CN101917908A - 医学成像应用中对固定造影剂的量化分析 - Google Patents

Abstract

提出了一种用于分析灌注有造影剂的病人(160)的身体部位(155)的方案，所述造影剂能够在病人体内循环并且能够基本上固定在生物目标上。相应的系统(105)包括：用于提供指示随时间对身体部位的询问信号的响应的回声信号的装置(405-440)；用于使回声信号与模仿身体部位中造影剂随时间的演变的时间的模型函数关联的装置(442，450)，所述模型函数包括模仿造影剂的循环的循环函数和模仿来自固定的造影剂的回声信号的衰减的衰减函数的组合；用于从模型函数估计造影剂的至少一个动力学指标的装置(455-475)。

Description

医学成像应用中对固定造影剂的量化分析

技术领域

根据本发明实施例的方案涉及医学成像领域。更具体地讲，这个方案涉及基于适于固定在生物目标(biological target)上的造影剂的医学成像应用。

背景技术

医学成像是(在医学应用的装备的领域中的)公认(well-established)技术，它允许以基本上无创伤性的方式分析病人的身体部位。特定的医学成像技术是基于对病人施用超声造影剂(UCA)(例如，包括磷脂稳定充气微气泡的悬浮液)；造影剂用作有效的超声反射体，从而通过应用超声波并测量获得的回声信号能够容易地检测该造影剂。如此获得的回声信号可以用于估计身体部位的不同生理特性；例如，当造影剂以与病人血液相同的速度流动时，它的跟踪提供对身体部位中血液的灌注的表示(由此可以获得关于身体部位的血液动力和/或形态信息)。

近年来已提出了适于到达特定(生物)目标并随后保持固定在其上的目标特异性造影剂(target-specific contrast agent)，以表征特定病理和便于检测特定病理。特别地，目标特异性造影剂能够通过与相应目标的特异性相互作用附着于相应的目标，诸如具体组织或受体；例如，通过在配制造影剂时并入目标特异性配合体(例如，能够与炎症或肿瘤组织相互作用)能够实现所希望的行为。另外，造影剂也可以通过与特定位置(诸如，组织或器官)的非特异性相互作用传送或累积到该特定位置；例如，造影剂可以由病人的免疫系统识别为外来物质并随后输送到肝脏进行新陈代谢和排除。在任何情况下，对(利用特异性或非特异性相互作用)固定在希望目标上的上述目标造影剂的检测和量化提供关于目标的存在、数量、功能和空间分布的有价值的信息；例如，该信息可以允许区分以其它方法难以识别的病理。

然而，对固定造影剂的检测和量化受到下述事实的阻碍：目标造影剂的总量中仅有相对较少的部分实际上到达目标并保持固定在其上；而大部分的目标造影剂继续非常长时间地循环(例如，几分钟)，例如，直到它被肺滤除(filter out)和/或在病人的肝脏中被滤除。由此，测量的回声信号是固定目标造影剂的贡献和循环或自由流动的目标造影剂的贡献这两种贡献的结果。因此，从该回声信号提取所希望的关于固定造影剂的信息(以检测和量化固定造影剂)是非常困难的。

现有技术中解决该问题的已知的方案公开于“AlbuminMicrobubble Persistence During Myocardial ContrastEchocardiography Is Associated With Microvascular EndothelialGlycocalyx Damage”-Jonathan R.Lindner，Suad Ismail，William D.Spotnitz，Danny M.Skyba，Ananda R.Jayaweera and Sanjiv Kaul-Circulation 1998；98；2187-2194 by American Heart Association.7272Greenville Avenue，Dallas，TX 72514-Print ISSN：0009-7322.OnlineISSN：1524-4539。特别地，该文献提出通过包含γ变量函数的加权和(模仿造影剂的循环)和同一γ变量的积分(表示固定的目标造影剂的那一部分)的数学模型拟合回声信号。

然而，在该文献中描述的方案并不令人满意。实际上，实验结果显示获得的结果没有正确地表示造影剂的实际的固定率。因此，无法在可接受的准确度的情况下检测和量化固定造影剂。这阻止了基于目标造影剂的使用的已知分析技术的临床应用。

发明内容

总体上，根据本发明实施例的方案是基于在建模中考虑来自固定的造影剂的回声信号的衰减的想法。

特别地，本发明的一方面提供了一种用于分析灌注有造影剂的病人的身体部位的系统(例如，超声扫描仪或与其关联的计算机)；所述造影剂(例如，目标特异性类型)能够在病人体内循环并且能够基本上固定在生物目标上。所述系统包括：用于提供指示随时间对身体部位的询问信号的响应的回声信号(例如，超声波的回声功率)的装置。该系统还包括：用于(例如，通过确定最佳拟合了回声信号的模型函数的情况)使回声信号与模仿身体部位中造影剂随时间的演变的时间的模型函数关联的装置；所述模型函数包括(例如，基于对数正态分布函数)模仿造影剂的循环的循环函数和模仿来自固定的造影剂的回声信号的衰减的衰减函数的组合。然后，提供了用于从模型函数估计造影剂的一个或多个动力学指标(例如，量化造影剂的固定的固定率)的装置。

在本发明的实施例中，作为大丸剂(bolus)施用造影剂。

在提出的实施方式中，所述模型函数还包括模仿造影剂的固定的固定函数(即，它是基于循环函数、衰减函数和固定函数的组合)。

优选地，所述模型函数包括循环函数与下述乘积之和：该乘积是(表示造影剂的恒定固定率的)固定参数和一卷积的乘积，该卷积是循环函数与衰减函数之间的卷积。

例如，可以通过把(从循环函数估计的)循环造影剂的平均渡越时间和固定参数相乘来计算固定指标(将造影剂的固定情况表示为循环造影剂的百分比)。

或者，通过以下方式可以简化模型函数：在到达时间偏移之前，把模型函数视为仅与循环函数对应；对于时间偏移之后的每个另一时刻，不同的是，模型函数包括在时间偏移的循环函数的值和参考时间偏移(用作时间原点)的衰减函数的乘积。

有利的情况是，根据回声信号到达它的绝对峰值所需的到峰值的时间设置时间偏移(例如，其预设的百分比)。

在本发明的实施例中，衰减函数是用衰减参数表征的指数函数，所述衰减参数表示来自固定的造影剂的回声信号的衰减的时间常数。

或者，也可以使用基于两个或更多的时间常数的衰减函数。

通常，循环函数是基于对数正态分布函数。

作为进一步的改进，按照两个优化步骤执行模型函数对回声信号的拟合。特别地，第一优化步骤是基于循环的造影剂的分析(例如，先施用非目标造影剂或者在抑制与它的目标的相互作用之后随后施用相同的目标造影剂)；使用第一优化步骤的结果，便于基于目标造影剂的施用的第二优化步骤。

或者，可以对目标造影剂的同一回声信号(分别在其初始部分和在其整个延伸部分)执行第一和第二类似的优化步骤。

有利的情况是，根据到峰值的时间，选择回声信号的初始部分(例如，等于其预设倍数的时间)。

进一步改进获得的结果的方法是在第二优化步骤期间对其初始部分和剩余部分的回声信号的值分配不同的权重。

在本发明的实施例中，在第一优化步骤中确定的(循环函数的)参数用于在它们附近的预设范围内约束第二优化步骤中的模型函数的相应参数。

本发明的另一方面提供了一种用于分析灌注有造影剂的病人的身体部位的方法；所述造影剂能够在病人体内循环并且能够基本上固定在生物目标上。所述方法包括：提供指示随时间对身体部位的询问信号的响应的回声信号的第一步骤。所述方法还包括：使回声信号与模仿身体部位中造影剂随时间的演变的时间的模型函数关联的步骤；所述模型函数包括模仿造影剂的循环的循环函数和模仿来自固定的造影剂的回声信号的衰减的衰减函数的组合。然后，可以从模型函数估计造影剂的一个或多个动力学指标。

