TWI679990B - 肝臟之預飽和以及後續之對比劑的投予 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於診斷檢測的含水配方，其中該含水配方係在投予一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物之前投予，且關於一種投予方法。本發明另關於使用所述含水配方於使用MR成像之發炎病理情況的診斷檢測。此外，本發明係關於一種套組以及一種適用於診斷檢測的診斷套組。

Description

肝臟之預飽和以及後續之對比劑的投予
本發明係關於一種用於診斷檢測的含水配方，其中該含水配方係在投予一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物之前投予，且關於一種投予方法。本發明另關於使用所述含水配方於使用MR成像之發炎病理情況的診斷檢測。此外，本發明係關於一種套組以及一種適用於診斷檢測的診斷套組。
發炎疾病迄今為全世界發病率和死亡率的最重要原因。雖然有急性發炎疾病(主要是由病原體所引起)的有效診斷及治療方法，在許多情況下，慢性發炎疾病的診斷是困難的，且其治療僅限於對症措施。非侵入性的成像方法，例如超聲心動圖、電腦斷層掃描及核磁共振光譜儀，提供了詳細的解剖資訊且因此為評估器官功能的有價值工具。然而，所提的方法迄今仍無可能以高空間解析度而明確地檢測發炎過程。
EP 0670159 A1揭露油的含水乳液，其包括一種化合物，該化合物帶有經高度氟化的烷基，其然後連接到烷烴鏈或氫原子。
WO 97/33563揭露使用氟碳化物於關節疾病的診斷 及治療。該氟碳化物可為液體、凝膠或乳液，提供關節潤滑和緩衝，其係有效於例如關節炎之治療。此外，該氟碳化物可用來提供高解晰度的關節影像。
US 2009/0280055 A1揭露使用氟碳化物，例如全氟辛 基溴、全氟辛烷、全氟萘烷、全氟-15-冠-5-醚於使用成像方法的診斷目的。
WO 2008/153928 A2描述降低褐色脂肪組織與心肌 在FDG-PET/CT掃描中對放射性藥物FDG(一種葡萄糖類似物)的攝取的方法及組合物，其係經由在FGD數個小時之前口服投予一脂肪營養物而達成。該FGD係呈一含水溶液的形式。
DE 10 2007 015 598揭露在成像過程中使用氟化合 物，例如全氟辛烷基溴、全氟萘烷、全氟-15-冠-5-醚，將氟化合物連接到一載體(vehicle)。
目前大部分所使用的診斷試劑，例如用於透過MRI技 術之顯像中的釓複合物，會引起嚴重的副作用，可能導致器官的嚴重損傷，尤其是肝臟。本領域技術人員已知有投予釓複合物於診斷成像而導致肝腫瘤發展的例子。
先前技術所描述的其他診斷試劑係存在以下缺點： 其係經放射性標記故不適用於常規診斷。此外，此診斷試劑之處理和準備，除了相當昂貴，還相當麻煩，因為使用時必須遵循嚴格的制約和限制。此外，其使用係限於具有PET設備的特定診所。除了 所提的缺點以外，部分使用放射性標記的診斷試劑在PET/CT掃描的應用中亦顯示不良的對比度。這對於糖類似物尤其是如此，例如18F-2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(FDG)，其係經設計為累積在組織中，其於病理上的特徵是，相較於健康組織，具有增加的代謝活性速率。然而，特定類型的細胞，例如棕色脂肪組織及心肌顯示了高的活性速率，即使在健康的狀態。因此，FDG，其被有機組織(organism)認作是的糖類來源，將主要累積在該些具增加活性的區域，其結果是無法取得健康和發炎組織之間的區別。為了避免自然累積，有必要直接影響患者的脂肪代謝。這可以通過在投予放射性標記的糖之前，先經由腸內投予脂肪營養物來達到。由於處理二個不同的代謝途徑的事實，即，營養物的脂肪代謝及診斷試劑的糖代謝，必須仔細調整並控制製劑、投藥、及劑量，這除了把過度壓力加到患者身上以外，也使得該診斷程序非常複雜和昂貴。
雖然可取得多種可用於藉由磁共振成像的診斷檢測 中的經氟化對比劑，以及未知會引發這些嚴重副作用者，此等現有技術中已知的對比劑也具有若干缺點，其中之一為必須投予相當高劑量的對比劑或對比增強劑，以達到發炎組織的令人滿意的成像。
本發明之一目的在於提供一種診斷試劑，其雖然只 投予低劑量，當在診斷檢測(例如藉由核磁共振成像(MRI)的診斷檢測)中採用，可提供高對比成像。
本發明之又一目的在於提供一種診斷試劑，其引起 的副作用較目前所用的診斷試劑更少。
第1圖係顯示大鼠胸腔的磁共振成像訊號的重建，其中成像A係顯示解剖T2 TSE之著色的3D 19F序列係合併在一單一的數據組，成像B係顯示相同的數據組，其中該肝臟係藉由後處理移除，成像C係顯示合併後的3D數據組的不同視圖，且成像D係顯示心臟的放大視圖；第2圖係顯示對MRI所顯示的梗塞進行了測試，其中成像A係顯示大鼠胸腔之心肌區域的橫向截面在活體內的T2加權的MRI成像，成像B係以1H/19F成像之細節顯示心肌，且成像C係顯示大鼠心臟的原位(in situ)記錄；第3圖說明根據本發明的含水乳液(A)及比較實施例的應用過程；第4圖係顯示解剖T2加權MR成像的仿擬3D重建，其係與著色的19F成像疊加，其中肝臟係圍在白色圓圈內，其中成像A係顯示測試動物1肝臟中的對比劑累積，且成像B係顯示測試動物2之肝臟中的對比劑累積；第5圖係顯示二個測試動物的原位螢光成像，其中成像A顯示動物1之螢光訊號的強度，且成像B顯示動物2之螢光訊號的強度；第6圖係顯示動物之肝臟的螢光強度，其中左手側係顯示動物1之肝臟的螢光強度，且右手側係顯示動物2之肝臟的螢光強度； 第7圖係顯示表5中所反映之儲存穩定性測試的數據以及有關給出的比較實施例的數據。第7A圖係顯示表4所給出之根據實施例1至3以及比較實施例之乳液的粒子生長。第7B圖係顯示顆粒生長之增加對於半氟化化合物F6H8之濃度的依賴性(dependency)。第7C圖係顯示MCT與F6H8之不同混合物的密度測量結果；第8圖係顯示表9所反映之關於儲存穩定性測試的數據；第9圖係顯示表11所反映之儲存穩定性測試的數據。第9A圖係顯示根據實施例4之乳液的3個樣品的測試結果；以及第10圖係顯示根據實施例5之乳液的3個樣品的測試結果。
本發明之第一實施態樣為一種含有可吞噬組分的含水配方(F)(phagocytosable-component containing aqueous formulation(F))，其係用於診斷檢測，其中，在投予一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物之前，將該含水配方(F)分別地經腸胃外投予，較佳至一人體或動物體。
在不受理論限制下，相信如本文所描述的對比劑主要是由與免疫系統有關的細胞(例如單核細胞及巨噬細胞)吞噬。然而，令人吃驚地發現，該對比劑由於被庫弗細胞(其也是免疫系統的一部分)吞噬而累積在肝臟和脾臟中。然而，對比劑經由庫弗細胞而從血流中撤出，導致了在診斷成像中不良的對比度，因為在發炎組織只有累積少量的造影劑。驚訝地發現，該撤出可經由在投予該對比劑之前，投予一水包油(oil-in water)乳液以飽和肝臟和 脾臟而最小化。此然後留下了更多的對比劑以累積在發炎組織，改善診斷成像的對比度和品質。
此外，與先前技術所述的對比劑與製劑(例如FDG或 其它經氟化葡萄糖衍生物)不同，根據本發明的經氟化對比劑通常不被有機組織代謝，從而可避免可能的有害分解產物。
