CN105374266B - 一种用于模拟肿瘤超声造影的仿体模型 - Google Patents

Abstract

本发明属于医学领域，涉及一种用于模拟肿瘤超声造影的仿体模型，模型中含有用于模拟肿瘤的肿瘤胶和用于模拟周围正常组织的正常组织胶；所述肿瘤胶首先在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下先分别呈高回声和高回声，随后自动变为等回声和无回声；正常组织胶在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下一直分别呈等回声和无回声。本仿体可模拟肝癌在超声造影下的声学特征，有利于使用超声造影扫查方法及超声引导下肿瘤穿刺活检及肿瘤消融治疗的练习。

Description

一种用于模拟肿瘤超声造影的仿体模型

技术领域

本发明属于医学领域，涉及一种用于模拟癌症超声造影的仿体模型。具体地说涉及超声医学中的超声造影及超声引导下肝癌诊断和介入治疗领域，涉及一种用于超声造影技术、超声引导下穿刺活检技术和肿瘤消融与疗效评估的教学与训练模型。

技术背景

超声造影(contrast enhanced ultrasound)技术被认为是超声医学发展的第三次革命，将超声的诊断模式从常规的形态学诊断向功能学诊断推进。Westwood等于2013年通过对大量前瞻性临床研究进行深入分析后提出，超声造影技术对肝脏局灶性病变的诊断效能可媲美常规增强影像学手段(增强CT和增强MRI)，具有重大的临床价值。此外，超声造影在超声引导下介入穿刺活检及肿瘤消融技术上也有重要的应用价值。通过超声造影能检出常规二维超声难以发现的肿瘤病灶，为病灶的定位、定性诊断提供重要的影像学依据。

超声造影及超声引导下穿刺活检和肿瘤消融技术对设备等条件的要求并不高，具有精准、灵活、简便、经济等优势，但要求操作者熟练掌握超声成像技术和介入操作技术。年青医师受到医学伦理道德和医疗操作规范的约束，无法在患者身上进行操作练习，使新技术的发展和推广受到巨大的限制。因此，为年青医师构建能模拟人体的仿真训练平台，使超声医师的操作技术在培训过程中快速提升，是超声造影及超声引导下穿刺活检技术和肿瘤消融技术发展的迫切需求。

目前已有少量用于教学和训练的超声仿体模型，其中也包括肿瘤仿体类的模型、超声引导下穿刺类的模型。如ZL 201010281486.2公布了一种用于评价肝脏肿瘤消融安全边界的仿体模型，能用于超声引导下肝癌射频消融治疗的教学和操作练习。又如ZL201010281470.1公布了一种用于虚拟导航辅助超声无法显示的肿瘤组织活检过程的仿体模型，用于训练超声医师在常规二维超声无法发现肿瘤病灶的情况下利用虚拟导航技术精准穿刺肿瘤的技术。

然而，上述仿体都是建立在二维超声成像的基础上的模型，虽然肿瘤模型在二维超声成像中呈高回声，但在谐波对比超声成像模式中依然呈无回声，无法与正常组织模型区分，不能用于超声造影及以超声造影为基础的超声引导下肿瘤穿刺活检或消融治疗的训练。因此，建立一种能模拟肝癌在临床超声造影表现的仿体模型，需要解决以下难题：①能在二维超声和谐波对比增强超声模式下成像；②能模拟肝癌超声造影动脉期的高增强表现；③能模拟肝癌超声造影结束后的声学表现；④仿体的肿瘤模型在大体上便于观察。

发明内容

本发明目的之一在于针对目前超声仿体模型所存在的问题，提供一种能模拟肝癌超声造影表现的仿体模型。

本发明目的之二在于提供上述仿体模型的配方。

本发明目的之三在于提供上述仿体模型的制备方法。

发明通过以下技术方案实现上述目的：

发明提供了一种用于模拟癌症超声造影的仿体模型，含有用于模拟肿瘤的肿瘤胶和用于模拟周围正常组织的正常组织胶；所述肿瘤胶首先在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下先分别呈高回声和高回声，随后(优选地在10～90min时间内)自动变为等回声和无回声；正常组织胶在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下一直分别呈等回声和无回声。

