ES2709887T3 - Presaturación del hígado y administración posterior del agente de contraste - Google Patents

Presaturación del hígado y administración posterior del agente de contraste Download PDF

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Abstract

Una formulación acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, para su uso en la detección diagnóstica por medio de un procedimiento de obtención de imágenes por resonancia magnética, en el que, antes de la administración de un agente de contraste fluorado o una composición que comprende un agente de contraste fluorado, la formulación acuosa (F) se administra por separado por vía parenteral.

Description

DESCRIPCION
Presaturacion del tugado y administracion posterior del agente de contraste
La presente invencion se refiere a una formulacion acuosa para su uso en la deteccion diagnostica en la que la formulacion acuosa se administra antes de la administracion de un agente o composicion de contraste fluorado que comprende un agente de contraste fluorado, asf como a un metodo de administracion. La invencion se refiere ademas al uso de dicha formulacion acuosa para la deteccion diagnostica de afecciones patologicas inflamatorias usando imagenes de RM. Ademas, la invencion se refiere a un kit, asf como a un kit de diagnostico adecuado para su uso en la deteccion diagnostica.
Las enfermedades inflamatorias son, con mucho, las causas mas importantes de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Si bien existen metodos diagnosticos y terapeuticos efectivos para las enfermedades inflamatorias agudas, predominantemente causadas por patogenos, en muchos casos, el diagnostico de las enfermedades inflamatorias cronicas es diffcil y el tratamiento de las mismas se limita a medidas sintomaticas. Los metodos de imagen no invasivos, como la ecocardiograffa, la tomograffa computarizada y la espectroscopia por resonancia magnetica nuclear, proporcionan informacion anatomica detallada y, por lo tanto, son herramientas valiosas para evaluar la funcion de los organos. Sin embargo, con ninguno de los metodos mencionados ha sido posible, hasta la fecha, detectar de manera inequvoca los procesos inflamatorios con alta resolucion espacial.
El documento EP 0670159 A1 divulga emulsiones acuosas de aceites que incluyen un compuesto que lleva un grupo alquilo altamente fluorado que, a su vez, esta conectado a una cadena de alcano o a un atomo de hidrogeno. El documento WO 97/33563 divulga el uso de fluorocarbonos para el diagnostico y tratamiento de trastornos articulares. Los fluorocarbonos, que pueden ser lfquidos, geles o emulsiones, proporcionan lubricacion y amortiguacion articular que es eficaz en el tratamiento de, por ejemplo, la artrosis. Ademas, los fluorocarbonos se pueden usar para proporcionar imagenes articulares de alta resolucion.
El documento US 2009/0280055 A1 describe el uso de fluorocarbonos tales como bromuro de perfluorooctilo, perfluorooctano, perfluorodecalina o perfluoro-15-corona-5-eter para fines de diagnostico utilizando metodos de imagen.
El documento WO 2008/153928 A2 describe metodos y composiciones que disminuyen la captacion de la FDG radiofarmaceutica, un analogo de la glucosa, por el tejido adiposo marron y el miocardio en las exploraciones FDG-PET/CT mediante la administracion oral de un nutriente graso varias horas antes de la FGD. La FGD esta presente en forma de una solucion acuosa.
El documento DE 10 2007 015 598 divulga el uso de compuestos de fluor, tales como perfluorooctilbromuro, perfluorodecalina, perfluoro-15-corona-5-eter, en procedimientos de obtencion de imagenes mediante los cuales el compuesto de fluor se une a un vetuculo.
La mayona de los agentes de diagnostico utilizados hasta la fecha, por ejemplo, los complejos de gadolinio utilizados en la visualizacion a traves de tecnicas de RM, causan efectos secundarios graves que pueden provocar danos graves en los organos, especialmente en el tugado. Los expertos en la materia conocen casos en los que los complejos de gadolinio administrados para el diagnostico por imagenes condujeron al desarrollo de tumores hepaticos.