較佳地，根據本發明的含水配方(F)是指一種液體 製劑，例如，呈乳液或懸浮液的形式。該含水配方(F)在20℃下是液體。該含水配方(F)是醫藥上可接受的。進一步較佳地，該含水配方(F)是靜脈內投予，較佳投予至哺乳動物，特別是人類。
較佳地，該根據本發明之含水配方(F)的可吞噬組 分係關於一種可被巨噬細胞吞噬的組分。該含水配方(F)通常是實質上不含對比劑的，特別是可被MR技術檢測的對比劑，尤其是經氟化對比劑。在本文中，實質上不含對比劑意指，以該含水配方(F)的總重量為基準，對比劑的總量為小於5重量%，較佳小於1.0重量%，更佳小於0.1重量%，或小於0.01重量%或小於0.001重量%，尤佳為0重量%。
在本發明的另一方面中，該經氟化對比劑對非經氟 化對比劑(特別是可能存在於含水配方(F)中的非經氟化對比劑)的重量比為大於0.1，較佳為大於1，更佳為5以上，進一步較佳為超過10，進一步較佳為超過100或10,00以上，尤其是超過10,000或超過1,000,000。
本領域技術人員眾所周知，發炎過程的可視化 (visualization)，尤其是心血管系統，是相當困難的。多數發炎過程的診斷性檢測所採用的對比劑或對比劑組合物，係設計成用來累積在以高濃度的巨噬細胞而識別的發炎區域中。由於肝臟內自然增加之巨噬細胞的濃度(與其作為解毒器官的功能有關)，大部分所投予之對比劑係累積在肝臟中。由於肝臟與心血管系統非常靠近，心臟或在心臟內的發炎過程的可視化及檢測，常常分別因為訊號干擾以及低的對比度而模糊。
令人驚訝地發現，在投予對比劑或對比劑組合物之前，肝臟的飽合係可增強心血管系統之發炎過程之成像的對比度。
因此，首先投予的含水配方(F)係一含有可吞噬組分的含水配方。該可吞噬組分係以隨後所投予的經氟化對比劑在肝臟以顯著較低量被檢測方式來飽和肝臟。本發明含水配方(F)的可吞噬組分，係可被肝臟的巨噬細胞吞噬的組分。該可吞噬化合物是經由腸胃外投予。較佳地，該可吞噬化合物係醫藥上可注射的。
該含有可吞噬組分的含水配方(F)通常是一可分散的系統，較佳為一膠體系統，尤其是乳液或懸浮液。
較佳地，本發明之可吞噬組分係可選自非經氟化對比劑，例如硫酸鋇或鐵氧化物，以及其它成分，例如葡聚糖顆粒、聚合物顆粒或膠乳顆粒。在一尤其較佳的實施態樣中，本發明之可吞噬組分係尤其可被庫弗細胞吞噬。此外，該可吞噬組分亦可選自包含油/由油所組成的液滴，特別是植物油或魚油。
在一較佳實施態樣中，該含有可吞噬組分的含水配方(F)為一含水乳液(A)，較佳為一水包油乳液(A)。
因此，本發明之一較佳實施態樣為一種含有可吞噬組分的含水配方(F)，其係用於診斷檢測，其中該含水配方(F)為一水包油乳液(A)，其係在一第一步驟投予，並在一後續步驟中投予一經氟化對比劑或一包含一經氟化對比劑的組合物。
該含水乳液(A)係更詳細地描述如下。
I)乳液(A)
假定乳液(A)的油係被肝臟攝取，且阻隔其中的巨噬細胞。由此，較少對比劑可累積在肝臟和脾臟中。因此，對比劑在血液中的濃度增加，且更多的對比劑可用於出於發炎過程及/或發炎組織而產生的巨噬細胞，從而提高了診斷檢測的對比度。
用於根據本發明的乳液(A)的油應為生物可相容的，並對所投予之病患呈現低的健康風險。在一特別較佳實施態樣中，該油是醫藥上可接受的。
因此，本發明之一實施態樣較佳為，其中該含水乳液(A)係包含三酸甘油酯。在本發明的另一方面，乳液(A)係包含植物油及/或水產油。
“植物油”是指從植物種子或堅果衍生的油。植物油典型為“長鏈三酸甘油酯”(LCTs)，其是由三個脂肪酸(通常為14至22個碳原子的長度，具有不同數量和位置的不飽和鍵，取決於油的來源)與甘油的三個羥基形成酯鍵而形成。在例示性實施態 樣中，可使用高度純化程級的植物油(也被稱為“超級精煉”)以確保乳液(A)的安全性及穩定性。在較佳實施態樣中，亦可使用氫化植物油，其係由植物油的經控制氫化所生產的。
存在於乳液(A)中的油較佳係基於其有利的藥物動 力學性質，以及仔細考慮其可能存在的健康風險來選擇。因此，本發明之一實施態樣為較佳的，其中該含水乳液(A)係包含一或多種選自以下群組的油：杏仁油、巴巴蘇油、黑加侖籽油、琉璃苣油、芥花籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、菜籽油、紅花油、大豆油、向日葵油、芝麻油、中鏈三酸甘油酯(MCT)、長鏈三酸甘油酯(LCT)、及魚油。
“中鏈三酸甘油酯”(MCTs)是一類三酸甘油酯油， 其可為自然衍生的或合成的。MCTs是由長度為6至14個碳原子，較佳6至12個碳原子，特別是8至10個碳原子的脂肪酸(FA)所形成。 MCT可含有辛酸(例如，其量以MCT的重量計，約50%至約80%)，一8碳的飽和FA(8：0)。MCT可含有癸酸(例如，其量以MCT的重量計，約20%至約50%)，一10碳的飽和FA(10：0)。舉例言之，中鏈三酸甘油酯可含有辛酸及癸酸的三酸甘油酯，其量以中鏈三酸甘油酯的重量計為至少90%。用於本文的MCT的描述可以是，例如，滿足EP專論0868，標題為“triglycerides,Medium Chain”(Triglycerida saturate media)(EP 0868,2008)的要求者。
除了生物可相容性，含水乳液(A)應呈一具有使投 予時對病人盡可能友善之特性的形式。含水乳液(A)還應呈現使 油得以快速傳送至肝臟並在其中快速攝取之藥物動力學性質。當油在含水乳液(A)中的存在量不超過水量時，可達到最好的結果。 本發明之一實施態樣較佳為，其中該含水乳液(A)係包含一油，其量為5至40重量%，較佳為8至30重量%，以含水乳液(A)的總重量為基準。
由於患者已為嚴重的健康問題所苦，將診斷過程的 負荷保持在最低限度是很重要的。因此，較佳為飽和劑(即，該含有可吞噬組分的含水配方(F))的攝取為盡可能的快。為了使配方(F)快速達到其目的地且不分解，經由血流輸送該含有可吞噬組分的含水配方(F)是有利的。
因此，一根據本發明所使用之含有可吞噬組分的含 水配方(F)的實施態樣較佳為，其中該含水配方(F)係經由靜脈內投予。
II)經氟化對比劑或包含經氟化對比劑的組合物
經由非侵入性技術檢測以及定位發炎過程，尤其是心血管系統，對於受影響之患者的成功治療處理與治癒係至關重要。投予至患者的對比劑可幫助提供發炎組織的詳細成像。經發現，當對比劑經氟化時，可達到最好的結果。當被用於例如核磁共振成像(MRI)時，經氟化對比劑係具備增強的生物可利用性及標靶專一性。該經氟化對比劑係被單核細胞/巨噬細胞攝取，以此方式使細胞成為被專一標記的。
較佳地，該經氟化對比劑不會被人體或動物體的有 機組織代謝。
根據本發明的另一方面，該經氟化對比劑並非一經氟化葡萄糖衍生物，尤其不是FDG。
較佳地，選擇該經氟化對比劑以盡可能使成像最佳。同時，經氟化對比劑以及含有經氟化對比劑的組合物應是生物可相容的，且對健康造成的風險盡可能低。在本發明一較佳實施態樣中，該對比劑係選自以下群組之經氟化化合物：經部分氟化碳化合物；經全氟化碳化合物；直鏈、環狀或多環的經氟化烷烴；雙(全氟烷基)烯烴；全氟醚；全氟胺；全氟烷基溴；以及全氟烷基氯。
另一較佳實施態樣為一根據本發明之含有可吞噬組分的含水配方(F)的使用，其中該經氟化對比劑係選自以下群組：a)式(I)的經半氟化化合物：CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)其中x係一1至8的整數，且y係一2至10的整數；b)全氟辛基溴，c)全氟癸基溴，d)全氟辛烷，e)全氟癸烷，以及f)全氟萘(perfluorodecalin)。