在另一种实施方案中本发明提供了一种用于模拟癌症超声造影的仿体模型，含有用于模拟肿瘤的肿瘤胶和用于模拟周围正常组织的正常组织胶；所述肿瘤胶含有微泡超声造影剂；优选地，所述微泡超声造影剂为脂质微泡超声造影剂。

所述的肿瘤胶中还含有肿瘤基质胶。作为一种可选的方案，所述基质胶含卡拉胶、胃窗声学造影剂，优选地还含有哺乳动物奶/奶粉；更优选地，所述的哺乳动物奶/奶粉为牛奶。

选择卡拉胶、胃窗声学造影剂、牛奶作为基质胶的原因在于：首先，食品级卡拉胶是从植物或藻类中提取出的亲水性胶体，其热水溶液经冷却后形成在室温下稳定的半透明凝胶状态。通过调节卡拉胶的浓度能制备出不同硬度的凝胶，有利于作为模型的主要结构。再加上食品级卡拉胶对人体无毒副作用，能保障使用者的安全。第二，胃窗声学造影剂是一种临床上常用的胃肠道造影剂，其主要成分为多种植物和藻类、纤维素，在二维超声成像中呈高回声。在基质胶中加入胃窗声学造影剂能为模型提供一定的回声强度，从而模拟组织在二维超声成像中的声学表现。第三，作为优选的方案，将牛奶加入到基质胶中，能有效改变基质胶的不透明度。根据不同需要，调整牛奶的浓度能使仿体中不同组织成分呈现不同的不透明度，有利于肉眼观察。另外，牛奶本身在二维超声具有一定的回声强度，加入牛奶同时也能改变仿体的声学特性。

有利的是，所述的正常组织胶中也含有配比相同的基质胶组分，包括卡拉胶和胃窗声学造影剂。

本发明同时提供了一种用于制备模拟癌症超声造影的仿体模型的配方，含有微泡超声造影剂、卡拉胶、胃窗声学造影剂；优选的还含有哺乳动物奶/奶粉；优选地，所述的哺乳动物奶/奶粉为牛奶。

作为优选的方案，上述配方中含有独立的肿瘤胶配方和正常组织胶配方；

所述肿瘤胶配方含有以下重量份数的物质：

微泡超声造影剂(冻干粉+SF6气体)1～2份；优选1.2～1.8份，更优选1.225～1.75份，

卡拉胶(粉末)5～50份，

胃窗声学造影剂(粉末)0.5～2份，

哺乳动物奶(液体)/奶粉(粉末)20～100份；

所述正常组织胶含有以下重量份数的物质：

卡拉胶(粉末)5～50份，

胃窗声学造影剂(粉末)0.5～2份。

为了提供一种进一步简便的配方，本发明进一步提供一种用于制备模拟癌症超声造影的仿体模型的液体配方，含有肿瘤胶液体配方和正常组织胶液体配方：

其中，肿瘤胶液体配方含有：

微泡超声造影剂含量为0.1％～0.2％(w/v)，更优选0.12％～0.18％(w/v)，进一步优选0.1225～0.175％(w/v)，

卡拉胶0.5％～5％(w/v)，

胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)，

牛奶2％～10％(v/v)；

其中，正常组织胶液体配方含有：

卡拉胶0.5％～5％(w/v)，

胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)。

本发明进一步提供了一种制备模拟癌症超声造影的仿体模型的方法，包括以下步骤：

(1).准备正常组织胶溶液和肿瘤胶溶液；其中肿瘤胶溶液含有微泡超声造影剂；

(2).将肿瘤胶溶液注入肿瘤胶模具，冷却凝固成肿瘤胶模型；

(3).将肿瘤胶模型固定于仿体模具中，倒入正常组织胶溶液包埋肿瘤胶，再冷却凝固成仿体模型。

所述的肿瘤胶基质胶溶液为卡拉胶、胃窗声学造影剂、(优选的)哺乳动物奶/奶粉组成的肿瘤基质胶配方溶解于水获得，并将溶液的温度维持在50℃～70℃温度下溶解于水获得，优选60℃。

