WO2014127772A1

WO2014127772A1 - Orales kontrastmittel für die diagnostik des gastrointestinaltraktes mittels mpi

Info

Publication number: WO2014127772A1
Application number: PCT/DE2014/100064
Authority: WO
Inventors: Katharina ROEPKE; Dietrich THORE; Etsuko HASEGAWA; Ulrich Pison; Michael Giersig
Original assignee: Topass Gmbh
Priority date: 2013-02-20
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2014-08-28
Also published as: JP2016509032A; EP2958597A1; US20150374855A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutisch annehmbare kolloidale Suspension, die eine Mikrokapsel umfasst, die von einem Container ("Doppelcontainer") umgeben ist, wobei die Mikrokapseln magnetische Partikel in einer kolloidalen Lösung aufweisen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension als orales Kontrastmittel für die Diagnostik des Gastrointestinaltraktes sowie die Verwendung des Kontrastmittels zur Diagnose von proliferativen Erkrankungen, inflammatorischen und Autoimmunerkrankungen sowie von Infektionserkrankungen und hormonellen sowie Erberkrankungen im Gastrointestinaltrakt.

Description

Orales Kontrastmittel für die Diagnostik des Gastrointestinaltraktes mittels MPI

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutisch annehmbare kolloidale Suspension, die eine

Mikrokapsel umfasst, die von einem Container ("Doppelcontainer") umgeben ist, wobei die Mikrokapseln magnetische Partikel in einer kolloidalen Lösung aufweisen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension als orales Kontrastmittel für die Diagnostik des Gastrointestinaltraktes sowie die Verwendung des Kontrastmittels zur Diagnose von proliferativen Erkrankungen, inflammatorischen und

Autoimmunerkrankungen sowie von Infektionserkrankungen und hormonellen sowie

Erberkrankungen im Gastrointestinaltrakt. Im Stand der Technik ist die MPI (magnetic particle imaging) als neue bildgebende Methode bekannt, die unter Verwendung von geeigneten magnetischen Partikeln diagnostische Verfahren in der Medizin ermöglicht. Für dieses Verfahren sind geeignete Kontrastmittel erforderlich. Mit Hilfe von Eisenoxid-Nanopartikeln steht ein solches Kontrastmittel zur Verfügung, mit dem eine quantitative Bildgebung in vivo möglich wird. Nachdem Eisenoxid-Nanopartikel in die Blutbahn eingebracht wurden, gelingt zum Beispiel eine angiographische Bildgebung mit hohem Kontrast, da MPI kein anatomisches Hintergrundsignal detektiert. Die Sensitivität der Methode erlaubt 3D-Echtzeitbildgebung mit klinisch zugelassenen Dosierungen von Eisenoxid-Nanopartikeln am Kleintier. So demonstrieren in vivo-Experimente an Mäusen unter Verwendung von RESOVIST (Bayer HealthCare Pharmaceuticals) die Möglichkeit der Visualisierung des Flusses eines Bolus von Partikeln durch ein schlagendes Mäuseherz (8). Aufgrund dieser Fähigkeiten hat MPI das Potential, ein wichtiges Werkzeug im Bereich der Bildgebung der Koronarien und der quantitativen Perfusionsbestimmung im Myokard zu werden.

Auch im Bereich der Darmbildgebung verspricht MPI Vorteile gegenüber den bestehenden nichtinvasiven Modalitäten CT und MRT (1). Durch die orale Verabreichung der Eisenoxid- Nanopartikel als Teil einer oralen Kontrastmittel-Suspension lässt sich der Darminhalt markieren. Durch das fehlende anatomische Hintergrundsignal kann man bei vollständiger Auskleidung des Darms einen optimalen Kontrast zur Darmwand erzielen und ein 3D-„Abdruckbild" erzeugen, in dem sich beispielsweise Polypen als„Einstülpungen" darstellen. Daher ist bei MPI die Galenik von besonderer Bedeutung - der Stuhl muss einerseits (wie bei der Kolonographie) eine relativ gleichmäßige Kontrastmittelkonzentration aufweisen, zusätzlich muss dafür gesorgt werden, dass er den Darm gut auskleidet. Diese Methode hat Ähnlichkeit mit den Ansätzen zur Stuhlanfärbung mittels Kontrastmittel („fecal tagging"), die bei der CT- und MRT-Kolonographie bereits erfolgreich zur Kontrasterhöhung eingesetzt wurden (4, 6). Durch die hohe Empfindlichkeit von MPI kann bereits mit einer geringen Partikelkonzentration ein hohes Signal erzielt werden. MPI erlaubt die Bildgebung des gesamten Darmvolumens, wobei die Aufnahme durch sequentielle Echtzeit- Messung von Darm-Abschnitten realisiert wird. Für die Detektion von Polypen als den vollständig heilbaren Frühstadien von Darmkrebs kann dann ein Software-Algorithmus eingesetzt, ähnlich der Software, die für die CT-basierte Früherkennung (CT-Kolonographie) zur Verfügung steht.

