KR0133132B1 - 초음파 조영제, 이의 제법 및 이의 진단제로서의 용도 - Google Patents

초음파 조영제, 이의 제법 및 이의 진단제로서의 용도

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KR0133132B1 KR1019890701826A KR890701826A KR0133132B1 KR 0133132 B1 KR0133132 B1 KR 0133132B1 KR 1019890701826 A KR1019890701826 A KR 1019890701826A KR 890701826 A KR890701826 A KR 890701826A KR 0133132 B1 KR0133132 B1 KR 0133132B1
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Abstract

내용없음.

Description

초음파 조영제, 이의 제법 및 이의 진단제로서의 용도
본 발명은 미세입자가 아밀로오스와 비점이 60℃ 미만인 유기 유체로 이루어지거나 또는 생물분해성 합성중합체와 기체, 비점이 60℃ 미만인 유체, 또는 기체 및 상기 유체로 이루어짐을 특징으로 하는, 상기 미세입자를 포함하는 초음파 조영제(Ultrasonic contrast agent), 이의 제법 및 이의 진단제로서의 용도에 관한 것이다.
미세한 기체 기포를 함유하는 용액을 말초주사하여 심장에코 조영(Cardial echo contrasts)을 얻을 수 있음이 공지되어 있다[참조예 : Roelandt J. Ultrasound Med Biol 8 : 471-492, 1982]. 이들 기체 기포는 생리적으로 적합한 용액에서, 예컨대 흔들음이나 기타 교반 또는 이산화탄소의 첨가에 의해 얻어진다. 그러나, 이들 기포는 수 및 크기에 있어서 표준화되지 않으므로 적당하게 재생성될 수 없다. 또한, 이들 기포는 대체로 안정하지 않기 때문에 유효수명이 짧다. 이들 기포의 평균 지름은 일반적으로 적혈구 크기보다 크기 때문에 좌심장, 간장, 신장 또는 비장과 같은 기관들의 연속 조영으로 폐동맥 모세관 통로를 얻는 것은 불가능하다. 또한, 이들 기체 기포는 정량화용으로 부적합한데, 그 이유는 이들 기포가 생성하는 초음파 에코는 기포의 형성, 융합 및 분해와 같은 서로 분리될 수 없는 몇몇 과정들로 구성되어 있기 때문이다. 따라서, 이러한 초음파 조영제의 도움으로 심근층에서 조영경로를 측정하여 명확한 주행시간을 얻는 것은 불가능하다. 이런 경우에 조영제의 분산체는 자신의 반응과정으로 처리되지 않아야 한다.
또한, 초음파 조영제는 입자형태로 존재한다[참조예 : Ophir, Gobuty, McWhirt, Maklad, Ultrasonic Backscatter from Contrast-producing Collagen Microspheres, Ultrasonic Imaging 2 : 66-67, 1980]. 게다가, 고밀도의 용액이 초음파 조영제로서 사용된다[참조예 : Ophir, McWhirt, Maklad, Agueou Solutions as Potential Ultrasonic contrast Agents, Ultrasonic Imaging 1 : 265-279, 1979 : Tyler, Ophir, Maklad, In-vivo Enhancement of Ultrasonic Image Luminance by Agueous Solutions with High Speed of Sound, Ultrasonic Imaging 3 : 323-329, 1981]. 에멀션이 초음파 조영제로서 사용될 수 있음이 공지되어 있다[참조예 : Mattery, Andre, Ultrasonic Enhancement of Myocardial Infarction with Perfluorcarbon Compounds in Dogs, Am J Cardiol 54 : 206-210, 1984].
일반적으로, 기체 비함유 조영제의 효율은 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 기체 함유 조영제는 생체내 안정도가 매우 낮다는 단점이 있다. 또한, 일반적으로 기체 기포의 크기를 표준화시킬 수 없다. 대체로, 말초정맥 주사후 동맥 혈관계에는 적당한 조영 효과가 나타나지 않는다.
