CN105592862A - 肝脏预饱和及其后造影剂的施用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种水性制剂用于诊断检测中，其中所述水性制剂在施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之前施用，本发明也涉及一种施用方法。本发明还涉及所述水性制剂在利用MR成像对炎症病理状况进行诊断检测中的用途。此外，本发明涉及一种试剂盒，以及一种适用于诊断检测的诊断试剂盒。

Description

肝脏预饱和及其后造影剂的施用
本发明涉及一种水性制剂在诊断检测中的用途以及一种施用方法，所述水性制剂在施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之前施用。本发明还涉及使用所述水性制剂利用MR成像对炎症病理状况进行诊断检测的用途。此外，本发明还涉及试剂盒，以及适用于诊断检测的诊断试剂盒。
炎症性疾病是目前世界上导致发病和死亡的最重要原因。虽然主要由病原体引起的急性炎症性疾病有有效的诊断和治疗方法，多数情况下，对慢性炎症性疾病的诊断却是困难的，其治疗方法也限于针对症状的措施。非侵入性的成像方法，如超声心动图、计算机断层扫描和核磁共振光谱分析，提供了详细的解剖学信息，因此成为评估器官功能的有价值的工具。然而，到目前为止，刚刚提到的任何一种方法都不能以高空间分辨率明确地检测炎症过程。
EP0670159A1公开了一种水性乳状油剂，其包含一种化合物，所述化合物具有高度氟化的烷基，该烷基继而与烷烃链或氢原子相连。
WO97/33563公开了氟碳化合物在诊断和治疗关节疾病中的用途。氟碳化合物，其可以是液态、凝胶状或乳状，提供关节的润滑性和缓冲，其在例如骨关节炎的治疗中是有效的。此外，氟碳化合物还可用于提供高分辨率的关节图像。
US2009/0280055A1公开了一种氟碳化合物如全氟溴辛烷、全氟辛烷、全氟萘烷或全氟-15-冠-5-醚，利用成像方法进行的诊断目的的应用。
WO2008/153928A2介绍了一种方法和组合物，通过在FGD之前几个小时口服脂肪营养物，减少FDG-PET/CT扫描中的放射性药物FDG(一种葡萄糖类似物)被棕色脂肪组织和心肌层的吸收。FGD以水性溶液形式存在。
DE102007015598公开了氟化合物如全氟溴辛烷、全氟萘烷、全氟-15-冠-5-醚在成像过程中的用途，其中所述氟化合物连接到载体上。
到目前为止，大多数在用的诊断剂，如用于通过MRI技术可视化的钆络合物，会引起严重的副作用，这些副作用可能会导致严重的器官损伤，特别是肝脏损伤。本领域技术人员已知为诊断性成像而使用钆络合物导致肝肿瘤发展的案例。
现有技术中的其他诊断剂也存在缺点，即它们是放射性标记的，因此不适于常规诊断。另外，除了相当昂贵，这些诊断剂的处理和准备也是相当麻烦的，因为使用所述诊断剂时必须遵循严格的制约和限制。此外，上述诊断剂的使用仅限于拥有PET设备的专门诊所。除了上述缺点，在应用于PET/CT扫描时，部分利用放射性标记的诊断剂也显示出欠佳的对比度。这一点，对于糖类似物如18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)来说尤其如此，18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)被设计为在与健康组织相比病理特征为代谢活动率增加的组织中积聚。然而，某些类型的细胞，如褐色脂肪组织和心肌层，即使在健康状态已经显示出高代谢活动。因此，被生物体识别为糖源的FDG，将主要积累在上述活动增加的区域，其后果是不能区分健康和炎症组织。为了避免自然积累，直接影响患者的脂肪代谢是必要的。这可以通过在施用放射性标记的糖之前先在肠内施用脂肪营养物来实现。由于影响了两个不同的代谢途径，即营养的脂肪代谢和诊断剂的糖代谢，必须仔细调整和控制处方、给药和剂量，使得诊断过程高度复杂和昂贵，也给病人带来过度的负担。
虽然很多氟化造影剂可以用于经由磁共振成像的诊断检测，对于那些未发现会引起上述严重副作用的氟化造影剂而言，现有技术中已知的这些造影剂也存在若干缺点，其中之一是必须施用相当高剂量的造影剂或造影增强剂以达到令人满意炎症组织成像。
本发明的一个目的是提供一种诊断剂，当其用于诊断检测例如用于经由磁共振成像(MRI)的诊断检测时，虽然只施用低剂量，但能提供高对比度的图像。
本发明另一个目的是提供一种比目前使用的诊断剂的副作用更少的诊断剂。
本发明的第一种实施方式是含有可吞噬(phagocytosable)组分的水性制剂(F)，用于诊断检测，其中，在施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之前，非经肠单独施用所述水性制剂(F)，较佳地，施用于人或动物体。
不被理论所限的，据信本申请所述的造影剂主要被与免疫系统相关的细胞吞噬，如单核细胞和巨噬细胞。然而，非常意外地发现，由于被同是免疫系统一部分的枯否(Kupffer)细胞吞噬，造影剂也在肝脏和脾脏中积聚。然而，枯否细胞将造影剂从血流中撤出导致诊断性成像的对比度差，因为只有少量造影剂在炎症组织中积聚。非常意外地发现，通过在施用造影剂之前,施用一种水包油型乳剂来饱和肝脏和脾脏,可以最小化这种撤出。这进而使更多的造影剂积聚在炎症组织中,提高诊断性成像的对比度和质量。
进一步地，与现有技术中所述的造影剂和制剂如FDG或其他氟化葡萄糖衍生物相比，本发明所述的氟化造影剂一般不会被生物体代谢，从而避免了可能的有害分解产物。
优选地，本发明所述的水性制剂(F)指液体制剂，如乳剂或悬浮剂的形式。所述的水性制剂(F)在20℃时为液体。所述水性制剂(F)是药学上可接受的。进一步优选地，所述的水性制剂(F)通过静脉注射施用，较佳地施用于哺乳动物，特别是人。
优选地，本发明所述的水性制剂(F)的可吞噬组分是指可以被巨噬细胞吞噬的组分。一般来说，所述的水性制剂(F)基本不含造影剂，特别是可以被MR技术检测的造影剂，尤其是氟化造影剂。本发明的基本不含造影剂的含义是指造影剂(一种或多种)的总量小于5wt.-％，较佳地小于1.0wt.-％，更佳地小于0.1wt.-％或小于0.01wt.-％或小于0.001wt.-％，尤其优选0wt.-％，按水性制剂(F)的总重量计。
在本发明的另一方面，氟化造影剂与无氟造影剂，尤其是可能存在于水性制剂(F)中的无氟造影剂的重量比大于0.1，较佳地大于1，更佳地大于5，进一步优选地大于10，进一步优选地大于100或大于1000，尤其是大于10000或大于1000000。
本领域技术人员公知，炎症过程尤其是心血管系统炎症过程的可视化是相当困难的。绝大多数用于诊断检测炎症过程的造影剂或造影剂组合物，被设计为积聚在以高浓度的巨噬细胞为特征的炎症区域。由于肝脏中自然增高的巨噬细胞浓度(这与其作为解毒器官的功能有关)，大部分施用的造影剂积累在肝脏中。由于肝脏非常靠近心血管系统，心脏或其内部的炎症过程的可视化和检测常常是模糊不清的，分别是因为信号干扰和低对比度。
出乎意料地发现，在施用造影剂或造影剂组合物之前先使肝脏饱和,可以增强心血管系统的炎症过程成像的对比度。
因此，首先施用的水性制剂(F)是一种含有可吞噬组分的水性制剂。所述的可吞噬组分在某种程度上使肝脏饱和，使得在肝脏中检测到的随后施用的氟化造影剂的量显著降低。本发明的水性制剂(F)的可吞噬组分是可以被肝脏巨噬细胞吞噬的组分。所述的可吞噬组分非经肠施用。优选的可吞噬组分为药学上可注射的。
所述的含有可吞噬组分的水性制剂(F)通常是可分散体系，优选胶体体系，特别是乳剂或悬浮剂。
较佳地，本发明的可吞噬组分可以选自无氟造影剂如硫酸钡或氧化铁,以及其他组分如葡聚糖微粒、聚合物微粒或乳胶微粒。在特别优选的实施方式中,本发明的可吞噬组分尤其可以被枯否细胞吞噬。此外,所述的可吞噬组分也可以选自含油/由油组成的液滴,特别是植物油或鱼油。