Otros agentes de diagnostico descritos en la tecnica anterior adolecen del inconveniente de que estan marcados radiactivamente y, por tanto, no son adecuados para diagnosticos de rutina. Ademas, el manejo y la preparacion de dichos agentes de diagnostico son bastante molestos, ya que las limitaciones y restricciones severas deben seguirse cuando se usan dichos agentes de diagnostico, ademas de ser bastante costosos. Ademas, su uso esta restringido a clmicas especiales que cuentan con equipos de PET. Ademas de los inconvenientes mencionados, algunos de los agentes de diagnostico que utilizan marcadores radiactivos tambien muestran un contraste deficiente cuando se aplican en las tomograffas PET/CT. Este es especialmente el caso de los analogos de azucar como la 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG), que estan disenados para acumularse en el tejido que se caracteriza patologicamente por una mayor tasa de actividad metabolica en comparacion con el tejido sano. Sin embargo, ciertos tipos de celulas como el tejido adiposo marron y el miocardio ya muestran una alta tasa de actividad, incluso en un estado saludable. En consecuencia, la FDG, que es reconocida por el organismo como una fuente de azucar, se acumulara principalmente en aquellas regiones de mayor actividad con la consecuencia de que no se puede hacer una diferenciacion entre tejido sano e inflamado. Para evitar la acumulacion natural es necesario influir directamente en el lipometabolismo del paciente. Esto se puede hacer administrando un nutriente graso por via enteral antes de la administracion del azucar marcado radiactivo. Debido al hecho de que se abordan dos vfas metabolicas diferentes, es decir, el metabolismo de las grasas para el nutriente y el metabolismo del azucar para el agente de diagnostico, la formulacion, la administracion y la dosis deben ajustarse y controlarse cuidadosamente, lo que hace que el procedimiento de diagnostico sea muy complicado y costoso, ademas de suponer una tension indebida al paciente.
Aunque se dispone de varios agentes de contraste fluorados para su uso en la deteccion diagnostica mediante imagenes por resonancia magnetica, y los cuales no estan asociados a tales efectos secundarios graves, estos agentes de contraste conocidos en la tecnica anterior tambien presentan varios inconvenientes, uno de los cuales es la dosis bastante alta del agente de contraste o del agente potenciador del contraste que debe administrate para lograr una imagen satisfactoria del tejido inflamado.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un agente de diagnostico que, aunque solo se administra en dosis bajas, proporciona imagenes de alto contraste cuando se emplea en la deteccion diagnostica, por ejemplo, en la deteccion diagnostica mediante imagenes por resonancia magnetica (RM).
Un objeto adicional de la presente invencion es la provision de un agente de diagnostico que provoca menos efectos secundarios que los agentes de diagnostico utilizados actualmente.
Una primera realizacion de la presente invencion se refleja en la reivindicacion independiente 1. Las realizaciones preferidas se describen en las reivindicaciones dependientes 2 a 10. Otras realizaciones se definen en las reivindicaciones 11 a 14.
Sin pretender imponer ninguna teona, se cree que los agentes de contraste descritos en la presente solicitud son principalmente fagocitados por celulas asociadas con el sistema inmunitario, como los monocitos y los macrofagos. Sin embargo, se encontro sorprendentemente que el agente de contraste tambien se acumula en el hngado y en el bazo debido a la fagocitacion de las celulas de Kupffer que tambien forman parte del sistema inmunitario. Sin embargo, la captacion del agente de contraste por parte de las celulas de Kupffer del torrente sangumeo conduce a un contraste deficiente en las imagenes de diagnostico, ya que solo una pequena cantidad del agente de contraste se acumula en el tejido inflamado. Se ha encontrado sorprendentemente que la captacion puede minimizarse saturando el hngado y el bazo administrando una emulsion de aceite en agua antes de la administracion del agente de contraste. Esto a su vez hace que se acumule mas agente de contraste en el tejido inflamado, lo que mejora el contraste y la calidad de las imagenes de diagnostico.
Ademas, al contrario de lo que sucede con los agentes de contraste y las formulaciones descritas en la tecnica anterior, tales como la FDG u otros derivados de glucosa fluorados, el agente de contraste fluorado de acuerdo con la invencion generalmente no es metabolizado por el organismo, evitando asf posibles productos de descomposicion daninos.
Preferiblemente, la formulacion acuosa (F) de acuerdo con la invencion se refiere a una formulacion lfquida, por ejemplo en forma de una emulsion o una suspension. La formulacion acuosa (F) es lfquida a 20 °C. La formulacion acuosa (F) es farmaceuticamente aceptable. Mas preferiblemente, la formulacion acuosa (F) se administra por via intravenosa, preferiblemente a un mairnfero, especialmente a un ser humano.