在本文中，經半氟化化合物係指經半氟化烷烴。該經半氟化烷烴係包含一氟碳化物和一碳氫化合物部分。一般而言，經半氟化烷烴是遵循以下命名法：FXHY，其中X代表經氟原子取代 之碳原子的數目，且Y代表經氫原子取代之碳原子數的數目。例如，全氟己基辛烷是由下式表示：F6H8。
F6H8示於下式：
Figure TWI679990B_D0001
較佳地，該經氟化對比劑係包含於一對比劑組合物 中。以此方式能夠改善並更加提高達到診斷成像之對比度以及該經氟化對比劑之生物可相容性及生物動力學之最佳結果所需的特性，且進一步能夠確保對比劑對巨噬細胞之令人滿意的標記，而同時確保患者對該組合物的高耐受性。關於患者的耐受性、對比劑在體內的輸送以及該組合物的生物可相容性，一含水乳液(以下稱為乳液(B))似乎是最合適的。
在本發明之一較佳實施態樣中，該含有經氟化對比 劑的組合物係一乳液或分散液。
再者，該含有經氟化對比劑的組合物較佳為一含水 的液體組合物，其中該經氟化對比劑係不溶解或不完全溶解於該水相中。較佳地，該經氟化對比劑在1公升水於20℃時的溶解度為小於10公克，更佳為小於2公克，尤其為小於0.5公克，更尤其為小於0.01公克，例如少於0.001公克。
因此，一根據本發明所使用之含有可吞噬組分的含水配方(F)較佳為，其中該包含經氟化對比劑的組合物係一含水乳液(B)，包含：a)一經氟化對比劑，較佳為一液體經氟化對比劑，特別是式(I)的經半氟化化合物：CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)其中x係一1至8的整數，且y係一2至10的整數，b)一中鏈三酸甘油酯(MCT)，其在20℃下係可與該經半氟化化合物互溶，以及c)一乳化劑。
適用於本發明含水乳液(B)之經半氟化化合物係反映於式(I)：CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)其中x係一1至8的整數，且y係一2至10的整數。
在一實施態樣中，式(I)中的x為2至6，較佳為3至6，更佳為4至6，且x尤其為5。
在另一較佳實施態樣中，式(I)中的y為2至9，較佳為3至8，更佳為5至8，進一步較佳為6至8，且y尤其為7。
在乳液(B)的成像及穩定性方面的良好結果可藉由式(I)的經半氟化化合物來達到，其中y係大於x。
於本發明作為經氟化對比劑之尤佳的經半氟化碳化合物為全氟己基辛烷(F6H8)及/或全氟丁基戊烷(F4H5)。
乳液(B)更佳為包含該經半氟化化合物以及一中鏈三酸甘油酯(MCT)。
在一較佳實施態樣中，三酸甘油酯，較佳為MCT，在20℃下係可與該經半氟化化合物互溶。
在本文中，三酸甘油酯在20℃下係可與該經半氟化化合物互溶，意指如果三酸甘油酯與經半氟化化合物在20℃下混合且後續儲存於20℃歷時24小時而不會形成分開的連續相而言。
在一較佳實施態樣中，三酸甘油酯(尤其是MCT)可以任何比例與經半氟化化合物互溶。特別是，經半氟化化合物與三酸甘油酯，尤其是MCT，在經半氟化化合物與MCT的重量比為1：20至1：0.7，較佳為1：15至1：0.8，較佳為1：10至1：0.9，更佳為1：4至1：1，尤其為1：2至1：1時，可互溶。
在本發明一較佳實施態樣中，中鏈三酸甘油酯(MCT)是甘油，其係經由下述之羧酸而酯化：量為2重量%或更少的己酸；量為約50至約80重量%的辛酸；量為約20至約50重量%的癸酸；量為3重量%或更少的月桂酸；量為1重量%或更少的肉荳蔻酸，其中該重量%(wt%)係以脂肪酸的總重量為基準。
中鏈三酸甘油酯(MCT)係經半氟化化合物的優良溶劑。在本發明一較佳實施態樣中，可使用一或多種MCT。MCT為 可商購的，例如，Miglyo1812(SASOL GmbH德國)，或CRODAMOL GTCC-PN(Croda公司，新澤西州)。
根據本發明一尤其較佳實施態樣，含有經半氟化化合物的含水乳液(B)也包含由甘油所組成的MCT，該甘油係經脂肪酸酯化，該脂肪酸包含至少50重量%之選自以下群組的脂肪酸：具有7、9及11個碳原子的脂肪酸。較佳可為三庚精(triheptanoin)。
III)乳化劑
為了最適投予、高標靶專一性以及快速攝取，重要的是，根據本發明所使用之含有可吞噬組分的含水配方(F)應為均質，而不是一具有二或多個連續相的二相系統。同樣的考量也適用於包含一經氟化對比劑的組合物，當該組合物係呈乳液形式。
因此，根據本發明所使用之含有可吞噬組分的含水配方(F)之一較佳實施態樣為，其中該含水配方(F)係呈一含水乳液(A)的形式，其進一步包含一乳化劑，較佳係選自磷脂(phospholipid)。
當該組合物必須呈乳液形式的情形時，較佳地，該包含一經氟化對比劑的組合物還包含一乳化劑。
該可存在於該含有可吞噬組分之含水配方(F)中(較佳為在含水乳液(A)中)的乳化劑，與該可包含在對比劑組合物中的乳化劑，可以是相同或不同的化合物。
以下詳細描述合適的乳化劑。
較佳地，該乳化劑係選自磷脂。較佳地，該乳化劑係 一磷脂或一磷脂的混合物。
在一方面，該乳化劑可包含卵磷脂，較佳為天然存在 的卵磷脂，例如大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、向日葵油卵磷脂、神經鞘氨醇、神經節苷脂、植物鞘氨醇、及前述之組合。經氫化卵磷脂(即，卵磷脂經控制氫化的產物)亦可額外使用於該乳化劑中。
可用於本發明之例示性的磷脂包括，但不限於，磷脂 醯膽鹼(phosphatidyl choline)、磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、磷脂酸(phosphatidic acid)、溶血磷脂膽鹼(lyso-phosphtidylcholine)、及前述的混合物。該組合物的磷脂組分可以是單一的磷脂或幾種磷脂的混合物。所採用的磷脂可以是天然的或合成的，但應為醫藥應用可接受的。
可額外存在於該乳化劑之合適的磷脂的非窮盡列表如下：磷脂酸，包括1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油基-3-磷脂酸、鈉鹽(DMPA，Na)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷脂酸、鈉鹽(DPPA，Na)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷脂酸、鈉鹽(DSPA，Na)；磷膽鹼(phosphocholine)，包括1,2-二月桂醯基-sn-甘油基-3-磷膽鹼(DLPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油基-3-磷膽鹼(DMPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷膽鹼(DPPC)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷膽鹼(DSPC)；磷乙醇胺(phosphoethanolamines)，包括1,2-二月桂醯基-sn-甘油基-3-磷乙醇胺(DLPE)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn- 