在优选的实施方式中，所述的含有可吞噬组分的水性制剂(F)为水性乳剂(A)，较佳地为水包油型乳剂(A)。
因此，本发明的一种优选的实施方式是,含有可吞噬组分的水性制剂(F)用于诊断检测，其中在第一步骤中施用的水性制剂(F)是水包油型乳剂(A),在随后的步骤中施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物。
在下文中更详细地介绍了水性乳剂(A)。
I)乳剂(A)
推定乳剂(A)中的油由肝脏吸收并阻断其中的巨噬细胞。因此，肝脏和脾脏中可积聚的造影剂减少。因此，血流中的造影剂浓度增加,炎症过程和/或炎症组织产生的巨噬细胞可获得更多的造影剂，这继而增强了诊断检测的对比度。
本发明所述的用于乳剂(A)中的油应该是生物相容的，并且对施用的患者显示出低健康风险。在特别优选的实施方式中所述的油是药学上可接受的。
因此，本发明的优选实施方式中水性乳剂(A)包括甘油三酯。在本发明的另一个方面,乳剂(A)包括植物油和/或海生动物油。
"植物油"是指来源于植物种子或坚果的油。典型的植物油是"长链甘油三酯"(LCTs)，其是当三个脂肪酸(通常长度为14-22碳，含有不同数量和位置的不饱和键，这取决于油的来源)与甘油的三个羟基形成酯键时形成的。在典型的实施方式中，为确保乳剂(A)的安全与稳定，可以使用高度纯化等级(也称为"超级精制")的植物油。在优选的实施方式中，可以使用氢化植物油，其是通过植物油的有控制的氢化而生产的。
乳剂(A)中所述的油最好是选择具有优异的药代动力学特性的，并仔细衡量其可能存在的健康风险。因此，在本发明优选的实施方式中，所述的水性乳剂(A)包含一种或多种选自下组的油：杏仁油、巴巴苏油、黑加仑籽油、琉璃苣油、芥花籽油、蓖麻油、椰油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、油菜籽油、红花油、大豆油、葵花籽油、芝麻油、中链甘油三酯(MCT)、长链甘油三酯(LCT)和鱼油。
"中链甘油三酯"(MCTs)是一类可以自然派生或合成的甘油三酯油。MCTs是由长度为6-14碳，优选6-12碳，特别是8-10碳的脂肪酸(FA)形成的。所述的MCT可包含辛酸(例如，约50％-80％的量，以MCT的重量计)，一种8碳饱和FA(8:0)。所述的MCT可包含癸酸(例如，约20％-50％的量，以MCT的重量计)，一种10碳饱和FA(10:0)。例如，中链甘油三酯可以包含至少90％的辛酸和癸酸甘油三酯,以中链甘油三酯的重量计。可用于本公开内容的MCT的类型可以例如满足题为"甘油三酯，中链"(饱和介质甘油三酯)(EP0868，2008)的EP专论0868的要求。
除了其生物相容性，水性乳剂(A)应该是具有这样属性的形式，即允许尽可能对患者友好的施用。水性乳剂(A)还应显示出允许将油快速递送至肝脏并被其快速吸收的药代动力学特性。当水性乳剂(A)中存在的油的量不超过水的量时，得到了最好的效果。在本发明的优选实施方式中，所述水性乳剂(A)中包含的油的量在5-40wt.-％之间，较佳地为8-30wt.-％，以水性乳剂(A)的总重量计。
由于患者已经患有严重的健康问题，将诊断过程产生的负担降至最低是重要的。因此，优选饱和剂，即所述的含有可吞噬组分的水性制剂(F)的吸收尽可能得快。为了使制剂(F)快速且不分解地到达其目的地，通过血流来运输含有可吞噬组分的水性制剂(F)是有利的。
因此，对于按照本发明来使用的所述含有可吞噬组分的水性制剂(F)，以静脉注射方式施用所述的水性制剂(F)为优选的实施方式。
II)氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物
通过非侵入性技术进行炎症过程，尤其是心血管系统炎症过程的检测和定位，对于被感染患者的成功治疗处理和治愈是至关重要的。对患者施用造影剂有助于提供炎症组织的详细图像。已发现将造影剂氟化时可以获得最好的效果。当用于如磁共振成像(MRI)时，氟化造影剂具有增强的生物利用度和目标特异性。氟化造影剂由单核细胞/巨噬细胞吸收，这些细胞从而被特异性标记。
优选地，所述的氟化造影剂不被人或动物体的器官代谢。
根据本发明的另一个方面，所述的氟化造影剂不是氟化葡萄糖衍生物，尤其不是FDG。
优选地，选择氟化造影剂以允许可能的最佳成像。同时，所述的氟化造影剂以及包含氟化造影剂的组合物，应该是生物相容的，并且产生的健康风险尽可能低。在本发明的优选实施方式中，所述的造影剂是选自下组的含氟化合物：部分氟碳化合物、全氟碳化合物、直链或环状或多环氟烷烃、双(全氟烃基)烷烃、全氟醚、全氟胺、全氟烷基溴化物和全氟烷基氯化物。
一个进一步优选的实施方式是根据本发明使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，其中所述氟化造影剂选自下组：
a)式(I)所示的半氟化化合物：
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3(I)
其中x为1到8的整数，且y为2到10的整数；
b)全氟辛溴烷，
c)全氟癸溴烷，
d)全氟辛烷，
e)全氟癸烷和
f)全氟萘烷。
本发明所述的半氟化化合物为半氟化烷烃。所述的半氟化烷烃包括氟碳化合物和碳氢化合物部分。通常，半氟化烷烃遵循以下命名法：FXHY，其中X表示被氟原子取代的碳原子数目，而Y表示用氢原子取代的碳原子数目。例如全氟己基辛烷由下式表示：F6H8。
F6H8如下式所示：
优选地，氟化造影剂包含在氟化造影剂组合物中。以这种方式，有可能改善和进一步增强必要的性能，从而在诊断图像的对比度、氟化造影剂的生物相容性和生物动力学方面获得最好的效果，以及此外，保证令人满意的造影剂对巨噬细胞的标记并同时确保患者对组合物的高耐受性。考虑到病人的耐受性，造影剂在体内的运输以及组合物的生物相容性，水性乳剂，此后称乳剂(B)，似乎是最合适的。
在本发明的优选实施方式中，包含氟化造影剂的组合物是乳剂或分散剂。
此外，包含氟化造影剂的组合物优选是水性液态组合物，其中氟化造影剂是不溶解或不完全溶解在水相中的。优选地，20℃时，氟化造影剂的溶解度为每升水小于10g，更优选小于2g，尤其是小于0.5g，更尤其是小于0.01g，如小于0.001g。
因此，优选的根据本发明使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)中，包含氟化造影剂的组合物是水性乳剂(B)，其包含：
a)氟化造影剂，优选液体氟化造影剂，尤其是式I所示的半氟化化合物：
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3(I)
其中x为1到8的整数，且y为2到10的整数，
b)可以在20℃时与半氟化化合物混溶的中链甘油三酯(MCT)；和
c)乳化剂。
本发明所述的适合水性乳剂(B)的半氟化化合物如式I所示：
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3(I)
其中x为1到8的整数，且y为2到10的整数。
在一实施方式中，式I中x的范围为2-6，较佳地为3-6，更佳地为4-6，特别地x为5。
在更优选的实施方式中，式I中y的范围为2-9，较佳地为3-8，更佳地为5-8，进一步优选地为6-8，特别地x为7。
式I所示的半氟化化合物中y大于X时，乳剂(B)在成像和稳定性方面可以取得好的效果。
尤其优选的，本发明的作为氟化造影剂使用的半氟化碳化合物是全氟己基辛烷(F6H8)和/或全氟丁基戊烷(F4H5)。
进一步优选的乳剂(B)包含半氟化化合物以及中链甘油三酯(MCT)。
在优选的实施方式中，所述的甘油三酯，优选MCT，可以在20℃时与半氟化化合物混溶。
本发明的含义范围内，所述的甘油三酯在温度为20℃时可以与半氟化化合物混溶，并且在混合后和随后的20℃存储24小时后，甘油三酯和半氟化化合物不形成分离的连续相。