Preferiblemente, el componente fagocitable de la formulacion acuosa (F) de acuerdo con la invencion se refiere a un componente que puede ser engullido por macrofagos. La formulacion acuosa (F) generalmente esta esencialmente exenta de agentes de contraste, en particular agentes de contraste que pueden detectarse mediante tecnicas de RM, especialmente agentes de contraste fluorados. En el sentido de la presente invencion, esencialmente exenta de agentes de contraste significa que la cantidad total de agente o agentes de contraste es menor de 5 % en peso, preferiblemente menor de 1,0 % en peso, mas preferiblemente menor de 0,1 % en peso o menos de 0,01 % en peso o menos de 0,001 % en peso, especialmente preferido es 0 % en peso, basado en el peso total de la formulacion acuosa (F).
En un aspecto alternativo de la invencion, la relacion en peso entre el agente de contraste fluorado y los agentes de contraste no fluorados, especialmente los agentes de contraste no fluorados posiblemente presentes en la formulacion acuosa (F) es mas de 0,1, preferiblemente mas de 1, mas preferiblemente mas de 5, mas preferiblemente mas de 10, mas preferiblemente mas de 100 o mas de 1.000, especialmente mas de 10.000 o mas de 1.000.000.
Es bien sabido para los expertos en la materia que la visualizacion de los procesos inflamatorios, especialmente del sistema cardiovascular, es bastante diffcil. La mayona de los agentes de contraste o composiciones de agentes de contraste que se emplean para la deteccion diagnostica de procesos inflamatorios estan disenados para acumularse en las areas inflamadas que se distinguen por una alta concentracion de macrofagos. Debido al aumento natural de la concentracion de macrofagos en el tngado, en relacion con su funcion como organo desintoxicante, la mayona del agente de contraste administrado se acumula en el tngado. Debido a la proximidad del tngado al sistema cardiovascular, la visualizacion y deteccion de los procesos inflamatorios en o en el corazon a menudo es ambigua debido a la interferencia de la senal y al bajo contraste, respectivamente.
Se ha encontrado sorprendentemente que la saturacion del tngado antes de la administracion de un agente de contraste o composicion de agente de contraste mejora el contraste de las imagenes de los procesos inflamatorios del sistema cardiovascular.
Por lo tanto, la formulacion acuosa (F) que se administra primero es una formulacion acuosa que contiene componentes fagocitables. El componente fagocitable satura el hngado de manera que posteriormente se detectan en el hngado agentes de contraste fluorados en una cantidad significativamente menor. Los componentes fagocitables de la formulacion acuosa (F) de la presente invencion son componentes que son engullidos por los macrofagos del hngado. Los compuestos fagocitables se administran por via parenteral. Preferiblemente, el compuesto fagocitario es farmaceuticamente inyectable.
La formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables es generalmente un sistema dispersable, preferiblemente un sistema coloidal, especialmente una emulsion o suspension.
Preferiblemente, el componente fagocitable de la presente invencion puede seleccionarse entre agentes de contraste no fluorados, tales como sulfato de bario u oxido de hierro, y otros componentes, tales como partfculas de dextrano, partfculas de polfmero o partfculas de latex. En una realizacion especialmente preferida, el componente fagocitable de la invencion es en particular fagocitable por celulas de Kupffer. Ademas, el componente fagocitable tambien puede seleccionarse de gotitas que comprenden/consisten en aceites, especialmente aceites vegetales o aceite de pescado.
En una realizacion preferida, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables es una emulsion acuosa (A), preferiblemente una emulsion de aceite en agua (A).
Por lo tanto, una realizacion preferida de la presente invencion es una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso en la deteccion diagnostica, en la que la formulacion acuosa (F) es una emulsion de aceite en agua (A) que se administra en una primera etapa y en una etapa posterior se administra un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado.
La emulsion acuosa (A) se describe a continuacion con mas detalle.
I) Emulsion (A)
Se supone que el aceite de emulsion (A) es absorbido por el hngado y bloquea los macrofagos en el mismo. Por lo tanto, puede acumularse menos agente de contraste en el tngado y en el bazo. Por lo tanto, la concentracion del agente de contraste en el torrente sangumeo aumenta y la mayor parte del agente de contraste esta disponible para los macrofagos derivados de procesos inflamatorios y/o tejidos inflamados, lo que a su vez mejora el contraste de la deteccion diagnostica.
El aceite utilizado en la emulsion (A) de acuerdo con la presente invencion debe ser biocompatible y presentar un bajo riesgo para la salud para el paciente al que se administra. En una realizacion especialmente preferida, el aceite es farmaceuticamente aceptable.
Por consiguiente, se prefiere una realizacion de la presente invencion en la que la emulsion acuosa (A) comprende un triglicerido. En un aspecto adicional de la invencion, la emulsion (A) comprende un aceite vegetal y/o un aceite marino.
