisz-trifluor-metil)-ciklo80 propán; 1,1,2,2-tetrafluor-3,3-bisz(trifluor-metil)-ciklopropán; dekafluor-ciklopentán; 1,1,1,2,3,4,4,5,5,5-dekafluor-2-pentén;
1,1,1,2,4,4,4-heptafluor-3 -(trifluor-metil)-2-bútén;
1,2,2,3,3,4,4,5,5,5-dekafluor-pentilidén; 1,1,2,3,4,4,4-heptafluor-3 -(trifluor-metil)-1-butén; dekafluor-pentén; heptafluor-(tifluor-metil)-ciklobután; 1,1,2,3,3,4,4,5,5,5-dekafluor-1-pentén; dekafluor-ciklopentán; 2,3,4,4-tetrafluor-2-ciklobutén-1-on; tetrafluor-furán; tetrakisz-(trifluor-metil)-szilán,· trifluor-(nonafluor-butil)-szilán; 1,1,1,2,2,4,5,5,5-nonafluor-pentán; 1,1,1,2,2,3,5,5,5-nonafluor-pentán; 1,1,1,2,2,3,3,4,5-nonafluor-pentán; 1,1,1,2,3,3,5,5,5-nonafluor-pentán; 1,1,3,3,3-hexafluor-2-metil-2 -(trifluor-metil)-propán; 1,1,1,2,4,4-hexafluor-2-(trifluor-metil)-bután; 1,1,2,2,3,3,4,4,5-nonafluor
-pentán; 1,1,4,4,4-hexafluor-2-(trifluor-metil)-bután;
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2,2-dimetil-propán; 1,1,3,3,5,5-hexafluor-pentán; 1,1,1,2,3,3-hexafluor-2-metil-bután; hexafluor-pentán;
1,2,3,3,4,5-hexafluor-pentán; 2 -(difluor-metil) -1,1,1,2-
-tetrafluor-bután; 1,1,1-trifluor-2-(trifluor-metil)-bután;
4,4,4-trifluor-3 -(trifluor-metil)-bután-1-13C, 1,1,1,5,5,5
-hexafluor-pentán; 1,1,1,2,3,3-hexafluor-pentán; 2,2,3-trifluor-pentán; 2,2,4-trifluor-pentán; 1,1,1-trifluor-2-metil-bután;
1,1,1-trifluor-2-metil-bután;
1,3,3-trifluor-2-metil-bután;
1,1,1-trifluor-2-metil-bután;
1,2,2 -trifuor-3-metil-bután;
2,2,3-trifluor-3-metil-bután;
1,1,2-trifluor-3-metil-bután;
1,1,2-trifluor-pentán; 1,1,1-trifluor-2,2-dimetil-propán; 1,1,1-
-trifluor-pentán; 1,1,1-trifluor-3-metil-bután; (nonafluor-bútil)-szilán; dimetil-bisz(trifluor-metil)-szilán; (difluor-metil)
-(fluor-metil)-metil-(trifluor-metil)-szilán; bisz(difluor81
-metil)-bisz(fluor-metil)-szilán; (3,3,3-trifluor-2-(trifluor-metil)-propil-szilán; trimetil-(trifluor-metil)-szilán;
trifluor-(1-metil-propil)-szilán; (difluor-metil)-(fluor-metil)-dimetil-szilán; trisz-(fluor-metil)-metil-szilán; (1,1-dimetil-etil)-trifluor-szilán; trifluor-(2-metil-propil)-szilán; [metil-(3,3,3-trifluor-propil)]-szilán; bútil-trifluor-szilán.
51. példa
Előnyösen, a diszperz fázis bármely olyan kémiai anyagból létrehozható, aminek a forráspontja a beadás után ultrahanggal vizsgálni kívánt szervezet testhőmérséklete alatt van. A 45. példa azt tárgyalja, hogyan válasszuk ki a diszperz fázis megfelelő anyagát az előállítási paraméterek és a kiválasztott anyag forráspontjának figyelembevételével.
A fluorozott szénhidrogének alacsony toxicitásuk, jó emulzifikációs tulajdonságaik és jó vízoldékonyságuk miatt tartós mikrobuborékokat képezve különösen megfelelő kémiai anyagok diszperz fázis céljára:
1,2,2-trisz(trifluor-metil)-propán · 2,2-bisz(trifluor-metil)-propán · 2-metil-2-(trifluor-metil)-propán · tetrakisz(trifluor-metil)-szilán · metil-trisz(trifuor-metil)-szilán · bisz(trifluor-metil)-dimetil-szilán · trifluor-metil-trimetil-szilán • 1,1-bisz(trifluor-metil)-2,2,3,3-tetrafluor-ciklopropán · 1,1-bisz(trifluor-metil)-ciklopropán · 1,1-bisz(trifluor-metil)-2,2-difluor-ciklopropán · 1,1-dimetil-(-2,2,3,3)-tetrafluor-ciklopropán · 2,2-difluor-l-metil-l-trifluor-metil-ciklopropán · 1,2-bisz(trifluor-metil)-1,2,3,3-tetrafluor-ciklopropán (cisz+transz) • 1,2-bisz(trifluor-metil)-1,2-difluor-ciklopropán (cisz+transz) *··· ···· • · • · ·· • 1,2-bisz(trifluor-metil)-3,3-difluor-ciklopropán · 1,2-bisz(trifluor-metil)-ciklopropán (cisz+transz) 1,1,2,2,4,4,5,5-oktafluor-spiro[2.2]pentán · 1,1,2,2-tetrafluor-spiro[2.2]pentán ·
1,1,4,4-tetrafluor-spiro[2.2]pentán · 1,1,5,5-tetrafluorspiro [2 . 2] pentán 3,3,4,5-tetrafluor-furár · trisz(trifluor-metil)-foszfin · 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5-dekafluor- -ciklopentán ·
1,2,2,3,4,4,5,5-oktafluor-biciklo[1.1.1]pentán · 2,2,4,4,5,5-
-hexafluor-biciklo[1.1.1]pentán · 1,2,2,3,4,4-hexafluor-biciklo[1.1.1]pentán · 1,2,2,3-tetrafluor-biciklo[1.1.1]-pentán -
2,2,3,3-tetrafluor-biciklo[1.1.1]pentán 1,2,2,3,3,4,4-pentafluor-1-trifluor-metil-ciklobután, 2,2,3,4,4-pentafluor-1-trifluor-metil -biciklo [1.1.0]bután, 2,2,4,4-tetrafluor-1-tri-fluor-metil-biciklo[1.1.0]bután · biciklo [2.1.0]pentán.