在优选的实施方式中，所述的甘油三酯，尤其是MCT，可以与半氟化化合物以任意比例混溶。具体而言，在半氟化化合物与MCT的重量比为1:20至1:0.7，较佳地为1:15至1:0.8，更佳地为1:10至1:0.9，进一步优选为1:4至1:1，尤其是1:2至1:1时，所述的半氟化化合物和甘油三酯尤其是MCT可以混溶。
在本发明优选的实施方式中，中链甘油三酯(MCT)是被如下所述的羧酸酯化的甘油：
2wt.-％或更少量的己酸
约50-80wt.-％的量的辛酸；
约20-50wt.-％的量的癸酸；
3wt.-％或更少量的十二酸；
1wt.-％或更少量的十四酸，其中重量-％(wt.-％)以脂肪酸的总重量计。
中链甘油三酯(MCT)是半氟化化合物的良好溶剂。在本发明的优选实施方式中,可以使用一种或多种MCT。MCT为市售的，如Miglyol812(德国SASOL公司)或CRODAMOLGTCCPN(禾大公司(CrodaInc)，新泽西)。
根据本发明特别优选的实施方式，包含半氟化化合物的水性乳剂(B)还包含MCT，所述MCT由被脂肪酸酯化的甘油组成，所述脂肪酸包含至少50wt.-％的量的选自下组的脂肪酸：具有7、9和11个碳原子的脂肪酸。优选可以为三庚酸甘油酯。
III)乳化剂
为了最优化施用、高目标特异性和快速吸收，很重要的一点是，根据本发明使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)应该是均质的而非具有两个或多个连续相的两相系统。如果包含氟化造影剂的组合物为乳剂形式，所述组合物适用于同样的考虑。
因此，根据本发明使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)的优选实施方式中，所述水性制剂(F)为水性乳剂(A)的形式，所述水性乳剂(A)进一步包含乳化剂，较佳地选自磷脂。
较佳地，如果包含氟化造影剂的组合物为乳剂形式，所述组合物也含有乳化剂。
含有可吞噬组分的水性制剂(F)优选水性乳剂(A)中可存在的乳化剂，以及造影剂组合物中可含有的乳化剂，可以是相同或不同的化合物。
下文将详细介绍合适的乳化剂。
较佳地，所述的乳化剂选自磷脂。较佳地，所述的乳化剂为磷脂或磷脂混合物。
在一个方面，所述的乳化剂可包括卵磷脂，较佳地为天然卵磷脂，如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、葵花籽油卵磷脂、鞘氨醇、神经节苷脂、植物鞘氨醇、或其组合。氢化卵磷脂，即卵磷脂有控制氢化的产物，也可以在乳化剂中额外使用。
本发明可用的示例性磷脂包括但并不仅限于：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血-磷脂酰胆碱、或其混合物。所述组合物中的磷脂组分可以是单一的磷脂也可以是几种磷脂的混合物。所用的磷脂可以是天然的或是合成的，但应该是医药应用中可以接受的。
可以额外存在于乳化剂中的合适磷脂的不完全清单如下︰
磷脂酸类，包括1,2-二肉豆蔻酰基-sn-丙三氧基-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三氧基-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)；磷酸胆碱类，包括1,2-二月桂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(DSPC)；磷酸乙醇胺类，包括1,2-二月桂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；磷酸甘油类，包括1,2-二月桂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG，Na)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三氧基-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG，Na)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三氧基-3-磷酸-sn-1-甘油，铵盐(DMP-sn-1-G，NH4)、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG，Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸-sn-1-甘油，钠盐(DSP-sn-1-G，Na)；磷酯酰丝氨酸类，包括1,2-二棕榈酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)；混合链磷脂类，包括1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(POPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸甘油，铵盐(POPG，NH4)；溶血磷脂类，包括1-棕榈酰基-2-溶血-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(P-溶血-PC)、1-硬脂酰-2-溶血-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱(S-溶血-PC)；聚乙二醇磷脂类，包括N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSP，钠盐、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE，钠盐。
在优选的实施方式中，所述乳化剂包含60-80％wt/wt的蛋黄卵磷脂，如67％wt/wt的磷脂酰胆碱；10-20％wt/wt，如15％wt/wt的磷脂酰乙醇胺；<＝3％wt/wt，如2％wt/wt的鞘磷脂；和<＝3％wt/wt，如1％wt/wt的溶血磷脂酰胆碱。
“蛋黄卵磷脂PL90”(FreseniusKabiAB)是具有这种磷脂含量的蛋黄卵磷脂的一个例子。
特别地，采用包含卵磷脂的乳化剂可以取得较好的效果，所述卵磷脂中含有约80-85wt.-％的磷脂酰胆碱；
约7.0-9.5wt.-％的磷脂酰乙醇胺；
少于3wt.-％的溶血磷脂酰胆碱；
少于0.5wt.-％的溶血磷脂酰乙醇胺；和
约2-3wt.-％的鞘磷脂。
在优选的实施方式中，水性乳剂(A)中包含乳化剂的量在0.5wt.-％至5.0wt.-％范围内，其中，wt.-％以乳剂(A)的总重量计。当包含的乳化剂的量在0.5wt.-％至2wt.-％范围内，较佳地在1.0wt.-％至1.5wt.-％时，可以取得最好的效果，其中，wt.-％以乳剂(A)的总重量计。
如果包含氟化造影剂的组合物以乳剂形式存在并含有乳化剂，优选的乳化剂含有磷脂和糖脂的混合物。
糖脂是附加有糖类的脂肪。糖脂为细胞膜的不含磷的膜脂，其中有一个或多个单糖或低聚糖与脂质相连。脂类是通过酯键与甘油连接或通过酰胺键与鞘氨醇连接的脂肪酸。
在优选的实施方式中，包含氟化造影剂的组合物还含有糖脂，优选选自甘油糖脂，如单半乳糖甘油二酯或鞘糖脂或脑苷脂。
在优选的实施方式中，糖脂的量为5-30wt.-％，优选10-28wt.-％，以糖脂和磷脂的总重量之和计。磷脂和糖脂的混合物为市售的纯度不低于75％的大豆卵磷脂(LipoidS75)，购自德国Lipoid有限公司。
在特别优选的实施方式中,所述的乳化剂包括
约68-73wt.-％的磷脂酰胆碱；
约7-10wt.-％的磷脂酰乙醇胺；
少于约3wt.-％的溶血磷脂酰胆碱；和
约14-25wt.-％的糖脂，其中所述的重量均以糖脂和磷脂的总重量之和计。