(参照系统指出的)相同的有利特征对该方法应用必要的修改。

本发明的另一方面提出了一种用于执行该方法的软件程序。

本发明的另一方面提出了一种包括实施该计算机程序的计算机可用介质的计算机程序产品。

附图说明

参照结合附图阅读的纯粹作为非限制性说明给出的下面的详细描述将会最好地理解根据本发明一个或多个实施例的方案及其另外的特征和优点，其中：

图1是可应用根据本发明实施例的方案的超声扫描仪的绘图表示；

图2显示已在现有技术中提出的模仿利用超声扫描仪记录的回声信号随时间的演变的示例性模型函数；

图3显示根据本发明实施例的示例性模型函数；

图4A-4C是表示可用于实现根据本发明不同实施例的方案的主要部件的作用的协作图；

图5A表示活体内记录的实验回声信号；

图5B-5C显示针对这些实验回声信号的根据本发明实施例的方案的示例性应用；

图6A-6B显示根据本发明实施例的方案的另一示例性应用；以及

图7A-7B、图8A-8B显示通过把现有技术中已知的技术应用于相同的实验回声信号而获得的比较例。

具体实施方式

特别地，参照图1，示出了包括超声扫描仪100的医学成像系统。超声扫描仪100包括中央单元105和手持式发射-接收成像探头110(例如，阵列类型)。成像探头110发射包括脉冲序列的超声波(例如，具有1和50MHz之间的中心频率)并接收从超声脉冲的反射获得的原始射频(RF)回声信号；为了这个目的，成像探头110具有允许以上述脉冲-回声模式使用成像探头110的发射/接收复用器

中央单元105容纳母板115，母板115上安装了控制超声扫描仪100的操作的电子电路(例如，微处理器、工作存储器和硬盘驱动器)。此外，一个或多个子板(整体上用120表示)插在母板115上；子板120提供用于驱动成像探头110和用于处理接收到的回声信号的电子电路。超声扫描仪100也可以装备有用于读取可移动盘130(诸如，CD-ROM)的驱动器125。监视器135显示与正进行的分析过程相关的图像。超声扫描仪100的操作通过以常规方式连接到中央单元105的键盘140来控制；优选地，键盘140具有用于操控监视器135的屏幕上指针(图中未示出)的位置的跟踪球145。

超声扫描仪100用于分析病人160的身体部位155。为了这个目的，给病人160施用造影剂(用作有效的超声反射体)。例如，造影剂包含液体载体中气泡的悬浮液，典型地，气泡具有0.1-5μm数量级的直径以允许它们通过病人的毛细血管。通常通过把气体或其前体带入或封装到各种系统(包括乳化剂、油、增稠剂、糖、蛋白质或聚合物)使气泡稳定；稳定的气泡通常称为充气微泡。微泡包括分散在水介质中并由包括表面活性剂(即，两性材料)的非常薄的包层在气体/液体界面处包住的气泡(也称为微气泡)。另一方面，微泡包括由脂质或者天然或合成聚合物所形成的固体材料包层包围的气泡(也称为微气球或微胶囊)。另一种造影剂包括聚合物或其它固体的多孔微粒的悬浮液，其携带陷入在微粒的孔隙内的气泡。在EP-A-0458745、WO-A-91/15244、EP-A-0554213、WO-A-94/09829和WO-A-95/16467中描述了微泡(特别地，微气泡和微气球)的适合的水悬浮液及其制备的例子(其全部内容包含于此以资参考)。包括充气微泡的商用造影剂的例子是Bracco International BV的

优选地，造影剂是目标特异性造影剂。目标特异性造影剂基本上在病人体内自由循环；然而，目标特异性造影剂也能够固定在选择的(生物)目标上，以在一定时间段内保持在基本上固定的位置。为了这个目的，目标特异性造影剂以通过与所希望的目标的特异性相互作用选择性地结合到所希望的目标的方式配制。例如，通过并入能够选择性地结合(例如，通过生化亲和力和/或静电相互作用)到所希望的组织或受体的目标特异性配合体，能够实现这种行为。目标特异性配合体(可以插入到微气泡的膜中)的例子是单克隆抗体、肽或多糖。术语组织包括(在它的含义内)各个细胞以及细胞聚集体，诸如膜或器官。该术语指的是正常(健康)或异常(病态)的细胞或细胞聚集体。组织的例子是心肌组织(包括心肌细胞和心肌)、膜组织(诸如，内皮和上皮)和结缔组织；病态组织的例子是梗塞心脏组织、血块、动脉粥样硬化斑块、炎症组织和肿瘤组织。受体包括能够选择性地结合到特定物质的位于组织上(例如，在细胞内或在它们的表面上)的任何分子结构。示例性受体是糖蛋白GPIIbIIIa或纤维蛋白(例如，位于血块或血栓中)、P-Selectin(例如，位于发炎组织的激活内皮上)或KDR(例如，位于肿瘤组织中)。在“G.M.Lanza and S.A.Wickline，TargetedUltrasonic Contrast Agents for Molecular Imaging and Therapy，Progress in Cardiovascular Diseases，44(1)，2001，13-31”和WO-A-2006018433(其全部内容包含于此以资参考)中描述了适合的目标特异性造影剂和目标特异性配合体的例子。

通常通过静脉注射对病人160施用造影剂。例如，可以作为大丸剂(即，在通常为2-20秒的数量级的短时间期间提供的一剂药)施用造影剂；造影剂能够随后在病人160的血管系统内移动以灌注身体部位155。大丸剂施用非常简单，并且能够手工执行(例如，使用注射器)；此外，它需要少量的造影剂。

在分析过程期间，成像探头110在身体部位155的区域与病人160的皮肤接触。将具有低声能的一系列超声脉冲应用于身体部位155(例如，具有机械指数MI＝0.01-0.1，以包括可以忽略的造影剂的破坏)。连续记录随时间响应于超声脉冲接收的回声信号(例如，以30-80ms的时间间隔)；以这种方法，记录的回声信号跟踪随时间在身体部位155中的造影剂的演变。

如此获得的回声信号与由其参数集的相应值定义的时间的模型函数的情况关联。选择模型函数的类型以展示适于模仿分析的回声信号的演变的性质的模式；然后通过优化过程确定与特定记录的回声信号关联的模型函数的实际情况，所述优化过程选择提供记录的回声信号的最佳拟合的模型函数的参数的值(以下，为了简单，模型函数的类型和它的情况以及相应参数和它们的值将分别统称为模型函数和参数)。模型函数的参数能够随后用于估计提供关于身体部位155的(血液动力和/或形态)特性的信息的许多动力学指标；在这种情况下(其中，施用目标造影剂)，这些动力学指标还提供关于身体部位155中的目标的存在和数量的有用信息。

现在参照图2，在图中示出现有技术中已提出的(例如，在上述Lindner等人的文献中的)模仿回声信号的演变的示例性模型函数，所述图绘出相对于时间(以秒为单位)的回声信号的能量或回声功率信号的值(以任意单位或a.u.)。在该图中由模型曲线205表示的在这个文献中提出的模型函数得自于两种不同贡献的组合(以下，每个函数和相应的曲线将以相同的附图标记表示)。

特别地，一种贡献由循环曲线210所表示的循环函数给出；循环函数210模仿造影剂的(自由)循环。例如，当作为大丸剂施用造影剂时(如所讨论的情况那样)，作为施用造影剂之后的造影剂的内洗阶段的结果，循环曲线210具有回声信号朝着圆顶峰值增加的初始部分；一旦回声信号已到达它的最大值，作为造影剂的外洗阶段的结果，它开始朝着零降低。

模型函数205的另一贡献由固定曲线215所表示的固定函数给出；不同的是，固定函数215模仿(相应目标上的)造影剂的固定。可以看出，固定曲线215在内洗阶段期间(在大量造影剂到达身体部位并且造影剂的一部分保持固定时)表现出快速增加速率，并且它在外洗阶段(在较少数量的造影剂到达身体部位时)继续以较低速率增加；固定曲线215在灌注过程结束时(当不再有造影剂到达身体部位时)到达它的最大值，然后，它在以后保持这个值。

因此，(通过循环函数210与固定函数215之和获得的)模型函数205在内洗阶段稍高于循环函数210(因为保持在身体部位的固定造影剂的另外贡献)。模型函数205随后在外洗阶段期间趋向于固定函数215(由于固定函数215的贡献随着造影剂的循环减少而变为占主导地位)，直到在灌注过程结束时变为与固定函数215一致。