所述肿瘤基质胶溶液含有：

卡拉胶0.5％～5％(w/v)，

胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)，

牛奶2％～10％(v/v)；

微泡超声造影剂0.1％～0.2％(w/v)，更优选0.12％～0.18％(w/v)，进一步优选0.1225～0.175％(w/v)。

所述的正常组织胶基质胶溶液含有与肿瘤胶基质胶相同配比的卡拉胶和胃窗声学造影剂。

作为进一步具体的方案，制备过程可选如下：

S1.将正常组织胶组分溶解于热的双蒸水中，并于恒温水浴锅中保温，形成正常组织胶溶液。

S2.将肿瘤胶模型固定于高为10cm直径为9cm的圆柱体模具中，倒入正常组织胶溶液包埋肿瘤胶，将模具置于-18℃冰箱中快速冷却，凝固成仿体模型。

优选地，步骤S1中溶解正常组织胶成分的双蒸水温度为50℃至100℃，恒温水浴锅的温度为50℃至70℃。

更优选地，步骤S1中恒温水浴锅的温度为57～65℃，最优选60℃。

优选地，步骤S2中的冷却时间为15min至60min。

更优选地，步骤S2中的冷却时间为40min。

具体地，步骤S2中肿瘤胶模型的制备方法包括以下步骤：

S11.将肿瘤基质胶组分溶解于热的双蒸水中，并于50℃至70℃恒温水浴锅中保温，形成不透明的基质胶溶液。

S12.在基质胶溶液中加入微泡超声造影剂(例如SonoVue)形成不透明的肿瘤胶溶液，使用前在每瓶SonoVue中加入生理盐水溶解作为母液。

S13.将肿瘤胶溶液置于直径3cm的球形模具后，置于冰水中快速冷却，凝固成肿瘤胶模型。

优选地，步骤S11中肿瘤基质胶组分含量分别为食品级卡拉胶的含量为0.5％至5％(w/v)、胃窗声学造影剂的含量为0.05％至0.2％(w/v)、牛奶的含量为2％至10％(v/v)。

更优选地步骤S11中肿瘤基质胶组分含量分别为食品级卡拉胶的含量为2％(w/v)、胃窗声学造影剂的含量为0.1％(w/v)、牛奶的含量为5％(v/v)。

优选地，步骤S11中水浴锅温度为60℃。

优选地，步骤S12肿瘤胶中微泡超声造影剂的含量为0.1225％至0.175％(w/v)。

更优选地，步骤S12肿瘤胶中微泡超声造影剂的含量为0.14％(w/v)。

优选地，步骤S13中的冷却时间为1min至10min。

更优选地，步骤S13中的冷却时间为5min。

本发明重要的要点之一在于采用了微泡超声造影剂作为肿瘤胶的造影模拟手段。

微泡超声造影剂的研究已有30余年的历史。近年来国内外已相继成功研制了蛋白类、糖类、非离子表面活性剂类、脂质类、高分子等多种包膜的超声微泡。而本发明则首次将其用于制备模拟肿瘤的仿体模型。通过控制微泡超声造影剂的含量以及溶解温度可以控制仿体中肿瘤胶模型的成像时间，便于使用者根据自己的训练目的进行调控。微泡超声造影剂在二维超声成像模式下呈高回声，更重要的是在谐波对比超声成像模式下也呈高回声，因此，在肿瘤胶中加入微泡超声造影剂，即可模拟肝癌超声造影动脉期的声学表现(二维超声和谐波对比超声成像模式均呈高增强)。此外，由于微泡超声造影剂并不稳定，在肿瘤胶中缓慢破坏，因此肿瘤胶模型的回声会自行下降，直至完全消退。

在本发明的一个特别优选的实施例中，采用的微泡超声造影剂是脂质微泡超声造影剂。此时在最合适的添加量(例如0.13～0.15％，最优地为0.14％)范围内，可以同时获得最为合适的成像持续时间及成像效果(持续时间在30～60min，且成像效果最优(图2))。