52. példa
A következő emulziókat állítottuk elő és vizsgáltuk a 18. példában ismertetett módszerekkel.
Minden oldat 2%-os sóoldat. Minden vegyületből 0,1 cm3-t 5 cm3 sóoldattal diszpergáltunk, 25 átnyomással. A keverék 1,0 mles részét egy 1,2 μιη-es szűrőn át rögtön egy 1000 ml vizet tartalmazó 37°C vízfürdőbe injektáltuk. A kapott visszaszórást Hewlett-Packard 77020A ultrahang rendszer segítségével regisztráltuk 5.0 mHz-nél.
• ♦ · • « • · ·· ·«·« · « ·· • ·· • ··
Kémiai anvaa F, p. (’C) Gőznyomás mól- 1 yieqmaradási Intenzitási
törne q aránvszám aránvszám
sóoldat +
levegő 1 0,0
nonán 151 10 mmHg 20°C-on 128,3 9 0,5
1,2,diklór-
-etán 83 87 mmHg 25°C-on 98,9 6 0,25
halotán 50 300 mmHg 25°C-on 197,4 6 0,25
perfluor-
-dekalin 141 6,6 mmHg 25°C-on 462,1 9 2,0
dodekafluor-
-pentán 29 646 mmHg 25°C-on 288,1 24 5,0
A legalacsonyabb forráspontú és legmagasabb gőznyomású dodekafluor-pentán adta a legjobb visszaszórást és legélesebb képkontrasztot, amely a leghosszabb ideig volt állandó és lassan,
4- 5 perc alatt tűnt el. A magas forráspontú és alacsony gőznyomású anyagok a nonán és perfluor-dekalin, a dekafluor-pentánénál kisebb visszaszórást eredményeztek, amely gyorsan eltűnt, 1,5 perc alatt. Látható, hogy a perfluor-dekalin nagyobb visszaszórást adott, mint a nonán. Az etánok, így a diklór-etán és halotán, szintén minimális visszaszórást eredményeztek, amely percen belül az alapértkre csökkent. A sóoldat és levegő keveréke eredményezte a legkisebb mértékű visszaszórást, amely
5- 10 másodperc alatt eltűnt.
Ha a sóoldat + levegő keverék adta kép megmaradását 1 értéknek vesszük, a dodekafluor-pentán értéke 24-szer nagyobb. Ha a visszaszórás intenzitását 0-5 között osztályozzuk, a sóoldat + levegő értéke = 0 és a dodekafluor-pentán értéke = 5, míg a nonán és perfluor-dekalin értéke pedig 0,5, 0,25, 0,25 és 2,0, megfelelőleg.
53. példa
A példa szerinti vizsgálat tárgya annak a lehetőségnek értékelése, hogy a találmány szerinti emulziók intravénás beadása New Zealand fehér nyulak esetében, olyan dózisban, amely ultrahang kép kontrasztosítás szempontjából hatásos, a hiperfelfúvódott nem-összeeső tüdő (hyperinflated non-collapsible lung, HNCL) szindrómát eredményezne-e. Számos fluorozott szénhidrogén emulzió - így a 20%-os FluosolR (JP 1609986 számú japán szabadalmi leírás) enulzió, a perfluor-oktil-bromid tartalmú emulziók (US 4,987,154 számú szabadalmi leírás) és egyéb fluorozott szénhidrogén emulziók (EP 231091, JP 63060943, US 4,859,363, US 5,171,755 és JP 21196730 számú szabadalmi leírás) - okoz HNCL szindrómát. A HNCL szindróma kialakulásainak mechanizmusa az állapot lehetséges visszafordíthatósága és klinikai szignifikanciája nem ismert. A szindróma megnövekedett összes térfogatú hiperfelfúvódott tüdővel jellemezhető a boncolásnál, a tüdő átlagos sűrűsége csökkent és mérhető mennyiségben tartalmazza a szövetekben a beadott fluorozott szénhidrogént. Leland Clark a HNCL felfedezője megállapította, (Clark LC és társai, Biomat., Art. Cells & Immob. Biotech., 20, 1085-1099, 1992), hogy ha HNCL fellép más fajoknál (így embernél) is, akkor csak a 150°C fölötti forráspontú fluorozott szénhidrogének tekinthetők biztonságos nak .