“Aceite vegetal” se refiere al aceite derivado de semillas o nueces de plantas. Los aceites vegetales son generalmente “trigliceridos de cadena larga” (LCT), que se forman cuando tres acidos grasos (generalmente de 14 a 22 carbonos de longitud, con enlaces insaturados en numero y ubicaciones variables, dependiendo de la fuente del aceite) forman enlaces ester con los tres grupos hidroxilo del glicerol. En ejemplos de realizaciones, se pueden usar aceites vegetales de grado altamente purificado (tambien llamados “super refinados”) para garantizar la seguridad y la estabilidad en la emulsion (A). En realizaciones preferidas, se pueden usar aceites vegetales hidrogenados, que se producen por hidrogenacion controlada del aceite vegetal.
El aceite presente en la emulsion (A) se elige preferiblemente por sus propiedades farmacocineticas ventajosas, ademas de una cuidadosa consideracion del riesgo para la salud que puede presentar. Por lo tanto, se prefiere una realizacion de la presente invencion en la que la emulsion acuosa (A) comprende uno o mas aceites seleccionados del grupo que consiste en aceite de almendra, aceite de babasu, aceite de semillas de grosella negra, aceite de borraja, aceite de canola, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de colza, aceite de cartamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de sesamo, trigliceridos de cadena media (MCT), trigliceridos de cadena larga (LCT ) y aceite de pescado.
Los “trigliceridos de cadena media” (MCT) son una clase de aceite de trigliceridos que puede ser natural o sintetico. Los MCT se forman a partir de acidos grasos (FA) de 6 a 14 carbonos, preferiblemente de 6 a 12 carbonos, especialmente de 8 a 10 carbonos, de longitud. El MCT puede contener acido capnlico (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 80 % en peso del MCT), un FA saturado de 8 carbonos (8:0). El MCT puede contener acido caprico (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % en peso del MCT), un FA saturado de 10 carbonos (10:0). Por ejemplo, los trigliceridos de cadena media pueden contener trigliceridos de acido capnlico y acido caprico en una cantidad de al menos el 90 % en peso de los trigliceridos de cadena media. La descripcion del MCT para su uso en esta divulgacion puede, por ejemplo, cumplir con los requisitos de la monograffa 0868 de la EP, titulada “Trigliceridos, cadena media” (medios saturados de trigliceridos) (EP 0868, 2008).
Aparte de su biocompatibilidad, la emulsion acuosa (A) debe tener una forma que posea propiedades que permitan una administracion tan facil como sea posible para el paciente. La emulsion acuosa (A) tambien debe mostrar propiedades farmacocineticas que permitan una rapida administracion del aceite al dgado y una rapida absorcion en el mismo. Los mejores resultados se han logrado cuando la cantidad de aceite presente en la emulsion acuosa (A) no excedio la cantidad de agua. Se prefiere una realizacion de la presente invencion en la que la emulsion acuosa (A) comprende un aceite en una cantidad que vana de 5 a 40 % en peso, preferiblemente de 8 a 30 % en peso, basado en el peso total de la emulsion acuosa (A).
Como el paciente ya tiene problemas de salud graves, es importante mantener al mmimo la imposicion que presenta el proceso de diagnostico. Por lo tanto, se prefiere que la captacion del agente de saturacion, es decir, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, sea lo mas rapida posible. Para que la formulacion (F) alcance su destino rapidamente y sin descomposicion, es ventajoso que la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables se transporte a traves del torrente sangumeo.
Por lo tanto, se prefiere una realizacion de la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la invencion en la que la formulacion acuosa (F) se administra por via intravenosa.
II) Agente de contraste fluorado o composicion que comprende un agente de contraste fluorado
La deteccion y localizacion de procesos inflamatorios, especialmente del sistema cardiovascular, mediante tecnicas no invasivas son de suma importancia para el exito del tratamiento terapeutico y la cura del paciente afectado. Los agentes de contraste que se administran al paciente ayudan a proporcionar imagenes detalladas del tejido inflamado. Se ha encontrado que los mejores resultados se pueden lograr cuando el agente de contraste esta fluorado. Los agentes de contraste fluorados poseen una biodisponibilidad y especificidad de diana mejoradas cuando se emplean, por ejemplo, en imagenes por
resonancia magnetica (RM). Los agentes de contraste fluorados son captados por monocitos/macrofagos de tal manera que las celulas quedan marcadas espedficamente.