甘油基-3-磷乙醇胺(DMPE)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷乙醇胺(DPPE)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷乙醇胺(DSPE)；磷甘油(phosphoglycerol)，包括1,2-二月桂醯基-sn-甘油基-3-磷甘油、鈉鹽(DLPG，Na)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油基-3-磷甘油、鈉鹽(DMPG，Na)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油、銨鹽(DMP-sn-1-G，NH4)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷甘油、鈉鹽(DPPG，Na)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-磷甘油、鈉鹽(DSPG，Na)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油、鈉鹽(DSP-sn-1G，Na)；磷絲胺酸(phosphoserine)，包括1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-二氧磷基-L-絲氨酸、鈉鹽(DPPS，Na)；混合鏈的磷脂，包括1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油基-3-磷膽鹼(POPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油基-3-磷甘油、鈉鹽(POPG，Na)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油基-3-磷甘油、銨鹽(POPG，NH4)；溶血磷脂(lysophospholipid)，包括1-棕櫚醯基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷膽鹼(P-lyso-PC)、1-硬脂醯基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷膽鹼(S-lyso-PC)；聚乙二醇化磷脂(pegylated phospholipid)，包括N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、鈉鹽，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE、鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、鈉鹽。
於一較佳實施態樣中，該乳化劑係包含蛋卵磷脂，該 蛋卵磷脂係包含60-80%重量/重量，例如67%重量/重量之磷脂醯膽鹼；10-20%重量/重量，例如15%重量/重量之磷脂醯乙醇胺；≦3%重量/重量，例如2%重量/重量之神經鞘磷脂；及≦3%重量/重量，例如1%重量/重量之溶血磷脂醯膽鹼。
“蛋卵磷脂PL90”(Fresenius Kabi AB)係一具有這類磷脂內容之蛋卵磷脂的例子。
尤其是，可以包含一卵磷脂之乳化劑達到良好的結果，該卵磷脂係包含：約80至約85重量%的磷脂醯膽鹼；約7.0至約9.5重量%的磷脂醯乙醇胺；小於3重量%的溶血磷脂醯膽鹼；小於0.5重量%的溶血磷脂醯乙醇胺；以及約2至約3重量%的神經鞘磷脂。
在一較佳實施態樣中，含水乳液(A)係包含一0.5重量%至5.0重量%之乳化劑，其中該重量%是以乳液(A)的總重量為基準。當乳化劑的存在量為0.5重量%至2重量%，較佳為1.0重量%至1.5重量%，係達到最好的結果，其中該重量%是以乳液(A)的總重量計為基準。
在該包含經氟化對比劑的組合物係以乳液的形式存在且係含有乳化劑的情況下，該乳化劑較佳係包含一磷脂和醣脂(glycolipid)的混合物。
醣脂是附有碳水化合物的脂質。醣脂是細胞膜之無 磷膜脂質，其中一或多個單糖或寡糖係連接至脂質。該脂質係經由酯鍵連接至甘油或經由醯胺鍵鍵結至神經鞘氨醇之脂肪酸。
在一較佳實施態樣中，該包含一經氟化對比劑的組合物係額外包含醣脂，該醣脂較佳係選自甘油醣脂(例如單半乳糖甘油二酯)或糖神經鞘脂質或腦苷脂。
在一較佳實施態樣中，醣脂的量為5至30重量%，較佳為10至28重量%，以醣脂及磷脂之總和的總重量為基準。磷脂及醣脂的混合物係可商購自Lipoid GmbH，德國之類脂S 75(Lipoid S75)。
在一尤其較佳的實施態樣中，該乳化劑係包含：約68至約73重量%的磷脂醯膽鹼；約7至10重量%的磷脂醯乙醇胺；小於約3重量%的溶血磷脂醯膽鹼；以及約14至約25重量%的醣脂，其中所有重量都是以醣脂及磷脂之總和的總重量為基準。
乳液(B)較佳係包含一0.5至5重量%，更佳為1.0至4.0重量%之乳化劑，其中該重量是以乳液(B)的總重量為基準。
在一較佳實施態樣中，該經氟化對比劑或該包含經氟化對比劑的組合物係在投予含有可吞噬組分的含水配方(F)之後投予。較佳地，該經氟化對比劑或該包含經氟化對比劑的組合物係以盡可能保持投予過程簡單且對病人友善的方式投予。因此，於一較佳實施態樣中，其中該經氟化對比劑或該包含經氟化對比劑 的組合物係經腸胃外投予。
本發明之含有可吞噬組分的含水配方(F)通常不包 含任何形式的對比劑。較佳地，在配方(F)中之對比劑的量(如果存在的話)與在該組合物中之對比劑的量的重量比係小於1：4，較佳小於1：10，更佳小於1：100或小於1：500或小於1：1000。
在一較佳實施態樣中，該含有可吞噬組分的含水配 方(F)係實質上不含對比劑。此實質上不含意指該配方(F)係包含小於5重量%，較佳小於1重量%，更佳小於0.1重量%，尤其是小於0.001重量%，或為0重量%的對比劑，其中該重量係以該配方(F)的總重量為基準。
本發明之另一實施態樣為一用於診斷檢測之經氟化 對比劑或包含經氟化對比劑的組合物，其中在投予該經氟化對比劑或所述包含經氟化對比劑的組合物之前，係分別投予一含有可吞噬組分的含水配方(F)。
IV)用於診斷成像之含有可吞噬組分的含水配方(F)及經氟化對比劑
非侵入性診斷技術對於身體發炎過程的檢測及診斷治療極為重要，蓋因其提供了一種快速且有效的診斷形式，其特徵為對病人的低負擔且病人可從任何副作用中快速的恢復。
因此，在本發明的一較佳實施態樣中，根據本發明所使用之含有可吞噬組分的含水配方(F)，係用於藉由成像程序而進行之發炎過程的診斷檢測中。
較佳地，該非侵入性成像程序是一種磁共振(MR)成像程序。
如上所述，適用於發炎過程之診斷檢測的成像的產生(尤其是對心血管系統)通常是相當有挑戰性的，因為多數的對比劑係累積在肝臟和脾臟中。因此，可用於在發炎組織中標記巨噬細胞之對比劑的量明顯降低。此外，由於肝臟中高濃度的對比劑以及肝臟至心臟的物理近似性，所取得心血管系統的成像的對比度經常是不佳，因而使得成像的分析和診斷更加麻煩。
出乎意料地發現，含有可吞噬組分的含水配方(F)，尤其是油包水乳液(A)，在投予一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物之前的投予，可提高所生成之成像的對比度，因而不僅顯著改善診斷方法的品質，亦顯著改善最佳治療的發展。