• · * · · · · · • · · ·· · ··· • · ···» 4 · · a ·· · ·· · ···
- 85 Négy csoport (csoportonként 3 állat) New Zealand fehér nyúlnak intravénásán beadtuk a következőket: a 44. példa szerinti emulziót 0,2 vagy 1,0 ml/kg dózisban, Fluosolt (Alpha Therapeutic Corp.) 24 ml/kg dózisban, vagy sóoldatot 24 ml/kg dózisban. A dózisokat úgy választottuk meg, hogy kapjunk ultrahang képi kontrasztot. A beadás alatt és közvetlenül utána figyeltük a testsúlyt, táplálékotelvételt, klinikai tüneteket. A beadás után 24 órával a nyulakat elaltattuk, kimetszettük a tüdőket és mértük a felfúvódás fokát, a tüdők tömegét és térfogatát. A szövetekben a perfluor-szénhidrogének jelenlétét gázkromatográfiával mértük.
A boncolásnál a sóoldatot vagy a 44. példa szerinti emulziót kapott nyulak normális tüdőt mutattak, amely a mellkas felnyitásakor összeesett. A Fluosolt kapott nyulak tüdeje bizonyos mértékű felfúvódást mutatott.
Semmiféle kezelés-vonatkozású változás nem látszott a tüdő tömegek vagy tüdőtömeg/testtömeg arány vonatkozásában. A tüdőtérfogat, a tüdőtérfogat/testtömeg arány és a tüdő sűrűségi mérések azon nyulak esetében, amelyek a 44. példa szerinti emulziót kapták, változatlanok voltak a kontrollal összehasonlítva. A Flusol beadása a tüdő/testtömeg arányban 185%-os növekedést, és a tüdő sűrűségben 45%-os csökkenést eredményezett a kontrollal összehasonlítva. Ezek a változások nagymértékben szignifikánsak voltak (p = 0,001) .
A 44. példa szerinti emulziókat kapott nyulak esetében dodekafluor-pentán nem volt található a tüdőszövet analízisekor. A Fluosol 4 fő csúcsot és egy kisebb csúcsot mutat a gázkromatográfiás analíziskor. Mind az 5 csúcs megtalálható volt a Flusolt kapott nyulak tüdőszöveteinek analízisekor.
A mérés körülményei között a 44. példa szerinti emulzió egyszeri beadása jó ultrahang kontrasztosítást eredményezett és semmi hatást nem gyakorolt a tüdő térfogatra, tömegre vagy sűrűségre, nem volt látható mérhető mennyiségű dodekafluor-pentán a tüdőszövetekben és nem mutatkozott HNCL szindróma a nyulakban.
Az irodalomban ismert módszerekkel előállított emulziók létrehozták a fenti nem biztonságos állapotot olyan dózisoknál, amelyek az értékelhető ultrahang kép szempontjából szükségesek voltak, míg meglepő módon a 29°C-os forráspontú fluorozott szénhidrogénekkel a találmány szerinti eljárással képzett emulziók nem okoztak HNCL szindrómát.
54. példa
A példa szerint farmakokinetikai méréseket végeztünk kutyákon, amelyeknek egyszeri intravénás dózisban beadtuk a 44. példa szerinti emulziót. A dózisok: 0,05, 0,10 és 0,15 ml/kg voltak. A beadás után vérmintákból meghatároztuk a dodekafluor-pentán tartalmat, gázkromatográfiás vizsgálattal. A három dózist 24 kutya, 12 hím és 12 nőstény kapta.
Az adatok értékelésénél nem volt különbség a hím és nőstény állatok és a három dózist kapott csoportok összehasonlításában.
A disztribúciós fázis 0,9-1,3 perc között változott. Az eliminációs fázis 30-48 perc között változott. A tmax 5,1-6,6 perc között változott. Ezeket az eliminációs időket összehasonlítottuk az irodalom szerinti fluorozott szénhidrogén emulziók eliminációs időivel, amelyek hónapokban mérhetők (lásd Clark és társai, fentebb).
Λ * « «
55. példa
Dodekafluor-pentán (forráspont 28-29°c) dodekafluor-pentán és dekafluor-bután keverék (forráspont 20,0°C) és perfluor-ciklopentán (forráspont 22,5°C) tartalmú emulziókat állítottunk elő és mértük a visszaverő képességüket. Az emulziók felületaktív anyagként Fluorad 170-et tartalmaztak és akusztikus energiával álítottuk elő őket egy vízfürdős szonikátor segítségével. A visszaverő képességet úgy mértük, hogy mindegyik emulzióból 0,2 ml-t 1000 ml 37°C-os vízhez adtunk egy 1,2 mikronos szűrőn keresztül és mértük az 1. példában ismertetettek szerint a képintenzitást. A dodekafluor-pentán tartalmú emulziók a beadagolás után hat másodperccel 58,5 egységes szürke skála intenzitást mutattak (2,9-es háttér), a fluorozott szénhidrogén keverék 3,0 133,3 emelkedést mutattak ugyanolyan körülmények között, és a perfluor-ciklopentán mutatta a legnagyobb növekedést: 3,6 -» 158,9. így látható, hogy az alacsonyabb forráspontú fluorozott szénhidrogének nagyobb visszaverőképességet mutattak, mint a magasabb forráspontú fluorozott szénhidrogének.