较佳地,乳剂(B)包含0.5-5wt.-％，更佳地1.0-4.0wt.-％的乳化剂，其中，所述的量以乳剂(B)的总重量计。
在优选的实施方式中，氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物在施用含有可吞噬组分的水性制剂(F)之后施用。较佳地，氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物以尽可能使施用过程简单且患者友好的方式施用。因此，非经肠施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物是优选的实施方式。
本发明的含有可吞噬组分的水性制剂(F)通常不含有任意形式的造影剂。优选地，如果制剂(F)中含有造影剂，制剂(F)中含有的造影剂的量与包含造影剂的组合物中含有的造影剂的量的重量比小于1:4，较佳地小于1:10，更佳地小于1：100或小于1：500或小于1：1000。
在优选的实施方式中，含有可吞噬组分的水性制剂(F)基本不含造影剂。基本不含造影剂的含义是指制剂(F)含有的造影剂的量小于5wt.-％，较佳地小于1wt.-％，更佳地小于0.1wt.-％，尤其是小于0.001wt.-％或0wt.-％，所述的量以制剂(F)的总重量计。
本发明另一个实施方式是，氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物用于诊断检测，其中，在施用所述氟化造影剂或所述包含氟化造影剂的组合物之前,单独施用含有可吞噬组分的水性制剂(F)。
IV)含有可吞噬组分的水性制剂(F)和氟化造影剂用于诊断成像
非侵入性诊断技术对身体炎症过程的检测和诊断处理是极其重要的，因为其提供了一种快速、高效的诊断形式，这种诊断形式的特征是对病人的低负担和即使对患者有任何副作用的话患者也能够快速恢复。
因此，在本发明的优选实施方式中，根据本发明使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)用于借助成像手段对炎症过程进行诊断检测。
优选地，非侵入性成像手段为磁共振(MR)成像手段。
如上所述，适用于炎症过程尤其是心血管系统的炎症过程的诊断检测的影像的产生常常是相当有挑战性的，这是由于大部分造影剂积聚在肝脏和脾脏，可用于标记炎症组织中的巨噬细胞的造影剂的量因而显著减少。此外，由于肝脏中高浓度的造影剂，并且肝脏和心脏的物理位置接近，拍摄的心血管系统的图像往往对比度较差，从而使图像的分析和诊断更为艰难。
发明人非常意外地发现，施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之前,施用含有可吞噬组分的水性制剂(F)，特别是水包油乳剂(A)，可以使生成的图像的对比度增强，从而不但显著提高了诊断方法的质量而且显著改善了最佳处理的形成。
因此，本发明另一个实施方式中，根据本发明使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)用于借助成像手段对炎症过程进行诊断检测，其中，所述的制剂(F)为水包油乳剂(A)，且乳剂(A)包含
i)5-40wt.-％的选自甘油三酯的油，
ii)0.5-5wt.-％的乳化剂，较佳地为磷脂，
iii)任选地0.1-5wt.-％的张度剂，和，
iv)55-93wt.-％的水，其中wt.-％以水包油型乳剂(A)的总重量计，所述乳剂(A)在第一步施用，在随后步骤中，优选施用乳剂(B)形式的包含氟化造影剂的组合物，所述乳剂(B)包含
i)1-20wt.-％的式I所示的半氟化化合物：
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3(I)
其中x为1到8的整数，且y为2到10的整数，
ii)1-20wt.-％的与半氟化化合物混溶的甘油三酯，较佳地为中链甘油三酯(MCT)；和
iii)0.1-5wt.-％的乳化剂，其中，wt.-％以乳剂(B)的总重量计。
在本发明优选的实施方式中，水性乳剂(B)也包含70-98wt.-％，较佳地70-90wt.-％的量的水，以乳剂(B)的总重量计。
V)附加组分
在本发明的优选实施方式中，含有可吞噬组分的水性制剂(F)，优选水包油乳剂(A)，可进一步包含附加组分，如为了调整药代动力学和生物相容性，特别是当制剂(F)为水包油乳剂(A)时。这对包含氟化造影剂的组合物同样适用，特别是当所述组合物为乳剂(B)的形式时。
应理解，如果没有特别说明，表述“乳剂”既指乳剂(A)又指乳剂(B)。
根据乳剂的不同，附加组分及其量可能不同。
在一些实施方式中，水性乳剂可任选地包含助表面活性剂。典型的助表面活性剂包括但不限于胆固醇，油酸，油酸盐，吐温80(PEG-失水山梨醇单油酸酯)，HCO-60，SolutolH15(聚氧乙烯-660-羟基硬脂酸酯)，PEG-400(聚乙二醇)，普朗尼克F68(BASF)，CremophorEL(聚氧乙烯-35-蓖麻酸甲酯)，或胆汁酸如去氧胆酸的盐。在其他的实施方式中，所述的助表面活性剂选自下组：C12-22脂肪酸、其盐和/或其混合物，如C16-20脂肪酸、其盐和/或其混合物，或C18脂肪酸、其盐和/或其混合物。在具体实施方式中，所述脂肪酸是单不饱和的。
在一些实施方式中，乳剂中可能存在的助表面活性剂的量(wt.-％)大于或等于0.005％，大于或等于0.01％，或者大于或等于0.02％。根据上述任一实施方式，含有的助表面活性剂的量(wt.-％)可小于或等于4％，小于或等于1％，或者小于或等于0.04％，以各乳剂的总重量计。
在具体实施方式中，所述的助表面活性剂选自下组：长链脂肪酸，如棕榈酸、油酸或硬脂酸，或其碱金属盐。油酸盐和/或油酸，尤其是油酸钠，特别适合用作助表面活性剂。
在某些实施方式中，助表面活性剂(cosurfactant)为油酸盐和/或油酸，包含的助表面活性剂的量(wt.-％)可等于或大于0.005wt.-％，等于或大于0.01wt.-％，或者等于或大于0.02wt.-％。根据上述任一实施方式，含有的助表面活性剂的量(wt.-％)可小于或等于0.5％，小于或等于0.2％，小于或等于0.1％，或者小于或等于0.05％。在具体实施方式中，所述助表面活性剂是油酸钠，且含有的量为0.03wt.-％(0.3g/L)。本文所述的乳剂适合非经肠的注射，如静脉注射。在具体实施方式中，为避免刺激、细胞色素P450抑制等副作用，某些助表面活性剂的浓度因而保持在最小值。在具体实施方式中，含有的普朗尼克F68(聚(乙二醇)-13-聚(丙二醇-共-丙二醇))的量小于0.7wt.-％，或小于0.5wt.-％。在其他具体实施方式中，含有的Solutol-HS(聚乙二醇-15-羟基硬脂酸)的量小于1.2wt.-％，或小于1wt.-％。
应理解，所述的量(wt.-％)是以含有各组分的各乳剂的总重量计，。
依据各乳剂，所用的助表面活性剂可以彼此不同。
本发明所述的乳剂可进一步包含张度剂。这样的组合物的渗透压可以是200-1000mOsm/kg，较佳地为220-800mOsm/kg，尤其是250-600mOsm/kg。
根据本发明的具体实施方式，所述乳剂可以是等压和等渗的。所述乳剂的渗透压可以是220-600mOsm/kg，或230-360mOsm/kg。
适合的张度剂包括氯化钾或氯化钠、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸、和其混合物。在某些实施方式中，利用同样增加渗透压的制剂，如甘油、右旋葡萄糖、乳糖、山梨醇或蔗糖，得到270-330mOsm/kg，如280-300mOsm/kg的渗透压。
在一种实施方式中，张度剂为生理上可接受的多元醇，如甘油、山梨醇或木糖醇。在具体实施方式中，所述的张度剂为甘油。
包含的张度剂的量可以为0.1-10wt.-％，较佳地为0.5-8wt.-％,更佳地为1-5wt.-％，以各乳剂的总重量计。