Preferiblemente, el agente de contraste fluorado no es metabolizado por el organismo del cuerpo humano o animal. De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, el agente de contraste fluorado no es un derivado de glucosa fluorada, especialmente no es FDG.
Preferiblemente, el agente de contraste fluorado se elige para conseguir la mejor imagen posible. Al mismo tiempo, el agente de contraste fluorado, asf como la composicion que comprende el agente de contraste fluorado, deben ser biocompatibles y presentar un riesgo para la salud tan bajo como sea posible. En una realizacion preferida de la presente invencion, el agente de contraste es un compuesto fluorado seleccionado del grupo que consiste en compuestos de carbono parcialmente fluorados, compuestos de carbono perfluorados, alcanos fluorados lineales, dclicos o polidclicos, bis(perfluoroalquil)alcanos, perfluoroeteres, perfluoroaminas, bromuro de perfluoroalquilo y cloruro de perfluoroalquilo.
Una realizacion preferida adicional es una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la presente invencion en la que el agente de contraste fluorado se selecciona del grupo que consiste en
a) Compuesto semifluorado de formula I:
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)
en la que x es un numero entero que vana de 1 a 8 e y es un numero entero que vana de 2 a 10;
b) bromuro de perfluorooctilo,
c) bromuro de perfluorodecilo,
d) perfluorooctano,
e) perfluorodecano y
f) perfluorodecalina.
Los compuestos semifluorados dentro del significado de la presente invencion son alcanos semifluorados. Los alcanos semifluorados comprenden un fluorocarbono y un resto hidrocarburo. Comunmente, los alcanos semifluorados siguen las siguientes nomenclaturas: FXHY, en la que X representa el numero de atomos de carbono que estan sustituidos con atomos de fluor e Y representa el numero de atomos de carbono que estan sustituidos con atomos de hidrogeno. Por ejemplo, el perfluorohexiloctano esta representado por la formula: F6H8.
El F6H8 se muestra en la siguiente formula:
Figure imgf000006_0001
Preferiblemente, el agente de contraste fluorado esta comprendido en una composition de agente de contraste. De esta manera, es posible mejorar y mejorar aun mas las propiedades necesarias para lograr los mejores resultados con respecto al contraste de la imagen de diagnostico y la biocompatibilidad y la biocinetica del agente de contraste fluorado y, ademas, asegurar un marcado satisfactorio de los macrofagos mediante el agente de contraste al mismo tiempo que asegura una alta tolerabilidad de la composicion por parte del paciente. Con respecto a la tolerabilidad del paciente, el transporte del agente de contraste en el cuerpo y la biocompatibilidad de la composicion, una emulsion acuosa, en adelante denominada emulsion (B), parece ser la mas adecuada.
En una realization preferida de la invention, la composicion que comprende el agente de contraste fluorado es una emulsion o una dispersion.
Ademas, se prefiere que la composicion que comprende el agente de contraste fluorado sea una composicion liquida acuosa en la que el agente de contraste fluorado no este disuelto o no este completamente disuelto en la fase acuosa. Preferiblemente, la solubilidad del agente de contraste fluorado en 1 litro de agua a 20 °C es menor que 10 g, mas preferiblemente menor que 2 g, especialmente menor que 0,5 g, mas especialmente menor que 0,01 g, por ejemplo, menos de 0,001 g.
Por lo tanto, se prefiere una formulation acuosa (F) que contenga componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la presente invencion en la que la composicion que comprende un agente de contraste fluorado es una emulsion acuosa (B) que comprende
a) un agente de contraste fluorado, preferiblemente un agente de contraste fluorado Kquido, en particular un compuesto semifluorado de formula I:
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)
en la que x es un numero entero que varia de 1 a 8 e y es un numero entero que varia de 2 a 10,
b) un triglicerido de cadena media (MCT) que es miscible con el compuesto semifluorado a 20 °C; y
c) un emulsionante.
Los compuestos semifluorados que son adecuados para la emulsion acuosa (B) de la presente invencion se reflejan en la formula (I):
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)
en la que x es un numero entero que varia de 1 a 8 e y es un numero entero que varia de 2 a 10.
En una realizacion, x en la formula I varia de 2 a 6, preferiblemente de 3 a 6, mas preferiblemente de 4 a 6 y especialmente x es 5.
En una realizacion preferida adicional, y en la Formula (I) varia de 2 a 9, preferiblemente de 3 a 8, mas preferiblemente de 5 a 8, mas preferiblemente de 6 a 8 y especialmente y es 7.