EP A2 123 235 및 0 122 624에는 작은 기체 기포를 함유하며 바람직한 조영효과를 유발하는 폐동맥 모세관을 통과하는 초음파 조영제가 기재되어 있다.
EP A2 224 934에는 기체로 충전된 젤라틴 또는 알부민 중공체 형태의 초음파 조영제가 기재되어 있다. 그러나, 상기 경우의 단점으로는 이물 알부멘이나 변성된 이물 알부멘을 사용하므로써 알레르기를 일으킬 수 있다는 것이다.
현재까지 알려진 초음파 조영제를 사용하지 않고서도 정맥내 주사후 농도를 선택하여 충분한 신호 강도가 있는 기관들을 표시할 수 있다. 현재에도 정량화는 불가능하다.
측정 및 재생성할 수 있는 부피 이외에 이전에 공지된 것보다 유효 수명이 상당히 긴 미세입자를 기재로 하는 조영제는 알레르기의 가능성이 없는 우수한 화합성을 제공하며, RES에서 세포내로 농축되고, 이에 따라 간장 또는 비장에서도 농축될 수 있다.
이는 본 발명에 따라 아밀로오스 또는 생물분해성 합성 중합체와 기체, 비점이 60℃ 미만인 유체, 기체 및 상기 유체로 이루어진 미세입자에 의해 달성된다.
생물분해성 합성 중합체로는 α-, β-, γ- 또는 ε-히드록시탄산의 폴리에스테르류, 폴리알킬-시아노아크릴레이트류, 폴리아미노산류, 폴리아미드류, 폴리아크릴화당류 또는 폴리오르토에스테르류 등이 있다.
다음과 같은 화합물들이 특히 적합한 것으로 입증되었다 :
폴리락트산, 폴리-ε-카프로락톤, 락트산과 글리콜산 또는 ε-카프로락톤의 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리히드록시발레르산, 히드록시부티르산과 히드록시발레르산의 공중합체, 글루탐산, 리신 또는 글루탐산 및 리신의 중합체, 폴리디옥사논, 아미노산, 테레프탈산, 또는 아미노산 및 테레프탈산, 프탈산 또는 세바스산의 중합체 또는 공중합체, 폴리아크릴덱스트란, 폴리아크릴 녹말, 폴리아크릴 아미도, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세탈, 폴리아미노트리아졸 또는 폴리알킬시아노아크릴산염.
미세입자들은 녹말 또는 녹말 유도체를 함유할 수 있다. 아밀로오스가 특히 적합한 물질로 입증되었는데, 그 이유는 이들 녹말 유도체는 수용성이 탁월하여, 내포 화합물을 형성할 수 있기 때문이다.
특히 적당한 아밀로오스로는 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 예를 들어 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이 있다.
상기 미세입자들은 기체, 비점이 60℃ 미만인 유체 또는 기체 및 상기 유체를 유리 또는 결합된 형태로 함유된다. 초음파 조영제에 또한 기체-유체 혼합물을 사용할 수 있다.
사용되는 기체로는 공기, 질소, 불활성 기체, 수소, 이산화탄소, 암모니아, 산소, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 에틸렌 또는 기타 탄화수소 또는 이들의 혼합물이 있다.
사용될 수 있는 바람직한 유체로는 다음과 같은 화합물이 있다 :
1,1-디클로로에틸렌, 2-메틸-2-부텐, 이소프로필 클로라이드, 2-메틸-1,3-부타디엔, 2-부틴, 2-메틸-1-부텐, 디브로모디플루오로메탄, 푸란, 3-메틸-1-부텐, 이소펜탄, 디에틸에테르, 3,3-디메틸-1-부틴, 디메틸아미노아세톤, 프로필렌옥사이드, N-에틸메틸아민, 브로모메탄, n-에틸메디틸아민, 메틸렌 클로라이드, 펜탄, 시클로펜탄, 2,3-펜타디엔, 시클로펜텐 또는 이들의 혼합물.