所述张度剂通常以不产生不良生物效应的量使用，但其足以保持组合物等渗和/或等压。当甘油为渗透剂时，含有的甘油的量可以是2-5％(wt.-％)，如2.1％-2.9％(wt.-％)，包括2.3％-2.7％。在具体实施方式中，本发明所述的乳剂包含2.5％的甘油(25g/L)。在进一步的实施方式中，含有的张度剂的量为2.5wt.-％或更多，以各乳剂的总重量计。
在一些实施方式中，本发明所述乳剂的pH范围为pH6.0至pH10.0，如pH6.5至pH9.0，包括pH7.5-8.5。所述pH可通过本领域已知的方法调整，例如，通过使用适当的碱用于中和脂肪酸的负电荷、通过使用适当的缓冲液、或其组合。多种碱和缓冲液适用于本发明的乳剂。本领域技术人员熟知，向乳剂中添加缓冲液不仅会影响最终的pH值，还会影响乳剂的离子强度。高离子强度缓冲液可能会给乳剂的ZETA电位带来负面影响，因此是不可取的。
在优选的实施方式中，水性乳剂(A)和水性乳剂(B)的pH值可以相同或不同。
在优选的实施方式中，分别用氢氧化钠和盐酸来调节乳剂的pH值。
为了使本发明的乳剂，即水性乳剂(A)和水性乳剂(B)更稳定，其可含有抗氧化剂来对抵抗氧化过程。在优选的实施方式中，乳剂可额外地含有抗氧化剂，较佳地为α-生育酚。
本发明所述的乳剂任选地含有一种或多种药学上可接受的添加剂，如酸化剂、碱法剂、粘合剂、螯合剂、络合剂或增溶剂，防腐剂、保鲜剂(包括抗菌剂和抗氧化剂)、悬浮剂、稳定剂、润湿剂、粘度改性剂、溶剂、冷冻保护剂、稀释剂、润滑剂和其他生物相容性材料或治疗剂。在某些实施方式中，所述添加剂有助于进一步稳定乳剂或给予本发明的乳剂生物相容性。
根据本发明的优选实施方式，水性乳剂(A)和水性乳剂(B)含有的添加剂可能在结构上不同，其在各乳剂中含有的量也可能不同。
已发现包含大小为纳米级别的油滴的乳剂，可以获得较好的诊断效果。根据本发明的优选的方面，在25℃时通过光子相关光谱(PCS)进行检测，不连续相即油相微粒的平均粒径优选为1-500nm，更优选地为50-450nm，进一步优选地为100-400nm。
VI)诊断成像
已发现，在施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之前，施用含有可吞噬组分的水性制剂(F)，较佳地为根据本发明的水包油乳剂(A)，可以使肝脏饱和。这继而增强了周围器官尤其是心血管系统的图像对比度，因为更多的造影剂存在于血流中并附着到存在于炎症组织中的巨噬细胞。此外，由于血流中可获得的造影剂的量较高，不仅获得满意的炎症区域图像所需的时间显著缩短，而且对炎症过程的程度(extend)的确定(例如在心肌梗塞之后)也会详细很多。
优选地，根据本发明使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)是用作借助成像手段的诊断检测中的造影增强剂，所述成像手段特别是以检测氟化造影剂(优选半氟化化合物)中同位素19F的核磁共振为基础的成像手段。
可以看出，相应测量的评估及其图像转换是技术人员所熟知的，例如，从：
HaackeME,BrownWR,ThompsonMR,VenkasetanR:磁共振成像-物理原理及序列设计(MagneticResonanceImaging-PhysicalPrinciplesandSequenceDesign),Wiley,NewYork,1999；
YuJX,KodibagkarVD,CuiW,MasonRP.19F：利用磁共振的非侵入性的生理学和药理学的多方面报告(19F:aversatilereporterfornon-invasivephysiologyandpharmacologyusingmagneticresonance)；CurrMedChem.12:819-48,2005；
WernickMN,AarsvoldJNEmissionTomography:PET和SPECT的基本原理(TheFundamentalsofPETandSPECT),学术出版社,伦敦,2004.
本发明的含有可吞噬组分的水性制剂(F)和/或氟化化合物，或本发明的包含氟化化合物的组合物，特别适合用于炎症过程的检测。因此，根据本发明的优选实施方式，本发明的水性制剂(F)和/或氟化化合物，或本发明的包含氟化化合物的组合物，用于借助于成像手段诊断检测选自下组的炎症过程：梗塞(如心肌梗塞、中风)周边的炎症反应；器官炎症，如心肌炎、脑炎、脑膜炎；多发性硬化症；胃肠道炎症，如克罗恩病；血管炎症，如动脉硬化，特别是易损斑块；检测脓肿和关节炎，其中，所述成像手段以检测同位素19F的核磁共振为基础。
在本发明更优选的实施方式中，本发明的含有可吞噬组分的水性制剂(F)和/或氟化化合物，或本发明的包含氟化化合物的组合物，可用于基于非侵入性成像手段诊断检测：心血管系统，包括心肌、动脉和静脉；炎症反应，这些炎症反应发生于疾病过程如心肌梗塞、心肌炎、动脉粥样硬化和血栓症中，所述疾病过程导致以下疾病中发现的脉管系统的炎症性和退行性过程：神经学疾病如中风或肿瘤；肺脏疾病如血栓症、炎症、结节病；胃肠病如肿瘤、炎症性肠道疾病如克罗恩病；和风湿病如自身免疫性血管疾病如大动脉炎。
本发明另一种实施方式是一种方法，所述方法包括获得患者的非侵入性成像的程序，所述患者在第一步骤中被给予含有可吞噬组分的水性制剂(F)，并在随后的步骤中被给予氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物。
优选地，选择给予含有可吞噬组分的水性制剂(F)与给予氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之间的时间差，从而允许饱和剂如水包油型乳剂(A)中的油的浓度达到这样的水平，即使得肝脏中大多数巨噬细胞被阻断且肝脏被饱和。对本领域技术人员显而易见的是，所述时间差取决于含有可吞噬组分的水性制剂(F)的生物动力学性质，即其在肝脏中运输和吸收的方式。因此，为了使饱和剂能够到达其目的地，所述时间差不能太短。在另一方面，施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物的时间间隔不应太长，以防止氟化造影剂积累在炎症组织中之前，所述饱和剂被肝脏分解。
在本发明所述方法的优选实施方式中，第一步和下一步之间的时间差为至少15秒，较佳地为至少30秒，特别是从1分钟到10小时，例如从5分钟到1小时。通常，第一步施用含有可吞噬组分的水性制剂(F)与第二步施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之间的时间，应该足够饱和肝脏巨噬细胞，特别是至少约20％，更优选地至少约40％或至少约60％，尤其是至少约80％或至少约90％的肝脏巨噬细胞应被饱和。优选地，肝脏的饱和度应该可以获得清晰且不模糊的周围器官尤其是心血管系统的图像。
本发明可能用到多种可视化方法，例如磁共振技术(MRT)、计算机断层扫描(CT)、光学成像、超声、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或光学相干断层扫描(OCT)。较佳地，所述的可视化方法是非侵入性的。
在优选的实施方式中，所述非侵入性成像手段为磁共振(MR)成像手段。
在本发明方法的进一步优选的实施方式中，所述成像过程以测量同位素19F、或同位素19F和同位素1H的核磁共振为基础。
氟化造影剂中存在的同位素19F和/或18F，带来了可以使用现有技术中已知设备的好处，即利用同位素19F的核磁共振光谱和/或利用同位素18F的正电子发射光谱。进一步地，可以获得炎症组织的原始图像，即无造影剂的图像，如通过测量同位素1H的核磁共振情况，甚至是在施用氟化造影剂之后，而不干扰氟化造影剂，从而可以在较短的时间内产生更有效的诊断系统.