56. példa
Jól alkalmazható ultrahang kontrasztosító szer készítményeket állítottunk elő alacsony forráspontú kémiai anyagok diszperzióit stabilizálva. A diszperz fázis olyan kémiai anyagokból állt, amelyek maguk nem váltak gázneművé elfogadható mértékben az ultrahang vizsgálatban résztvevő szervezet testhőmérsékletén. Például, fluorozott szénhidrogén vagy szénhidrogén-tartalmú emulziók, amelyek magas forráspontú diszperz fázist tartalmaznak (US 4,767,410, US 4,987,154, JP 2196730, JP 1609986, JP 63060943 • ·€· és EP 245019 számú szabadalmi leírások) alapjául szolgálhatnak egy olyan készítménynek, amelyben a visszaszórási hatékonyság nagymértékben megjavul egy nagy gőznyomású kémiai anyag hozzáadásával. Például, lecitinnel stabilizált perfluor-oktil-bromid emulziók szignifikánsan jobb visszaverőképességet mutatnak, ha perfluor-ciklopentánt (forráspont = 22°C) adunk a diszperz fázishoz diszpergálás előtt. Egyéb alacsony forráspontú szerves halogenidek, szénhidrogének vagy éterek ugyanezt a hatást mutatják .
A találmány oltalmi körébe tartozik minden, a szakember tudása szempontjából nyilvánvaló módosítása és variációja a leírásnak, az igénypontok értelmezését is tekintetbe véve.

Claims (31)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Stabil kolloid diszperziót tartalmazó biokompatibilis kontrasztosító szer, azzal jellemezve, hogy egy folyékony diszperz fázist és egy vizes folytonos fázist tartalmaz, ahol a diszperz fázist egy 40°C alatti forráspontú folyadék alkotja.
(2) a leképezni kívánt állatnak beadjuk a diszperziót és annyi ideig várunk, amely elegendő ahhoz, hogy a folyékony diszpergált fázis mikobuborékokat alkosson; és (3) ultrahangos letapogatást hajtunk végre az állat azon részein, amelyben a mikrobuborékok szétoszlottak.
2. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a diszperz fázist 6 vagy ennél kisebb szénatomos alifás szénhidrogének, szerves halogenidek vagy éterek alkotják.
3. Az 1. igénypont szeirnti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a diszperz fázist egy fluortartalmú vegyület alkotja.
4. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a fluortartalmú vegyület molekulatömege 300-nál kisebb.
5. A 2. igénypont szerinti diszperzió, azzal jellemezve, hogy a diszperz fázist n-pentán, izopentán, neopentán, ciklopentán, bután, ciklobután, dekafluor-bután, dodekafluor-pentán, dodekafluor-neopentán vagy perfluor-cikloepntán alkotja.
6. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jelle- mezve, hogy a diszperzió valamilyen amfifil anyagot is tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jelle- mezve, hogy az amfifil anyag relatív HLB értéke a diszperz fázis-
hoz választott érték.
···* · • · .··. ···: 8··· . . ..i. .··. .· ···.
·· · ·· · ·«»
8. A 6. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jelle- mezve, hogy az amfifil anyag valamilyen biokompatibilis prote-
inbői áll.
. . ί · *· · ·♦* • · ...» · * . . ·· · ·· · ...
9. A 6. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy az amfifil anyag legalább egy felületaktív szerből áll.
10. A 8. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy proteinként albumint, fibrinogént, fibrint, szérum globulinokat, hemoglobint, myoglobínt vagy immunoglobulinokat tartalmaz.
11. A 6. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy az amfifil anyag valamilyen polioxipropilén-polioxietilén-glikol nem-ionos blokk polimerből áll.
12. A 7. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy az amfifil anyag valamilyen fluorid-tartalmú felületaktív anyagból áll.
13. A 7. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy az amfifil anyag anionos, kátionos, nem-ionos vagy zwitterionos felületaktív anyag.
14. A 7. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy az amfifil anyag legalább egy olyan felületaktív anyagból áll, amely hidrifil csoportként a következő kémiai csoportok közül egyet vagy többet tartalmaz: szulfonát, szulfát, karboxilát, foszfát, ammónium, kvaterner ammónium, betainok, szulfo-betainok, polioxietilén, poliolok, alkoholok, éterek polipeptidek vagy poliglicidilek; hidrofób csoportként pedig a következő kémiai csoportok közül egyet vagy többet tartalmaz: zsírsavak, paraffinok, olefinek, alkil-benzolok, alkoholok, alkil-fenolok, polioxi-propilének, polipeptidek, fluorozott szénhidrogének vagy szilikonok.
• · ···» ·· *
15. A 7. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy az amfifil anyag olyan koncentrációban van jelen, hogy a víz és a folyékony diszpergált fázis közti határfelületi feszültség 26 din/cm-nél kisebb.
16. A 7. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy az amfifil anyag 0,001 tömeg/térfogat%-nál nagyobb koncentrációban van jelen.
17. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a diszperzió valamilyen viszkogént is tartalmaz.
18. A 17. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a viszkogén glükóz, iohexol, iopamidol, iopentol, szorbit, szacharóz vagy polietilén-glikol.
19. A 17. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a viszkogén olyan koncentációban van jelen, amely 1,1 cP-nál nagyobb viszkozitás eléréséhez elegendő.
20. A 17. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a viszkogén 0,001 és 75 tömeg/térfogat% közti koncentrációban van jelen.
21. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a folyékony diszperz fázis 1000 nm-nél kisebb átlagos átmérőjű részecskéket tartalmaz.
22. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a folyékony diszpergált fázis koncentrációja
0,00001-166 tömeg/térfogat% között van.
23. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a vizes közeg valamilyen adalékanyagot, így savasító szert, lúgosító szert, mikrobaellenes konzerválószert, antioxidánst, puffért, kelátképző szert, komplexképző szert, ·· ···· ···<· szolubilizáló anyagot, humektánst, oldószert, szuszpendálószert, viszkozitásnövelő szert vagy tonizálószert tartalmaz.
24. A 23. igénypont szerinti kolloid diszperzió, ahol az adalékanyag olyan koncentrációban van jelen, hogy a vizes közeg ozmózisnyomása legalább 250 mOm.
25. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a diszperz fázisú folyadék valamilyen 4-17 szénatomos kémiai anyagból áll.
26. Az 1. igénypont szerinti kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy a diszpergált fázisú folyadék valamilyen C5HXF4 általános képletű kémiai anyagból áll.
27. T testhőmérsékletű állat ultrahangos leképzésére használt stabil biokompatibilis kolloid diszperzió, azzal jellemezve, hogy valamilyen folyékony diszpergált fázist és valamilyen vizes folytonos fázist tartalmaz, ahol a diszpergált fázis ahhoz elegendően nagy gőznyomású kémiai anyag, hogy egy része T hőmérsékleten gáz halmazállapotú legyen.
28. Eljárás ultrahangos kép képzésére valamilyen állatban, azzal jellemezve, hogy (1) valamilyen folyékony diszpergált fázist és valamilyen vizes folytonos fázist tartalmazó stabil biokompatibilis kolloid diszperziót állítunk elő, ahol a diszpergált fázist alkotó folyadék forráspontja az állat testhőmérséklete alatt van;
29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy diszpergált fázisként valamilyen legfeljebb 6 szénatomos alifás szénhidrogént, szerves halogenidet vagy étert alkalmazunk.
30. Eljárás tárolható, stabil kontrasztosító szer előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) legalább egy amfifil anyagot vízzel összekeverve vizes folytonos fázist állítunk elő;
(b) a folytonos fázishoz valamilyen 40°C-nál kisebb forráspontú folyadékot adunk;
(c) a keveréket kézzel, géppel vagy ultrahang hatással addig diszpergáljuk, amíg olyan folyadék-folyadék diszperziót kapunk, amelynek részecskéi 5000 nm-nél kisebb átlagos átmérőjűek.
31. Eljárás tárolható, stabil kontrasztosító szer előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) legalább egy amfifil anyagot vízzel összekeverve vizes folyamatos fázist állítunk elő;
(b) valamilyen 40°C-nál alacsonyabb forráspontú gázt adunk a folytonos fázishoz; és (c) a gázt kondenzáltatva olyan folyadék-folyadék kolloid diszperziót állítunk elő, amelyben a diszpergált fázis részecskéinek átlagos átmérje 5000 nm-nél kisebb.
HU9502163A 1993-01-25 1994-01-19 Phase shift colloids as ultrasound contrast agents HUT72323A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/008,172 US5558855A (en) 1993-01-25 1993-01-25 Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US08/148,284 US5595723A (en) 1993-01-25 1993-11-08 Method for preparing storage stable colloids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502163D0 HU9502163D0 (en) 1995-09-28
HUT72323A true HUT72323A (en) 1996-04-29

Family

ID=26677890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502163A HUT72323A (en) 1993-01-25 1994-01-19 Phase shift colloids as ultrasound contrast agents

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5558853A (hu)
EP (1) EP0680341B1 (hu)
JP (1) JP3621413B2 (hu)
CN (1) CN1068230C (hu)
AT (1) ATE200985T1 (hu)
BR (1) BR9405667A (hu)
CA (1) CA2154590C (hu)
CZ (1) CZ191695A3 (hu)
DE (1) DE69427185T2 (hu)
ES (1) ES2158892T3 (hu)
FI (1) FI953546A (hu)
HU (1) HUT72323A (hu)
NO (1) NO952819L (hu)
NZ (1) NZ262237A (hu)
PL (1) PL176116B1 (hu)
SG (1) SG52198A1 (hu)
SK (1) SK281535B6 (hu)
WO (1) WO1994016739A1 (hu)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5656211A (en) 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US20020150539A1 (en) * 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6613306B1 (en) 1990-04-02 2003-09-02 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and methods of making and using them
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
MX9205298A (es) * 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US6875420B1 (en) 1991-09-17 2005-04-05 Amersham Health As Method of ultrasound imaging
IL108416A (en) * 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
US5695740A (en) * 1993-05-12 1997-12-09 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide
US5701899A (en) * 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5716597A (en) * 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
US5855865A (en) * 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
EP0711179B2 (en) 1993-07-30 2010-09-01 IMCOR Pharmaceutical Co. Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
HU225495B1 (en) * 1993-12-15 2007-01-29 Bracco Research Sa Gas mixtures useful as ultrasound contrast media
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5730955A (en) * 1994-08-02 1998-03-24 Molecular Biosystems, Inc. Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
US5965109A (en) * 1994-08-02 1999-10-12 Molecular Biosystems, Inc. Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier
WO1998053855A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
EP0727225A3 (en) * 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US5674469A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Molecular Biosystems, Inc. Gas-exchange method of making gas-filled microspheres
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
CN1083280C (zh) * 1995-06-07 2002-04-24 ImaRx药物公司 用于诊断和治疗的新的靶向组合物
US5897851A (en) * 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6162192A (en) * 1998-05-01 2000-12-19 Sub Q, Inc. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
US6183497B1 (en) 1998-05-01 2001-02-06 Sub-Q, Inc. Absorbable sponge with contrasting agent
US6071301A (en) * 1998-05-01 2000-06-06 Sub Q., Inc. Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
US5648098A (en) * 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US6245747B1 (en) 1996-03-12 2001-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method
DE69736981D1 (de) 1996-05-01 2007-01-04 Imarx Pharmaceutical Corp In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5976501A (en) * 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
GB9617811D0 (en) * 1996-08-27 1996-10-09 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
WO1998010798A1 (en) 1996-09-11 1998-03-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Improved methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a vasodilator
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2197336T3 (es) * 1996-10-21 2004-01-01 Amersham Health As Mejoras introducidas o relacionadas con agentes de contraste en la formacion de imagenes por ultrasonidos.