Gegenüber der CT-Kolonographie hat die MPI-Methode den Vorteil, dass keine schädigende Strahlung eingesetzt wird. Zum einen könnte damit die Akzeptanz der Kolonographie als Screening-Methode erhöht werden. Zum anderen wären mit MPI auch Messungen über einen Zeitraum von einigen Minuten möglich, was die Darstellung der peristaltischen Bewegungen erlauben würde. Diese dynamische Zusatzinformation würde die Lokalisierung von Luftblasen und die Identifikation von temporär kollabierten Darmbereichen erleichtern. Bei der CT- Kolonographie versucht man diese Information aus dem Vergleich zweier Aufnahmen des Patienten, einer in Rückenlage und einer in Bauchlage, zu gewinnen. Mit Hilfe der zusätzlich gewonnenen dynamischen Information könnten Nachteile aufgrund der fehlenden Darmreinigung beim geplanten MPI-Verfahren kompensiert werden. Zudem besteht die Erwartung, dass man durch die Kombination des hohen Kontrasts und der dynamischen Information beim MPI- Verfahren sowohl auf die Darmreinigung, als auch auf die Aufweitung des Kolons mit Luft oder C02 verzichten kann.

Gegenüber der MRT-Kolonographie ist der Hauptvorteil der MPI-Methode die Möglichkeit der schnelleren Bildgebung, die zu Kostenvorteilen durch kurze Untersuchungszeiten führen sollte. Bei der MRT muss zudem die Peristaltik durch die Verabreichung von Buscopan verlangsamt werden, um Bewegungsartefakte bei der Bildgebung zu vermeiden. Dagegen würde die hohe Zeitauflösung der MPI-Methode Echtzeit-3D-Bildgebung erlauben und damit, wie bereits im vorigen Absatz beschrieben, dynamische Zusatzinformationen liefern bei gleichzeitig verkürzter Gesamt-Untersuchungsdauer. Auch die bei der MRT-Kolonographie erforderliche Aufweitung des Kolons mit Gas oder Flüssigkeit könnte wegfallen.

Aufgrund der beschriebenen Vorteile wird erwartet, dass eine MPI-basierte Darmkrebsvorsorge zu einer verbesserten Compliance führt. Durch die Vorsorge wird Darmkrebs in einem Stadium gefunden, in dem er noch vollständig heilbar ist. Im Spätstadium, wenn Symptome den Patienten zum Arzt führen, ist die Überlebenschance sehr viel geringer und es werden durch die geringe Compliance große Kosten für die Gesundheitssysteme verursachen.

Im Stand der Technik sind verschiedene Verfahren der MPI zum Patent angemeldet worden; so zum Beispiel die DE 10151778A1 ,„Verfahren zur Ermittlung der räumlichen Verteilung magnetischer Partikel". Neben der bekannten Gerätetechnologie ist aber auch ein Kontrastmittel essentieller Bestandteil aller diagnostischen Verfahren, die MPI als Art der Bildgebung nutzen wollen. Bisher wurden die technologischen Studien für die Geräteentwicklung von MPI mit einem Ferucarbotran (RESOVIST) realisiert. Dieses Material wurde für die Kernspintomographie in den 90iger Jahren entwickelt (SCHERING). In der WO 2007/000350 werden Eisenoxid-Nanopartikel für MPI als Kontrastmittel offenbart, die bei einer Injektion in ein Blutgefäß, vorzugsweise eine Vene, zur Anwendung kommen können. Des Weiteren werden im Stand der Technik

Darmscreening-Untersuchungen unter Nutzung von MPI beschrieben (2).

Im Stand der Technik sind aber keine geeigneten Kontrastmittel für die orale Darreichung beschrieben worden, die für die Diagnostik des Gastrointestinaltraktes eingesetzt werden können.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Kontrastmittel für die orale Darreichung bereitzustellen, welches für diagnostische Fragestellungen im Gastro intesti na Itrakt mittels MPI verwendet werden kann.