利用本发明所述的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，尤其可以检测下述病理情况:
1)淋巴结及其病理性增大的可视化
a)直接影响到淋巴结的癌症:霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤；
b)肿瘤转移，例如乳腺癌转移；
c)病毒性和细菌性感染，例如梅毒、结核病；
2)以下疾病周边区的炎症反应
a)梗塞，例如心肌梗塞、中风；
b)肿瘤；
3)器官炎症：心肌炎、脑炎、脑膜炎(大脑和脊膜)；
4)多发性硬化症；
5)胃肠道炎症，例如克罗恩病；
6)血管炎症，例如动脉硬化，特别是所谓的“易损斑块”；
7)脓肿的检测；
8)关节炎的检测。
七)试剂盒
对患有炎症的病人的诊断处理应该是温和的过程，尽可能给已经虚弱的病人最小的负担。除了利用非侵入性检测技术并提供最好不引起副作用的造影剂和造影剂组合物，病人友好治疗的另一个方面是诊断过程所需的时间。诊断应尽可能快地完成，以减少心理和生理的负担。优选地，应该避免冗长的组分混合，一方面是为了节省时间，另一方面是为了避免可能由错误的组分处理引起的对病人和工作人员的潜在危险。
因此，本发明另一个目的是提供一种试剂盒，其包括：
a)包含如上所述的含有可吞噬组分的水性制剂(F)的容器，和
b)包含如上所述的氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物的容器。
所述容器的材料最好是惰性的，并且不与内含物反应。进一步优选的材料可以额外地保护容器的内含物不暴露于可能导致内含物分解的条件，例如高温和/或光。优选地，所述材料选自下组：玻璃和有机聚合物及其混合物。优选的有机聚合物是聚乙烯和/或聚丙烯。
所述容器最好是可密封的，以避免内含物被如细菌污染。
在试剂盒的优选实施方式中，所述容器布置为避免内含物无意混合的形式。
在优选的实施方式中，所述的含有可吞噬组分的水性制剂(F)为上述的水性水包油型乳剂(A)。
在进一步优选的实施方式中，所述的水性制剂(F)为水包油型乳剂(A)，并且所述的氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物为乳剂(B)。
因此，在优选的实施方式中,所述的试剂盒包括：
a)含有水性乳剂(A)的容器，和
b)含有水性乳剂(B)的容器。
优选地，所述试剂盒由一个容器组成，所述容器被划分为两个舱室，这两个舱室例如被一层玻璃或有机聚合物分隔。较佳地，一个容器包含所述的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，另一容器包含所述的氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物。
任选地，在优选实施方式中，所述试剂盒由两个容器组成，所述两个容器是分开的或可在不损坏的条件下分开以允许分开储存所述容器，所述储存是根据内含物的要求而调整的。
一种优选的实施方式是本发明所述的试剂盒用于炎症过程的诊断检测。
本发明另一个目的是提供一种诊断试剂盒，其包括：
a)包含含有可吞噬组分的水性制剂(F)的容器，和
b)包含氟化造影剂或含有氟化造影剂的组合物的容器。
在优选的实施方式中，本发明所述的诊断试剂盒中包含的含有可吞噬组分的水性制剂(F)为本发明所述的水包油型乳剂(A)。较佳地，氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物为本发明所述的乳剂(B)。较佳地，本发明所述的诊断试剂盒用于炎症过程的诊断可视化。
接下来，以实施例的形式进一步阐述本发明。
实验动物为大鼠，以和5g/5ml的混合物进行麻醉。属于α-2肾上腺素能(adrenergetic)受体激动剂类，可获自辉瑞。5g/5ml属于苯二氮卓类，可获自罗氏制药公司。麻醉老鼠后，在大鼠尾静脉放置长期静脉导管。通过静脉导管施用2ml水性乳液(A)。水性乳剂(A)的成分如表1所示。六分钟后，注射1.5ml水性乳液(B)作为造影剂，其构成如表2所示。随后利用MRI技术，对实验动物成像。
表1：油包水乳液(A)
组分 含量(％w/V)
大豆油1 10
MCT 10
蛋黄卵磷脂2 1.2
甘油 2.5
全消旋-α-生育酚 0.017±0.004
油酸钠 0.03
注射用水(WFI) ad 100
1＝LCT＝长链甘油三酯
2＝LipoidE80，购自德国Lipoid有限公司
表2：含有氟化造影剂的水性乳剂(B)
组分 含量(％w/V)
F6H8 8
MCT 12
Lipoid S 753 2
α-生育酚 0.02
甘油 2.5
油酸钠 0.03
氢氧化钠 AD pH 8.2
注射用水(WFI) AD 100
3磷脂购自德国Lipoid有限公司(含有14-25wt.-％糖脂的大豆磷脂)
表1和表2中所用的MCT含有表3所示的脂肪酸组成，其中，重量-％以脂肪酸的总重量计。
表3：适合的MCT组分
为了验证本发明所述的乳剂是否可以利用MRI在体内被观察到，并在目标组织中被检测到，首先进行药代动力学实验。
图1显示了大鼠胸部的磁共振成像信号的重建。图像的采集在施用水性乳剂(B)(如表2所示)之后进行。心脏(目标组织)血池中显示出乳剂的积聚。将示例性的三维重建的解剖T2TES和彩色三维19F序列融合为单一的数据集(图A)。图B显示了相同的数据集，其中肝已通过后期处理移除。在下面一行，显示了合并后的三维数据集的不同视图(图C)和放大心脏视图(图D)。
因此，可以说明，本发明所述的造影剂可以在体内的心肌中被观察到。进一步，检测梗塞在MRI中的表现。结果如下图2所示。
图2显示了：(图A)活体大鼠胸部横断面，心肌区域的MRIT2加权图像(1.5特斯拉，飞利浦)，其与彩色19F图像(1H/19F)重叠，应用表2所述的包含氟化造影剂的水性乳剂(B)24h后，几何结构相同。(图B)1H/19F图像细节的心肌，显示氟化造影剂富集在心肌梗塞区域以及外科手术引起的心包膜和肋骨之间的粘连处。(图C)大鼠心脏的原位记录中，在梗塞区旁边显示出非常显著的心包膜炎症(灰色轮廓)。
因此，可以看出氟化造影剂在梗塞区域富集。
图3显示了本发明所述的水性乳剂(A)以及对比示例的应用过程。在时间t0，向实验动物1施用2ml表1所述的水性乳剂(A)。在同一时间(t0)，向实验动物2施用2ml氯化钠溶液，用作对比例。6分钟后(t1)，两个实验动物均接受了1.5ml表2所述的水性乳剂(B)。20分钟后(t2)，对两个实验动物进行MR成像。
图4显示了示例性三维重建的解剖学T2加权MR图像与彩色19F图像的叠加结果，其中，肝脏以白色环绕。通过比较图(A)和图(B)，可以清楚地看出积聚在实验动物1肝脏的造影剂显著减少(图(A))。因此，上述结果表明，提前施用水性乳剂(A)可以改变乳剂(B)的药代动力学，从而更少的造影剂在实验动物的肝脏和脾脏中积累。
图5显示了根据上述施用程序处理的两个实验动物的原位荧光图像。两个动物均接受了2ml表2所述乳剂(B)，所述乳剂(B)额外地含有荧光染料。在施用造影剂之前，动物1还接受了水性乳剂(A)，而实验动物2仅接受了氯化钠注射液。可以清楚地看到，与动物2相比(图B)，动物1的荧光信号强度(图A)显著减小。由此，表明本发明所述肝脏的预饱和显著阻碍氟化造影剂在肝脏的积聚，从而留下更多的造影剂用于与炎症组织可视化相关的巨噬细胞。为了更好地说明两个动物肝脏中造影剂的量的不同，移除两个肝脏并在体外成像。图6显示了以假彩色编码的荧光强度。
图6左边显示的肝脏是从实验动物1切除的，其肝脏巨噬细胞通过施用水性乳剂(A)预饱和。可以看出，其荧光信号强度与右边的取自没有注射水性乳剂(A)的实验动物2的肝脏相比明显较低。强度更高的荧光信号表明其造影剂的浓度高得多。
进一步地，检测本发明所述的包含氟化造影剂的组合物即乳剂的稳定性。检测的乳剂以及对比例如表4所示。给出的量是指wt.-％，以乳剂的总重量计。
表4：
组分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例9
F6H8 1) 4 6 8 20
MCT 2) 16 14 12 -