因此，本發明之另一實施態樣係一根據本發明所使用之含有可吞噬組分的含水配方(F)，其係用於藉由一成像過程而診斷檢測發炎過程，其中該配方(F)是一種水包油乳液(A)，包含：i)5至40重量%之選自三酸甘油酯的油，ii)0.5至劑5重量%之乳化劑，較佳為一磷脂，iii)視需要之0.1至5重量%的張力劑，以及iv)55至93重量%的水，其中該重量%是以該水包油乳液(A)的總重量為基準，該配方(F)其係在一第一步驟投予，並在一後續步驟中投予一包含一經氟化對比劑的組合物，該組合物係以一含水 乳液(B)的形式投予，該含水乳液(B)係包含：i)1至20重量%之式(I)的經半氟化化合物：CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)
其中x係一1至8的整數，且y係一2至10的整數，ii)1至20重量%之三酸甘油酯，其係在20℃下可與該經半氟化化合物，較佳係中鏈三酸甘油酯(MCT)互溶；以及iii)0.1至5重量%之乳化劑，其中該重量%係以含水乳液(B)的總重量為基準。
在本發明之一較佳實施態樣中，含水乳液(B)還含有其量為70至98重量%，較佳為70至90重量%的水，以乳液(B)的總重量為基準。
V)額外的組分
在本發明之一較佳實施態樣中，該含有可吞噬組分的含水配方(F)，較佳為水包油乳液(A)，可另包含額外的組分，以例如調節藥物動力學及生物可相容性，尤其當配方(F)為一水包油乳液(A)時。這同樣適用於包含經氟化對比劑的組合物，尤其是該組合物是呈一乳液(B)的形式時。
應理解，如果沒有另外說明，用語“乳液”是指乳液(A)及乳液(B)二者。
該額外的組分及其量可根據各別的乳液而不同。
在一些實施態樣中，該含水乳液可視需要地包含一共介面活性劑(co-surfactant)。例示性的共介面活性劑包括，但不 限於，膽固醇、油酸、油酸鹽、聚山梨醇酯80(聚乙二醇-脫水山梨醇單油酸酯(PEG-sorbitan monooleate))、HCO-60、Solutol H15(聚氧乙烯-660-羥基硬脂酸酯)、PEG-400(聚乙二醇)、普朗尼克F68(BASF)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)(聚氧乙烯-35-蓖麻油酸)、或膽汁酸的鹽，例如脫氧膽酸。在其他實施態樣中，該共介面活性劑係選自以下群組：C12-22脂肪酸、其鹽及/或其混合物，例如選自C16-20脂肪酸、其鹽及/或其混合物，或選自C18脂肪酸、其鹽及/或其混合物。在特定實施態樣中，該脂肪酸是單不飽和的。
在一些實施態樣中，該共介面活性劑存在於乳液中 的量(重量%)可大於或等於0.005%、大於或等於0.01%、或者大於或等於0.02%。根據上述任何實施態樣，該共介面活性劑的存在量(重量%)可小於或等於4%、小於或等於1%、或小於或等於0.04%，以各別的乳液的總重量為基準。
在特定實施態樣中，該共介面活性劑係選自以下群組：長鏈脂肪酸，例如棕櫚酸、油酸或硬脂酸、或前述之鹼金屬鹽。油酸鹽及/或油酸，特別是油酸鈉，係特別合適的共介面活性劑。
在特定的的實施態樣中，該共介面活性劑為油酸鹽及/或油酸，該共介面活性劑的存在量(重量%)可等於或大於0.005重量%、等於或大於0.01重量%、或者等於或大於0.02重量%。根據上述任何實施態樣，該共介面活性劑的存在量(重量%)可小於或等於0.5重量%、小於或等於0.2重量%、小於或等於0.1重量%、或 者小於或等於0.05重量%。在特定實施態樣中，該共介面活性劑係油酸鈉，且其存在量為0.03重量%(0.3克/升)。本文中所描述的乳化劑可適用於腸胃外注入，例如靜脈內注入。在特定實施態樣中，特定的共介面活性劑的濃度因而保持在最低以防止副作用，例如刺激、細胞色素P450的抑制等。在特定實施態樣中，普朗尼克F68(聚(乙二醇)-13-聚(丙二醇共-丙二醇)的存在量係小於0.7重量%、或者小於0.5重量%。在其他特定實施態樣中，Solutol-HS(聚乙烯二醇-15-羥基硬脂酸酯)的存在量係小於1.2重量%、或者小於1重量%。
應理解，給出的量(重量%)是以各別組分存於其中之各別乳液的總重量為基準。
所使用的共介面活性劑可能彼此不同，這取決於各別的乳液。
根據本發明的乳液可另包含一張力劑。這樣的組合物可具有200-1000毫滲透莫耳濃度/公斤(mOsm/kg)，較佳為220至800毫滲透莫耳濃度/公斤，尤其是250至600毫滲透莫耳濃度/公斤的滲透壓(osmolality)。
根據本發明之特定實施態樣，該乳液可為等張(isotonic)且等滲透(iso-osmotic)的。該乳液可具有220至600毫滲透莫耳濃度/公斤、或230至360毫滲透莫耳濃度/公斤的滲透壓。
合適的張力劑包括氯化鉀或氯化鈉、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘油、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、 白蛋白、胺基酸、及前述之混合物。在某些實施態樣中，270至330毫滲透莫耳濃度/公斤，例如280至300毫滲透莫耳濃度/公斤之滲透壓係經由一亦提高滲透壓的試劑(例如甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇或蔗糖)來達到。
在一實施態樣中，該張力劑係一生理上可耐受的多 元醇，例如甘油、山梨糖醇或木糖醇。在一具體實施態樣中，該張力劑係甘油。
該張力劑的存在量可為0.1至10重量%，較佳為0.5至8重量%，較佳為1至5重量%，以各別乳液的總重量為基準。
該張力劑通常係以不具有不利的生物效應、但足以提供等滲透及/或等張的組合物的量使用。當甘油為該滲透劑時，甘油的存在量可為2至5%(重量%)，例如2.1%至2.9%(重量%)，包括2.3%至2.7%。在特定實施態樣中，本發明的乳液包含2.5%(25公克/公升)的甘油。在另一實施態樣中，該張力劑的存在量係2.5重量%或更高，以各別乳液的總重量為基準。
在一些實施態樣中，根據本發明之乳液的pH為pH 6.0至pH 10.0，例如pH 6.5至pH 9.0，包括pH 7.5至8.5。可經由本領域已知的方法來調整pH，例如，通過使用合適的鹼中和脂肪酸上的負電荷，通過使用合適的緩衝液，或前述的組合。各種鹼及緩衝液係適用於與本發明之乳液。本領域技術人員將可理解，添加緩衝劑至乳液不僅會影響最終的pH，亦會影響乳液的離子強度。高離子強度的緩衝液可能對乳液的zeta電位產生負面的影響，因此， 並非所欲者。
在一較佳實施態樣中，含水乳液(A)及含水乳液(B)可具有相同或不同的pH值。
在一較佳實施態樣中，分別使用氫氧化鈉和鹽酸來調整乳液的pH值。
為了進一步穩定本發明之乳液(即，含水乳液(A)及含水乳液(B))對抗氧化過程，係可存在抗氧化劑。在一較佳實施態樣中，該乳液另包含一抗氧化劑，較佳為α-生育酚。
根據本發明之乳液係視需要包含一或多種醫藥上可接受的添加劑，例如酸化劑、鹼化劑、結合劑、螯合劑、錯合劑或增溶劑、防腐劑、保存劑(包括抗微生物劑和抗氧化劑)、懸浮劑、穩定劑、潤濕劑、黏度調節劑、溶劑、冷凍保護劑、稀釋劑、潤滑劑及其他生物可相容的材料或治療試劑。在某些實施態樣中，這樣的添加劑有助於進一步穩定該乳液或使本發明乳液呈生物可相容者。
根據本發明之一較佳實施態樣，在含水乳液(A)及含水乳液(B)中的添加劑，其結構以及在各別乳液中的存在量可以不同。
業經發現，良好的診斷結果可經由油滴尺寸在奈米範圍內的乳液來達到。根據本發明之一較佳方面，不連續相(即，油相)的粒子，當在25℃下通過光子相關光譜法(PCS)測定時，其平均粒徑較佳為1至500奈米，較佳為50至450奈米，進一步較佳 為100至400奈米。
VI)診斷影像