进一步地，正常组织胶的主要成分及配方包含与肿瘤模型的基质胶相同配比的食品级卡拉胶、胃窗声学造影剂。其目的在于使仿体的正常组织胶在肿瘤胶模型的微泡超声造影剂消退后，形成与肿瘤胶相同的声学特征。

本发明的有益效果是：

本仿体可模拟肝癌在超声造影下的声学特征，即肿瘤胶在二维超声成像模式和谐波对比超声成像模式下先分别呈高回声和高回声，随后自动变为等回声和无回声。正常组织胶在二维超声成像模式和谐波对比超声成像模式下一直分别呈等回声和无回声。有利于使用者超声造影扫查方法及超声引导下肿瘤穿刺活检及肿瘤消融治疗的练习。

本仿体由于SonoVue在肿瘤胶模型中自行发生破坏，使肿瘤胶在二维超声成像模式和谐波对比超声成像模式中均呈动态变化过程，有利于使用者练习不同超声造影时相扫描技巧的练习。

本仿体在大体上容易区分肿瘤模型和正常组织模型，有利于使用者对穿刺活检和肿瘤消融治疗效果的客观评估。

本仿体的材料简单，易于获得，价格低廉，制备方案简便，成品的一致性可控。

附图说明

图1为本发明仿体模型的肿瘤胶和正常组织胶的正中剖面图。其中央为直径3cm的正球体肿瘤胶块，肿瘤胶外为正常组织胶。

图2为不同浓度SonoVue制备仿体模型超声成像效果(左侧：二维超声成像模式；右侧：谐波对比超声成像模式)。

图3为仿体模型在不同时间点的超声成像效果(左侧：二维超声成像模式；右侧：谐波对比超声成像模式)。

具体实施方式

以下对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不局限于以下的实施例介绍，凡依照本发明的原理或理念所作的等同的变化或变通都应视为本发明保护的范畴。

实施例1仿体模型的制备

用电子天平称取卡拉胶20g、胃窗声学造影剂1g置于烧杯中，加入1000mL的双蒸水，以玻棒搅拌至均匀，加热，将烧杯置于60℃的恒温水浴锅中维持温度，形成正常组织胶溶液。用小烧杯取正常组织胶38mL，加入2mL牛奶形成肿瘤胶基质胶，再加入脂质微泡超声造影剂SonoVue(Bracco,Milan,Italy)，搅拌均匀形成肿瘤胶。本实施例在每瓶SonoVue加入6ml生理盐水溶解作为母液，分别制备SonoVue浓度为0.07％、0.105％、0.1225％、0.14％、0.175％和0.21％(w/v)的肿瘤胶模型。将肿瘤胶置于直径为3cm的球体模具中后，置于冰水中快速冷却5min，取后即得肿瘤胶模型。

将肿瘤胶模型置于高为10cm直径为9cm的圆柱体模具中，并用丝线进行固定。将正常组织胶溶液倒入后，迅速将模具置于-18℃冰箱中冷却40min，即可获得仿体模型。将仿体模型沿肿瘤正中剖开，观察仿体大体形态(如图1)。

实施例2仿体模型的超声成像效果检测

将不同SonoVue浓度的仿体模型用超声造影检查。本实施例用百胜MyLab twice型号临床超声诊断仪及线阵探头LA332对仿体进行检测，成像频率为3～11MHz，聚焦点置于肿瘤中间位置，增益0.5。对于谐波对比超声成像模式，使用机械指数为0.03，增益0.38。仿体模型从冰箱中取出后10min定义为0min，在不同时间点对仿体模型进行二维超声和谐波对比超声成像。