Lipoid E80 3) 2 2 2 2
水 AD 100 AD 100 AD 100 AD 100
1)全氟己基正辛烷，购自德国Novaliq
2)中链甘油三酯(50-80wt.-％的C8-脂肪酸和20-50wt.-％的C10-脂肪酸)
3)卵磷脂，购自德国Lipoid有限公司。
稳定性检测结果在表5中显示。通过光子相关光谱(PCS)测定平均粒径(ZAverage)和多分散指数(P.I.)。
表5：表4中实施例1-3所述乳剂的存储稳定性数据。
图7显示了如表5所示的存储稳定性实验的数据，以及给出的对比例的数据。
图7A显示了表4给出的实施例1-3所述的乳剂以及对比例的粒子增长情况。在乳剂制造后立即开始粒子增长测定。
图7A进一步表明，实施例1中的油滴的平均粒径在28天内增加了约11％，实施例2增加了约15％，实施例3增加了约17％，对比例增加了约23％。半氟化化合物浓度越高，粒子增长越高。
图7B显示了粒子增长对半氟化化合物F6H8浓度的依赖。
表5A显示了图7、7A和7B中的数据。存储性测试是在20℃进行的。
表5A
已发现当油滴(MCT和半氟化化合物)的密度与水相的密度大致相同时，高浓度半氟化化合物(即在MR检查时获得良好对比度所必需的)和乳剂的存储稳定，可以达到最优化的平衡。通过调整油相密度接近水相密度，可以减少使乳剂不稳定的液滴水相聚结现象和沉降现象。
图7C显示了不同的MCT和F6H8混合物的密度测量结果。
当含有约38.5wt.-％的F6H8和约61.5wt.-％的MCT时，(重量以油相的总重量计)油混合物的密度与水相的密度一致。
实施例1A-8A、9A和10-12
全氟溴辛烷(PFOB)是已知的磁共振波谱分析的造影剂。PFOB被发现不能溶解在MCT中。因此，在乳剂的制备中，通过可以溶于PFOB的全氟溴癸烷(PFDB)以使PFOB稳定。
表6和表7显示了实施例1A-8A、9A和10-12中的水包油型乳剂组合物，表8显示了20℃时各自的稳定性数据。表4和表5中涉及的量为重量-％(wt.-％)，以乳剂的总重量计。
表6：实施例1A-4A
组分 实施例1A 实施例2A 实施例3A 实施例4A
PFOB 1) 20 20 20 20
PFDB 2) 0.2 1 2 4
Lipoid E80 3) 2 2 2 2
水 AD 100 AD 100 AD 100 AD 100
1)全氟溴辛烷，购自德国ABCRGmbH&Co.KG
2)全氟溴癸烷，购自德国ABCRGmbH&Co.KG
3)卵磷脂，购自德国Lipoid有限公司
表7：实施例5A-8A
组分 实施例5A 实施例6A 实施例7A 实施例8A
PFOB 1) 20 20 20 20
PFDB 2) 0.2 1 2 4
Lipoid S PC-3 3) 2 2 2 2
水 AD 100 AD 100 AD 100 AD 100
1)全氟溴辛烷
2)全氟溴癸烷
3)磷脂，购自德国Lipoid有限公司
表8：实施例9A和10-12
组分 实施例9A 实施例10A 实施例11A 实施例12A
PFOB 1) 20 20 20 20
PFDB 2) 0.2 1 2 4
Lipoid S 75 3) 2 2 2 2
水 AD 100 AD 100 AD 100 AD 100
1)全氟溴辛烷，购自德国ABCRGmbH&Co.KG
2)全氟溴癸烷，购自德国ABCRGmbH&Co.KG
3)大豆磷脂，购自德国Lipoid有限公司
表9：实施例1A-12A所述乳剂的存储稳定性数据。
图8显示了如表9所示的存储稳定性实验的数据。图8的左边显示了实施例1A-4A所述乳剂的数据,右边显示了实施例5A-8A所述乳剂的数据。
不同乳化剂的检测
发明人非常意外地发现,通过选择乳化剂,可以使本发明所述的乳剂更加稳定。
乳化剂LipidSPC-3被认为不太合适(图8)，没有进行进一步的本发明乳剂的测试。
图10显示了实施例4和5所述的本发明的乳剂。
表10：实施例4和5所述的水包油型乳剂
组分 实施例4 实施例5
F6H8 1) 8 8
MCT2) 12 12
Lipoid E80 3) 2 -----
Lipoid S75 4) ----- 2
油酸钠 0.03 0.03
α-生育酚 0.02 0.02
水 AD 100 AD 100
1)全氟己基正辛烷，购自德国Novaliq
2)中链甘油三酯(50-80wt.-％的C8-脂肪酸；20-50wt.-％的C10-脂肪酸)
3)卵磷脂，购自德国Lipoid有限公司
4)磷脂购自德国Lipoid有限公司(带有14-25wt.-％糖脂的大豆磷脂)
进一步分析实施例4和实施例5所述的乳剂，探究灭菌条件是否会对乳剂稳定性产生影响。比较回转式蒸煮锅中灭菌的乳剂和未灭菌的乳剂(灭菌条件：121℃2bar加热15min)。
表11显示了未灭菌和灭菌后的实施例4和5所述乳剂的稳定性数据。
表11：未灭菌和灭菌后的本发明实施例4和5的存储稳定性数据
图9显示了如表11所示的存储稳定性实验的数据。图9的左边显示了实施例4所述乳剂的数据,右边显示了实施例5所述乳剂的数据。
图9和表11显示了实施例5所述的乳剂比实施例4中的乳剂更稳定。实施例5所述的乳剂在回转式蒸煮锅中灭菌后也更加稳定。
进一步地，实施例4和5中的乳剂已经在40℃存储了168天。
图9A显示了实施例4所述乳剂的3个样品的测试结果。
图10显示了实施例5所述乳剂的3个样品的测试结果。申请人非常意外地发现，即使是在储藏温度为40℃时，实施例5中乳剂的物理稳定性也没有显著改变(图10)。

Claims (15)

1.一种含有可吞噬组分的水性制剂(F)，用于诊断检测中，其中，在施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物之前，非经肠单独施用所述水性制剂(F)，较佳地，施用于人或动物体。
2.如权利要求1所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，其中，在第一步骤施用的水性制剂(F)为水性乳剂(A)，较佳地为水包油型乳剂，且在随后的步骤中施用氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物。
3.如权利要求2所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，其中，所述的水性乳剂(A)包含一种或多种选自下组的油：杏仁油、巴巴苏油、黑加仑籽油、琉璃苣油、芥花籽油、蓖麻油、椰油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、油菜籽油、红花油、大豆油、葵花籽油、芝麻油、中链甘油三酯(MCT)、长链甘油三酯(LCT)和鱼油。
4.如权利要求2和3中一项或多项所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，其中，所述水性乳剂(A)中包含的油的量在5-40wt.-％范围内，较佳地为8-30wt.-％，以水性乳剂(A)的总重量计。
5.如前述权利要求中一项或多项所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，其中，所述的氟化造影剂选自下组：部分氟碳化合物、全氟碳化合物、直链或环状或多环氟烷烃、双(全氟烃基)烯烃、全氟醚、全氟胺、全氟烷基溴化物和全氟烷基氯化物。
6.如前述权利要求中一项或多项所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，其中，所述的包含氟化造影剂的组合物为水性乳剂(B)，所述的乳剂(B)包含：
a)式(I)所示的半氟化化合物：
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3(I)
其中x为1到8的整数，且y为2到10的整数，
b)在20℃时与所述半氟化化合物混溶的中链甘油三酯(MCT)和
c)乳化剂。
7.如前述权利要求中一项或多项所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，用于借助成像手段对炎症过程进行诊断检测。
8.如前述权利要求中一项或多项所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，用于借助成像手段对炎症过程进行诊断检测，其中，所述的制剂(F)为水包油型乳剂(A)，所述的乳剂(A)包含
i)5-40wt.-％的选自甘油三酯的油，
ii)0.5-5wt.-％的乳化剂，较佳地为磷脂，
iii)任选地0.1-5wt.-％的张度剂，和，
iv)55-93wt.-％的水，其中wt.-％以水包油型乳剂(A)的总重量计，
所述的乳剂(A)在第一步骤施用，且在随后步骤中施用乳剂(B)形式的包含氟化造影剂的组合物，所述乳剂(B)包含
i)1-20wt.-％的式I所示的半氟化化合物：
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3(I)
其中x为1到8的整数，且y为2到10的整数，
ii)1-20wt.-％的甘油三酯，所述甘油三酯在20℃时与所述半氟化化合物混溶和
iii)0.1-5wt.-％的乳化剂，其中，wt.-％以水性乳剂(B)的总重量计。
9.如前述权利要求中一项或多项所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，用于借助成像手段对选自下组的炎症过程进行诊断检测：梗塞周边的炎症反应，所述梗塞如心肌梗塞、中风；器官炎症，如心肌炎、脑炎、脑膜炎；多发性硬化症；胃肠道炎症，如克罗恩病；血管炎症，如动脉硬化，特别是易损斑块；脓肿和关节炎的检测，其中，所述的成像手段以检测同位素19F的核磁共振为基础。
10.如前述权利要求中一项或多项所述使用的含有可吞噬组分的水性制剂(F)，可用于基于非侵入性成像手段诊断检测：心血管系统，包括心肌、动脉和静脉；炎症反应，这些炎症反应发生于疾病过程如心肌梗塞、心肌炎、动脉粥样硬化和血栓症中，所述疾病过程导致以下疾病中发现的脉管系统的炎症性和退行性过程：神经学疾病如中风或肿瘤；肺脏疾病如血栓症、炎症、结节病；胃肠病如肿瘤、炎症性肠道疾病如克罗恩病；和风湿病如自身免疫性血管疾病如大动脉炎。
11.一种方法，所述方法包括获得患者的非侵入性成像程序，所述患者在第一步骤中被给予含有可吞噬组分的水性制剂(F)，并且在随后的步骤中被给予氟化造影剂或包含氟化造影剂的组合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述第一步骤和随后步骤之间的时间差为至少15秒，较佳地为至少30秒，特别是从1分钟到10小时，例如从5分钟到1小时。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中，所述的非侵入性成像程序为磁共振(MR)成像程序。
14.试剂盒，所述试剂盒包括
a)包含含有可吞噬组分的水性制剂(F)的容器，和
b)包含氟化造影剂或含有氟化造影剂的组合物的容器。
15.诊断试剂盒，所述试剂盒包括
a)包含含有可吞噬组分的水性制剂(F)的容器，和
b)包含氟化造影剂或含有氟化造影剂的组合物的容器。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111194225A (zh) * 2017-08-07 2020-05-22 日内瓦大学 用于ct成像的碘化脂肪酸的纳米乳剂

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3203256A1 (en) * 2016-02-02 2017-08-09 B. Braun Melsungen AG Calibration of mri systems using pre-defined concentrations of 19f isotopes as reference
KR20180054351A (ko) 2016-11-15 2018-05-24 삼성전자주식회사 생체 성분 측정 장치 및 방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0670159A1 (de) * 1994-02-22 1995-09-06 Hoechst Aktiengesellschaft Fluorkohlenwasserstoffe enthaltende Ölemulsionen
WO1997033563A2 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbons for diagnosis and treatment of articular disorders
CN101045042A (zh) * 2006-03-30 2007-10-03 上海医药工业研究院 丙泊酚注射液及制备方法
DE102007015598A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren
WO2008153928A2 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Method of reducing interferences in positron emission tomography
CN101879138A (zh) * 2009-05-06 2010-11-10 上海恒瑞医药有限公司 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523090A (ja) * 2004-02-10 2007-08-16 バーンズ−ジューイッシュ ホスピタル デコイ系を用いたターゲティングされた微粒子剤の有効性および安全性の改善方法
US9000048B2 (en) * 2006-11-28 2015-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0670159A1 (de) * 1994-02-22 1995-09-06 Hoechst Aktiengesellschaft Fluorkohlenwasserstoffe enthaltende Ölemulsionen
WO1997033563A2 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbons for diagnosis and treatment of articular disorders
CN101045042A (zh) * 2006-03-30 2007-10-03 上海医药工业研究院 丙泊酚注射液及制备方法
DE102007015598A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren
WO2008153928A2 (en) * 2007-06-07 2008-12-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Method of reducing interferences in positron emission tomography
CN101879138A (zh) * 2009-05-06 2010-11-10 上海恒瑞医药有限公司 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111194225A (zh) * 2017-08-07 2020-05-22 日内瓦大学 用于ct成像的碘化脂肪酸的纳米乳剂
CN111194225B (zh) * 2017-08-07 2023-01-13 日内瓦大学 用于ct成像的碘化脂肪酸的纳米乳剂
US11654202B2 (en) 2017-08-07 2023-05-23 University Of Geneva Nanoemulsion of iodinated fatty acids for CT imaging

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