Es war völlig überraschend, dass ein oral aufnehmbares Kontrastmittel für die Diagnostik des Gastrointestinaltraktes bereitgestellt werden kann, wobei dieses Kontrastmittel eine

pharmazeutisch annehmbare kolloidale Suspension umfasst, dass einen pharmazeutisch annehmbaren umhüllten Container aufweist, der als "Doppelcontainer" gestaltet ist, mit einem Durchmesser von 0,6 - 300 μηη und dessen innerer Container als Mikrokapsel ausgebildet ist, die eine kolloidale Lösung bzw. Suspension aufweist, in der magnetische Partikel enthalten sind. Bevorzugt weist der Doppelcontainer einen Durchmesser von 5 - 100 μηΊ 8υί. Die magnetischen Partikel sind dabei in einer bioabbaubaren Matrix eingebaut, deren Beschaffenheit die

Brownsche Molekularbewegung zulässt. Daher zeichnet sich diese Matrix durch eine geeignete Viskosität aus. Die Viskositäten gemessen in Millipascalsekunden kann zwischen 1 und 2000 liegen. Die Viskosität lässt sich beispielsweise durch eine Glycerin-Wasserlösung, Zucker- Wasserlösung, Öle oder Polymergemische einstellen. Der durchschnittliche Fachmann kann in Form von Vorversuchen prüfen, welche bioabbaubaren Materialien die Brownsche

Molekularbewegung der magnetischen Partikel zulassen. Der Fachmann muss hierzu nicht erfinderische tätig werden, sondern er kann die im Stand der Technik bekannten bioabbaubaren Materialien problemlos durch Routineversuche testen. Der äußere und der innere Container sind mit einer bioabbaubaren Matrix gefüllt. Wenn die Matrix eine Viskosität im Bereich von 0,5 - 100 mPa^*s (Millipascalsekunden) aufweist, bleibt die Brownsche Bewegung der magnetischen Nanopartikel erhalten. MPI als eine neue bildgebende Methode, erfordert ein Kontrastmittel zur Bildgebung. Für die bekannte intravenöse Darreichung stehen verschiedene Kontrastmittel in Form von Eisenoxid-Nanopartikel-Zubereitungen zur Verfügung. Für die orale Darreichungsform gab es bis zum Zustandekommen der Erfindung kein geeignetes Kontrastmittel, da die

Zusammensetzung und Aufbereitung magnetischer Nanopartikel unter den besonderen

Erfordernissen der anatomischen und physiologischen Gegebenheiten des Magen-Darm-Traktes im Lichte von MPI bisher noch nicht gestaltet wurde. Demnach müssen bei der oralen Applikation magnetischer Partikel zur Diagnose von pathologischen Veränderungen im Gastrointestinaltrakt (i) anatomische und (ii) physiologische Bedingungen berücksichtigt werden, um aussagefähige Abbildungen der anatomischen Strukturen oder von physiologischen Verhältnissen in den jeweiligen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes zu gewährleisten. Es ist das Verdienst der Erfinder, eine technische Lehre bereitzustellen, bei der das oral zu applizierende Kontrastmittel für die Diagnostik des Gastrointestinaltraktes so ausgebildet werden kann, dass die

Konzentration der magnetischen Partikel in den unterschiedlichen Abschnitten des

Gastrointestinaltraktes an die spezifische magnetische Suszeptibilität des gegebenen Partikels angepasst werden kann.

Weiterhin ist das erfindungsgemäße Mittel überraschenderweise toxikologisch unbedenklich, da eine möglichst geringe systemische Resorption durch die Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes erfolgt durch die Wahl geeigneter Durchmesser für das orale Kontrastmittel. Es war völlig überraschend, dass die genannten Anforderungen durch einen umhüllten Container erfüllt werden können, der als "Doppelcontainer" ausgebildet ist. Dieser "Doppelcontainer"

gewährleistet bei der Passage durch den Gastrointestinaltrakt zum einen, dass die magnetischen Partikel in einer bioabbaubaren Matrix im inneren Container vorliegen, wobei die bioabbaubare Matrix die Brownsche Molekularbewegung zulässt, wobei der äußere Container die Passage dieser Partikel durch den Magen gestattet, ohne das diese Schaden nehmen. Der innere Container stellt eine Mikrokapsel dar, also einen Hohlkörper, der magnetische Partikel in kolloidaler Lösung aufnehmen kann. Die Herstellung solcher Mikropartikel ist allgemein bekannt und kann auf verschiedene Art und Weise vorgenommen werden, so dass ein durchschnittlicher Fachmann sie jederzeit herstellen kann. Bekannte Verfahren zur Herstellung geeigneter

Mikropartikel können die Grenzflächen-Polymerisation, Phasen-Separation und Koazervation, Lösungsmittel-Verdampfungstechniken, Sprayverfahren, Trocknungsverfahren und

Zentrifugationsverfahren sein.