US6106473A (en) * 1996-11-06 2000-08-22 Sts Biopolymers, Inc. Echogenic coatings
US7229413B2 (en) 1996-11-06 2007-06-12 Angiotech Biocoatings Corp. Echogenic coatings with overcoat
ES2297867T3 (es) * 1996-12-24 2008-05-01 Merial Limited 1-aril-pirazoles pesticidas.
DE19704398A1 (de) * 1997-02-06 1998-08-13 Mwo Ges Zur Herstellung Von Ch Füllmasse
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6537246B1 (en) * 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
GB9708240D0 (en) 1997-04-23 1997-06-11 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
ATE377414T1 (de) * 1997-04-30 2007-11-15 Point Biomedical Corp Mikropartikel, geeignet als kontrastmittel im ultraschall und zur wirkstoffgabe in den blutkreislauf
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6205352B1 (en) 1997-11-19 2001-03-20 Oncology Innovations, Inc. Sentinel node identification using non-isotope means
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6610026B2 (en) 1998-05-01 2003-08-26 Sub-Q, Inc. Method of hydrating a sponge material for delivery to a body
US6200328B1 (en) 1998-05-01 2001-03-13 Sub Q, Incorporated Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
US6315753B1 (en) 1998-05-01 2001-11-13 Sub-Q, Inc. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
US20010045575A1 (en) 1998-05-01 2001-11-29 Mark Ashby Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
IL142981A0 (en) * 1998-11-25 2002-04-21 Procter & Gamble Improved uncomplexed cyclodextrin compositions for odor control
US6159917A (en) * 1998-12-16 2000-12-12 3M Innovative Properties Company Dry cleaning compositions containing hydrofluoroether
US6127430A (en) * 1998-12-16 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Microemulsions containing water and hydrofluroethers
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
WO2000047115A1 (en) 1999-02-10 2000-08-17 Sub-Q, Inc. Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
EP1202671A4 (en) 1999-08-13 2004-11-10 Point Biomedical Corp MICROPARTICLES USEFUL AS ULTRASONIC CONTRAST AGENTS FOR THE LYMPHATIC SYSTEM
US7695492B1 (en) 1999-09-23 2010-04-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Enhanced bleed back system
US6540735B1 (en) 2000-05-12 2003-04-01 Sub-Q, Inc. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
US6923525B2 (en) * 2000-05-22 2005-08-02 Seiko Epson Corporation Head member ink repellence treating method and treating device
WO2002005865A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Sub-Q, Inc. Sheath-mounted arterial plug delivery device
US7201725B1 (en) 2000-09-25 2007-04-10 Sub-Q, Inc. Device and method for determining a depth of an incision
NO20010234D0 (no) * 2001-01-12 2001-01-12 Nycomed Imaging As Perfusjon avbildningsbilde
WO2002087636A1 (en) * 2001-03-12 2002-11-07 Sub-Q, Inc. Methods for sterilizing cross-linked gelatin compositions
US8187625B2 (en) 2001-03-12 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent
DE10119522A1 (de) * 2001-04-20 2002-12-05 Innovacell Biotechnologie Gmbh Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel
US7029489B1 (en) 2001-05-18 2006-04-18 Sub-Q, Inc. System and method for delivering hemostasis promoting material to a blood vessel puncture site
US7037322B1 (en) 2001-11-08 2006-05-02 Sub-Q, Inc. System and method for delivering hemostasis promoting material to a blood vessel puncture with a staging tube
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
US6776995B1 (en) 2002-05-28 2004-08-17 Rina Revivo Souffle facial and body scrub
US20040102730A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-27 Davis Thomas P. System and method for facilitating hemostasis of blood vessel punctures with absorbable sponge
US7955353B1 (en) 2002-11-04 2011-06-07 Sub-Q, Inc. Dissolvable closure device
US7455680B1 (en) 2002-11-04 2008-11-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Apparatus and method for inhibiting blood loss
US8317821B1 (en) 2002-11-04 2012-11-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Release mechanism
US7875043B1 (en) 2003-12-09 2011-01-25 Sub-Q, Inc. Cinching loop
US7101578B1 (en) 2004-03-01 2006-09-05 Spa De Soleil, Inc. Salt sorbet facial and body scrub
JP2008510870A (ja) * 2004-08-25 2008-04-10 ハム，ヨーンシク Ｒ５０２、ｒ１２またはｒ２２代替用の混合冷媒及びそれを用いた冷凍システム
JP2008516635A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンティッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ， ナショナル イ 超音波媒介細胞崩壊から細胞を保護するための方法および組成物
WO2006043359A1 (ja) * 2004-10-22 2006-04-27 Hitachi Medical Corporation 超音波造影剤
US8540639B2 (en) * 2009-04-23 2013-09-24 Roberto Kusminsky Ultrasonographic identification of a sentinel lymph node
CA2773181C (en) 2009-09-04 2018-02-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Systems, methods, and computer readable media for high-frequency contrast imaging and image-guided therapeutics
US9427410B2 (en) 2010-10-08 2016-08-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Formulation of acoustically activatable particles having low vaporization energy and methods for using same
KR102048668B1 (ko) 2011-03-04 2019-11-25 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 뇌졸중 및 허혈 치료제로서의 도데카플루오로펜탄 에멀전
US8822549B2 (en) 2011-10-13 2014-09-02 Jennifer L. Johnson Buffered oxygen therapeutic
US9700523B2 (en) 2011-10-13 2017-07-11 Nuvox Pharma Llc Buffered oxygen therapeutic
WO2014055832A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and systems for using encapsulated microbubbles to process biological samples