Se pueden lograr buenos resultados en terminos de imagenes y estabilidad de la emulsion (B) con compuestos semifluorados de formula (I) en la que y es mayor que x.
Compuestos de carbono semifluorados especialmente preferidos para su uso como agentes de contraste fluorados en la presente invencion son perfluorohexiloctano (F6H8) y/o perfluorobutilpentano (F4H5).
La emulsion (B) comprende ademas preferiblemente el compuesto semifluorado junto con un triglicerido de cadena media (MCT).
En una realizacion preferida, el triglicerido, preferiblemente el MCT, es miscible con el compuesto semifluorado a 20 °C.
En el sentido de la invencion, el triglicerido es miscible con el compuesto semifluorado si, a una temperatura de 20 °C y despues de mezclar y almacenar posteriormente a 20 °C durante 24 horas, el triglicerido y el compuesto semifluorado no forman fases continuas separadas.
En una realizacion preferida, el triglicerido, especialmente el MCT, es miscible con el compuesto semifluorado en cualquier proporcion. En particular, el compuesto semifluorado y el triglicerido, especialmente el MCT, son miscibles en una relacion en peso entre el compuesto semifluorado y el MCT de 1:20 a 1:0,7, preferiblemente de 1:15 a 1:0,8, mas preferiblemente de 1:10 a 1:0,9, aun mas preferiblemente de 1:4 a 1:1, especialmente de 1:2 a 1:1.
En una realizacion preferida de la invencion, el triglicerido de cadena media (MCT) es glicerol que esta esterificado con acidos carboxflicos como se especifica a continuacion: acido caproico en una cantidad de 2 % en peso o menos; acido capnlico en una cantidad que vana de aproximadamente 50 a aproximadamente 80 % en peso;
acido caprico en una cantidad que vana de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 % en peso;
acido laurico en una cantidad de 3 % en peso o menos;
acido minstico en una cantidad de 1 % en peso o menos, en la que el porcentaje en peso (% en peso) se basa en el peso total de los acidos grasos.
Los trigliceridos de cadena media (MCT) son excelentes disolventes para los compuestos semifluorados. En una realizacion preferida de la invencion, se pueden usar uno o mas MCT. Los MCT estan comercializados como, por ejemplo, Miglyol 812 (SASOL GmbH Alemania), o CRODAMOL GTCC-PN (Croda Inc, New Jersey).
De acuerdo con una realizacion especialmente preferida de la presente invencion, la emulsion acuosa (B) que comprende el compuesto semifluorado tambien comprende un MCT que consiste en glicerol que esta esterificado con acidos grasos que comprenden al menos 50 % en peso de acidos grasos seleccionados del grupo de acidos grasos que tienen 7, 9 y 11 atomos de carbono. Los preferidos pueden ser triheptanoma.
III) Emulsionantes
Para una administracion optima, con una alta especificidad frente a la diana y una rapida captacion, es importante que la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la invencion sea homogenea y no un sistema de dos fases que tenga dos o mas fases continuas. La misma consideracion se aplica a la composicion que comprende un agente de contraste fluorado en el caso de que la composicion este en forma de una emulsion.
Por lo tanto, se prefiere una realizacion de la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la invencion en la que la formulacion acuosa (F) esta en forma de una emulsion acuosa (A) que comprende ademas un emulsionante, preferiblemente seleccionado de fosfolfpidos.
Preferiblemente, la composicion que comprende un agente de contraste fluorado tambien comprende un emulsionante, en el caso de que la composicion este en forma de una emulsion.
El emulsionante que puede estar presente en la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, preferiblemente en la emulsion acuosa (A), asf como el emulsionante que puede estar comprendido en la composicion del agente de contraste, pueden ser compuestos identicos o diferentes.
Los emulsionantes adecuados se describen en detalle a continuacion.
Preferiblemente, los emulsionantes se seleccionan de fosfolfpidos. Preferiblemente, los emulsionantes son un fosfolfpido o una mezcla de fosfolfpidos.
En un aspecto, los emulsionantes pueden comprender lecitinas, preferiblemente lecitinas naturales tales como lecitina de soja, lecitina de huevo, lecitina de aceite de girasol, esfingosina, gangliosidos, fitoesfingosina y combinaciones de los mismos. La lecitina hidrogenada, es decir, el producto de hidrogenacion controlada de la lecitina, tambien se puede usar adicionalmente en los emulsionantes.