In den inneren Container sind die magnetischen Partikel so in eine bioabbaubare Matrix eingebaut, dass die Brownsche Molekularbewegung dieser Partikel möglich ist. Das hat den Vorteil, dass unter Verwendung von geeigneten Sequenzen eine höhere Signalausbeute bei der Erfassung von MPI-Signalen möglich ist. Da der Fachmann derartige bioabbaubare Materialien problemlos finden kann, ist die technische Lehre der Erfindung ausreichend offenbart. Besonders gute Signalausbeuten werden erzielt, wenn die Partikel im inneren Container frei rotieren und verschoben werden können, so dass sie sich mit ihrer magnetischen Vorzugsrichtung entsprechend einer durch die Sequenz gegebenen Vorzugsrichtung ausrichten können. Die Partikel, in einem Container, der die Brownsche Molekularbewegung zulässt, werden also unter einer geeigneten Sequenz ein uniformeres Magnetisierungsverhalten und damit besseres MPI- Signalverhalten aufweisen als solche, die in einen Container eingebracht sind, der die Brownsche Molekularbewegung verhindert. Entscheidend ist hierbei, dass die Partikel im inneren Container frei rotieren und verschoben werden können, so dass sie sich mit ihrer magnetischen

Vorzugsrichtung entsprechend einer durch die Sequenz gegebenen Vorzugsrichtung ausrichten können. Partikel in einem Container, der die Brownsche Molekularbewegung behindert können keine Ausrichtung durch Rotation und Verschiebung durchführen, weshalb die magnetischen Vorzugsrichtungen statistisch verteilt sind. Die Partikel in einem Container, der die Brownsche Molekularbewegung zulässt werden also unter einer geeigneten Sequenz ein uniformeres Magnetisierungsverhalten und damit besseres MPI-Signalverhalten aufweisen als solche, die in einen Container eingebracht sind, der die Brownsche Molekularbewegung verhindert.

Erstmalig in 1991 schlug Unger (vgl. WO 1992/017514 A1) den Einsatz homogener wässriger Suspensionen von Mikrokapseln als orales Kontrastmittel für die CT vor, wobei die Mikrokapseln eine geringe Dichte aufweisen, (7). Vorzugsweise bestehen die Mikrokapseln aus einem biokompatiblen und toxikologisch unbedenklichem synthetischen Polymer oder Copolymer. Hinsichtlich der Materialien der Mikrokapseln (biokompatible, metabolisch stabile sowie langsam bioabbaubare natürliche und synthetische Polymere oder Copolymere, z. B. Cyanacrylate, Polylactide) und deren Herstellung wird unter anderem auf diese Schrift Bezug genommen. Auch die Patentschrift von Pison et al., WO 2007093451 A2, legt bevorzugte Materialien für die Mikrokapsel offen (5).

Der äußere Durchmesser des inneren Containers, d. h. die Größe der Mikrokapseln beträgt vorzugsweise 0,5 - 50 μηη, vorzugsweise zwischen 0,3 μηη und 10 μηη. Vorzugsweise weisen die Mikrokapseln keinen einheitlichen äußeren Durchmesser auf, sondern es liegt eine

Größenverteilung zwischen 0,5 und 50 μηη, bevorzugt zwischen 3 bis 5 μηη, besonders bevorzugt zwischen 0,2 und 5 μηη, im Sinne einer Normalverteilung vor. Eine nicht-einheitliche

Größenverteilung ermöglicht eine bessere Auskleidung und daher Darstellung des Darmrohres. Gegebenfalls kann eine stärkere Varianz der Größenverteilung wünschenswert sein. Der innere Container wird von einem äußeren Container umhüllt. Der äußere Container schützt den inneren Container und seinen Inhalt. Während der Magen-Darm-Passage erfolgt eine Freisetzung der im inneren Container befindlichen magnetischen Nanopartikel, die sich in einer bioabbaubaren Matrix befinden, erst nach der Magenpassage, vorzugsweise im Meum (aber nicht zwingend dort, da durch Oberflächenstrukturierungen und Materialauswahl für den äußeren Container eine Freisetzung im Duodenum erfolgen kann), wodurch die Container vor der Säure des Magens geschützt sind. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen die hierfür eine Rolle spielen können nach üblichen Verfahren wie Preß-, Tauch- oder

Wirbelbettverfahren oder Kesseldragierung, hergestellt werden und enthalten Trägermittel und andere übliche Hilfsstoffe, wie Stärke, z. B. Kartoffel-, Mais- oder Weizenstärke, Zellulose bzw. deren Derivate, insbesondere mikrokristalline Zellulose, Siliziumdioxid, verschiedene Zucker, wie Milchzucker, Magnesiumcarbonat und/oder Kalziumphosphate. Die Dragierlösung besteht gewöhnlich aus Zucker und/oder Stärkesirup, und enthält Gelatine, Gummi arabicum,

Polyvinylpyrrolidon, synthetische Zelluloseester, oberflächenaktive Substanzen, Weichmacher, und/oder Pigmente und ähnlichen Zusätzen entsprechend dem Stand der Technik. Zur

Herstellung der Arzneiformen kann jedes der üblichen Fließregulierungs-, Schmier- bzw.

Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Trennmittel verwendet werden. Überraschenderweise führt die Ausgestaltung des oralen Kontrastmittels als Doppelcontainer, bei welchem ein innerer Container bzw. eine Mikrokapsel von einem weiteren Container umhüllt wird, wobei der äußere Container einen Durchmesser von 6 - 300 μηη, vorzugsweise zwischen 5 - 100 μηη aufweist, zu einem besonders guten M PI -Signalverhalten. Insbesondere bei der Größe des inneren Containers zwischen 3 - 10 μηη werden besonders gute Signale erhalten.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn die äußere Hülle des Doppelcontainers magensaftresistent ist. Hierdurch wird erreicht, dass die kolloidale Lösung stabilisiert wird, wodurch der innere Container erst nach der Passage des oberen Gastrointestinaltraktes freigesetzt wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass der innere Container bzw. die Mikrokapsel mindestens drei magnetische Einzeldomänenpartikel einer Größe zwischen 3 nm - 20 nm umfasst, die in einer bioabbaubaren Matrix vorliegen oder aber mindestens zwei polykristalline, magnetische Eisenoxidkerne mit einem Durchmesser von 10 - 300 nm, die ebenfalls in einer bioabbaubaren Matrix vorliegen. Der durchschnittliche Fachmann wird die bioabbaubare Matrix hierbei so auswählen, dass sie die Brownsche Molekularbewegung zulässt. Hierbei handelt es sich bei dem Merkmal der Brownschen Molekularbewegung zulassenden bioabbaubaren Matrix nicht um eine Aufgabe, vor der sich der Fachmann gestellt sieht, die er nur mittels erfinderischer Tätigkeit lösen könne; sondern es handelt sich hierbei um ein funktionelles Merkmal der Erfindung, welches der Fachmann ohne erfinderische Tätigkeit umsetzen kann. Dem Fachmann sind entsprechende bioabbaubare Matrixen bekannt oder er kann sie mittels einfacher Routineversuche ermitteln. Es war überraschend, dass die oralen Kontrastmittel die erfindungsgemäße Aufgabe besonders gut lösen, wenn sie mindestens drei magnetische Einzeldomänen-Partikel mit einer Größe zwischen 3 - 20 nm aufweisen oder aber mindestens zwei polykristalline magnetische Eisenoxidkerne mit einem Durchmesser von 10 nm bis 300 nm. Die genannten Parameterbereiche stellen keinen willkürlichen Bereich dar, sondern geben die Größendurchmesser wieder, die eine überraschend gute Umsetzung der

erfindungsgemäßen Aufgabe gestatten. Es war überraschend, dass die beschriebenen Größen bei einem oralen Kontrastmittel für diagnostische Fragestellungen im Gastrointestinaltrakt mittels MPI zu besonders guten Ergebnissen führen. Dies bedeutet, dass Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes besonders gut detektiert werden können. Dies bezieht sich insbesondere auf proliferative Erkrankungen, inflammatorische und Autoimmunerkrankungen,

Infektionserkrankungen, hormonelle Erkrankungen und Erberkrankungen. Besonders bevorzugt sind Darmkrebs-Vorsorgeuntersuchungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die bioabbaubare Matrix innerhalb des inneren Containers, d. h. der Mikrokapsel, ein synthetisches Polymer oder Copolymer, eine Stärke oder ein Derivat hiervon, ein Dextran oder ein Derivat hievon, ein Cyclodextran oder ein Derivat hiervon, eine Fettsäure, ein Polysaccharid, ein Lecithin oder ein Mono-, Di- oder

Triglycerid oder ein Derivat oder ein Gemisch hiervon. Auch wenn es sich bei den genannten Substanzen um solche handelt, die dem Fachmann an sich bekannt sind, war es überraschend, dass diese Substanzen insbesondere im Hinblick auf das oral zu applizierende Kontrastmittel für diagnostische Fragestellungen im Gastrointestinaltrakt mittels MPI zu besonders guten