然而(在下面的描述中将清楚地知道)，模型函数205在准确模仿回声信号的实际演变方面并非有效。事实上，实践中在灌注过程完成之后无法观测到严格不变的回声信号。

相反，发明人已经意识到，通过也考虑来自固定造影剂的回声信号的衰减可以实现更加好的结果。例如，所述衰减可以由在一定时间段之后脱离的固定造影剂引起。典型地，这可能由造影剂与不同于其实际(主动)目标的包括任何其它生物成分(即，组织或受体)的被动目标的非特异性相互作用所导致。例如，造影剂可以附着于类似于主动目标的受体(即，包括与造影剂相互作用的成分)。作为另一例子，造影剂可能被病人免疫系统进行改性(例如，当它被识别为血液的非自身成分时，由此被血蛋白调理并随后被单核细胞或巨噬细胞吞噬)；在这种情况下，改性的造影剂可能失去它的特异性或者它可能获得较弱的与不同于主动目标的其它生物成分的特异性。此外，造影剂也可以临时固定在与它具有减弱的特异性相互作用的位置。例如，这可能是由于造影剂的受体的低浓度所导致。由于固定造影剂造成的回声信号的衰减的另一原因是由于造影剂的固有稳定性的限制所导致的它的消失。此外，应用的超声脉冲可能破坏固定造影剂。当造影剂非常缓慢地移动而看起来明显固定(例如，在微血管级)时，出现另一干扰因素。在任何情况下，因为造影剂失去它的回声性(至少部分地失去)，所以来自固定造影剂的回声信号也可能衰减，从而即使固定造影剂的数量保持恒定，对超声脉冲的响应也随时间降低。

因此，在根据本发明实施例的方案(如下面所详细描述的)中，模型函数(除了包括造影剂的循环的贡献和可能的造影剂的固定的贡献之外还)包括来自固定造影剂的回声信号的衰减的附加贡献。

例如，根据本发明实施例的示例性模型函数在图3中示出。在该图中由模型曲线305表示的所提出的模型函数由三种不同贡献的组合产生。

特别地，一种贡献由循环曲线310所表示的循环函数给出(与上述循环曲线相同)。

对模型函数305的另一贡献由动态固定曲线315所表示的动态固定函数给出。动态固定函数315现在既模仿造影剂的固定又模仿它的回声信号的衰减。为了这个目的，动态固定函数315又包括永久固定函数(permanent immobilization function)和衰减函数的贡献。永久固定函数模仿造影剂的固定(与上述固定函数相同)。不同的是，衰减函数模仿来自固定造影剂的回声信号的衰减(由它的脱离、消失、破坏、缓慢移动和/或较低回声性(echogenicity)所导致的)。结果，在动态固定曲线315与上述固定曲线一致的短时间段之后，动态固定曲线315现在在内洗阶段期间以及在外洗阶段的开始(在来自先前固定的一部分造影剂的回声信号刚开始衰减)时表现出较慢的增加。随着灌注过程接近完成(较少数量的造影剂到达身体部位并随后保持固定)，动态固定曲线315减小并趋于零(当来自固定造影剂的回声信号的衰减超过由固定的造影剂导致的其增加时)。

因此，(由循环函数310与动态固定函数315之和产生的)模型函数305再次在内洗阶段稍高于循环函数310(因为保持在身体部位的固定造影剂的附加贡献减去其衰减的回声信号的贡献)。模型函数305随后在外洗阶段期间趋向于动态固定函数315(由于动态固定函数315的贡献随着造影剂的循环减少而变为占主导地位)，直到在灌注过程结束时变为与动态固定函数315一致。结果，模型函数305在灌注过程完成之后不再固定不变，从而既考虑了固定的造影剂的贡献又考虑了它的回声信号的衰减的贡献。

已发现所提出的方案高精度地模仿了回声信号的真实演变。特别地，当由该模型函数305拟合回声信号时获得的参数正确地表示造影剂的固定率。因此，现在可以高准确度地检测和量化固定造影剂。所有以上情况促进了基于目标造影剂的使用的分析技术的临床应用。对于评估像癌症(伴随肿瘤生长的新生血管与特定标记(例如，血管内皮生长因子(VEGF)受体)的存在关联)的疾病，这一点特别有用。通过设计包括以这种受体(例如，激酶插入区域受体(KDR或VEGFR-2))为目标的配合体的造影剂，所提出的方案可以应用于新生血管的评估。另一可能的应用是对由与各种症状(诸如，感染、受伤等)关联的炎症过程导致的新生血管的评估。

更具体地讲，在本发明的实施例中，模型函数由循环函数和动态固定函数之和给出，即：

P(t)＝c(t)+b(t)    (1)，

其中，P(t)、c(t)和b(t)分别是在从灌注过程开始起测量的时间(t)处的模型函数、循环函数和动态固定函数。

为了表达动态固定函数b(t)，假定：根据恒定的固定率，在任何时刻(每单位时间)固定的造影剂的数量与它的瞬时浓度成比例。在这个假设之下，在任何时刻的固定的造影剂由固定率和从灌注过程开始起到达身体部位的造影剂的累积量的乘积给出，该累积量由于同时发生的来自固定造影剂的回声信号的衰减而减小。假定来自固定造影剂的回声信号的衰减率与它的浓度无关，在任何时刻的固定造影剂的瞬时浓度与循环函数和衰减函数之间的卷积成比例。因此，动态固定函数b(t)能够表达为：

$b\left(t\right)=\mathrm{\α}\·c\left(t\right)*d\left(t\right)=\mathrm{\α}\underset{-\∞}{\overset{\∞}{\∫}}c\left(t^{\′}\right)d(t-t^{\′})d{t}^{\′}---\left(2\right),$

其中，α是表示造影剂的固定率的固定参数，d(t)是衰减函数，＊是卷积运算符。在这种情况下，其中，对于t＜0，c(t)＝0，并且对于t＜0，d(t)＝0，即，对于t’＞t，d(t-t’)＝0，动态固定函数b(t)变为：

$b\left(t\right)=\mathrm{\α}\underset{-\∞}{\overset{\∞}{\∫}}c\left(t^{\′}\right)d(t-t^{\′})d{t}^{\′}=\mathrm{\α}\underset{0}{\overset{t}{\∫}}c\left(t^{\′}\right)d(t-t^{\′})d{t}^{\′}---\left(3\right),$

然后，公式(1)的整个模型函数P(t)是：

$P\left(t\right)=c\left(t\right)+b\left(t\right)=c\left(t\right)+\mathrm{\α}\underset{0}{\overset{t}{\∫}}c\left(t^{\′}\right)d(t-t^{\′})d{t}^{\′}---\left(4\right),$

可以通过假定来自固定造影剂的回声信号根据单个时间常数按照指数定律(对于t≥0)衰减来定义衰减函数d(t)，即：

d(t)＝e^-t/Δ    (5)，

其中，Δ是表示来自固定造影剂的回声信号的衰减的时间常数的衰减

参数。根据这些假设，公式(4)的整个模型函数P(t)变为：

$P\left(t\right)=c\left(t\right)+\mathrm{\α}\underset{0}{\overset{t}{\∫}}c\left(t^{\′}\right)d(t-t^{\′})d{t}^{\′}=c\left(t\right)+\mathrm{\α}\underset{0}{\overset{t}{\∫}}c\left(t^{\′}\right)e^{-(t-t^{\′})/\mathrm{\Δ}}d{t}^{\′}---\left(6\right),$

例如，当作为大丸剂施用造影剂时，像所讨论的情况一样，实际的循环函数c(t)是基于对数正态函数(即，自变量的自然对数的正态分布函数)，即：

$c\left(t\right)=A\·\log n\left(t\right)=A\·\frac{e^{-\frac{{[\ln \left(t\right)-m]}^2}{{2s}^2}}}{t\·s\sqrt{2\mathrm{\π}}}---\left(7\right),$

其中，A是振幅参数(能够解释为与身体部位的血容量成比例)，参数m和s分别是变量ln(t)的分布的均差和标准差。在这种情况下，公式(2)的模型函数P(t)是：

$P\left(t\right)=A\·[\log n\left(t\right)+\mathrm{\α}\log n\left(t\right)*d\left(t\right)]=A\·[\log n\left(t\right)+\mathrm{\α}\underset{0}{\overset{t}{\∫}}\log n\left(t\right)e^{-(t-t^{\′})/\mathrm{\Δ}}\mathrm{dt}]---\left(8\right).$

所提出的模仿其中造影剂固定并且随后它的回声信号衰减(即，α＞0并且0＜Δ＜∞)的一般条件的模型函数P(t)也正确地模仿当造影剂不固定(即，α＝0)或者当固定的造影剂的回声信号不衰减(即，α＞0并且Δ→∞)时的限制条件。实际上，当造影剂基本上自由循环(例如，因为身体部位不包括相应目标或者使用了非目标造影剂)时，公式(2)的模型函数P(t)减小至循环函数c(t)，因为：