業經發現，在投予經氟化對比劑或包含經氟化對比劑的組合物之前，投予根據本發明之含有可吞噬組分的含水配方(F)(較佳為水包油乳液(A))會造成肝臟的飽和。此然後，因為更多的對比劑存在於血流中以附至發炎組織中的巨噬細胞，而增強了周圍器官(尤其是心血管系統)之成像的對比。此外，由於血流中可用的對比劑的量較多，不僅使發炎區域達到令人滿意成像所需的時間顯著縮短，亦可更詳細地測定發炎過程的延伸，例如在心肌梗塞之後。
根據本發明所使用之含有可吞噬組分的含水配方(F)較佳係用作藉由成像過程的診斷檢測的對比增強劑，該成像過程尤其是基於測量經氟化對比劑(較佳係一經半氟化化合物)之19F同位素的核磁共振。
相應的測量及其轉換為一成像的評估是本領域技術人員已知的，此可參見，例如：Haacke M E, Brown W R, Thompson M R, Venkasetan R: Magnetic Resonance Imaging-Physical Principles and Sequence Design, Wiley, New York, 1999 ; Yu J X, Kodibagkar V D, Cui W, Mason R P. 19F: a versatile reporter for non-invasive physiology and pharmacology using magnetic resonance; Curr Med Chem. 12: 819-48, 2005 ; Wernick M N, Aarsvold J N Emission Tomography: The Fundamentals of PET and SPECT, Academic Press, London, 2004。
本發明之含有可吞噬組分的含水配方(F)及/或經氟 化化合物，或本發明之包含基氟化化合物的組合物特別適用於檢測發炎過程。因此，根據本發明之一較佳實施態樣，本發明之含水配方(F)及/或經氟化化合物，或包含經氟化化合物的組合物係用於藉由一成像過程之發炎過程的診斷檢測，該發炎過程係選自以下群組：梗塞周圍的發炎反應，例如心肌梗塞、中風；器官的發炎，例如心肌炎、腦炎、腦膜炎；多發性硬化症；胃腸道的發炎，例如克羅恩病(Crohn’s disease)；血管的發炎，例如動脈硬化(arteriosclerosis)，尤其是易損斑塊(vulnerable plaque)；膿腫的檢測以及關節炎，其中該成像過程是基於測量19F同位素的核磁共振。
在本發明另一較佳實施態樣中，本發明之含水的含 有可吞噬組分的含水配方(F)及/或經氟化化合物，或包含經氟化化合物的組合物係用於以下之基於非侵入性成像程序的診斷檢測：心血管系統(包括心肌、動脈及靜脈)、發生在疾病過程中的發炎反應(例如心肌梗塞、心肌炎、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)以及導致在神經學中發現之脈管(vasculature)的發炎與退化過程的血栓形成，例如中風或腫瘤)、肺部病(pulmology)(例如血栓形成、發炎、類肉瘤病)、腸胃病(例如腫瘤、發炎性腸疾病例如克隆氏症)、以及風濕病(rheumatology)(例如血管的自體免疫疾 病，例如多發性高安氏動脈炎(Takayasu arteritis))。
本發明之另一實施態樣是關於一種方法，包含取得 一病患的非侵入性成像的程序，在一第一步驟中，對該病患投予一含有可吞噬組分的含水配方(F)，並在一後續步驟中，對該病患投予一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物。
較佳地，該含有可吞噬組分之含水配方(F)的投予 與該經氟化對比劑或包含經氟化對比劑之組合物的投予的時間差，其選用方式係使得飽和劑的濃度(例如水包油乳液(A)中的油濃度)達到一使肝臟中大多數的巨噬細胞被阻斷(blocked)且使肝臟飽和的程度。如同對本領域技術人員而言為明顯者，該時間差係取決於該含有可吞噬組分的含水配方(F)的生物動力學特性，意即在肝臟中的運輸及攝取方法。因此，該時間差不應過短，蓋因該飽和劑必須能夠到達其目的地。另一方面，投予經氟化對比劑或包含經氟化對比劑的組合物的時段不宜太長，以防止飽和劑在經氟化對比劑累積於發炎組織之前就被肝臟分解。
本發明方法之一實施態樣較佳為，其中該第一步驟 與該後續步驟之間的時間差為至少為15秒，較佳為至少30秒，尤其是1分鐘至10小時，例如從5分鐘至1小時。通常在該第一次投予可吞噬組分的含水配方(F)與該第二次投予經氟化對比劑或含有經氟化對比劑的組合物之間的時間應足以飽和肝臟的巨噬細胞，尤其應飽和至少約20%、較佳至少約40%或至少約60%，特別是至少約80或至少約90%之肝臟的巨噬細胞。尤其是，肝臟的飽和應使得 周圍器官(尤其是心血管系統)的成像清楚且非含糊為可達到者。
在本發明中可以採用幾種可視化方法，例如磁共振 技術(MRT)、電腦斷層掃描(CT)、光學成像、超音波、正電子斷層掃描(PET)、單光子放射電腦斷層掃描(SPECT)或光學斷層掃描(OCT)。較佳地，該可視化方法是非侵入性的。
在一較佳實施態樣中，非侵入性成像程序是係一磁 共振(MR)成像程序。
在本發明方法之另一較佳實施態樣中，該成像過程 是基於測量19F同位素、或19F同位素與1H同位素的核磁共振。
在經氟化對比劑中所存在的19F及/或18F同位素係提 供使用先前技術已知裝置的優點，即19F同位素的磁核共振光譜及/或使用18F同位素的正電子發射光譜。此外，即使在投予經氟化對比劑之後，仍可藉由例如測定1H同位素的核磁共振而獲得發炎組織的自然成像(native image)(即，無對比劑的成像)，不受經氟化對比劑的干擾，提供一在較短的時間內更有效的診斷系統。
藉由使用根據本發明之含有可吞噬組分的含水配方(F)，可尤其檢測以下病理情況：1)淋巴結的可視化及其病理放大：a)直接影響淋巴結之癌症：霍奇金氏病(Hofgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hofgkin lymphpmas)；b)腫瘤轉移，例如從乳腺癌轉移；c)病毒及細菌感染，例如，梅毒、結核病； 2)在以下之邊界地帶的發炎反應：a)梗塞，例如，心肌梗塞、中風；b)腫瘤；3)器官的發炎：心肌炎、腦炎、腦膜炎(大腦及脊髓脊膜)；4)多發性硬化症；5)胃腸道的發炎，例如克隆氏症病；6)血管的發炎，例如，動脈硬化，尤其是所謂的“易損斑塊”；7)膿腫的檢測；8)關節炎的檢測。
VII)套組
受發炎症狀所苦之患者的診斷處理應為一溫和的過程，盡可能對虛弱的患者顯現最少的負擔。除了使用非侵入性的檢測技術並提供對比劑及對比劑組合物(其較佳係不會引起不良的副作用)以外，對患者友善的處理的另一方面是診斷程序所需的時間。應盡可能快速地達成診斷，以使心理以及生理上的壓力最小。較佳地，應避免組分的繁瑣混合，一方面可節省時間，另一方面則可避免因錯誤的處理而對患者與工作人員所造成的危害。
因此，本發明之另一目的為一套組，包含：a)一容器，其包含一如上所定義之含有可吞噬組分的含水配方(F)，以及b)一容器，其包含如上所定義之一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物。
該容器的材料較佳為惰性的，且不會與內容物發生反應。更佳為一種材料，其可額外防止容器之內容物暴露於例如熱及/或光(該暴露可能會導致內容物的分解)。較佳地，該材料是選自由以下所組成的群組：玻璃及有機聚合物、及前述之混合物。較佳的有機聚合物是聚乙烯及/或聚丙烯。