Resultaten führen. Es war überraschend, dass aus der sehr großen Anzahl von möglichen Verbindungen insbesondere die genannten zu besonders guten Resultaten führen. Es lag nicht nahe, dass diese dem Fachmann an sich bekannten Verbindungen bei einem Kontrastmittel, welches oral aufgenommen wird, bei der MPI im Zusammenhang mit der Diagnostik im

Gastrointestinaltrakt eine besonders gute Früherkennung insbesondere von Darmkrebs ermöglichen. Die Kombination aus den genannten Verbindungen und der bevorzugten Größe der magnetischen Partikel führt zu einem überraschend guten Kontrast, der es gestattet, auch kleinste Änderungen innerhalb des Gastrointestinaltraktes zu diagnostizieren.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die magnetischen Partikel Magnetit oder Maghemit oder Gemische hiervon oder aber Seltenerdmetallionen, Übergangsmetallionen und/oder Legierungen hieraus. Ganz besonders überraschend war es, dass die Kombination aus den genannten Magnetpartikeln im Zusammenhang mit der beanspruchten Größe der magnetischen Einzeldomän-Partikel oder der polykristallinen, magnetischen Eisenoxidkerne im Zusammenhang mit den bevorzugten bioabbaubaren Matrixen zu überraschend guten Resultaten bei der Diagnose des Gastrointestinaltraktes, insbesondere bei Darmkrebs, führt. Insbesondere bei der Frühdiagnose von Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes können überraschend gute Ergebnisse mittels MPI im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen oral zu applizierenden Kontrastmittel erreicht werden. Dies war deshalb überraschend, weil viele Einzelkomponenten der erfindungsgemäßen Lehre bekannt waren. Es war aber nicht bekannt, dass die Kombination aus den bekannten Mitteln und Parameter zu überraschend guten Resultaten bei der Diagnose des Gastrointestinaltraktes führt. Es war überraschend, dass vor allem proliferative Erkrankungen, inflammatorische und

Autoimmunerkrankungen, Infektionserkrankungen, hormonelle Erkrankungen und

Erberkrankungen in einem überraschend frühen Stadium diagnostiziert werden können.

Die genannten überraschenden Ergebnisse lassen sich noch einmal verbessern, wenn im inneren Container die Eisenkonzentration der magnetischen Partikel 0,01 mmol/L bis 0, 1 mol/L beträgt, vorzugsweise 1 mmol/L bis 100 mmol/L. Vor allem die Konzentration von 1 mmol/L bis 100 mmol/L führt zu einer ganz besonders guten Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe.

Besonders die Kombination der Merkmale der Größe des Doppelcontainers zwischen 5 μηη und 100 μηη, der vorteilhaften Größe der Magnetpartikel (3 nm - 20 nm bei magnetischen

Einzelpartikeln oder 10 nm bis 300 nm bei polykristallinen, magnetischen Eisenoxidkernen) und der bevorzugten Eisenkonzentration der magnetischen Partikel (Magnetit oder Maghemit) von 1 mmol/L bis 100 mmol/L, wobei mindestens drei magnetische Einzeldomän-Partikel oder mindestens zwei polykristalline, magnetische Eisenoxidkerne in die bioabbaubare Matrix

(Viskosität im Bereich von 0,5 bis 100 mPa^*s (Millipascalsekunden)) eingebaut sind, führt in Verbindung mit den bevorzugt beanspruchten bioabbaubaren Matrixen zu einem besonders guten Resultat bei der Diagnostik von Gastrointestinalerkrankungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus proliferativen Erkrankungen, inflammatorischen und

Autoimmunerkrankungen, Infektionserkrankungen, hormonelle Erkrankungen und

Erberkrankungen, insbesondere bei der Darmkrebsvorsorge. Durch die Kombination der genannten bevorzugten technischen Merkmale wird ein besonders guter Effekt bei der Diagnose im Gastrointestinaltrakt mittels MPI erzielt, der über einem möglichen additiven Effekt der einzelnen bevorzugten technischen Merkmale liegt. Dies bedeutet, dass die Kombination aus den bevorzugten Merkmalen zu einem besonders guten Resultat bei der Frühdiagnose führt, da die Einzelkomponenten bei der Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe synergistisch

zusammenwirken.