结果如图2所示，在0min的时间点，不同浓度SonoVue制备的仿体模型呈现不同的成像效果。当SonoVue浓度较低时，肿瘤胶与正常组织胶几乎呈等回声；随着SonoVue浓度的增加至0.1225％时，肿瘤胶与正常组织胶在二维超声成像模式和谐波对比超声成像模式下从无增强变为均匀的高等回声对比增强；当肿瘤胶中SonoVue的含量为0.1225～0.175％时，仿体模型中的肿瘤胶呈现均匀的高等回声，但是在含量为0.175％的浓度下，仿体模型中的肿瘤胶在谐波对比超声成像模式下的后方回声已开始发生衰减，球型不够完整；进一步当SonoVue的含量增加至0.21％时，仿体模型中的肿瘤胶在超声成像模式下可见强回声光团后方声影，无法观察到球型形态的肿瘤胶。

可见，尽管微泡超声造影剂用于添加至肿瘤胶中有利于模拟肿瘤超声造影，控制其含量也是其要点之一。在0.1225～0.175％的含量下，可基本满足，成像时间持续10min～90min(表1)。在实际的练习操作中(考虑因素为受训者的练习、穿刺及消融等仪器的装配和调试时间)，成像时间为30～60min较为合适，45～60min最为合适。因此肿瘤胶中SonoVue的含量优选为0.14％。更优选0.1225～0.16％，更优选0.13～0.16％，更优选0.13～0.15％，最优选0.14％。

值得一提的是，成像的最优效果也是出现在微泡超声造影剂质量含量为0.14％左右。由图2可见，在SonoVue体积含量为0.14％时，成像效果最为合适，0.13～0.16％也是可以接受的。此时成像效果既不会出现0.1225％左右时回声对比不够强烈和成像时间短的缺陷，也不会出现0.175％左右时回声开始出现衰减的缺陷。

这种成像时间最优化与成像效果最优化的一致性重叠在选用脂质微泡超声造影剂时发生。从这个角度讲，在本发明方案中选用脂质微泡超声造影剂也是有利的。

另外，以0.14％SonoVue制备的仿体模型随时间变化的超声成像效果如图3所示。随着时间的增长，肿瘤胶与正常组织胶在二维超声成像和谐波对比超声成像模式下的对比减弱，直至消失，与临床肿瘤超声造影的动态声学特征类似。

实施例4仿体模型制备温度控制

制作仿体模型时，溶液的温度在一定范围内50～70℃的范围内调节。如表1所示。当温度为50℃时，肿瘤胶的回声发生消退出现的时间最晚，但此时溶液容易凝固，因此优选的温度为60°左右，例如57～65℃。训练者可以根据自己的需求调整水浴锅的温度进行相应的调整。

表1.不同温度下不同SonoVue含量的肿瘤胶成像时间

Claims (27)

1.一种用于模拟肿瘤超声造影的仿体模型，其特征在于模型中含有用于模拟肿瘤的肿瘤胶和用于模拟周围正常组织的正常组织胶；所述肿瘤胶含有肿瘤基质胶和微泡超声造影剂，其中微泡超声造影剂1～2重量份、肿瘤基质胶为卡拉胶5～50重量份和胃窗声学造影剂0.5～2重量份；所述肿瘤胶首先在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下先分别呈高回声和高回声，随后自动变为等回声和无回声；所述正常组织胶含卡拉胶、胃窗声学造影剂，其中卡拉胶5～50重量份，胃窗声学造影剂0.5～2重量份；正常组织胶在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下一直分别呈等回声和无回声。

2.如权利要求1所述的仿体模型，其特征在于所述的肿瘤胶在二维超声成像模式和谐波超声成像模式下先分别呈高回声和高回声，随后在10～90min时间内自动变为等回声和无回声。