P(t)＝c(t)+0·c(t)*d(t)＝c(t)    (9)。

相反，当来自固定的造影剂的回声信号的衰减能够视为可忽略不计时，衰减函数d(t)变为如下定义的Heaviside阶跃函数：

$H\left(t\right)=\left\{\begin{array}{cc}0& t<0\\ 1& t\&GreaterEqual;0\end{array}\right.---\left(10\right);$

因此，公式(2)的模型函数P(t)变为：

$P\left(t\right)=c\left(t\right)+\mathrm{\&alpha;c}\left(t\right)*H\left(t\right)\&equiv;c\left(t\right)+\mathrm{\&alpha;}\underset{-\&infin;}{\overset{\&infin;}{\&Integral;}}c\left(t^{\&prime;}\right)H(t-t^{\&prime;})d{t}^{\&prime;}=c\left(t\right)+\mathrm{\&alpha;}\underset{0}{\overset{t}{\&Integral;}}c\left(t^{\&prime;}\right)d{t}^{\&prime;}---\left(11\right),$

因为对于t’＜0，c(t’)＝0，并且对于t’＞t，H(t-t’)＝0。特别地，当循环函数c(t)＝A·logn(t)(见公式(7))时，相同的表达式可以重写为：

$P\left(t\right)=A\&CenterDot;\log n\left(t\right)+\mathrm{\&alpha;}\underset{0}{\overset{t}{\&Integral;}}A\&CenterDot;\log n\left(t^{\&prime;}\right)d{t}^{\&prime;}=A\&CenterDot;[\log n\left(t\right)+\mathrm{\&alpha;}\&CenterDot;\log \mathrm{perf}\left(t\right)]---\left(12\right),$

其中，logperf(t)是如下给出的累积对数正态分布函数：

$\log \mathrm{perf}\left(t\right)=\frac{1}{2}\&CenterDot;(1+\mathrm{erf}\left(\frac{\ln \left(t\right)-m}{s\sqrt{2}}\right))---\left(13\right),$

erf()等于误差函数，通过任意变量q定义为：

$\mathrm{erf}\left(q\right)=\frac{2}{\sqrt{\mathrm{\&pi;}}}{\&Integral;}_0^q{e}^{-u^2}\mathrm{du}---\left(14\right).$

(拟合记录的回声信号的)模型函数P(t)的参数能够像通常情况一样用于计算表示身体部位的血液动力和/或形态特性的动力学指标。血液动力特性的动力学指标的例子是与振幅参数A成比例的身体部位中的相对血容量和根据参数m和s确定的造影剂的平均渡越时间

以这种方法，也可以计算平均相对血液灌注指标为

形态特性的动力学指标的例子是例如由

定义的渡越时间分布的方差σ²或者由

定义的它的偏度(skewness)γ。此外，在这种情况下，固定参数α还提供对造影剂的固定率的良好估计，并且衰减参数Δ提供对来自固定造影剂的回声信号的衰减的时间常数的良好估计。如此获得的值也可以以任何方法在它们之间组合。例如，特别有趣的组合是固定参数α与平均渡越时间τ的乘积，该乘积表示最终评估为固定在造影剂的目标上的已灌注身体部位的造影剂的那一部分(而非表示相同的量但以每单位时间表达的固定参数α自身)。

通过把在灌注过程的初始阶段固定的造影剂的贡献视为可忽略不计从而在这个阶段模型函数P(t)能够仅设置为循环函数c(t)，可以简化公式(4)中提出的模型函数P(t)的定义。以后，回声信号的衰减率也可以视为表示固定在身体部位中的造影剂，从而在这个阶段模型函数P(t)可以是仅基于循环函数的初始值与衰减函数的乘积。因此，可以考虑另一模型函数P(t))：

$P\left(t\right)=\left\{\begin{array}{cc}c\left(t\right)& t<t_0\\ c\left(t_0\right)\&CenterDot;d(t-t_0)& t\&GreaterEqual;t_0\end{array}\right.---\left(15\right)$

其中，t₀是用于定义何时开始考虑回声信号的衰减的时间偏移(timeoffset)。优选地，根据回声信号到达它的峰值(即，最大值)所需的到峰值的时间t_p设置时间偏移t₀。例如，时间偏移t₀可以设置为在外洗阶段期间回声信号低于它的最大值的预设百分比(例如，90-80％)的时刻。这个提出的方案进一步方便了由模型函数P(t)拟合回声信号，并且仍然保持高准确度。

在本发明的另一实施例中，对于t≥0，可以利用具有两个时间常数的双指数函数定义可替换的衰减函数d(t)，即：

$d\left(t\right)=B\&CenterDot;e^{-t/{\mathrm{\&Delta;}}_1}+(1-B)\&CenterDot;e^{-t/{\mathrm{\&Delta;}}_2}---\left(16\right)$

其中，Δ₁和Δ₂是两个衰减参数(它们表示来自固定造影剂的回声信号的衰减的相应类别的不同时间常数)，B(0≤B≤1)是权重参数(它表示来自固定的造影剂的回声信号的衰减的两种类型的相对权重)。在这种情况下，根据衰减参数Δ₁和Δ₂的组合，例如，通过把该组合设置为B·Δ₁+(1-B)·Δ₂，能够估计造影剂的衰减的时间常数。衰减函数d(t)的这种可替换的定义进一步提高了获得的结果的准确度。

作为进一步的改进，按照两个优化步骤执行模型函数P(t)对回声信号的拟合。特别地，在第一优化步骤中，对病人施用另一种造影剂。该造影剂(称为对照造影剂)应该基本上在病人体内自由循环而不固定于任何目标上；选择对照造影剂以提供与所讨论的(目标)造影剂的循环行为非常类似的循环行为。通过先前施用具有相容特性的非目标造影剂可以实现这个结果。通过在抑制其与相应目标的相互作用之后而随后施用相同的目标造影剂也可以实现相同的结果；例如，为了这个目的，可以使目标充满游离抗体。响应于对照造影剂的施用而记录的回声信号随后由相同的上述循环函数c(t)的情况拟合(模仿它的循环)；这提供了相应参数的值(在公式(7)的对数正态分布函数的情况下的A、m和s)。

然后执行基于实际目标造影剂的施用的第二优化步骤。然而，第一优化步骤的结果现在用来方便通过模型函数P(t)拟合响应于目标对照造影剂的施用而记录的回声信号。实际上，模型函数P(t)中所包括的循环函数c(t)的情况类似于用于拟合对照造影剂的回声信号的循环函数c(t)的情况(由于它们的动力学类似)；因此，以上确定的相应参数A、m和s的值提供了模型函数P(t)中的它们的值的第一估计。例如，用于第二优化步骤的参数A、m和s可以初始化为在第一优化步骤中确定的相应值，并随后被约束在预设范围内在第二优化步骤期间变化。每个参数的这个约束范围可以表达为围绕它的初始值的允许变化的百分比。对于振幅参数A，该约束范围优选地设置为±50％，并且更优选地设置为±30％；而对于参数m和s，该约束范围设置为±30％，并且更优选地设置为±15％。以这种方法，第二优化步骤可以仅专注于确定固定参数α和衰减参数Δ。这避免了可能由同时使用过多数量的待确定的参数(即，在所讨论的例子中为五个)引起的优化过程的结果的任何模糊性(ambiguity)。因此，提出的方案在确定模型函数P(t)的参数方面提供了更高的准确度，并随后提供了相应动力学指标的更鲁棒的估计。

或者，可以对响应于(目标)造影剂的施用而记录的相同回声信号执行两个连续的优化步骤。实际上，当仅有一小部分造影剂固定在身体部位中时，它对于灌注过程的初始阶段的回声信号的贡献可以忽略不计(相对于循环的造影剂的贡献而言)；因此，按照可接受的准确度，回声信号的相应初始部分可以视为仅表示造影剂的循环。结果，在第一优化步骤中，回声信号的初始部分由循环函数c(t)的情况拟合以提供相应参数A、m和s的值(在对数正态分布函数的情况下)。优选地，根据相应的(回声信号到达它的最大值所需的)到峰值的时间选择回声信号的初始部分。例如，回声信号的初始部分定义为从灌注过程的开始直至到峰值的时间的预设倍数(例如，1.5-2倍)。随后执行第二优化步骤以由模型函数P(t)拟合整个回声信号；为了这个目的，以与上述相同的方式采用第一优化步骤的结果(例如，把用于第二优化步骤的参数A、m和s初始化为在第一优化步骤中确定的相应值，随后约束它们以在预设范围内在第二优化步骤期间变化)。与具有完整的P(t)模型函数的单个优化步骤相比，上述的可替换的方案在确定模型函数P(t)的参数方面提供了稍好的准确度，并且仍然仅需要单次施用造影剂。

进一步改进获得的结果的方法是在第二优化步骤期间对回声信号的初始部分的回声信号的值和回声信号的剩余部分的回声信号的值分配不同的权重；特别地，把较低的权重分配给初始部分的值，把较高的权重(例如，等于较低权重的2-4倍)分配给回声信号的剩余部分的值。例如，当优化过程是基于梯度下降算法(gradient descentalgorithm)时，在优化过程的每次迭代，确定模型函数P(t)和回声信号之差降低最快的方向(即，相应的梯度最低)；随后，为了优化过程的下一迭代，在这个方向更新参数(直到所述差低于可接受的阈值)。在这种情况下，所述差是基于模型函数P(t)的每个值和回声信号的相应值之间的瞬时平方差的加权和(根据回声信号中它的部分的权重)。与循环的造影剂相比，所提出的方案增加了固定的造影剂变为占主导地位的回声信号的那个部分的相对贡献。

现在参照图4A，可以用于实现基于单个优化步骤的本发明实施例中的上述方案的主要软件和/或硬件部件整体上表示为附图标记400。信息(程序和数据)通常存储在超声扫描仪的硬盘上，并在程序运行时与操作系统和其它应用程序(图中未示出)一起载入(至少部分载入)到它的工作存储器中。程序最初从CD-ROM安装到硬盘上。特别地，该图描述了系统的静态结构(通过相应的部件)和它的动态行为(通过一系列交换的消息，每个消息表示相应的动作，由符号“A”在前面的序号表示)。

更具体地讲，输入模块405用于获取表示灌注过程期间身体部位的演变的一系列数字图像。为了这个目的，输入模块405包括控制成像探头的驱动器(图中未示出)。例如，成像探头驱动器具有用于产生将要应用于待分析的身体部位的超声脉冲的发射束形成器(transmitbeam former)和脉冲发生器；成像探头随后测量当在灌注过程期间扫描身体部位的每个部分时由该部分反射的(模拟RF)回声信号。RF模拟回声信号被提供给接收处理器，接收处理器预放大模拟RF回声信号并应用初步的时间-增益补偿(TGC)；模拟RF回声信号随后由模拟数字转换器(ADC)转换成数字值并通过接收束形成器组合成聚焦束信号。优选地，通过另外的数字算法和其它线性或非线性信号调节器(例如，后束形成TGC)处理如此获得的数字信号。特别地，相对于造影剂的(非线性)贡献，接收处理器应用对比度特定算法(contrast-specific alogrithm)以基本上去除回声信号中组织的主导(线性)贡献；对比度特定成像模式的例子包括谐波成像(HI)、脉冲反相(pulse inversion)(PI)、功率调制(PM)和对比脉冲序列(CPS)技术。数字信号随后被解调、对数压缩(以获得平衡良好的视频对比度)并扫描转换成视频格式。这个过程导致记录输入图像序列。每个输入图像由包括各可视化元素(visualizing element)(即，基本图片元素(像素)或基本体积元素(体素，voxel))的值的矩阵(例如，具有M＝512行和N＝512列)的位图定义；每个像素(或体素)对应于身体部位的一部分，它的值表示为身体部位的该部分记录的回声信号的强度。如此获得的输入图像序列存储在相应的储存库410中，以下，为了简洁起见，以相同的附图标记表示不同的存储结构和它们的内容(动作“A1.获取”)。

操作者使用选择器415为输入图像410的一部分划界(例如，通过在跟踪球的帮助下沿各部分之一画相应的线)；这个部分表示将要应用所希望的分析的身体部位的关注区(ROI)。该操作产生包括具有与输入图像410相同的尺寸的二进制值的矩阵的限制掩码(limitation mask)；对关注区内的所有二进制值分配逻辑值1，而对关注区之外的二进制值分配逻辑值0(动作“A2.选择”)。每个输入图像410随后逐像素地与限制掩码相乘以获得限制图像的相应序列(仅包括与关注区相关的信息)。特别地，每个限制图像包括(如限制掩码所限定的)关注区内的像素的相应输入图像的像素值，而其它像素值重置为0。获得的限制图像的序列存储在另一储存库420中(动作“A3.限制”)。

线性化器425处理限制图像420，以使其每个像素值与造影剂的相应局部浓度成正比；例如，通过应用反对数压缩并随后对如此获得的值求平方(例如，如WO-A-2004/110279中所述，其全部内容包含于此以资参考)能够实现这个结果。如此获得的相应线性化的图像的序列存储在另一储存库430中(动作“A4.线性化”)。

线性化的图像430被提供给合并器(consolidator)435，合并器435产生一个或多个相应的采样向量，每个采样向量由相应的采样值序列形成。特别地，在超声扫描仪的结构中，每个线性化的图像的所有像素值组合成单个采样值，所述单个采样值表示在相应时刻的整个关注区的回声信号；例如，作为线性化的图像中不同于零的像素值的平均值计算采样值；优选地，中值滤波(median filter)也被应用于获得的采样向量，以减小任何噪声的负面影响。在超声扫描仪的另一结构中，线性化的图像直接为关注区的每个像素定义采样向量(包括可能如前所述滤波的沿线性化的图像430的不都为零的相应像素值的序列)。或者，也可以在先前对线性化的图像435进行子采样(例如，根据设置为能够作为线性化的图像之一中包含显著能量的最高频率分量选择的空间频率截止频率的两倍的子采样因子，通常为2到6个像素)；在这种情况下，针对这些子采样图像的像素值的每个序列(表示关注区中相应的像素组)获得采样向量。在任何情况下，获得的(单个或多个)采样向量存储在储存库440中(动作“A5.合并”)。

任选地，当根据公式(15)定义模型函数P(t)时，检测器442确定与每个采样向量440对应的回声信号的到峰值的时间；例如，通过利用标准模型函数(例如，基于对数正态分布函数)拟合采样向量440并随后计算它何时到达最大值(以滤除回声信号中的任何噪声)能够实现这个结果。如此获得的到峰值的时间存储在变量443中(动作“A6.检测”)。

在任何情况下，优化器445现在通过采用当根据公式(15)定义模型函数P(t)时的到峰值的时间443确定拟合每个采样向量440的模型函数P(t)。相应的参数(所讨论的例子中的A、m、s、α和Δ)存储在表450中(动作A10.拟合)。特别地，当提供单个采样向量时，表450存储用于整个关注区的单个参数集；相反，当提供多个采样向量时，表450存储参数矩阵，参数矩阵具有针对(可能子采样的)线性化的图像430的每个像素值的基元(cell)；参数矩阵450的每个基元包含用于关注区的相应像素(或像素组)的参数集。

当超声扫描仪构造为在其像素(或像素组)的级别上分析关注区时，参数矩阵450被提供给处理器455。处理器455产生覆盖图像(overlay image)，该覆盖图像包括为参数矩阵450的每个基元选择的动力学指标(例如，固定参数α与平均渡越时间τ的乘积)。通过可能地应用增益因子，处理器455任选地把每个基元的动力学指标转换成相应的离散值(例如，包括在所有基元的最低值和最高值之间均匀分布的64或128个级别)。在这种情况下，处理器455还访问颜色查询表(图中未示出)，颜色查询表使所有可能的级别与(优选地随着级别增加而更亮的)相应颜色的表示关联；例如，每个颜色由用于访问包含它的实际规格的调色板(palette)内的位置的索引定义。然后，动力学指标由相应的颜色表示替代。此外，当对线性化的图像430进行子采样(从而每个基元对应于输入图像410的一组像素)时，处理器455还通过插值技术(例如，基于最近邻体、双线性或双三次技术)恢复与输入图像410的尺寸对应的覆盖图像的实际尺寸(即，M×N个像素值)。为了这个目的，针对相应的像素组复制覆盖图像中每个基元的值(最近邻体插值方法)并任选地进行空间滤波(例如，使用低通2D或3D空间滤波器)。如此获得的覆盖图像存储在相应的文件460中(动作“A11.处理”)。

组合器465把覆盖图像460加在输入图像410中所选择的一个输入图像上。为了这个目的，通过下面的方式从原始覆盖图像产生覆盖掩码(即，在每个基元中存储动力学指标的实际值)：如果每个基元的值严格高于预设阈值，则为每个基元分配逻辑值1，否则为每个基元分配逻辑值0(例如，阈值在最大可允许值的0到5％之间)。如上所述，如果必要(即，当线性化的图像430被子采样时)，覆盖掩码被恢复到输入图像410的实际尺寸。随后从覆盖掩码产生反相的覆盖掩码(通过交换逻辑值0和1)。此时，组合器465通过逐像素地把覆盖图像460与覆盖掩码相乘来产生掩码处理的覆盖图像(以保持高于阈值的动力学指标的表示，而其它像素值重置为0)；同时，组合器465通过逐像素地把(从储存库410提取的)选择的输入图像与反相的覆盖掩码相乘来产生掩码处理的输入图像(以保持不包含在掩码处理的覆盖图像中的所选择的该输入图像的像素值，而其它像素值重置为0)。组合器465随后逐像素地把掩码处理的覆盖图像和掩码处理的输入图像相加，以获得存储在相应的文件中的参数图像470(动作“A12.组合”)。以这种方法，仅当所选择的输入图像的每个像素值具有有效值(即，高于阈值)时，覆盖图像的相应动力学指标覆写所选择的输入图像的每个像素值。参数图像470随后被提供给输出模块475，输出模块475把参数图像470提供给操作者，例如，对它进行显示(动作“A13.输出”)。

相反，当超声扫描仪构造为整体上分析关注区时，相应的单个参数集450直接被提供给输出模块475以进行显示(动作“A13’.输出”)。

转到图4B，可以用于实现基于两次施用造影剂执行两个优化步骤的根据本发明实施例的方案的主要软件和/或硬件部件整体上表示为附图标记400’(在下面，与前面附图中示出的元件对应的元件以相同的附图标记表示，并且为了阐述的简洁省略对它们的解释)。

在这种情况下，输入模块405获取针对施用目标造影剂的一系列目标输入图像410t(动作“A1t.获取”)，并且预先或以后获取针对施用对照造影剂的另一系列对照输入图像410c(动作“A1c.获取”)。

如上所述，选择器415把每个目标输入图像410t与限制掩码相乘以获得相应的目标限制图像420t序列(动作“A3t.限制”)；同样，选择器415把每个对照输入图像410c与相同的限制掩码相乘以获得相应的对照限制图像420t序列(动作“A3c.限制”)。线性化器425随后处理目标限制图像420t以获得相应的目标线性化图像430t序列(动作“A4t.线性化”)，并且处理对照限制图像420c以获得相应的对照线性化图像430c序列(动作“A4c.线性化”)。此外，合并器435从目标线性化图像430t产生一个或多个目标采样向量440t(动作“A5t.合并”)，并从对照线性化图像430c产生相同数量的对照采样向量440c(动作“A5c.合并”)。

此时，优化器445确定对照参数矩阵450c；对于每个对照采样向量440c，对照参数矩阵450c存储拟合它的循环函数c(t)的参数集，例如用于公式(7)的循环函数c(t)的参数A、m和s(动作“A8.拟合”)。对照参数矩阵450c中的每个参数集用于初始化和约束用于相应目标采样向量440t的模型函数P(t)的相同参数(动作“A9.初始化”)。优化器445随后确定目标参数矩阵450t(可能采用到峰值的时间443)；对于每个目标采样向量440t，目标参数矩阵450t存储拟合它的模型函数P(t)的参数集(动作“A10’.拟合”)。然后，确切地如以上所述那样使用目标参数矩阵450t，以覆盖所选择的输入图像或者直接显示它(相同动作“A11-A13，A13”)。

如图4C中所示，可以用于实现基于单次施用造影剂执行两个优化步骤的根据本发明实施例的方案的主要软件和/或硬件部件整体上表示为附图标记400”。

在这种情况下，确切地如参照图4A所描述的那样获得采样向量440和到峰值的时间443(相同动作“A1-A6”)。限制器480从每个采样向量440提取初始向量；初始向量包括根据到峰值的时间443定义回声信号的相应初始部分的它的第一采样值的子集。如此获得的初始向量存储在相应的储存库485中(动作“A7.限制”)。

此时，优化器445确定类似的对照参数矩阵450c’；对于每个初始向量485，对照参数矩阵450c’存储拟合它的循环函数c(t)的参数集，例如用于公式(7)的循环函数c(t)的参数A、m和s(动作“A8’.拟合”)。该过程确切地如上所述那样继续，其中，对照参数矩阵440c中的每个参数集用于初始化和约束用于相应的目标采样向量440t的模型函数P(t)的相同参数(动作“A9.初始化”)。优化器445随后可以确定目标参数矩阵450t，目标参数矩阵450t又用来覆盖所选择的输入图像或者直接显示它(相同动作“A10’，A11-A13，A13”)。

转到图5A，以图显示了在活体内记录的实验回声信号，所述图绘出随时间记录的回声功率信号的值。为了这个目的，对老鼠植入类型DA-3的鼠类腺癌肿瘤细胞，使其生长7天(该实验的进行符合法规并经当地兽医机构批准)。在两次连续的静脉注射中施用利用附着于微气泡表面的抗NRP1(神经纤毛蛋白-1，neuropilin-1)抗体设计的目标造影剂。在第一次施用(目标)造影剂之后记录回声信号，持续大约18分钟。特别地，获取对比度特定成像模式的图像序列(例如，利用对比脉冲序列、Siemens医学系统)并随后将其线性化。第一次施用造影剂之后，以足以充满生物体内肿瘤和其它地方的所有可能的受点的剂量施用游离抗体。然后，在第二次施用相同的(对照)造影剂之后记录回声信号，再次持续大约18分钟。然而，在这种情况下，肿瘤中的微气泡附着受到游离抗体的强烈抑制，从而造影剂基本上自由循环。对不同的老鼠重复相同的操作。(表示任何类似老鼠的老鼠的)包括DA-3肿瘤区域的关注区内的目标造影剂的回声信号随时间的相同的演变的例子以503t表示；而对照造影剂的回声信号随时间的演变在该图中以503c表示。可以看出，回声信号503c远高于回声信号503t(因为在这种情况下大部分的目标造影剂固定在别处)；此外，回声信号503c的降低远慢于回声信号503t的降低(因为保持固定的目标造影剂的贡献)。

现在参照图5B，目标造影剂的回声信号503t由如公式(8)所定义的根据本发明实施例的模型函数P(t)拟合；如此确定的模型函数P(t)的情况在该图中由曲线505t表示，曲线505t由相应的循环函数和动态固定函数(在该图中分别以曲线510t和曲线515t表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数P(t)的参数的值是A＝6,774，m＝3.84，s＝0.577，α＝1.07·10^-2s^-1并且Δ＝998s。

另外，考虑图5C，对照造影剂的回声信号503c由相同的公式(8)的模型函数P(t)拟合；如此确定的模型函数P(t)的情况在该图中由曲线505c表示，曲线505c由相应的循环函数和动态固定函数(在该图中分别以曲线510c和曲线515c表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数P(t)的参数的值是A＝74,140，m＝4.72，s＝0.893，α＝0.02·10^-2s^-1并且Δ＝4，813s。

可以看出，对于目标造影剂和对照造影剂，固定参数α和衰减参数Δ显著不同。特别地，目标造影剂的固定参数α(α＝1.07·10^-2s^-1)显著高于对照造影剂的固定参数α(α＝0.02·10^-2s^-1)，这反映了目标造影剂对它的受体的亲和力高得多。

相同方案对于炎症情况的另一示例性应用示出在图6A-6B中。在这种情况下，在二十只6-10周大的OF1老鼠中对P-Selectin表达成像，在这些老鼠中，通过在后肢中注入30μL的TNF-α引起炎症(重组体老鼠TNF-α，0.017μg/μL，Calbiochem)。在24小时之后，对肌肉成像大约600s的时间。

特别地，参照图6A，在施用设计为特异性地结合P-Selectin受体的目标造影剂之后记录以603t表示的回声信号。目标造影剂的回声信号603t又由在该图中以曲线605t表示的公式(8)的模型函数P(t)拟合，曲线605t由相应的循环函数和动态固定函数(在该图中分别以曲线610t和曲线615t表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数P(t)的参数的值是A＝5,879，m＝3.60，s＝0.632，α＝3.54·10^-2s^-1并且Δ＝943s。

转到图6B，不同的是，在施用对P-Selectin受体不具有特异性的对照造影剂之后记录以603c表示的回声信号。对照造影剂的回声信号由相同的公式(8)的模型函数P(t)拟合；如此确定的模型函数P(t)的情况在该图中由曲线605c表示，曲线605c由相应的循环函数和动态固定函数(在该图中分别以曲线610c和曲线615c表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数P(t)的参数的值是A＝23,293，m＝4.92，s＝0.927，α＝0s^-1并且Δ＝180s。