US10052394B2 (en) 2014-11-21 2018-08-21 General Electric Company Microbubble tether for diagnostic and therapeutic applications
KR20240005184A (ko) 2014-12-31 2024-01-11 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 지질-캡슐화된 기체 마이크로스피어 조성물 및 관련 방법
CN105374266B (zh) * 2015-12-16 2018-11-13 中山大学附属第三医院 一种用于模拟肿瘤超声造影的仿体模型
CN115531560A (zh) 2016-05-04 2022-12-30 蓝瑟斯医学影像公司 用于制备超声波造影剂的方法及装置
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
US11406722B2 (en) 2017-03-16 2022-08-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Nanodroplets with improved properties
CN113640405A (zh) * 2021-07-13 2021-11-12 南方电网科学研究院有限责任公司 一种电气设备的故障检测方法

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE410470C (de) * 1921-02-15 1925-03-10 Hermann Oehme Dr Verfahren zur Extraktion des Nitrierungsproduktes des AEthylens aus Abfallsaeure
US3898843A (en) * 1973-05-22 1975-08-12 Methven & Co Limited G On-off flow control device and irrigation system incorporating same
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) * 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4657756A (en) * 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4442843A (en) * 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
US4681119A (en) * 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4361979A (en) * 1981-04-07 1982-12-07 Brio Toy Ab Connection element for making assemblies of toy units
US4533254A (en) * 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
CH664654A5 (fr) * 1981-12-18 1988-03-15 Cerac Inst Sa Procede et dispositif pour la commande d'un moteur a courant alternatif sans balai.
JPS5967229A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
DE3834705A1 (de) * 1988-10-07 1990-04-12 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln
US5141738A (en) * 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4544545A (en) * 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4900540A (en) * 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
US5618514A (en) * 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
US4767610A (en) * 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
GB8504916D0 (en) * 1985-02-26 1985-03-27 Isc Chemicals Ltd Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
US4684479A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
DE3529195A1 (de) * 1985-08-14 1987-02-26 Max Planck Gesellschaft Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung
JPH07110815B2 (ja) * 1985-11-18 1995-11-29 ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム 画像及びスペクトル向上（およびスペクトルシフト）のためのポリキレ−ト剤
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4927623A (en) * 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US5080885A (en) * 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US5284645A (en) * 1987-08-05 1994-02-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems
DE3785054T2 (de) * 1986-01-24 1993-07-08 Childrens Hosp Medical Center Stabile emulsionen von stark fluorierten, organischen verbindungen.
EP0245019A3 (en) * 1986-04-30 1989-05-10 Michael A. Davis Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions
FR2602774B1 (fr) * 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
JPS6360943A (ja) * 1986-09-01 1988-03-17 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
US5219538A (en) * 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US4895876A (en) * 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
US5354549A (en) * 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
CN1013830B (zh) * 1987-08-26 1991-09-11 宋振才 B超胃肠造影剂的制造工艺
IE61591B1 (en) * 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
DE58908194D1 (de) * 1988-02-05 1994-09-22 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika.
US5171755A (en) * 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
SU1641280A1 (ru) * 1988-08-10 1991-04-15 Научно-исследовательский институт кардиологии Способ эхокардиографии
US4993415A (en) * 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
DE3828905A1 (de) * 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
GB8900376D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Nycomed As Iodinated esters
US5114703A (en) * 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
WO1990015807A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Applications Et Transferts De Technologies Avancées Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
WO1991003442A2 (de) * 1989-08-30 1991-03-21 Kali-Chemie Aktiengesellschaft Verfahren zur auftrennung von gemischen partiell fluorierter oder perfluorierter kohlenwasserstoffverbindungen
JPH062134B2 (ja) * 1989-09-08 1994-01-12 株式会社東芝 超音波診断装置
JPH02196730A (ja) * 1989-12-15 1990-08-03 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
US5123414A (en) * 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5230882A (en) * 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
DE4004430A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
GB9003821D0 (en) * 1990-02-20 1990-04-18 Danbiosyst Uk Diagnostic aid
SU1718798A1 (ru) * 1990-02-21 1992-03-15 Институт медицинской радиологии АМН СССР Способ исследовани суставов
US5556610A (en) * 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5578292A (en) * 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5445813A (en) * 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (hu) * 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
DE59107006D1 (de) * 1990-04-25 1996-01-18 Hoechst Ag Pharmakologische Zubereitung, enthaltend Polyelektrolytkomplexe in mikropartikulärer Form und mindestens einen Wirkstoff.