상기 미세입자는 낮은 증기압력, 낮은 비점 또는 낮은 증기압력 및 비점을 갖는 물질, 특히 에스테르성 오일을 함유하는 것이 유리할 수 있다.
피복물과 아밀로오스로 이루어진 미세입자는 피복시키는 것이 특히 유리하다. 이로써 미세입자를 오일, 지방 및 표면-활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질에 넣어서 수성 매질중에서 현탁시킬 수 있다.
아밀로오스, 더욱 특히 중합체 구조물로 이루어진 미세입자를 매트릭스중에 넣는 것이 특히 유리하다.
생리적 등장성은 요리용 소금, 갈락토오스, 글루코오스, 프룩토오스와 같은 삼투성 활성 물질을 첨가하여 조정될 수 있다.
본 발명에 따르는 초음파 조영제를 제조하기 위한 유리한 방법은 물과 혼화되지 않는 하나 이상의 유기 용매중에 중합체 또는 공중합체를 용해시키고, 또 다른 용매를 첨가하여 수중에서 에멀션화시킨 후에 여과하고, 얻어진 유탁액을 건조시키는 것이다.
또 다른 방법은 기체 기포를 함유하는 하나 이상의 용매중에 중합체 또는 공중합체를 용해시킨후, 중합체 또는 공중합체를 또 다른 용매 또는 또 다른 중합체를 첨가하여 수중에서 침전시키거나 에멀션화시킨 후, 이로써 현탁액 또는 유탁액을 여과하고, 건조시키는 것이다. 최종 과정으로서 동결 건조법이 또한 적당하다.
이렇게 얻어진 생성물을 미세하게 분쇄시키는 것이 유리할 수 있다.
상기 방법들에서 사용된 용매들로는, 예를 들면, 푸란, 펜탄, 아세톤, 디옥산, 에틸 아세테이트, 크실롤, 메틸렌 클로라이드, 시클로헥산 또는 헥산 또는 용매 혼합물 등이 있다. 유화제를 유탁액에 가할 수도 있다.
변경된 제조 방법으로써, 중합체 대신에 단량체를 중합체가 형성되는 출발 생성물로서 사용한다. 이 방법에서는 단량체를 하나 이상의 유기용매에 용해시키고, 유기 용매의 비점 미만의 온도에서 유화제 또는 완충물질을 첨가하여 단량체를 5 내지 30중량부의 물 또는 0.01 내지 0.1N염산중에서 에멀션화시킨후, 0.2% 내지 20%의 제2단량체 수용액 또는 pH-값을 올리는 물질의 용액을 상기 유탁액에 가하고, 건조시킨다.
또 다른 제조 방법으로써, 단량체를 유화제, 완충물질, 또는 유화제 및 완충물질을 첨가하여 기체 기포를 함유하는 하나 이상의 유체중에서 용해시키거나 분산시킨다. 0.2% 내지 20%의 제2단량체 수용액 또는 용해된 형태 또는 기체 형태로 pH-값을 올리는 물질을 상기 용액 또는 분산액에 가하고, 건조시킨다.
예를 들어, 제1단량체로는 테레프탈로일-또는 세바코일 클로라이드 또는 시안아크릴산 에스테르가 사용되며 제2단량체로는 L-리신이 사용된다. 유기 용매로는 예를 들어, 2-메틸-1,3-부타디엔, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 시클로헥산 등이 사용된다.
또 다른 방법에 따라, 유화제(0.01 내지 5%) 또는 유사 유화제(01 내지 5%)와 같은 첨가제를 함유하는 0.5 내지 10% 단량체 수용액 또는 0.5 내지 10% 단량체 분산액중에서 기체 기포를 생성시킨 후, 가교물질, 반응개시제(reaction starter) 또는 가교물질 및 반응개시제를 첨가하여 초음파 조영제를 제조한다.
상기의 초음파 조영제는 진단제로서 사용될 수 있다.