可以看出，目标造影剂和对照造影剂的固定参数α和衰减参数Δ甚至更加不同(即，对于目标造影剂，α＝3.54·10^-2s^-1并且Δ＝943s，而对于对照造影剂，α＝0s^-1并且Δ＝180s)。

为了显示所提出的方案相对于现有技术的改进，图5A中示出的回声信号由不考虑来自固定造影剂的回声信号的衰减的现有技术中已知的模型函数(Δ→∞)拟合。

特别地，参照图7A，上述目标造影剂的回声信号503t由公式(12)的模型函数拟合；如此确定的模型函数的情况在该图中由曲线705t表示，曲线705t由相应的循环函数和永久固定函数(在该图中分别以曲线710t和曲线715t表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数的参数的值是A＝20,575，m＝4.79，s＝0.941并且α＝0.17·10^-2s^-1。可以看出，获得的结果的质量显著降低；特别地，目标造影剂的固定参数α(α＝0.17·10^-2s^-1)显著低于由所提出的方案提供的固定参数α(即，α＝1.17·10^-2s^-1)。

另外，考虑图7B，上述对照造影剂的回声信号503c由相同的公式(12)的模型函数拟合；如此确定的模型函数的情况在该图中由曲线705c表示，曲线705c由相应的循环函数和永久固定函数(在该图中分别以曲线710c和曲线715c表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数的参数的值是A＝74,966，m＝4.73，s＝0.899并且α＝0.02·10^-2s^-1。由于对照造影剂不经历来自固定造影剂的回声信号的任何显著衰减(它的固定可以忽略不计)，所以获得的结果现在基本上与前面相同。

同样地，参照图8A，上述目标造影剂的回声信号603t再次由公式(12)的模型函数拟合；如此确定的模型函数的情况在该图中由曲线805t表示，曲线805t由相应的循环函数和永久固定函数(在该图中分别以曲线810t和曲线815t表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数的参数的值是A＝59,219，m＝5.30，s＝1.072并且α＝0.21·10^-2s^-1。在这种情况下，获得的结果的质量也显著降低；特别地，目标造影剂的固定参数α(α＝0.21·10^-2s^-1)显著低于由所提出的方案提供的固定参数α(即，α＝3.54·10^-2s^-1)。

另外，考虑图8B，上述对照造影剂的回声信号603c由相同的公式(12)的模型函数拟合；如此确定的模型函数的情况在该图中由曲线805c表示，曲线805c由相应的循环函数和永久固定函数(在该图中分别以曲线810c和曲线815c表示)之和给出。特别地，在这种情况下，模型函数的参数的值是A＝23,293，m＝4.92，s＝0.927并且α＝0s^{- 1}。由于对照造影剂不以有效的方式固定，由此它的回声信号不经历任何有意义的衰减，从而获得的结果再次基本上与前面相同。

修改例

自然地，为了满足局部和特定的要求，本领域技术人员可以对上述方案进行很多逻辑和/或物理修改和变换。更具体地讲，虽然已参照本发明的优选实施例在一定程度上具体地描述了本发明，但应该理解，在形式和细节上可以进行各种省略、替换和改变，并且其它实施例也是可能的。特别地，甚至可以在没有为了提供对所提出的方案的更彻底的理解而在前面的描述中阐述的特定细节(例如，数值的例子)的情况下实施所提出的方案；相反，可以省略或简化公知特征以免被不必要的细节模糊本描述。此外，明确地，作为通常的设计选择，结合本发明的公开实施例描述的特定元件和/或方法步骤可以被包括在任何其它实施例中。

特别地，如果超声扫描仪具有不同的结构或包括其它单元(例如，具有线型、凸型、定相型或矩阵阵列型的成像探头)，则可以采用类似的考虑。或者，所提出的方案应用于包括超声扫描仪和不同的计算机(或任何等效的数据处理系统)的医学成像系统；在这种情况下，测量的数据从超声扫描仪传送给计算机以进行处理(例如，通过可移动盘、存储键或网络连接)。在任何情况下，对任何其它医学成像系统(例如，基于磁共振成像(MRI)或X射线计算机断层成像(CT))的应用在所提出的方案的范围内。

相同的方案有助于与用于任何(生物)目标的目标特异性造影剂一起实施；例如，造影剂可以专用于增强磁共振成像或X射线计算机断层成像。然而，不排除相同的方案对非目标特异性造影剂的应用(例如，为了仅检测缓慢移动的造影剂)或者甚至是对目标特异性造影剂和非目标特异性造影剂的混合物的应用。

如果以任何其它方式记录回声信号(例如，通过当像素值已经与造影剂的浓度成比例时对输入图像应用运动补偿而不进行任何线性化、通过考虑整个输入图像而不选择任何关注区等)或者如果利用等效的优化技术由模型函数拟合回声信号(例如，基于神经网络)，则采用类似的考虑。

或者，也可以利用下面的方式施用造影剂：连续输注、应用或者不应用破坏性框架、口服(例如，用于对胃肠道成像)、经喷雾器进入气道等。

可以以任何其它方法组合循环函数、永久固定函数和衰减函数(例如，利用加权和)。

不排除不同的永久固定函数的定义(例如，基于非线性固定率)。

可以从模型函数的参数计算任何其它动力学指标。例如，可以确定固定率、当衰减函数为双指数类型时的两个衰减参数Δ₁和Δ₂的任何其它组合的最大值或最小值等，例如B1·Δ₁和(1-B)·Δ₂之间的最大值或最小值、B和(1-B)之间的最大值或最小值。

同样地，在模型函数的简化定义中可以把循环函数以任何其它方式与衰减函数组合(例如，A·Δ₁、A·Δ₂、A·Δ₁和A·Δ₂之间的最大值或最小值等)。

或者，可以把衰减函数的时间偏移设置为到峰值的时间的预设倍数(例如，1.5-2倍)，甚至设置为固定值(例如，20-30s)。

如果衰减函数由具有三个或更多的时间常数的指数函数定义，则采用类似的考虑。

在任何情况下，可以考虑利用其它函数模仿来自固定造影剂的回声信号的衰减(例如，基于双曲线或平方定律)。

同样地，可以采用可替换的循环函数。例如，当造影剂在身体部位中重复循环时，循环函数能够表达为具有降低的振幅的多个基本循环函数之和(表示造影剂的连续通过)。在任何情况下，可以利用不同的循环函数(诸如，γ变量函数、局部密度随机行走函数或它们的任何线性组合或者用对数正态分布函数)模仿造影剂的循环。

(将要在基于单次施用造影剂的本发明实施例的第一优化步骤中使用的)回声信号的初始部分也可以设置为到峰值的时间的预设百分比(例如，90-80％)，甚至设置为固定值(例如，20-30s)。

也可以在第二优化步骤期间为回声信号的初始部分和剩余部分选择不同的权重。然而，不排除对回声信号的整个延伸部分使用相同的权重。

第一优化步骤的结果(在基于双次施用造影剂或单次施用造影剂的本发明的实施例中)可以用于以任何其它方式约束模型函数的相应参数；例如，在简化的实施方式中，可以在第二优化步骤期间仅仅保持它们恒定不变。

此外，所提出的方案有助于利用等效的方法(通过利用类似的步骤、去除一些不重要的步骤或加入另外的任选步骤)被实现；此外，可以按照不同的次序、同时或以交替的方式执行这些步骤(至少部分地)。

如果以不同的方法构造程序(所述程序可用于实现本发明的每个实施例)或者如果提供了另外的模块或函数，则采用类似的考虑；同样地，存储结构可以具有其它类型，或者可以利用等效的实体替代(不必包括物理存储介质)。在任何情况下，程序可以采用适合由任何数据处理系统使用或与它们结合使用的任何形式(例如，在虚拟机内)；特别地，程序可以为外部或驻留软件、固件或微代码的形式(例如，待编译或解释的目标代码或源代码)。

此外，可以在任何计算机可用介质上提供该程序；该介质可以是适合包含、存储、传递、传播或传送该程序的任何元件。例如，该介质可以为电子、磁、光学、电磁、红外或半导体类型；这种介质的例子是固定盘(其中，能够预载入程序)、可移动盘、磁带、卡、导线、光纤、无线连接、网络、广播波等。在任何情况下，根据本发明实施例的方案有助于利用硬件结构实现(例如，集成在半导体材料的芯片中)或者利用软件和硬件的组合实现。

Claims (32)

1.一种用于分析灌注有造影剂的病人(160)的身体部位(155)的系统(105)，所述造影剂能够在病人体内循环并且能够基本上固定在生物目标上，其中，所述系统包括：

用于提供指示随时间对身体部位的询问信号的响应的回声信号的装置(405-440)；

用于使回声信号与模仿身体部位中造影剂随时间的演变的时间的模型函数关联的装置(442，450)，所述模型函数包括模仿造影剂的循环的循环函数和模仿来自固定造影剂的回声信号的衰减的衰减函数的组合；以及

用于从模型函数估计造影剂的至少一个动力学指标的装置(455-475)。

2.如权利要求1所述的系统(105)，其中，所述循环函数模仿作为大丸剂施用的造影剂的循环。

3.如权利要求1或2所述的系统(105)，其中，所述模型函数还包括模仿造影剂的固定的固定函数。

4.如权利要求3所述的系统(105)，其中，所述模型函数包括循环函数与下述乘积之和：该乘积是表示造影剂的恒定固定率的固定参数和一卷积的乘积，该卷积是循环函数与衰减函数之间的卷积。

5.如权利要求4所述的系统(105)，其中，用于估计的装置(455-475)包括：

用于从循环函数估计造影剂的循环的平均渡越时间以及用于通过把平均渡越时间和固定参数相乘来计算固定指标的装置(455)，所述固定指标表示造影剂的固定的百分比。

6.如权利要求1或2所述的系统(105)，其中，对于时间偏移之前的每个时刻，模型函数对应于循环函数，对于时间偏移之后的每个另一时刻，模型函数包括在时间偏移的循环函数的值和参考时间偏移的衰减函数的乘积。

7.如权利要求6所述的系统(105)，其中，用于关联的装置(442，450)包括：

用于根据回声信号到达绝对峰值设置时间偏移的装置(442)。

8.如权利要求1至7中任一项所述的系统(105)，其中，所述衰减函数是基于衰减参数的指数函数，该衰减参数表示来自固定造影剂的回声信号的衰减的时间常数。

9.如权利要求1至7中任一项所述的系统(105)，其中，所述衰减函数是多个指数函数的加权和，所述多个指数函数中的每一个是基于表示来自相应类别的固定造影剂的回声信号的衰减的时间常数的相应衰减参数。

10.如权利要求1至9中任一项所述的系统(105)，其中，所述循环函数是基于对数正态分布函数。

11.如权利要求1至10中任一项所述的系统(105)，还包括：

用于提供指示随时间对灌注有另一种造影剂的身体部位的询问信号的响应的另一种回声信号的装置(410c-440c)，所述另一种造影剂能够在病人体内循环而基本上不固定；

用于进一步使所述另一种回声信号与模仿所述另一种造影剂的循环的另一种循环函数关联的装置(442-450c)，

其中，用于关联的装置(442，450)包括：

用于根据所述另一种循环函数限制上述循环函数的装置(445)。

12.如权利要求1至10中任一项所述的系统(105)，还包括：

用于进一步使回声信号的初始部分与模仿造影剂的循环的另一种循环函数关联的装置(442-450c’)，

其中，用于关联的装置(442，450)包括：

用于根据所述另一种循环函数限制上述循环函数的装置(445)。

13.如权利要求12所述的系统(105)，其中，用于进一步关联的装置(442-450c’)包括：

用于根据回声信号到达绝对峰值选择所述初始部分的装置(442，480)。

14.如权利要求12或13所述的系统(105)，其中，用于关联的装置(442，450)包括：

用于把第一权重分配给回声信号的第一部分并把高于第一权重的第二权重分配给回声信号的剩余部分以便关联模型函数的装置(442)。

15.如权利要求11至14中任一项所述的系统(105)，其中，每个循环函数包括循环参数集，用于限制的装置(445)包括：

用于在基于所述另一种循环函数的相应循环参数的范围内限制上述循环函数的每个循环参数的装置(445)。

16.一种用于分析灌注有造影剂的病人(160)的身体部位(155)的方法(A1-A13，A13’)，所述造影剂能够在病人体内循环并且能够基本上固定在生物目标上，其中，所述方法包括下述步骤：

提供(A1-A5)指示随时间对身体部位的询问信号的响应的回声信号；

使回声信号与模仿身体部位中造影剂随时间的演变的时间的模型函数关联(A6-A10，A10’)，所述模型函数包括模仿造影剂的循环的循环函数和模仿来自固定的造影剂的回声信号的衰减的衰减函数的组合；以及

从模型函数估计(A11-A13，A13’)造影剂的至少一个动力学指标。

17.如权利要求16所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，所述循环函数模仿作为大丸剂施用的造影剂的循环。

18.如权利要求16或17所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，所述模型函数还包括模仿造影剂的固定的固定函数。

19.如权利要求18所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，所述模型函数包括循环函数与下述乘积之和：该乘积是表示造影剂的恒定固定率的固定参数和一卷积的乘积，该卷积是循环函数与衰减函数之间的卷积。

20.如权利要求19所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，估计(A11-A13，A13’)的步骤包括：

从循环函数估计(A11)造影剂的循环的平均渡越时间以及通过把平均渡越时间和固定参数相乘来计算固定指标，所述固定指标表示造影剂的固定的百分比。

21.如权利要求16或17所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，对于时间偏移之前的每个时刻，模型函数对应于循环函数，对于时间偏移之后的每个另一时刻，模型函数包括在时间偏移的循环函数的值和参考时间偏移的衰减函数的乘积。

22.如权利要求21所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，关联(A6-A10，A10’)的步骤包括：

根据回声信号到达绝对峰值设置(A6)时间偏移。

23.如权利要求16至22中任一项所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，所述衰减函数是基于衰减参数的指数函数，该衰减参数表示来自固定造影剂的回声信号的衰减的时间常数。

24.如权利要求16至22中任一项所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，所述衰减函数是多个指数函数的加权和，所述多个指数函数中的每一个是基于表示来自相应类别的固定造影剂的回声信号的衰减的时间常数的相应衰减参数。

25.如权利要求16至24中任一项所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，所述循环函数是基于对数正态分布函数。

26.如权利要求16至25中任一项所述的方法(A1-A13，A13’)，还包括下述步骤：

提供(A1c-A5c)指示随时间对灌注有另一种造影剂的身体部位的询问信号的响应的另一种回声信号，所述另一种造影剂能够在病人体内循环而基本上不固定；

进一步使所述另一种回声信号与模仿所述另一种造影剂的循环的另一种循环函数关联(A6-A8)，

其中，关联(A6-A10，A10’)的步骤包括：

根据所述另一种循环函数限制(A9)上述循环函数。

27.如权利要求16至25中任一项所述的方法(A1-A13，A13’)，还包括下述步骤：

进一步使回声信号的初始部分与模仿造影剂的循环的另一种循环函数关联(A6-A7，A8’)，

其中，关联(A6-A10，A10’)的步骤包括：

根据所述另一种循环函数限制(A9)上述循环函数。

28.如权利要求27所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，进一步关联(A6-A7，A8’)的步骤包括：

根据回声信号到达绝对峰值选择(A6-A7)所述初始部分。

29.如权利要求27或28所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，关联(A6-A10，A10’)的步骤包括：

把第一权重分配(A6)给回声信号的第一部分并把高于第一权重的第二权重分配(A6)给回声信号的剩余部分以便关联模型函数。

30.如权利要求26至29中任一项所述的方法(A1-A13，A13’)，其中，每个循环函数包括循环参数集，限制(A9)的步骤包括：

在基于所述另一种循环函数的相应循环参数的范围内限制(A9)上述循环函数的每个循环参数。

31.一种计算机程序(400；400’；400”)，当在数据处理系统(100)上执行该计算机程序时，执行如权利要求16至30中任一项所述的方法(A1-A13，A13’)。

32.一种包括实施计算机程序的计算机可用介质的计算机程序产品，当在数据处理系统上执行该计算机程序时，该计算机程序使得该数据处理系统执行分析灌注有造影剂的病人的身体部位的方法，所述造影剂能够在病人体内循环并且能够基本上固定在生物目标上，其中，所述方法包括下述步骤：

提供指示随时间对身体部位的询问信号的响应的回声信号；

使回声信号与模仿身体部位中造影剂随时间的演变的时间的模型函数关联，所述模型函数包括模仿造影剂的循环的循环函数和模仿来自固定造影剂的回声信号的衰减的衰减函数的组合；

从模型函数估计造影剂的至少一个动力学指标。

Images