Die erfindungsgemäße Lehre betrifft daher auch ein Verfahren zur Diagnostik des

Gastrointestinaltraktes mittels MPI, bei welchem das erfindungsgemäße orale Kontrastmittel eingesetzt wird. Die Erfindung betrifft aber auch eine pharmazeutisch annehmbare kolloidale Suspension, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren umhüllten Container, der als „Doppelcontainer" gestaltet ist, mit einem Durchmesser von 0,6 μηη bis 300 μηη, vorzugsweise zwischen 5 μηη und 100 μηη, und dessen innerer Container magnetische Partikel eingebaut in eine bioabbaubare Matrix enthält, deren Beschaffenheit die Brownsche Molekularbewegung zulässt. Die Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt die Verwendung der genannten pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension bzw. des oralen Kontrastmittels zur Herstellung eines Diagnostikums für die Verwendung bei der Bildgebung durch Detektion magnetischer Partikel (MPI) zur Diagnose einer Erkrankung im Gastrointestinaltrakt ausgewählt aus der Gruppe umfassend proliferative Erkrankungen, inflammatorische und Autoimmunerkrankungen,

Infektionserkrankungen, hormonelle Erkrankungen und/oder Erberkrankungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die proliferative Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend: einen Tumor, eine Präcancerose, eine Dysplasie, einen neuroendokrinen Tumor, eine Endometriose und/oder eine Metaplasie.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die inflammatorische und Autoimmunerkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend inflammatorische

Darmerkrankung, Morbus Crohn und/oder systemischen Lupus erythematous.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Infektionserkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine parasitäre Erkrankung, eine bakterielle Erkrankung und/oder eine virale Erkrankung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die hormonelle Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine Erkrankung des Zuckerstoffwechsels, des

Fettstoffwechsels, des Proteinstoffwechsels, der sexuellen Entwicklung und Fortpflanzung, des Wasser-Salz-Haushaltes, des Wachstums und/oder der Zellbildung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Erberkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine autosomal rezessive, eine autosomal dominante, eine gonosomale und/oder eine mitochondriale und/oder extrachromosomale Erberkrankung oder auf eine Erkrankung, die auf eine genetische Disposition zurück geführt werden kann.

Mit der erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension bzw. dem oral zu applizierenden Kontrastmittel wurden beispielhaft verschiedene Versuche mittels MPI durchgeführt. Bei diesen Versuchen ging es um diagnostische Fragestellungen im

Gastrointestinaltrakt. Hierbei sollten proliferative Erkrankungen, inflammatorische und

Autoimmunerkrankungen, Infektionserkrankungen, hormonelle Erkrankungen und/oder

Erberkrankungen mit ho her Sicherheit detektiert werden bzw. in einem sehr frühen Stadium diagnostiziert werden können.

Mikrokapseln mit einem Durchmesser zwischen 3 - 10 μηη werden so mit magnetischen Partikeln beladen, dass sie mindestens drei magnetische Einzeldomän-Partikel mit einer Größe zwischen 3 - 20 nm aufweisen oder aber mindestens zwei polykristalline, magnetische Eisenoxidkerne mit einem Durchmesser von 10 nm bis 300 nm. Diese Mikrokapseln werden von einem Container umhüllt, so dass die Doppelcontainer eine Größe von 5 μηη bis 100 μηη aufweisen. Die magnetischen Partikel (mindestens aufweisend Magnetit oder Maghemit) wiesen innerhalb des inneren Containers (Mikrokapseln) eine Eisenkonzentration von 1 mmol/L bis 100 mmol/L auf. Die bioabbaubare Matrix des Containers umfasste synthetische Polymere oder Copolymere, eine Stärke oder ein Derivat davon, ein Dextran oder ein Derivat davon, ein Cyclodextran oder Derivat davon, eine Fettsäure, ein Polysaccharid, ein Lecithin oder ein Mono-, Di- oder Triglycerid oder ein Derivat davon oder Gemische hiervon. Mithilfe dieser oralen Kontrastmittel konnten proliferative Erkrankungen, inflammatorische und Autoimmunerkrankungen,

Infektionserkrankungen, hormonelle Erkrankungen oder Erberkrankungen des

Gastrointestinaltraktes sehr sicher und frühzeitig diagnostiziert werden. Besonders gute

Ergebnisse wurden bei der Darmkrebsvorsorge erreicht. Literatur

1. Achiam MP, l_0gager VB, Chabanova E, Eegholm B, Thomsen HS, and Rosenberg J . Diagnostic accuracy of MR colonography with fecal tagging. Abdom Imaging 34: 483-490, 2009. 2. BORGERT J, Gleich B, Kuhn MH, RAHMER JE, and Schmale I. Colon Screening by using magnetic particle imaging. Google Patents, 2012.