較佳地，該容器可被密封以避免內容物被例如細菌所污染。
在該套組之一較佳實施態樣中，該容器係以防止內容物意外地混合的方式配置。
在一較佳實施態樣中，該含有可吞噬組分的含水配方(F)係一如上所述之含水的水包油乳液(A)。
另一較佳的實施態樣為，其中該含水配方(F)係一水包油乳液(A)，且該經氟化對比劑或包含經氟化對比劑的組合物係一乳液(B)。
因此，在一較佳實施態樣中，該套組包含：a)一容器，其包含含水乳液(A)，以及b)一容器，其包含含水乳液(B)。
較佳地，該套組係由一容器所組成，該容器係分成二個隔室，例如，由一層玻璃或有機聚合物分隔。較佳地，一容器係包含該含有可吞噬組分的含水配方(F)，且另一容器係包含該經氟化對比劑或該包含經氟化對比劑的組合物。
在一替代的較佳實施態樣中，該套組係由二個容器 所組成，該二個容器係分隔的或不受破壞而分隔，以允許容器的分別儲存，其係視內容物的需求而調整。
一較佳實施態樣為根據本發明所使用之用於發炎過 程的診斷檢測的套組。
本發明之另一目的為一診斷套組，包含：a)一容器，其包含一含有可吞噬組分的含水配方(F)，以及b)一容器，其包含一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物。
在一較佳實施態樣中，根據本發明之診斷套組所包含之含有可吞噬組分的含水配方(F)係一如本發明所描述之水包油乳液(A)。該經氟化對比劑或該包含經氟化對比劑的組合物較佳係如本發明所描述之乳液(B)。較佳地，該根據本發明之診斷套組係用於發炎過程的診斷可視化。
在下文中，透過實施例而進一步說明本發明。
以Domitor®及Dormicum®V 5公克/5毫升之混合物麻醉測試動物(大鼠)。Domitor®屬於一種α-2腎上腺素激動劑，可自Pfizer公司獲得。Dormicum®V 5公克/5毫升係屬於苯二氮類(benzodiazepine)，可自Roche Pharma AG公司獲得。犧牲大鼠後，將長期留置型的靜脈導管置於大鼠尾部的靜脈中。經靜脈導管投予2毫升之含水乳液(A)。含水乳液(A)的內容係示於表1。6分鐘後，注射1.5毫升的含水乳液(B)作為對比劑，其組成係示於表2。其後使用MRI技術成像該測試動物。
1=LCT=長鏈三酸甘油酯
2=類脂E 80，例如Lipoid GmbH，德國
3磷脂，例如Lipoid GmbH，德國(具14至25重量%醣脂之大豆 磷脂)
表1和表2中使用的MCT具有如表3所示之脂肪酸組成，其中該重量%是以脂肪酸的總量為基準。
為了檢查該根據本發明的乳液是否可透過MRI在活體內(in vivo)可視化且可在目標組織中檢測，首先進行藥物動力學測試。
第1圖係顯示大鼠胸腔的磁共振成像訊號的重建。所得數據係在投予含水乳液(B)後取得(如表2所述)。顯示乳液在心臟(目標組織)血液池(blood pool)中的累積。解剖T2 TSE之著色的3D 19F序列係合併在一單一的數據組(成像A)中。成像B係顯示相同的數據組，其中該肝臟係藉由後處理移除。下排係顯示合併後的3D數據組的不同視圖(成像C)及心臟放大視圖(成像D)。
因此，此可顯示本發明所述的對比劑可在活體內的心肌可視化。另，對MRI所顯示的梗塞進行了測試，結果示於第2 圖。
第2圖係顯示：(成像A)大鼠胸腔之心肌區域的橫向 截面在活體內的T2加權MRI成像(1.5特斯拉，Philips)，其與在施用根據表2之包含經氟化對比劑的含水乳液(B)24小時之後(之具相同幾何形狀)之著色的19F成像(1H/19F)疊加。(成像B)以1H/19F成像之細節顯示的心肌，其顯示經氟化對比劑在心肌梗塞的區域以及在心包(pericardium)與手術造成的肋(rib)之間的黏合部位的增加。(成像C)大鼠心臟的原位記錄，其顯示一在梗塞區域旁的心包(灰色輪廓)的強烈明顯發炎。
因此，可顯示，該經氟化對比劑在該梗塞區增加。
第3圖係說明根據本發明含水乳液(A)及比較實施 例的應用過程。將2毫升表1所述的含水乳液(A)在t0時刻投予至一測試動物1。在同一時間(t0)，將2毫升氯化鈉溶液投予至一測試動物2，用以作為一比較實施例。6分鐘後(t1)，二個測試動物都接受1.5毫升如表2所述的含水乳液(B)。20分鐘後(t2)，對二個測試動物進行一MR-成像過程。
第4圖係顯示解剖T2加權MR成像的仿擬3D重建，其 係以著色的19F成像疊加，其中肝臟係圍在白色圓圈內。經由比較成像(A)及成像(B)，可清楚地看到對比劑在測試動物1之肝臟中的累積明顯減少(成像(A))。因此，可證實可藉由先投予含水乳液(A)而修改乳液(B)的藥物動力學，以此方式，累積在測試動物的肝臟和脾臟中的對比劑較少。
第5圖係顯示二個測試動物的原位螢光成像，其按照 上述的投予程序處理。如表2所述，該二動物都接受了2毫升之乳液(B)，其中還包含一額外的螢光染料。動物1在投予該對比劑之前也接受了乳液(A)，而實驗動物2僅接受一氯化鈉注射。如清楚看到的，相較於動物2(成像B)，動物1(成像A)之螢光訊號的強度係顯著降低。因此，這證實了如本發明所描述的肝臟之預飽和顯著地阻礙經氟化對比劑在肝臟的累積，從而可留下更多可用於與發炎組織的可視化相關之巨噬細胞的對比劑。為了更好地說明對比劑在二組動物之肝臟中的量的差異，取出二組的肝臟，並在體外(ex vivo)成像。螢光強度(以假色(false-colors)編碼)示於第6圖。
第6圖左手側所顯示的肝臟是從測試動物1切除的肝 臟，其肝臟的吞噬細胞係經投予水乳液(A)而預飽和。可看出，相較於右手側之肝臟(其係得自未注射含水乳液(A)之測試動物2)，該螢光訊號的強度係相當低。如強度較高之螢光訊號所揭示，該對比劑的濃度係高得多。
此外，測試了本發明所述之包含經氟化對比劑(意指 乳液)的組合物的穩定性。該測試的乳液示於表4及一比較實施例中。該給出的量是指重量%，以乳液的總重量為基準。
1)全氟己基辛烷，例如Novaliq，德國
2)中鏈三酸甘油酯(50至80重量%之C8-脂肪酸以及20至50重量%之C10-脂肪酸)
3)蛋磷脂，例如Lipoid GmbH，德國。
穩定性測試的結果係示於表5。平均粒徑(Z平均(ZAverage))及多分散係數(P.I.)是以光子相關光譜法(PCS)測定。
第7圖係顯示表5所反映之儲存穩定性測試的數據，以及有關給出的比較實施例的數據。
第7A圖係顯示表4所給出之根據實施例1至3以及比較實施例之乳液的粒子生長。顆粒生長的測量係於乳液製造後立即開始。
第7A圖另顯示，於實施例1，油滴的平均粒徑在28天內增加了約11%，而於實施例2則為約15%，於實施例3為約17%，以及於比較實施例為約23%。經半氟化化合物的濃度越高，顆粒生長的增加越高。
第7B圖係顯示顆粒生長之增加對於經半氟化化合物F6H8之濃度的依賴性。
表5A反映了第7、7A、及7B圖中的數據。該儲存測試係於20℃下進行。
業經發現，當油滴的密度(MCT及經半氟化化合物)接近水相的密度，高濃度的經半氟化化合物(其對於在MR測量中達到良好的對比度是必要的)及一儲存穩定的乳液的最佳化平衡係可達到者。藉由調整油相的密度至該水相的密度，可減少油滴的聚結現象以及沉澱現象(其使乳液不穩定)。
第7C圖係顯示MCT與F6H8之不同混合物的密度測量結果。
當F6H8為約38.5重量%且MCT為約61.5重量%，(以油相的總重量為基準)，該油混合物的密度係對應於水相的密度。
實施例1A-8A、9A及10-12