Los ejemplos de fosfolfpidos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan, a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, acido fosfatfdico, liso-fosfatidilcolina y mezclas de los mismos. El componente de fosfolfpido de las composiciones puede ser un fosfolfpido unico o una mezcla de varios fosfolfpidos. Los fosfolfpidos empleados pueden ser naturales o sinteticos, pero deben ser aceptables para la aplicacion medica. A continuacion se incluye una lista no exhaustiva de fosfolfpidos adecuados que pueden estar presentes en los emulsionantes:
Acidos fosfatidicos, incluido el acido 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatfdico, sal de sodio (DMPA, Na), acido 1,2-dipalmitil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal de sodio (DPPA, Na), acido 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal de sodio (DSPA, Na); fosfocolinas, que incluyen 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC); fosfoetanolaminas, incluyendo 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE), 1,2-dipalmitil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE); fosfogliceroles, incluyendo 1,2-dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (DLPG, Na), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (DMPG, Na), 1,2 -dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal de amonio (DMP-sn-1-G, NH4), 1,2-dipalmitil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (DPPG, Na), 1,2-diestearoil-snglicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (DSPG, Na), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal de sodio (DSP-sn-1G, Na); fosfoserinas, incluyendo 1,2-dipalmitil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, sal de sodio (DPPS, Na); fosfolfpidos de cadena mixta, que incluyen 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (POPG, Na), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de amonio (POPG, NH4); lisofosfolfpidos, que incluyen 1-palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-liso-PC), 1-estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC); fosfoKpidos pegilados, incluidos N-(carbonilmetoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DPPE, sal de sodio, N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 5000)-MPEG-5000-DSPE, sal de sodio, N-(carbonilmetoxipolietilenglicol 5000)-MPeG-5000-DPPE, sal de sodio, N-(carbonilmetoxipolietilenglicol 750)-MPEG-750-DSPE, sal de sodio, N-(carbonilmetoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DSPE, sal de sodio.
En una realizacion preferida, los emulsionantes comprenden lecitina de huevo que comprende 60-80 % peso/peso, tal como 67 % peso/peso de fosfatidilcolina; 10-20 % peso/peso, tal como 15 % peso/peso, fosfatidililetanolamina; < 3 % peso/peso, tal como 2 % peso/peso, esfingomielina; y < 3 % peso/peso, tal como 1 % peso/peso, lisofosfatidilcolina.
La “lecitina de huevo PL90” (Fresenius Kabi AB) es un ejemplo de una lecitina de huevo que tiene un contenido de fosfolfpidos de este tipo.
En particular, se pueden lograr buenos resultados con emulsionantes que comprenden una lecitina que comprende de aproximadamente 80 a aproximadamente 85 % en peso de fosfatidilcolina;
de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5 % en peso de fosfatidiletanolamina;
menos del 3 % en peso de lisofosfatidilcolina;
menos del 0,5 % en peso de lisofosfatidiletanolamina; y
aproximadamente 2 a aproximadamente 3 % en peso de esfingomielina.
En una realizacion preferida, la emulsion acuosa (A) comprende un emulsionante en una cantidad que vana de 0,5 % en peso a 5,0 % en peso, en la que el % en peso se basa en el peso total de la emulsion (A). Los mejores resultados se han logrado cuando el emulsionante estaba presente en una cantidad que variaba de 0,5 % en peso a 2 % en peso, preferiblemente de 1,0 % en peso a 1,5 % en peso, en el que el % en peso se basa en el peso total de la emulsion (A).
En caso de que la composicion que comprende un agente de contraste fluorado este presente en forma de una emulsion y contenga un emulsionante, se prefiere que el emulsionante comprenda una mezcla de fosfolfpidos y glicolfpidos.
Los glicolfpidos son lfpidos con un carbohidrato unido. Los glicolfpidos son lfpidos de membrana sin fosforo de las membranas celulares en los que uno o mas mono- u oligosacaridos estan conectados a un lfpido. Los lfpidos son acidos grasos que se conectan a traves de enlaces ester a glicerol o a traves de enlaces amida a esfingosina.
En una realizacion preferida, la composicion que comprende un agente de contraste fluorado comprende ademas glicolfpidos, que se seleccionan preferiblemente de gliceroglicolfpidos, tales como mono galactosildiglicerido o glicosfingolfpidos o cerebrosidos.
En una realizacion preferida, la cantidad de glicolfpidos es de 5 a 30 % en peso, preferiblemente de 10 a 28 % en peso basado en el peso total de la suma de glicolfpido y fosfolfpido. Las mezclas de fosfolfpidos y glicolfpidos estan comercializadas como Lipoid S 75 de Lipoid GmbH, Alemania.