3. Briel A, Gleich B, Weizenecker J, Rohrer M, Weinmann HJ, Pietsch H, Lawaczeck R, Rothe M, and Thomsen J. Compositions containing magnetic iron oxide particles, and use of said compositions in magnetic particle imaging. Google Patents, 2007.

4. Frentz SM, and Summers RM. Current Status of CT colonography. Academic Radiology 13: 1517-1531 , 2006.

5. Pison U. Multimodal imaging using a three compartment polymer nanoparticle with cell specificity. Google Patents, 2007.

6. Thornton E, Morrin MM, and Yee J. Current Status of MR Colonography 1. Radiographics 30: 201 -218, 2010.

7. Unger EC. Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography. Google Patents, 1992.

8. Weizenecker J, and al. e. Three-dimensional real-time in vivo magnetic particle imaging. Physics in Medicine and Biology 54: L1-L10, 2009.

Claims

Patentansprüche

1. Orales Kontrastmittel für die Diagnostik des Gastro intesti na Itraktes mittels einer

Magnetpartikelbildgebung (MPI),

dadurch gekennzeichnet, dass

das Mittel eine mit einem Container umhüllte Mikrokapsel aufweist, die in einer kolloidalen Lösung magnetische Partikel aufweist, wobei der Container einen Durchmesser von 0,6 - 300 μηη aufweist.

2. Kontrastmittel nach Anspruch 1 ,

dadurch gekennzeichnet, dass

der Container einen Durchmesser von 5 - 100μηι aufweist.

3. Kontrastmittel nach Anspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, dass

die Mikrokapsel mindestens drei magnetische Einzeldomänen-Partikel mit einer Größe zwischen 3 nm - 20 nm aufweist oder mindestens drei polykristalline magnetische Eisenoxidkerne mit einem Durchmesser von 10 nm bis 300 nm aufweist, wobei die Mikrokapsel eine bioabbaubare Matrix umfasst.

4. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

dadurch gekennzeichnet, dass

der Durchmesser der Mikrokapseln 0,5 - 50 μηη beträgt.

5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

dadurch gekennzeichnet, dass

der Durchmesser der Mikrokapseln zwischen 3 μηη - 10 μηη liegt.

6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

dadurch gekennzeichnet, dass

die bioabbaubare Matrix innerhalb der Mikrokapseln ein synthetisches Polymer oder Co- Polymer eine Stärke, ein Dextran, ein Cykidextran, eine Fettsäure, ein Polysaccharid, ein Lecithin oder ein Mono-, Di- oder Triglycerid und/oder Derivate hiervon oder Gemische hiervon umfasst.

7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

dadurch gekennzeichnet, dass

die magnetischen Partikel neben Magnetit, Maghemit oder Gemischen hiervon auch Seltenerdmetallionen oder Übergangsmetallionen oder Legierungen hiervon umfasst.

8. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

dadurch gekennzeichnet, dass

die magnetischen Partikel eine Eisenkonzentration von 0,01 mmol/L bis 1 mol/L aufweisen, vorzugsweise von 1 mmol/L bis 100 mmol/L.

9. Verwendung des Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines

Diagnostikums für die Verwendung bei Bildgebung durch Detektion magnetischer Partikel (MPI) zur Diagnose einer Erkrankung im Gastrointestinaltrakt ausgewählt aus der Gruppe umfassend proliferative Erkrankungen, inflammatorische und Autoimmunerkrankungen, Infektionserkrankungen, hormonelle Erkrankungen und/oder Erberkrankungen.

10. Verwendung der pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die proliferative Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend einen Tumor, eine Präcancerose, eine Dysplasie, einen neuroendokrinen Tumor, eine Endometriose und/oder eine Metaplasie.

11. Verwendung der pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die - inflammatorische oder Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend inflammatorische Darmerkrankung, Morbus Crohn und/oder systemischen Lupus erythemato us.

12. Verwendung der pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die

Infektionserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend eine parasitäre

Erkrankung, eine bakterielle Erkrankung und/oder eine virale Erkrankung.

13. Verwendung der pharmazeutisch annehmbaren kolloidalen Suspension nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die hormonelle Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend eine Erkrankung des Zuckerstoffwechsels, des Fettstoffwechsels, des Proteinstoffwechsels, der sexuellen Entwicklung und Fortpflanzung, des Wasser-Salz-Haushaltes, des Wachstums und/oder der Zellbildung.

14. Verwendung der pharmazeutisch annehmbare kolloidale Suspension nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die

Erberkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend eine autosomal rezessive, eine autosomal dominante, eine gonosomale und/oder eine mitochondriale und/oder extrachromosomale Erberkrankung oder auf eine Erkrankung, die auf eine genetische Disposition zurück geführt werden kann.