상기의 초음파 조영제는 예를 들어 주사로 투여된다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명할 것이다 :
4ml의 푸란 및 0.6ml의 시클로헥산중에서 500mg의 폴리락타이드를 용해시키고, 이 용액을 분자량이 12,000(등록상표명 : Pluronic F127)인 40ml의 0.1% 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체중에서 에멀션화시키고, 온도를 에멀션화시키는 동안 15℃ 미만으로 유지시켰다. 이후, 상기 온도를 서서히 올려 유기용매를 증발시켰다. 이후, 형성된 현탁액을 동결 건조시켰다.
[실시예 2]
300mg의 α-시아노아크릴산 부틸 에스테르를 1ml의 푸란중에서 용해시키고, 이 용액을 분자량이 12,000(등록상표명 : Pluronic F127)인 1% 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체를 함유하는 10ml의 0.1N 염산중에서 에멀션화시키고, 온도를 에멀션화시키는 동안 15℃ 미만으로 유지시켰다. 중합(반응)의 종결시, 형성된 현탁액을 동결 건조시켰다.
[실시예 3]
200mg의 α-시아노아크릴산 부틸 에스테르를 0.4ml의 이소프렌중에서 용해시키고, 이 용액을 분자량 8,350(등록상표명 : Pluronic F68)인 1% 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체를 함유하는 30ml의 0.01N 염산중에서 에멀션화시키고, 온도를 에멀션화시키는 동안 10℃ 미만으로 유지시켰다. 중합반응의 종결시, 형성된 현탁액을 0.1N NaOH로 중화시키고 염화나트륨으로 등장화시켰다.
[실시예 4]
400mg의 α-시아노아크릴산 부틸 에스테르를 0.4ml의 메틸렌 클로라이드중에서 용해시키고, 분자량이 12,000(등록상표명 : Pluronic F127)인 1% 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체를 함유하는 60ml의 0.01N 염산중에서 에멀션화시키고, 온도를 에멀션화시키는 동안 10℃ 미만으로 유지시켰다. 중합반응의 종결시, 형성된 현탁액을 0.1N 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 염화나트륨으로 등장화시켰다.
[실시예 5]
400mg의 폴리카프로락톤을 6ml의 푸란 및 0.3ml의 시클로헥산중에서 용해시키고, 분자량이 12,000(등록상표명 : Pluronic F127)인 60ml의 1% 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체중에서 에멀션화시키고, 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 이후, 온도를 서서히 올려 유기용매를 증발시킨후, 형성된 현탁액을 동결 건조시켰다.
[실시예 6]
400mg의 테레프탈산 디클로라이드를 2ml의 푸란중에서 용해시킨후, 분자량이 12,000(등록상표명 : Pluronic F127)인 0.1% 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체를 함유하는 50ml의 3% 탄산나트륨 용액중에서 에멀션화시켰다. 60mg의 L-리신을 5ml의 0.1% 플루로닉 F127중에서 용해시킨후, 미세캡슐을 원심분리시키고, 0.1% 플루로닉 F127, 용액으로 수회 세척하였다. 사용전에 현탁액을 염화나트륨으로 등장화시켰다.
[실시예 7]
β-시클로덱스트린-이소펜탄-내포화합물
100ml의 포화된 β-시클로덱스트린 용액(1.8%)을 10℃로 냉각한 후, 3ml의 이소펜탄과 혼합하였다. 생성된 난용성 착물을 일정하게 저어주면서 초음파 장치내에서 침전시켰다. 석출물을 동결 건조시키고, 여과하여 결정형 형태로 수득하였다. GC 계산법에 의한 이소펜탄함량 : 0.25%
[실시예 8]
β-시클로덱스트린-2-메틸-2-부텐-내포화합물
100ml의 포화된 β-시클로덱스트린 용액(1.8%)을 10℃로 냉각하고 3ml의 2-메틸-2-부텐과 혼합하였다. 생성된 난용성 착물을 일정하게 저어주면서 초음파 용기내에서 침전시켰다. 석출물을 동결 건조시키고, 여과하여 결정형 형태로 수득하였다.