3.如权利要求2所述的仿体模型，其特征在于所述的肿瘤胶在30～60min时间内自动变为等回声和无回声。

4.如权利要求1-3任意一种所述的仿体模型，其特征在于所述微泡超声造影剂为蛋白类、糖类、非离子表面活性剂类、脂质类、或高分子微泡超声造影剂。

5.如权利要求4所述的仿体模型，其特征在于所述微泡超声造影剂为脂质微泡超声造影剂。

6.如权利要求5所述的仿体模型，其特征在于所述肿瘤基质胶还含有哺乳动物奶/奶粉。

7.如权利要求6所述的仿体模型，其特征在于所述哺乳动物奶/奶粉为牛奶/牛奶奶粉。

8.如权利要求7所述的仿体模型，其特征在于所述的仿体模型为模拟肝癌超声造影的仿体模型。

9.一种用于制备模拟肿瘤超声造影的仿体模型的配方，含有肿瘤胶配方和正常组织胶配方，所述肿瘤胶配方含有以下重量份数的物质：微泡超声造影剂1～2份，卡拉胶5～50份，胃窗声学造影剂0.5～2份；所述正常组织胶配方含有以下重量份数的物质：卡拉胶5～50份，胃窗声学造影剂0.5～2份。

10.如权利要求9所述的配方，其特征在于所述的微泡超声造影剂为1.2～1.8重量份。

11.如权利要求10所述的配方，其特征在于所述的微泡超声造影剂为1.225～1.75重量份。

12.如权利要求9-11任意一项所述的配方，其特征在于所述的微泡超声造影剂是脂质微泡超声造影剂。

13.如权利要求12所述的配方，其特征在于，所述肿瘤胶配方还含有哺乳动物奶/奶粉。

14.如权利要求13所属的配方，其特征在于，所述哺乳动物奶/奶粉为牛奶/牛奶奶粉。

15.如权利要求14所述的配方，其特征在于所述牛奶/牛奶奶粉为20～100重量份。

16.一种用于制备模拟癌症超声造影的仿体模型的液体配方，其特征在于含有肿瘤胶液体配方和正常组织胶液体配方；

所述肿瘤胶液体配方含有：

微泡超声造影剂含量为0.1％～0.2％(w/v)，

卡拉胶0.5％～5％(w/v)，

胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)；

所述正常组织胶液体配方含有：

卡拉胶0.5％～5％(w/v)，

胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)。

17.如权利要求16所述的配方，其特征在于微泡超声造影剂含量为0.12％～0.18％(w/v)。

18.如权利要求17所述的配方，其特征在于微泡超声造影剂含量为0.1225～0.175％(w/v)。

19.如权利要求18所述的配方，其特征在于所述肿瘤胶液体配方还含有牛奶2％～10％(v/v)。

20.一种制备模拟肿瘤超声造影的仿体模型的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1).准备正常组织胶溶液和肿瘤胶溶液；其中肿瘤胶溶液含有微泡超声造影剂0.1％～0.2％(w/v)，卡拉胶0.5％～5％(w/v)，胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)；正常组织胶溶液含有卡拉胶0.5％～5％(w/v)，胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)；

(2).将肿瘤胶溶液注入肿瘤胶模具，冷却凝固成肿瘤胶模型；

(3).将肿瘤胶模型固定于仿体模具中，倒入正常组织胶溶液包埋肿瘤胶，再冷却凝固成仿体模型。

21.如权利要求20所述的方法，其特征在于所述的肿瘤胶溶液为肿瘤胶配方溶解于水获得，并将溶液的温度维持在50℃～70℃温度；

所述的正常组织胶溶液为正常组织胶配方溶解于水获得，并将溶液的温度维持在50℃～70℃温度下溶解于水获得。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于肿瘤胶溶液的温度维持在60℃。

23.如权利要求21所述的方法，其特征在于正常组织胶溶液的温度维持在60℃。

24.如权利要求20-23任意一种所述的方法，其特征在于所述肿瘤胶溶液含有：

卡拉胶0.5％～5％(w/v)，

胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)，

微泡超声造影剂0.1％～0.2％(w/v)；

所述正常组织胶溶液含有：

卡拉胶0.5％～5％(w/v)，

胃窗声学造影剂0.05％至0.2％(w/v)。

25.如权利要求24所述的方法，其特征在于所述微泡超声造影剂浓度为0.12％～0.18％(w/v)。

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于所述微泡超声造影剂浓度为0.1225～0.175％(w/v)。

27.如权利要求24所述的方法，其特征在于所述肿瘤胶溶液还含有牛奶2％～10％(v/v)。