全氟辛烷基溴(PFOB)係一已知用於磁共振光譜的對比劑。業經發現，PFOB不能溶於MCT。因此，製備了乳液，其中該PFOB係透過可溶解於PFOB中的全氟癸基溴(PFDB)而穩定。
表6及表7係顯示實施例1A-8A、9A及10-12之水包油乳液組合物，且表8係顯示在20℃下該各別的儲存穩定性數據。表4及表5中所提的量係重量%(wt%)，其係以乳液的總重量為基準。
1)全氟辛烷基溴，例如ABCR GmbH & Co.KG，德國
2)全氟癸基溴，例如ABCR GmbH & Co.KG，德國
3)蛋磷脂，例如Lipoid GmbH，德國
1)全氟辛烷基溴
2)全氟癸基溴
3)磷脂，例如Lipoid GmbH，德國
1)全氟辛烷基溴，例如ABCR GmbH & Co.KG，德國
2)全氟癸基溴，例如ABCR GmbH & Co.KG，德國
3)Soja磷脂，例如Lipoid GmbH，德國
第8圖係顯示表9所反映之關於儲存穩定性測試的數據。在第8圖的左側部分係闡述根據實施例1A至4A之乳液的數據，而右側部分係闡述根據實施例5A至8A之乳液的數據。
不同乳化劑的測試
令人驚訝地發現了，本發明的乳液可藉由乳化劑的選擇進一步穩定化。
乳化劑，類脂Lipid S PC-3被認為是不太合適的(第8圖)，而未被進一步測試作為本發明的乳液。
表10係顯示根據本發明實施例4及5的乳液。
1)全氟己基辛烷，例如Novaliq，德國
2)中鏈三酸甘油酯(50至80重量%之C8-脂肪酸；20至50重量%之C10-脂肪酸)
3)蛋磷脂，例如Lipoid GmbH，德國
4)磷脂，例如Lipoid GmbH，德國(具14至25重量%之醣脂的大豆磷脂)
進一步分析根據實施例4及實施例5的乳液，以分析滅菌條件是否會影響乳液的穩定性。該乳液係於旋轉高壓釜中滅菌，並與未經滅菌的乳液比較。(殺菌條件：在2巴下，於121℃加熱15分鐘)
表11係顯示根據實施例4及5之未經滅菌與經滅菌之乳液的穩定性數據。
第9圖係顯示表11所反映之儲存穩定性測試的數據。第9圖的左側部分係闡述根據實施例4之乳液的數據，且右側部分係闡述根據實施例5之乳液的數據。
第9圖及表11係顯示根據實施例5的乳液比實施例4的乳液穩定。根據實施例5的乳液在乳液經旋轉高壓釜滅菌後還是比較穩定。
此外，實施例4及5的乳液係於40℃下儲存168天。
第9A圖係顯示根據實施例4之乳液的3個樣品的測試結果。
第10圖係顯示根據實施例5之乳液的3個樣品的測試結果。驚訝地發現，實施例5的乳液，即使在40℃的貯存溫度下，其物理穩定性仍沒有顯著改變(第10圖)。

Claims (14)

  1. 一種使用一含有可吞噬組分(phagocytosable-component containing)的含水配方(F)於製造一用於診斷檢測之藥劑的用途，該藥劑係用於磁共振(MR)成像程序之診斷檢測，其中，在投予一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物之前，將該藥劑分別地經腸胃外投予至一人體或動物體，且其中，該經氟化對比劑不被有機組織代謝。
  2. 如請求項1之用途，其中該含水配方(F)係一含水乳液(A)，其係在一第一步驟投予，並在一後續步驟中投予一經氟化對比劑或一包含一經氟化對比劑的組合物。
  3. 如請求項2之用途，其中該含水乳液(A)係包含一或多種選自由以下所組成之群組的油：杏仁油、巴巴蘇油、黑加侖籽油、琉璃苣油、芥花籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、棕櫚油、棕櫚仁油、菜籽油、紅花油、大豆油、向日葵油、芝麻油、中鏈三酸甘油酯(MCT)、長鏈三酸甘油酯(LCT)、及魚油。
  4. 如請求項2或3之用途，其中該含水乳液(A)係包含一油，其量為5至40重量%，以該水性乳液(A)的總重量為基準。
  5. 如請求項2或3之用途，其中該經氟化對比劑係選自由以下所組成之群組：部分氟化碳化合物；經全氟化碳化合物；直鏈、環狀或多環的經氟化烷烴；雙(全氟烷基)烯烴；全氟醚；全氟胺；全氟烷基溴；全氟烷基氯。
  6. 如請求項2或3之用途，其中該包含一經氟化對比劑的組合物係一含水乳液(B)，包含：a)式(I)的經半氟化化合物：CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)其中x係一1至8的整數，且y係一2至10的整數，b)一中鏈三酸甘油酯(MCT)，其在20℃下係可與該經半氟化化合物互溶，以及c)一乳化劑。
  7. 如請求項2或3之用途，其係用於藉由一成像過程而診斷檢測發炎過程。
  8. 如請求項2或3之用途，其係用於藉由一成像過程而診斷檢測發炎過程，其中該含水配方(F)係一水包油(oil-in water)乳液(A)，包含：i)5至40重量%之選自三酸甘油酯的油，ii)0.5至5重量%之乳化劑，iii)視需要之0.1至5重量%之張力劑，以及iv)55至93重量%之水，其中該重量%係以該水包油乳液(A)的總重量為基準，該配方(F)係在一第一步驟投予，並在一後續步驟中投予一包含一經氟化對比劑的組合物，該組合物係以一含水乳液(B)的形式投予，該含水乳液(B)係包含：i)1至20重量%之式(I)的半氟化化合物：CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)其中x係一1至8的整數，且y係一2至10的整數，ii)1至20重量%之三酸甘油酯，其係在20℃下可與該經半氟化化合物互溶，以及iii)0.1至5重量%之乳化劑，其中該重量%係以該含水乳液(B)的總重量為基準。
  9. 如請求項2或3之用途，其係用於藉由一成像過程而診斷檢測發炎過程，其中該發炎過程係選自由以下所組成之群組：梗塞周圍的發炎反應；器官的發炎；多發性硬化症；胃腸道的發炎；血管的發炎；膿腫的檢測以及關節炎，其中該成像過程是基於測量19F同位素的核磁共振。
  10. 如請求項2或3之用途，其係用於以下之基於非侵入性成像程序診斷檢測：心血管系統；發生在疾病過程的發炎反應；肺部病(pulmology)；胃腸病(gastroenterology)；以及風濕病(rheumatology)。
  11. 一種方法，包含取得一病患的非侵入性成像程序，在一第一步驟中，對該病患投予一含有可吞噬組分的含水配方(F)，以及在一後續步驟中，對該病患投予一經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物，其中該含有可吞噬組分的含水配方(F)係經腸胃外投予，該成像程序係一磁共振成像程序，且其中，該經氟化對比劑不被有機組織代謝。
  12. 如請求項11之方法，其中該第一步驟以及該後續步驟的時間差為至少15秒。
  13. 一種套組，包含：a)一容器，其包含一含有可吞噬組分的含水配方(F)，以及b)一容器，其包含一可透過磁共振成像程序檢測之經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物，其中該含有可吞噬組分的含水配方(F)係經腸胃外投予，且該經氟化對比劑不被有機組織代謝。
  14. 一種診斷套組，包含：a)一容器，其包含一含有可吞噬組分的含水配方(F)，以及b)一容器，其包含一可透過磁共振成像程序檢測之經氟化對比劑或一包含經氟化對比劑的組合物，其中該含有可吞噬組分的含水配方(F)係經腸胃外投予，且該經氟化對比劑不被有機組織代謝。
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