[실시예 9]
β-시클로덱스트린-2-메틸-1-부텐-내포화합물
100ml의 포화된 β-시클로덱스트린 용액(1.8%)을 10℃로 냉각하고 3ml의 2-메틸-1-부탄과 혼합하였다. 생성된 난용성 착물을 일정하게 저어주면서 초음파 용기내에서 침전시켰다. 석출물을 동결 건조시키고 여과하여 결정형 형태로 수득하였다. GC 계산법에 의한 2-메틸-1-부텐함량 : 0.82%
[실시예 10]
β-시클로덱스트린-이소프렌-내포화합물
100ml의 포화된 β-시클로덱스트린 용액(1.8%)을 10℃로 냉각하고 3ml의 이소프렌과 혼합하였다. 생성된 난용성 착물을 일정하게 저어주면서 초음파 용기내에서 침전시켰다. 석출물을 동결 건조시키고 여과하여 결정형 형태로 수득하였다. GC 계산법에 의한 이소프렌함량 : 1.0%
[실시예 11]
β-시클로덱스트린-이소프로필 클로라이드-내포화합물
100ml의 포화된 β-시클로덱스트린 용액(1.8%)을 10℃로 냉각하고 3ml의 이소프로필과 클로라이드와 혼합하였다. 생성된 난용성 착물을 일정하게 저어주면서 초음파 용기내에서 침전시켰다. 석출물을 동결 건조시키고 여과하여 결정형 형태로 수득하였다. GC 계산법에 의한 이소프로필 클로라이드 함량 : 0.5%
[실시예 12]
β-시클로덱스트린-이소펜탄-내포화합물
100ml의 포화된 β-시클로덱스트린(1.8용액)을 10℃로 냉각하고 3ml의 이소펜탄과 혼합하였다. 생성된 난용성 착물을 일정하게 저어주면서 초음파 용기내에서 침전시켰다. 침전물을 동결 건조시키고 여과하여 결정형 형태로 수득하였다.
[실시예 13]
크세논/α-시클로덱스트린-내포화합물
100ml의 포화된 α-시클로덱스트린 용액(약 12%)을 실온, 2000cc 오토클레이브에서 7일 동안 7기압의 크세논하에서 항온처리하였다. 결정형 첨가생성물을 흡인여과하고, 찬물로 씻고, 건조기에서 염화칼슘으로 건조시켰다.
[실시예 14]
이산화탄소/α-시클로덱스트린-내포화합물
100ml의 포화된 α-시클로덱스트린 용액(약 12%)을 20cc 오토클레이브, 7기압의 이산화탄소하에서 실온으로 7일 동안 항온처리하였다. 결정형 첨가생성물을 빼내어, 찬물로 씻고, 건조기에서 염화칼슘으로 건조시켰다.
[실시예 15]
이소펜탄/히드록시프로필-β-시클로덱스트린-내포화합물
15ml의 20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 용액을 10℃에서 2ml의 이소펜탄과 혼합하고, 초음파 용기내에서 3분 동안 초음파 처리한 후, 26시간 동안 항온처리하였다. 생성된 착물이 용액중에 잔류하였다.
[실시예 16]
이소프렌/히드록시프로필-β-시클로덱스트린-내포화합물
15ml의 20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 용액을 10℃에서 2ml의 이소프렌과 혼합하고, 초음파 용기내에서 3분 동안 초음파 처리한 후, 26시간 동안 항온처리하였다. 생성된 착물중 일부가 용액중에 잔류하고, 일부가 백색의 석출물로서 침전하였다.
[실시예 17]
푸란/히드록시프로필-β-시클로덱스트린-내포화합물
15ml의 20% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 용액을 10℃에서 2ml의 푸란과 혼합하고, 초음파 용기내에서 3분 동안 초음파 처리한 후, 26시간 동안 항온처리하였다. 생성된 착물중 일부가 용액중에 남아있었고, 일부가 흰색의 석출물로서 침전하였다.
[실시예 18]
이소펜탄/α-시클로덱스트린-내포화합물
200ml의 포화된 α-시클로덱스트린 용액을 1ml의 이소펜탄과 혼합하고 초음파 용기내에서 3분 동안 초음파 처리하였다. 생성된 난용성 착물을 여과하여 수득하고, 염화칼슘으로 건조시켰다.
[실시예 19]
이소프렌/α-시클로덱스트린-내포화합물
20ml의 포화된 α-CD-용액을 1ml의 이소프렌과 혼합하고 초음파 용기내에서 3분 동안 초음파 처리하였다. 생성된 난용성 착물을 여과하여 수득하고, 염화칼슘으로 건조시켰다.
[실시예 20]
푸란/α-시클로덱스트린-내포화합물
20ml의 포화된 α-시클로덱스트린 용액을 1ml의 푸란과 혼합하고 초음파 용기내에서 3분 동안 초음파 처리하였다. 여과하여, 난용성 착물을 수득하고, 염화칼슘으로 건조시켰다.
[실시예 21]
4g의 유칼립톨을 초음파 용기내에서 초음파 처리하면서 항온기에서 100ml의 포화된 α-시클로덱스트린용액(5℃)에 적가한후, 30분 동안 추가 초음파 처리하였다. 이후, 항온기를 48시간 동안 냉각된 밀폐 용기중에서 뒤흔들었다. 생성된 침전물을 여과하고, 찬 에탄올로 씻고, 액체 질소중에서 냉동시키고, 동결 건조시켰다.
[실시예 22]
100ml의 포화된 β-시클로덱스트린-용액을 4시간 동안 5℃에서 2g의 제라니올(Geranial)로 초음파 처리한후, 5℃에서 24시간 동안 항온처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 찬 에탄올로 씻고, 액체 질소중에서 냉동시키고, 동결 건조시켰다.
다음은 실시예 7-22 모두에 적용된다 :
적당한 수성매질, 바람직하게는 생리 염수, 글루코오스 또는 링게르(Ringer) 용액에서 세척하고, 결정형 석출물을 흡수시킨 후, 주사용으로 준비한다.

Claims (18)

  1. 미세입자가 아밀로오스와 비점이 60℃ 미만인 유기 유체로 이루어지거나, 생물분해성 합성 중합체와 기체, 비점이 60℃ 미만인 유체, 또는 기체 및 상기 유체로 이루어짐을 특징으로 하는, 상기 미세입자를 포함하는 초음파 조영제.
  2. 제1항에 있어서, 미세입자가 아밀로오스로서 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 함유함을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  3. 제1항에 있어서, 미세입자가 생물분해성 합성 중합체로서, α-, β-, γ- 또는 ε-히드록시탄산의 폴리에스테르류, 폴리알킬시아노아크릴레이트류, 폴리아미노산류, 폴리아미드류, 폴리아크릴화당류 또는 폴리오르토에스테르류를 함유함을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  4. 제1 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 미세입자가 비점이 60℃ 미만인 유기체로서, 1,1-디클로로에틸렌, 2-메틸-2-부텐, 이소프로필 클로라이드, 2-메틸-1,3-부타디엔, 2-부틴, 2-메틸-1-부텐, 디브로모디플루오로메탄, 푸란, 3-메틸-1-부텐, 이소펜탄, 디에틸에테르, 3,3-디메틸-1-부틴, 디메틸아미노아세톤, 프로필렌옥사이드, N-에틸메틸아민, 브로모메탄, n-에틸디메틸아민, 메틸렌 클로라이드, 펜탄, 시클로펜탄, 2,3-펜타디엔, 시클로펜텐 또는 이들의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  5. 제1 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 미세입자가 기체로서, 공기, 불활성 기체, 질소, 산소, 이산화탄소, 수소, 암모니아, 에틸렌, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄 또는 이들의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  6. 제1항에 있어서, 미세입자가 에테르성 오일을 함유함을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  7. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 아밀로오스로 이루어진 미세입자를 오일, 지방 및 표면활성 물질로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 물질로 이루어진 소수성 피복물로 코팅하여 수성 매질중에서 현탁시킴을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  8. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 아밀로오스로 이루어진 미세입자를 중합체 구조물의 매트릭스로 코팅시킴을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  9. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 생리적 등장성이 삼투성 활성 물질로서, 요리용 소금, 만니트, 갈락토오스, 글루코오스 또는 프룩토오스 등을 첨가하므로써 조절될 수 있음을 특징으로 하는 초음파 조영제.
  10. 생물분해성 합성 중합체의 미세입자를 함유하는 제1항의 초음파 조영제의 제조방법에 있어서, 중합체 또는 공중합체를 물과 혼화되지 않는 하나 이상의 유기 용매중에서 용해시킨후, 기타 용매를 첨가한 후에 수중에서 에멀션화시키고, 이로써 형성된 유탁액을 여과하고, 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  11. 생물분해성 합성 중합체의 미세입자를 함유하는 제1항의 초음파 조영제의 제조방법에 있어서, 중합체 또는 공중합체를 기체 기포를 함유하는 하나 이상의 용매중에서 용해시킨후, 기타 용매 또는 기타 중합체를 첨가한 후에 수중에서 침전시키거나 에멀션화시키고, 이로써 형성된 현탁액 또는 유탁액을 여과하고, 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10 또는 11항에 있어서, 푸란, 펜탄, 아세톤, 디옥산, 에틸아세테이트, P-크실롤, 메틸렌 클로라이드, 시클로헥산 또는 n-헥산 또는 이들 혼합물로 이루어진 용매 혼합물이 용매로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10 또는 11항에 있어서, 유화제를 유탁액에 부가함을 특징으로 하는 방법.
  14. 생물분해성 합성 중합체의 미세입자를 함유하는 제1항의 초음파 조영제의 제조방법에 있어서, 단량체를 하나 이상의 유기 용매중에서 용해시키고, 유기 용매의 비점 미만의 온도에서 유화제 또는 완충물질을 첨가하여 단량체를 5 내지 30중량부의 물 또는 0.01 내지 0.1N 염산중에서 에멀션화시키고, 0.2 내지 20%의 제2단량체 수용액 또는 pH값을 올리는 물질의 용액을 유탁액에 가하고, 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  15. 생물분해성 합성 중합체의 미세입자를 함유하는 제1항에 초음파 조영제의 제조방법에 있어서, 단량체를 유화제, 완충물질, 또는 유화제 및 완충물질을 첨가하여 기체 기포를 함유하는 하나 이상의 유체중에서 용해시키거나 분산시키고, 0.2 내지 20%의 제2단량체 용액 또는 용해된 형태 또는 기체 형태로 pH값을 올리는 물질을 상기 용액 또는 분산액에 가하고, 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14 또는 15항에 있어서, 제1단량체로서 테레프탈로일-또는 세바코일 클로라이드 또는 시아노아크릴산 에스테르를 사용하고, 제2단량체로서 L-리신을 사용하고, 유기용매로서 2-메틸-1,3-부타디엔, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 디옥산 또는 시클로헥산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  17. 생물분해성 합성 중합체의 미세입자를 함유하는 제1항의 초음파 조영제의 제조방법에 있어서, 유화제(0.051 내지 5%)또는 유사 유화제(0.1 내지 5%)와 같은 첨가제를 함유하는 0.5 내지 10% 단량체 수용액중에서 기체 기포를 생성시킨 후, 가교물질, 반응개시제, 또는 가교물질 및 반응개시제를 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 따른 초음파 조영제를 포함함을 특징으로 하는 진단제.
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