US5137928A (en) * 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
DK0531421T3 (da) * 1990-06-01 1998-01-12 Imarx Pharmaceutical Corp Kontrastmedier til ultralydsimagografi
US5215680A (en) * 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
FR2665705B1 (fr) * 1990-08-09 1993-07-30 Atta Nouveaux derives fluores amphiphiles a structure telomere, leur procede de preparation et leur utilisation dans des preparations a usage biomedical.
US5487390A (en) * 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
ATE123953T1 (de) * 1990-10-05 1995-07-15 Bracco Int Bv Verfahren zur herstellung von stabilen suspensionen von hohlen mit gasgefüllten mikrosphären zur verwendung in ultraschallechographie.
US5236693A (en) * 1990-11-14 1993-08-17 Brigham And Women's Hospital Medical ultrasound contrast agent and method of using same
DE4100470A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
US5370901A (en) * 1991-02-15 1994-12-06 Bracco International B.V. Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients
US5107842A (en) * 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106686D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5496535A (en) * 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
SE470086B (sv) * 1991-04-23 1993-11-08 Kabi Pharmacia Ab Organspecifik emulsion
US5147631A (en) * 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
WO1992021382A1 (en) * 1991-06-03 1992-12-10 Holmes, Michael, John Improvements in or relating to contrast agents
DK0593624T3 (da) * 1991-07-05 1997-05-20 Nycomed Imaging As Forbedringer af eller i relation til kontrastmidler
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
FR2679150A1 (fr) * 1991-07-17 1993-01-22 Atta Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations.
DE4127442C2 (de) * 1991-08-17 1996-08-22 Udo Dr Gros Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0605477B2 (en) * 1991-09-17 2007-06-20 GE Healthcare AS Gaseous ultrasound contrast media
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
WO1993006869A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5344640A (en) * 1991-10-22 1994-09-06 Mallinckrodt Medical, Inc. Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging
US5264220A (en) * 1991-11-12 1993-11-23 Long David M Jr Method of extending the vascular dwell-time of particulate therapeutic and particulate diagnostic agents
US5559523A (en) * 1991-11-15 1996-09-24 Northern Telecom Limited Layered antenna
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200388D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) * 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
BR9306044A (pt) * 1992-03-06 1997-11-18 Nycomed Imaging Agente de contraste uso do mesmos processos para gerar imagens melhoradas de um corpo de animal humano ou não humano e para preparar um agente de contraste
US5362478A (en) * 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5401493A (en) * 1993-03-26 1995-03-28 Molecular Biosystems, Inc. Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same
US5567415A (en) * 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5578291A (en) * 1993-05-14 1996-11-26 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Method and composition for optimizing left ventricular videointensity in echocardiography
US5716597A (en) * 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
KR100218642B1 (ko) * 1993-07-02 1999-09-01 스티븐 로손 열변성된 단백질로부터 캡슐화된 마이크로스피어의 제조방법
EP0711179B2 (en) * 1993-07-30 2010-09-01 IMCOR Pharmaceutical Co. Stabilized microbubble compositions for ultrasound
US5385147A (en) * 1993-09-22 1995-01-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasonic imaging of the gastrointestinal tract and upper abdominal organs using an orally administered negative contrast medium
US5406950A (en) * 1993-12-23 1995-04-18 Mallinckrodt Medical, Inc. Inhalable contrast agent
US5562893A (en) * 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US5560364A (en) * 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
US5606973A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2154590A1 (en) 1994-08-04
SK93095A3 (en) 1995-11-08
AU680652B2 (en) 1997-08-07
EP0680341A1 (en) 1995-11-08
CN1068230C (zh) 2001-07-11
PL309986A1 (en) 1995-11-13
JPH08508977A (ja) 1996-09-24
FI953546A0 (fi) 1995-07-24
US5558853A (en) 1996-09-24
JP3621413B2 (ja) 2005-02-16
US5876696A (en) 1999-03-02
NO952819L (no) 1995-09-22
SK281535B6 (sk) 2001-04-09
AU6162494A (en) 1994-08-15
CA2154590C (en) 2001-06-12
ES2158892T3 (es) 2001-09-16
BR9405667A (pt) 1995-11-21
HU9502163D0 (en) 1995-09-28
DE69427185T2 (de) 2001-12-06
SG52198A1 (en) 1998-09-28
DE69427185D1 (de) 2001-06-13
NZ262237A (en) 1997-06-24
PL176116B1 (pl) 1999-04-30
NO952819D0 (no) 1995-07-17
WO1994016739A1 (en) 1994-08-04
CN1119831A (zh) 1996-04-03
US5707607A (en) 1998-01-13
CZ191695A3 (en) 1996-05-15
ATE200985T1 (de) 2001-05-15
FI953546A (fi) 1995-09-22
EP0680341B1 (en) 2001-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72323A (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
KR100332166B1 (ko) 초음파조영제로서의상-변경콜로이드성분산액
EP0605477B2 (en) Gaseous ultrasound contrast media
US6620404B1 (en) Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media
CA2273140C (en) Gaseous ultrasound contrast media and method for selecting gases for use as ultrasound contrast media
JP4067116B2 (ja) オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン
US6569404B1 (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US20030032879A1 (en) Microbubble formation using ultrasound
AU710508B2 (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
AU680652C (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US20050053552A1 (en) Phase shift colloids as ultrasound contrast agents

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee