JP3888684B2 - 低密度の微細球およびコンピューター断層撮影用コントラスト剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、低密度の微細球およびコンピューター断層撮影用コントラスト剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コンピューター断層撮影（computed tomography）（ＣＴ）は、画像形成方法で物体の放射線密度（radiodensity）（電子密度）を測定する普及した診断画像方法である。ＣＴを用いハウンズフィールド単位（Hounsefield Units）（ＨＵ）で上記放射線密度が示されている。最初にＣＴスキャナーを発明した人の名前を取ったハウンズフィールド単位は、物体がＣＴのＸ線を相対的に吸収することを反映しており、この吸収は、その物体が有する電子密度に正比例している。例えば、水が有する値は０ＨＵであり、空気の値は−１０００ＨＵであり、そして密な皮質の値は＋１０００ＨＵである。しかしながら、体の中の種々の組織が有する密度は類似していることから、異なる組織が有する相対的な密度を変化させると共にこの画像形成方法が示す全体的な診断効力を改良するコントラスト剤が探求されてきた。
【０００３】
ＣＴ用コントラスト剤の探求において、研究者達は、一般に、体の領域の特定部分の電子密度を上昇させる薬剤（正のコントラスト剤）の開発を探求してきた。例えば、この目的でバリウムおよびヨウ素化合物が開発された。胃腸管では、ＣＴスキャンに対して腸管腔が示す放射線密度を上昇させる目的で、硫酸バリウムが広範囲に用いられている。胃腸管内の密度を上昇させる目的で、水溶性のヨウ素化コントラスト媒体も用いられているが、これらはバリウム化合物程には通常に用いられていない、と言うのは、主に、ヨウ素の製造はバリウムよりも高価であると共に、体のこの領域内の放射線密度を上昇させる効果が低いからである。
【０００４】
しかしながら、それらの普及した使用にも拘らず、ＣＴのための胃腸管用コントラスト剤としての効果は最善ではない。例えば、濃度が低すぎるとほとんどコントラストを示さない。逆に濃度が高すぎると、これらの放射線密度コントラスト剤は、ビーム硬化人工物（beam hardening artifacts）の原因となり、これがＣＴ画像上の条こんとして現れる。バリウムコントラスト剤またはヨウ素コントラスト剤のどちらを用いたとしても、腸粘膜を見るのは困難である。
【０００５】
胃腸管のためのコントラスト剤が示す効力を改良する試みの中で、電子密度を低くし得る脂質エマルジョン（負のコントラスト剤）が開発された。脂質は水よりも低い電子密度を有していることから、脂質はＣＴで負の密度を与える（負のＨＵ値）。腸粘膜の可視化を改良する点において、これらの脂質エマルジョンは該バリウムおよびヨウ素剤よりも有効に見えるが、これらのコントラスト剤も限界を有している。最初に、患者が飲み込むに耐えられる脂質濃度に限界が存在しており、このことから、脂質を基とするＣＴコントラスト剤で得ることが可能な密度（またはＨＵ）変化に限界がある。脂質エマルジョンはまたしばしば高価である。更に、これらの脂質調合物は一般に腐敗し易く、このため包装および貯蔵に関する問題が存在している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、コンピューター断層写真画像形成用の新規および／または改良されたコントラスト剤を提供することを目的とする。本発明はこのように重要な最終目的を意図したものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、コンピューター断層撮影画像形成を意図したものであり、より詳細には、患者の胃腸管領域および他の体の空洞の画像形成をするための低密度微細球（microspheres）の本質的に均一な水懸濁液を含むコントラスト媒体の使用を意図したものである。１つの具体例において、この低密度の微細球は気体が封入されている。
【０００８】
特に、本発明は、（ｉ）上述したコントラスト媒体を患者に投与し、そして（ｉｉ）コンピューター断層撮影画像形成を用いてこの患者を検査して、胃腸管領域または他の体の空洞の可視画像を得ることを含む、患者の胃腸管領域または他の体の空洞の画像を与える方法に関するものである。
【０００９】
本発明は更に、（ｉ）上述したコントラスト媒体を患者に投与し、そして（ｉｉ）コンピューター断層撮影画像形成を用いてこの患者を検査して、この患者の中の病気になった組織の可視画像を得ることを含む、患者の胃腸管領域または他の体の空洞の中に病気になった組織が存在していることを診断する方法を意図したものである。
【００１０】
本発明はまた、主題のコントラスト媒体が含まれている、胃腸管領域または他の体の空洞のコンピューター断層撮影画像形成のための診断用キットを提供するものである。
【００１１】
【発明の具体的な記述】
本発明では、多種多様の異なる低密度微細球が用いられ得る。好適には、これらの微細球（これは、中心に空隙または空洞を有する小さい球である）は、モノマー類、例えばアクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキルメタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライド、およびポリビニリデン、並びに多官能架橋モノマー類、例えばＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、ジメタアクリル酸２，２’−（ｐ−フェニレンジオキシ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミンおよびメチレンビス−（４−フェニルイソシアネート）、並びにそれらの組み合わせから製造される、生体適合性を示す合成ポリマー類またはコポリマー類で構成されている。好適なポリマー類には、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレングリコール）およびポリアミド（ナイロン）が含まれる。好適なコポリマー類には下記のものが含まれる：ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリル。最も好適なコポリマーはポリビニリデン−ポリアクリロニトリルである。用語モノマーまたはポリマーに関連させて本明細書で用いる用語「生体適合性」は、それらが有する通常の意味で用いられる、即ち興味の持たれている特別な用途、例えば上述したモノマー類およびポリマー類に関して、本質的に体の組織、体液および他の構成要素と不利な様式で相互作用しないポリマー類を意味している。他の適切な生体適合性モノマー類およびポリマー類は、本発明の開示を一度身に付けた本分野の技術者に容易に明らかになるであろう。
【００１２】
本発明の微細球は低密度である。「低密度」は、本発明の微細球はその内部に空隙（空洞）体積を有しており、この体積がこの微細球が有する全体積の少なくとも約７５％であることを意味している。好適には、これらの微細球が有する空洞体積は、これらの微細球が有する全体積の少なくとも約８０％、より好適には少なくとも約８５％、更により好適には少なくとも約９０％である。
【００１３】
これらの微細球は、それらが低密度であることを条件として、多様な大きさを有するものであってもよい。適切な大きさの微細球には、外部直径が約１から約１０００ミクロンの範囲、好適には外部直径が約５から約７０ミクロンの範囲のものが含まれる。最も好適には、これらの微細球の外部直径は約５０ミクロンである。
【００１４】
本発明の微細球は、本発明の開示を一度身に付けた本分野の技術者に容易に明らかなように、種々の方法、例えば界面重合、相分離およびコアセルベーション（coacervation）、マルチオリフィス遠心分離製造、および溶媒蒸発などで製造され得る。本発明の範囲内の微細球を製造する目的で本発明の開示に従って用いられるか或は修飾され得る適切な操作には、Garner他の米国特許番号4,179,546、 Garnerの米国特許番号3,945,956、 Cohrs他の米国特許番号4,108,806、 日本公開特許公報62 286534、米国特許番号1,044,680、Kenaga他の米国特許番号3,293,114、 Morehouse他の米国特許番号3,401,475、 Waltersの米国特許番号3,479,811、 Walters他の米国特許番号3,488,714、 Morehouse他の米国特許番号3,615,972、 Baker他の米国特許番号4,549,892、 Sands他の米国特許番号4,540,629、 Sands他の米国特許番号4,421,562、 Sands他の米国特許番号4,420,442、 Mathiowitz他の米国特許番号4,898,734、 Lencki他の米国特許番号4,822,534、 Herbig他の米国特許番号3,732,172、 Himmel他の米国特許番号3,594,326、 Sommerville他の米国特許番号3,015,128、 Deasy著Microencapsulation and Related Drug Processes、 20巻、 9章および10章、 195-240頁 (Marcel Dekker, Inc.、 N.Y. 1984)、 Chang他著Canadian J. of Physiology and Pharmacology、 44巻、 115-129頁 (1966)およびChang著Science、 146巻、 524-525頁 (1964）の中に開示されている操作が含まれ、これらの各々の開示内容は引用することによりそれ全体が本明細書に組み込れられる。
【００１５】
好適な合成プロトコルに従い、Garner他の米国特許番号4,179,546、 Garnerの米国特許番号3,945,956、 Cohrs他の米国特許番号4,108,806、英国特許番号1,044,680および日本公開特許公報62 286534に記述されている如き熱膨張方法を用いて微細球を製造する。一般的な意味で、この熱膨張方法は、空隙（空洞）の中に揮発性液体を含んでいる膨張性ポリマーまたはコポリマーの微細球を製造することによって実施される。次に、この微細球を加熱してこの微細球を可塑化した後、その気体を揮発させることにより、その微細球を、元の大きさのおおよそ数倍に及んで膨張させる。この熱を取り除くと、この熱可塑性ポリマーは少なくともその膨張した形状のいくらかを保持している。この方法で製造された微細球は、特に低い密度を有する傾向を示すことで好適である。前述した方法は本技術分野でよく知られており、ここでは、低密度微細球を製造するための熱膨張方法と呼ぶ。
【００１６】
この熱膨張方法で有効なポリマー類は本分野の技術者に容易に明らかになるものと思われ、そしてこれらには、上述したモノマー類の多くのポリマー類またはコポリマー類を含む熱可塑性ポリマー類またはコポリマー類が含まれる。上述したポリマー類およびコポリマー類の好適なものには下記のコポリマー類が含まれる：ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリル。最も好適なコポリマーはポリビニリデン−ポリアクリロニトリルである。
【００１７】
この熱膨張方法で有効な揮発性液体もまた本分野の技術者によく知られており、そしてこれらには、脂肪族炭化水素、例えばエタン、エチレン、プロパン、プロペン、ブタン、イソブタン、ネオペンタン、アセチレン、ヘキサン、ヘプタンなど；クロロフルオロカーボン類、例えばＣＣｌ₃Ｆ、ＣＣｌ₂Ｆ₃、ＣＣｌＦ₃、ＣＣｌＦ₂−ＣＣｌ₂Ｆ₂、
【００１８】
【化１】

【００１９】
テトラアルキルシラン類、例えばテトラメチルシラン、トリメチルエチルシラン、トリメチルイソプロピルシランおよびトリメチルｎ−プロピルシランなど；並びにパーフルオロカーボン類、例えば１から約９個の炭素原子と約４から２０個のフッ素原子を有するもの、特にＣ₄Ｆ₁₀などが含まれる。一般に、この揮発性液体は該微細球用ポリマーまたはコポリマーのための溶媒でないことが重要である。この揮発性液体はまた、該微細球用ポリマーまたはコポリマーが有する軟化点より低い沸点を有するべきである。種々の揮発性液体が有する沸点および種々のポリマーおよびコポリマー類が有する軟化点は、本分野の技術者によって容易に確かめられ得るものであり、そしてポリマー類もしくはコポリマー類と揮発性液体との適切な組み合わせは容易にその技術者に明らかになるであろう。指針としてそして本分野の技術者が認識するように、一般に、その揮発性液体の炭素鎖長が増大するにつれて、その液体の沸点が上昇する。また、最終的な加熱および膨張を行うに先立って、過酸化水素の存在下で該微細球を穏やかに前加熱すると、この微細球が予め柔らかくなることで、より容易に膨張が生じ得る。
【００２０】
例えば、本発明の微細球を製造するためには、前に示した文献操作の１つ以上を修飾するか或はそのまま用いて、ビニリデンとアクリロニトリルをイソブタン液体の媒体の中で共重合させ、その結果としてイソブタンをその微細球の中に捕捉させる。次に、上記微細球を約８０℃から約１２０℃に加熱すると、このイソブタンガスが膨張し、これが今度はその微細球を膨張させる。熱を取り除いた後、この膨張したポリビニリデンとアクリロニトリルのコポリマーから成る微細球は、本質的に、それらが膨張した位置に固定されたままになる。この得られる低密度の微細球は、乾燥状態および水系媒体の中に懸濁させた状態で極めて高い安定性を示す。イソブタンは単に説明的液体として用いたものであり、これらの微細球の合成で有効な温度で液体／気体転移を受け、加熱されたとき非常に低い密度の微細球を生じさせる他の液体もイソブタンの代わりに用いられ得ると理解されるべきである。同様に、この微細球の製造では、ビニリデンとアクリロニトリル以外のモノマー類も用いられ得る。
【００２１】
最も好適には、用いられる低密度微細球は、Expancel、 Nobel Industries、 Sundsvall、 Swedenから商業的に入手可能なもの、例えばEXPANCEL 551 DE^TM微細球である。このEXPANCEL 551 DE^TMは、そこにイソブタン液体がカプセル封じされているビニリデンとアクリロニトリルのコポリマーで出来ている。上記微細球は、乾燥組成物として市販されており、そしてその大きさは約５０ミクロンである。このEXPANCEL 551 DE^TM微細球の比重は０．０２から０．０５のみであり、これは水の密度の１／５０から１／２０である。
【００２２】
１つの具体例において、本発明の微細球は気体封入されている。「気体封入」は、これらの微細球の内側に存在している空隙体積の少なくとも一部が気体で占められていることを意味している。好適には、該微細球の内側に在る空隙体積の本質的に全てが気体で占められている。この気体は如何なる種類の気体であってもよく、例えば二酸化炭素、酸素、窒素、キセノン、アルゴン、ネオン、ヘリウムおよび空気などであってもよい。好適にはこの気体は二酸化炭素、酸素、窒素、キセノン、アルゴン、ネオンおよびヘリウムである。最も好適には、この気体は不活性ガス、即ち本質的に化学作用および／または物理作用に抵抗力を示すガスである。これらの気体封入されている低密度の微細球は、微細球の合成で用いる液体の中に気体を溶解させるような圧力下で合成され得る。この圧力を取り除くと、この気体は溶液から出て来てその微細球の空隙を満たす。上記微細球に更に、上述した如き熱膨張方法を受けさせてもよい。
【００２３】
例えば、本発明の気体封入微細球を製造するためには、上述した操作の１つ以上、例えば溶液の中に溶解させた高濃度の気体（例えば溶解させた窒素）が入っている加圧および／または低温環境（例えば約３００ｐｓｉおよび／または約０℃）における相分離／コアセルベーション技術を用いて、ビニリデンとアクリロニトリルを共重合させることにより、その溶解させた気体が入っている大きな微細球を生じさせてもよい。この圧力を取り除きそして／またはこの温度を上昇させると、気泡が溶液から出て来る結果として、気体が封入されている微細球が生じる。上記微細球に更に、上述した如き熱膨張方法を受けさせてもよい。
【００２４】
これらの微細球は、胃腸管または他の体の空洞の中で、画像検査を完了するに必要な期間、比較的高い安定性を示すのが好適である。上述したモノマーおよびポリマー組成物から製造された低密度微細球は、このような安定性を示す微細球を与える。
【００２５】
これらの微細球を有効なＣＴコントラスト剤として働かせるためには、これらの微細球を本質的に均一な懸濁液の中で溶液混合する必要がある。これは、増粘および懸濁剤を用いることで達成され得る。幅広い種類の増粘および懸濁剤を用いて、これらの微細球を含んでいる本質的に均一な懸濁液を製造することができる。適切な増粘および懸濁剤には、例えば増粘および懸濁剤として本分野の技術者に知られている生体適合性を示す薬剤のいずれかおよび全てが含まれる。特に有効なものは、天然の増粘および懸濁剤である、アルギン酸塩、キサンタンゴム、グアー(guar)、ペクチン、トラガカントゴム、粘液素、カラヤゴム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルヒドロキシセルロース、ベントナイト、コロイド状ケイ酸、キャラギーニン（carrageenin）など、並びに合成増粘および懸濁剤であるポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどである。本開示を一度身に付けた本分野の技術者が認識するように、これらの懸濁剤は、望まれるならば、該微細球が有する、密度を下げる能力を減じないように、水よりも低い密度を有するか或は中性の密度を有するように調合され得る。例えば、セルロースの懸濁液は水よりも若干低い密度を有する可能性があり、例えばキサンタンゴムが０．２５重量％入っている２重量％のセルロース溶液の密度は０．９５である。これらの増粘および懸濁剤は、本分野の技術者が認識するように種々の量で用いられ得るが、好適には該コントラスト媒体の約０．２５から約１０重量％、好適には約０．５から約５重量％の量で用いられる。
【００２６】
本発明の低密度微細球を含んでいる本質的に均一な水系懸濁液は、ＣＴコントラスト剤として有効である。これらの薬剤は、胃腸管または他の体の空洞において負のコントラストを生じ得るものであり、これらの体の領域において有効なコントラスト増強を与えると共に改良された可視化を与えるものである。特に、本発明は、患者の胃腸管領域および他の体の空洞の中の病気になった組織の画像を与えるか或はそれらを検出する方法を意図したものであり、この方法は、低密度微細球の本質的に均一な水溶液を含んでいるコントラスト媒体を患者に投与し、そしてコンピューター断層撮影画像を用いて患者を検査することにより、この胃腸管領域または他の体の空洞の画像か或はこの体のこれらの領域内の病気になった組織の可視画像を得ることを含んでいる。ここで用いる言葉「胃腸管領域」または「胃腸管」には、食道、胃、小腸、大腸および直腸などで定義される患者の領域が含まれる。ここで用いる用語「他の体の空洞」には、該胃腸管領域以外の、外部環境に直接か或は間接的に開放された道を有する患者の領域のいずれもが含まれ、上記領域には、例えば洞路、ファロピオ管、膀胱などが含まれる。この患者は如何なる種類の哺乳動物であってもよく、最も好適にはヒトである。本分野の技術者が理解するように、この患者に該コントラスト媒体を投与するのは、種々の様式、例えば経口、直腸経由または注射などで実施され得る。検査すべき領域が胃腸管領域である場合、本発明のコントラスト媒体の投与は好適には経口または直腸経由で行われる。他の体の空洞、例えばファロピオ管または洞路などを検査すべき時の投与は好適には注射で行われる。また、本分野の技術者が理解するように、本発明の方法およびキットで用いられ得る気体封入微細球の量は幅広く変化し、正確な量は、投与様式（例えば経口、直腸、注射）、並びに画像形成が求められている特定の体の空洞およびそれらの一部（例えば胃腸管の胃）などの因子に応じて変化し得る。典型的には、最初低レベルで投与を行い、そして所望のコントラスト増強が達成されるまでその用量を上昇させる。
【００２７】
ＣＴ画像形成では、胃腸管または他の体の空洞の管腔の密度を少なくとも約−３０ＨＵ下げることが一般に望まれており、その最大限の減少は、該水系媒体の中に懸濁しそして患者によって摂取され得る実際の微細球量で制限される。一般に、腸または他の体の空洞の内側を目立たせるためには、ＨＵを約−３０ＨＵから約−１５０ＨＵ下げることで充分である。一般的指針としてそしておおざっぱに言って、該微細球の水懸濁液が有する密度を約−１５０ＨＵ下げるには、これらの微細球はその水懸濁液が有する全体積の約１５％を占める必要がある。約−５０ＨＵの密度を達成するためには、これらの微細球はその溶液が有する全体積の約５％を占める必要がある。患者に投与されるコントラスト剤の体積は、典型的には約５０から約１０００ｃｃである。モデルとしてEXPANCEL 551 DE^TM微細球を用いた場合、この懸濁液の密度を−１５０ＨＵ近く下げるには、水懸濁液１００ｃｃの中に乾燥５０ミクロンの球を約０．６グラム入れることで充分であることが見いだされた。
【００２８】
小さい微細球の方が一般に懸濁液の中で高い安定性を示すが、通常大型の微細球よりも高い比重を有することを特記する。従って、ＣＴのためのそのサイズおよび特別な微細球、並びに懸濁用媒体（増粘および懸濁剤）は、この懸濁液の安定性を最大限にしながら比重を最小限にするように選択されるべきである。
【００２９】
本発明で用いられるコントラスト媒体はまた、主題発明が意図する用途で用いるに適切な他の通常の添加剤と一緒に用いられ得る。
【００３０】
胃腸管用途に関する場合、上記添加剤には、通常の生体適合性対ガス剤、重量オスモル濃度上昇剤、胃腸管トランジット剤（この後者の薬剤は、胃腸管の通過時間を短くしそして胃腸管が空になる速度を上昇させる働きをしている）、そしてある場合には気体発生剤などが含まれる。
【００３１】
本明細書で用いる用語「対ガス剤」は、気体の発生、分散および／または吸着を最小限にするか或は低くする働きをする化合物である。多数の上記薬剤が入手可能であり、これらには制酸剤、抗膨満剤、消泡剤および界面活性剤が含まれる。上記制酸剤および抗膨満剤には、例えば活性炭、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、燐酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、酸化マグネシウムマガルドレート（magaldrate）、三ケイ酸マグネシウム、シメチコン（simethicone）、炭酸ナトリウム、塩酸ロペラミド、ジフェノキシラート、硫酸アトロピンとの塩酸塩、Kaopectate^TM（カオリン）およびビスマス塩などが含まれる。対ガス剤として有効な適切な消泡剤には、シメチコン、保護されたシメチコン、シロキシアルキレンポリマー類、シロキサングリコールポリマー類、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマー類、ポリオキシアルキレンアミン類およびイミン類、分枝ポリアミン類、混合オキシアルキル化アルコール類、単独か或はジメチルポリシロキサンと混合されている微粉砕シリカ、スクログリカミド類（セリノール類）、ポリオキシルアルキル化天然油、ハロゲン化ケイ素含有環状アセタール類、ラウリルスルフェート類、ユニカルボン酸の２−ラクチリックアシッドエステル類、トリグリセライドオイル類などが含まれる。ポリ塩化ビニルまたはシリカの粒子もまた、本主題発明における消泡剤として機能し得る。適切な界面活性剤には、パーフルオロカーボン界面活性剤、例えばDuPont,Chemicals and Pigments Division、 Jackson Laboratory、 Deepwater、 NJ 08023から入手可能なZonyl^TM RPまたはZonyl^TM NFとして知られているDuPont Zonyl^TMパーフルオロアルキル界面活性剤が含まれる。勿論、本分野の技術者が理解するように、用いる如何なる対ガス剤も、それを用いるべき患者の特別な生物学的システムの中で用いるに適切であるべきである。上記対ガス剤の濃度は、本分野の技術者に容易に明らかなように、所望に応じて幅広く変化させ得る。しかしながら典型的には、上記薬剤は約２０から約２０００ｐｐｍの濃度、最も好適には約５０から約１０００ｐｐｍの濃度で用いられる。
【００３２】
適切な重量オスモル濃度上昇剤には、ポリオール類および糖類、例えばマンニトール、ソルビトール、アラビトール、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、デキストロースおよびサッカリンなどが含まれ、マンニトールおよびソルビトールが最も好適である。上記重量オスモル濃度上昇剤の濃度は、所望に応じて変化させ得るが、しかしながら一般に、該コントラスト媒体１リットル当たり約５から約７０ｇ、好適には約３０から約５０ｇの範囲である。上記化合物はまた、望まれるならば最終調合物用甘味剤としても働き得る。
【００３３】
胃腸管トランジット剤には、増粘および懸濁剤として上に挙げた化合物の多くと共にアルギン（argin）が含まれ、アルギンが最も好適である。上記薬剤の量は、勿論、本分野の技術者が理解するように変化させられるが、一般に約５から約４０ミリモル／Ｌの量で用いられる。
【００３４】
ある用途では、気体発生剤を該コントラスト媒体に組み込むのが有効であり得る。気体発生剤には、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、アミノマロネートなどが含まれ、これらは、例えば胃腸管に導入されると気体を発生する。上記気体発生剤は、該胃腸管を拡張させる働きをすると共に、その気体と該低密度微細球の間に１つの形態の「ダブルコントラスト」を作り出す働きをしている。
【００３５】
本発明に従う、胃腸管領域または他の体の空洞のコンピューター断層撮影画像形成で有効なキットには、通常のコンピューター断層撮影画像形成用キットの構成要素に加えて、低密度微細球と増粘または懸濁剤が備わっている。上記通常のコンピューター断層撮影キットの構成要素は、本開示を一度身に付けた本分野の技術者に容易に明らかになるであろう。
【００３６】
該胃腸管領域の画像を意図している場合の上記コンピューター断層撮影キット用構成要素には、例えば対ガス剤、重量オスモル上昇剤、胃腸管トランジット剤および時には気体発生剤が含まれている。
【００３７】
用いられるコンピューター断層撮影画像の原理および技術は通常のものであり、そして例えばLee, J.K.T.、 Sagel, S.S.およびStanley, R.J.編集の「体のコンピューター断層撮影」（Computed Body Tomography）、第1章、 1-7頁（Raven Press、 NY 1933）の中に記述されている。種々の種類のコンピューター断層撮影画像装置のいずれも本発明の実施で使用することができ、この装置の特別な型およびモデルは本発明の方法にとって決定的ではない。
【００３８】
以下に示す実施例で本発明を更に説明する。実施例１−７は、少なくとも部分的にGarnerの米国特許番号3,945,956の教示を基とする序文となる例であり、熱膨張方法による微細球の製造を説明するものである。実施例８−９は、本発明のコントラスト媒体の製造を説明する実際の実施例である。以下に示す実施例は添付請求の範囲の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００３９】
【実施例】
実施例１
容器の中に、脱イオン水を５０重量部そしてコロイド状シリカの２５重量％水分散液を６重量部入れる。これに、ジエチルアミン−アジピン酸コポリマーの１０重量％溶液が０．３重量部入っている混合物を加える。縮合反応が生じ、その結果として約２７℃の温度で約９５センチポイズの粘度を示す混合物が生じる。水相重合禁止剤として、重クロム酸カリウム（０．０５重量部）をその水相に加える。この水相の中には塩化ナトリウム（１重量部）も存在しており、そして塩酸を用いてこの水相のｐＨを４．０に調整する。スチレン（１５重量部）、アクリロニトリル（１０重量部）、ジエチルベンゼンとジビニルベンゼンの混合物（それぞれ各々が５５：４５％である混合物を含んでいる０．２１重量部）、６．２５重量部のイソブタンおよび０．０７重量部の第二ブチルペルオキシジカーボネートである油相を該水相に、混合用ブレンダーを用い、１０，０００ＲＰＭで回転しているせん断ブレードによって作り出される激しい撹拌下で添加する。この材料を約３０分間反応させた後、この混合物を、クエン酸塩が入っているボトルの中に注いだ後、蓋をする。この材料をこのクエン酸浴の中で約２４時間約５０℃に維持し、そしてその間、撹拌を行う。２４時間経った時点でこの反応用ボトルを冷却し、そしてこの材料を取り出し、洗浄した後、乾燥する。これらの微細球の一部を別にし、そしてその残りを約１５０℃で約３０分間、空気オーブン中で加熱する。次に、この膨張させていない乾燥微細球と膨張させた乾燥微細球のサンプルをCoulter Counterで検査する。この膨張させていない乾燥微細球の大きさは約２から１２ミクロンである。この加熱過程に暴露させた微細球の約半分が膨張を示した。
【００４０】
実施例２
該反応混合物に１重量部のメタノールを添加する以外は、本質的に実施例１の操作を繰り返す。その後、膨張させていない乾燥微細球と熱膨張させた乾燥微細球をCoulter Counterで検査する。この膨張させていない乾燥微細球の大きさは約８から１０ミクロンである。熱に暴露させた微細球の本質的に全てが膨張した。
【００４１】
実施例３
該微細球の合成を行った後、過酸化水素を３５重量％含んでいる水溶液にこの微細球スラリーを添加する以外は、本質的に実施例２の操作を繰り返す。このスラリーを約５０℃の温度に約３．５時間加熱した後、冷却し、そして空気乾燥する。次に、これらの微細球の一部を水に添加した後、激しく撹拌しながら約７５℃の温度に約３０秒間加熱する。Coulter Counterを用いた試験の結果、過酸化水素で前処理することにより、最終的な加熱および膨張で用いられる温度を低くすることが可能になると共にその加熱期間を短くすることが可能になることが示された。
【００４２】
実施例４
該微細球を生じる反応混合物の中に５重量部のエタノールを含有させる以外は、本質的に実施例１の操作を繰り返す。Coulter Counterは、膨張させていない乾燥粒子の直径は約２４から２８ミクロンであることを示している。加熱するとこれらの微細球の本質的に全てが膨張した。
【００４３】
実施例５
メタノールの代わりに１重量部のノルマルブタノールを用いる以外は、本質的に実施例１の操作を繰り返す。膨張させていない乾燥微細球の直径は約１０から１２ミクロンであり、加熱すると、これらの微細球の本質的に全てが膨張した。
【００４４】
実施例６
その揮発性液体であるイソブタンをパーフルオロカーボン液(Ｃ₄Ｆ₁₀)に置き換える以外は、本質的に実施例１の操作を繰り返す。この方法の残りは同じである。この得られる微細球は、イソブタンではなくパーフルオロカーボン液で満たされている。
【００４５】
実施例７
気体による加圧と同時に撹拌を可能にする加圧容器（撹拌は、音波処理によるか或はこの装置内のせん断ブレードで達成される）の中で反応を行う以外は、本質的に実施例１の操作を繰り返す。この装置の中で微細球が生じるにつれて、窒素ガスを用いてこの容器を約３００ｐｓｉに加圧する。次に、この容器の加圧を解き、その結果として、その気体を溶液から出て来させる。次に、実施例１に本質的に記述したようにこれらの微細球に熱をかける。
【００４６】
実施例８
水中０．２５％のキサンタンゴムの中に入っている繊維長が２２ミクロンのセルロースから成る２％懸濁液を調製した。このセルロース懸濁液に関するＣＴスキャンで、ＣＴ密度が約−４５ＨＵであることが示された。次に、激しい振とうを用いて、大きさが５０ミクロンのEXPANCEL 551 DE^TMポリビニリデン−ポリアクリロニトリル微細球を上記セルロース水懸濁液の中に、セルロース懸濁液１００ｍＬ当たり０．４グラムの微細球から成る濃度で懸濁させた。この得られる懸濁液は、約１０分間に渡り本質的に均一なままであった。この懸濁液を再び激しく振とうすることによりそれを本質的に均一にした後直ちに、ＣＴスキャンにかけた。このスキャンで測定された得られるＣＴ密度は約−９６ＨＵであった。
【００４７】
実施例９
アルギンが１％入って懸濁液を調製した。このアルギン懸濁液にＥＸＰＡＮＣＥＬ５５１ ＤＥ^TM微細球を、激しい振とうを用いて、アルギン懸濁液１デシリットル当たり約０．２グラムの微細球量で添加することにより、本質的に均一な縣濁液を生じさせた。この得られる縣濁液は、実施例1のセルロース／微細球縣濁液よりもずっと高い安定性を示すことが確認された。次に、このアルギン／微細球縣濁液をＣＴスキャンにかけ、このスキャンで測定された密度は約−４０ＨＵであった。
以下、本明細書に開示されるは発明の特徴および主な態様を挙げる。
（１） 内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の気体封入微細球の本質的に均一な水系懸濁液を含んでなり、かつ該気体が１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンを含むことを特徴とする診断画像形成用のコントラスト媒体。
（２） 内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の気体封入微細球の本質的に均一な水系懸濁液を含んでなり、かつ該気体が１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンを含むことを特徴とするコンピューター断層撮影画像形成用のコントラスト媒体。
（３）内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の気体封入微細球を含んでなる本質的に均一な水系懸濁液であって、該気体が１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンを含むことを特徴とする水系懸濁液。
（４）内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の気体封入微細球であって、該気体が１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンを含むことを特徴とする低密度の気体封入微細球。
（５）生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増粘もしくは懸濁剤の水系懸濁液を含んでなり、かつ該懸濁液中で該生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成していることを特徴とする診断画像形成用のコントラスト媒体。
（６）生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増粘もしくは懸濁剤の水系懸濁液を含んでなり、かつ該懸濁液中で該生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成していることを特徴とする胃腸領域または他の体の空洞のコンピューター断層撮影画像形成用のコントラスト媒体。
（７）生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増粘もしくは懸濁剤を含んでなる水系懸濁液において、該生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成していることを特徴とする水系懸濁液。
（８）生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増粘もしくは懸濁剤を含んでなり、かつ該懸濁液中で該生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成するものであることを特徴とする診断画像形成用のキツト。
（９）生体適合性ポリマー、１〜４個の炭素原子と４〜１０個のフッ素原子をそれぞれ有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンガスおよび増粘もしくは懸濁剤を含んでなり、かつ水系懸濁液中で該生体適合性ポリマーが該パーフルオロカーボンガスと連携して１もしくはそれ以上の気体封入微細球を形成するものであることを特徴とする胃腸領域または他の体の空洞のコンピューター断層撮影画像形成用のキツト。
（１０）上記微細球が、アクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキシ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミンおよびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネート）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される前記（１）、（２）、（５）および（６）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（１１）上記微細球が、アクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノ−スチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチルおよび２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライドから成る群のモノマーの１種または２種以上から製造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される前記（１０）記載のコントラスト媒体。
（１２）上記微細球が、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される上記（１）、（２）、（５）および（６）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（１３）上記微細球がポリビニリデン−ポリアクリロニトリルコポリマーから形成される前記（１２）記載のコントラスト媒体。
（１４）上記微細球がポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマーから形成される前記（１）、（２）、（５）および（６）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（１５）上記微細球が気体封入微細球であり、そして該気体が炭素原子５〜９個とフツ素原子１２〜２０個を有するパーフルオロカーボンから成る群から選択される前記（１）、（２）、（５）および（６）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（１６）上記パーフルオロカーボンガスがＣ₅Ｆ₁₂である前記（１５）記載のコントラスト媒体。
（１７）上記パーフルオロカーボンガスがＣ₆Ｆ₁₄である前記１５記載のコントラスト媒体。
（１８）上記微細球が熱膨張方法で製造されたものである前記（１）、（２）、（５）、（６）及び（１０）〜（１７）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（１９）上記増粘もしくは懸濁剤が、アルギン酸塩、キサンタンゴム、グアー、ペクチン、トラガカントゴム、粘液素、カラヤゴム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルヒドロキシセルロース、ベントナイトおよびコロイド状ケイ酸、キャラギーニン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリビニルピロリドンから成る群から選択される前記（５）および（６）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（２０）上記増粘もしくは懸濁剤が、セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびメチルヒドロキシセルロースから成る群から選択される前記（１９）記載のコントラスト媒体。
（２１）上記増粘もしくは懸濁剤がメチルセルロースである前記（２０）記載のコントラスト媒体。
（２２）制酸剤、抗膨満剤、消泡剤および界面活性剤から成る群ら選択される化合物を、さらに含んでなる前記（１）、（２）、（５）、（６）および（１０）〜（２１）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（２３）上記化合物がジメチルポリシロキサンである前記（２２）記載のコントラスト媒体。
（２４）上記ジメチルポリシロキサンがシメチコンである前記（２３）記載のコントラスト媒体。
（２５）常用のコンピューター断層撮影画像形成キツトの成分を、さらに含んでなる前記（２）および（６）のいずれかに記載のコントラスト媒体。
（２６）上記常用のコンピューター断層撮影画像形成キツトの成が対ガス剤、重量オスモル濃度上昇剤、胃腸トランジット剤および気体発生剤から成る群から選択される前記（２５）記載のコントラスト媒体。
（２７）上記微細球が、アクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキシ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミンおよびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネート）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される前記（３）および（７）のいずれかに記載の水系懸濁液。
（２８）上記微細球が、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される前記（３）および（７）のいずれかに記載の水系懸濁液。
（２９）上記微細球がポリビニリデン−ポリアクリロニトリルコポリマーから形成される前記（２８）記載の水系懸濁液。
（３０）上記微細球がポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマーから形成される前記（３）および（７）のいずれかに記載の水系懸濁液。
（３１）上記パーフルオロカーボンガスが炭素原子５〜９個とフツ素原子１２〜２０個を有するパーフルオロカーボンから成る群から選択される前記（３）、（７）および（２７）〜（３０）のいずれかに記載の水系懸濁液。
（３２）上記パーフルオロカーボンガスがＣ₅Ｆ₁₂である前記（３１）記載の水系懸濁液。
（３３）上記パーフルオロカーボンガスがＣ₆Ｆ₁₄であ前記（３１）記載の水系懸濁液。
（３４）アクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキシ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミンおよびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネート）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される前記（４）記載の低密度の気体封入微細球。
（３５）上記微細球が、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメルシロキサン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される前記（４）記載の低密度の気体封入微細球。
（３６）上記微細球がポリビニリデン−ポリアクリロニトリルコポリマーから形成されるんき前記（３５）記載の低密度の気体封入微細球。
（３７）上記微細球がポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマーから形成される前記（４）記載の低密度の気体封入微細球。
（３８）上記パーフルオロカーボンガスが炭素原子５〜９個とフツ素原子１２〜２０個を有するパーフルオロカーボンから成る群から選択される前記（４）、（３４）〜（３７）のいずれかに記載の低密度の気体封入微細球。
（３９）上記パーフルオロカーボンガスがＣ₅Ｆ₁₂である前記（３８）記載の低密度の気体封入微細球。
（４０）上記パーフルオロカーボンガスがＣ₆Ｆ₁₄である前記（３８）記載の低密度の気体封入微細球。

Claims (23)

1. 内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の微細球の本質的に均一な水系懸濁液を含んでなり、かつ該空隙が５〜９個の炭素原子と１２〜２０個のフッ素原子を有する揮発性液体パーフルオロカーボンの蒸気を含むことを特徴とする診断画像形成用のコントラスト媒体。
2. 内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の微細球の本質的に均一な水系懸濁液を含んでなり、かつ該空隙が５〜９個の炭素原子と１２〜２０個のフッ素原子を有する揮発性液体のパーフルオロカーボンの蒸気を含むことを特徴とするコンピューター断層撮影画像形成用のコントラスト媒体。
3. 内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の微細球を含んでなる本質的に均一な水系懸濁液であって、該空隙が５〜９個の炭素原子と１２〜２０個のフッ素原子を有するパーフルオロカーボン以外のパーフルオロカーボンの蒸気を含むことを特徴とする上記水系懸濁液。
4. 内部空隙の体積が全微細球体積の少なくとも７５％である低密度の微細球であって、該空隙が５〜９個の炭素原子と１２〜２０個のフッ素原子をそれぞれ有する揮発性液体のパーフルオロカーボンの蒸気を含むことを特徴とする上記微細球。
5. 微細球が、アクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキシ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミンおよびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネート）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される請求項１または２記載のコントラスト媒体。
6. 微細球が、アクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノ−スチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチルおよび２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライドから成る群のモノマーの１種または２種以上から製造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される請求項５記載のコントラスト媒体。
7. 微細球が、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される請求項１または２記載のコントラスト媒体。
8. 微細球がポリビニリデン−ポリアクリロニトリルコポリマーから形成される請求項７記載のコントラスト媒体。
9. 微細球がポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマーから形成される請求項１または２記載のコントラスト媒体。
10. パーフルオロカーボンがＣ₅Ｆ₁₂である請求項１または２記載のコントラスト媒体。
11. パーフルオロカーボンガスがＣ₆Ｆ₁₄である請求項１または２記載のコントラスト媒体。
12. 微細球が熱膨張方法で製造されたものである請求項１または２記載のコントラスト媒体。
13. 制酸剤、抗膨満剤、消泡剤および界面活性剤から成る群ら選択される化合物を、さらに含んでなる請求項１、２、および５〜１２のいずれかに記載のコントラスト媒体。
14. 請求項 13 記載のコントラスト媒体であって、上記化合物がジメチルポリシロキサンである、上記コントラスト媒体。
15. 上記ジメチルポリシロキサンがシメチコンである請求項１４記載のコントラスト媒体。
16. 常用のコンピューター断層撮影画像形成キツトの成分を、さらに含んでなる請求項２記載のコントラスト媒体。
17. 常用のコンピューター断層撮影画像形成キツトの成が対ガス剤、重量オスモル濃度上昇剤、胃腸トランジット剤および気体発生剤から成る群から選択される請求項１６記載のコントラスト媒体。
18. 微細球が、アクリル酸、メタアクリル酸、エチレンイミン、クロトン酸、アクリルアミド、アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸２−ヒドロキシエチル、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、アクロレイン、シアノアクリレート、ビスフェノールＡ、エピクロルヒドリン、ヒドロキシアルキルアクリレート類、シロキサン、ジメチルシロキサン、エチレンオキサイド、エチレングリコール、ヒドロキシアルキル−メタアクリレート類、Ｎ置換アクリルアミド類、Ｎ置換メタアクリルアミド類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２，４−ペンタジエン−１−オール、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−アミノ−ベンジル−スチレン、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−スルホキシエチルメタアクリル酸ナトリウム、ビニルピリジン、メタアクリル酸アミノエチル、２−メタアクリロイルオキシトリメチルアンモニウムクロライド、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミド、ジメタアクリル酸エチレングリコール、ジメタアクリル酸２，２′−（ｐ−フェニレンジオキシ）−ジエチル、ジビニルベンゼン、トリアリルアミンおよびメチレンビス−（４−フェニル−イソシアネート）から成る群のモノマーの１種または２種以上から製造される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される請求項４記載の低密度の微細球。
19. 微細球が、ポリアクリル酸、ポリエチレンイミン、ポリメタアクリル酸、ポリメチルメタアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメルシロキサン、ポリ乳酸、ポリ（ε−カプロラクトン）、エポキシ樹脂、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリアミド、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル、ポリビニリデン−ポリアクリロニトリル−ポリメチルメタアクリレートおよびポリスチレン−ポリアクリロニトリルから成る群から選択される合成ポリマーまたはコポリマーから形成される請求項４記載の低密度の微細球。
20. 微細球がポリビニリデン−ポリアクリロニトリルコポリマーから形成される請求項１９記載の低密度の微細球。
21. 微細球がポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマーから形成される請求項４記載の低密度の微細球。
22. パーフルオロカーボンガスがＣ₅Ｆ₁₂である請求項４記載の低密度の微細球。
23. パーフルオロカーボンガスがＣ₆Ｆ₁₄である請求項４記載の低密度の微細球。