En una realizacion especialmente preferida, el emulsionante comprende
de aproximadamente 68 a aproximadamente 73 % en peso de fosfatidilcolina;
de aproximadamente 7 a 10 % en peso de fosfatidiletanolamina;
menos de aproximadamente 3 % en peso de lisofosfatidilcolina; y
de aproximadamente 14 a aproximadamente 25 % en peso de glicolfpidos, en el que todo el peso se basa en la cantidad total de la suma de glicolfpidos y fosfolfpidos.
La emulsion (B) comprende preferiblemente de 0,5 al 5 % en peso, mas preferiblemente de 1,0 al 4,0 % en peso de un emulsionante en el que la cantidad se basa en el peso total de la emulsion (B).
En una realizacion preferida, el agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado se administra posteriormente a la administracion de la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables. Preferiblemente, el agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado se administra de una manera que mantiene el proceso de administracion tan simple y facil para el paciente como sea posible. Por lo tanto, se prefiere una realizacion en la que el agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado se administre por via parenteral.
La formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables de la invencion habitualmente no comprende ninguna forma de agente de contraste. Preferiblemente, la relacion en peso entre la cantidad de agente de contraste presente en la formulacion (F), si esta presente, y la cantidad de agente de contraste presente en la composicion que comprende el agente de contraste es menos de 1:4, preferiblemente menos de 1:10, mas preferiblemente menos de 1:100 o menos de 1:500 o menos de 1:1.000.
En una realizacion preferida, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables esta esencialmente exenta de agentes de contraste. Esencialmente exenta dentro de este significado significa que la formulacion (F) comprende menos de 5 % en peso, preferiblemente menos de 1 % en peso, mas preferiblemente menos de 0,1 % en peso, especialmente menos de 0,001 % en peso o 0 % en peso de agente de contraste, en el que la cantidad se basa en el peso total de la formulacion (F).
Una realizacion adicional de la invencion es un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado para su uso en la deteccion diagnostica, en el que, antes de la administracion de dicho agente de contraste fluorado o dicha composicion que comprende un agente de contraste fluorado, se administra por separado una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables.
IV) Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y el agente de contraste fluorado para su uso en el diagnostico por imagen
Las tecnicas de diagnostico no invasivas son de suma importancia para la deteccion y el tratamiento diagnostico de los procesos inflamatorios del cuerpo, ya que proporcionan una forma de diagnostico rapida y eficiente que se distingue por su baja imposicion al paciente y su rapida recuperacion en caso de que el paciente sufra efectos secundarios.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invencion, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la presente invencion se usa en la deteccion diagnostica de procesos inflamatorios por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes.
El procedimiento de obtencion de imagenes no invasivo es un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica (RM).
Como se describio anteriormente, la obtencion de imagenes adecuadas para la deteccion diagnostica de procesos inflamatorios, especialmente las del sistema cardiovascular, a menudo es bastante dificultosa ya que la mayor parte del agente de contraste se acumula en el hngado y el bazo. Por lo tanto, la cantidad de agente de contraste disponible para el marcado de los macrofagos en el tejido inflamado se reduce significativamente. Ademas, debido a las altas concentraciones de agente de contraste en el tngado y la proximidad ffsica del tngado al corazon, las imagenes tomadas del sistema cardiovascular a menudo son de poco contraste, lo que hace que el analisis de las imagenes y el diagnostico sean mas complicados.
Se ha encontrado sorprendentemente que la administracion de una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, especialmente una emulsion de aceite en agua (A), antes de la administracion de un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado, conduce a un mayor contraste de las imagenes generadas, lo que mejora significativamente no solo la calidad de los metodos de diagnostico sino tambien el desarrollo de un tratamiento optimo.
Por lo tanto, una realizacion adicional de la invencion es una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la invencion para su uso en la deteccion diagnostica de procesos inflamatorios por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica en la que la formulacion (F) es una emulsion de aceite en agua (A) que comprende
i) de 5 a 40 % en peso de un aceite seleccionado de trigliceridos,
ii) de 0,5 a 5 % en peso de un emulsionante, preferiblemente un fosfolfpido,
iii) opcionalmente de 0,1 a 5 % en peso de un agente de tonicidad, y
iv) de 55 a 93 % en peso de agua, en el que el % en peso se basa en el peso total de la emulsion de aceite en agua (A), que se administra en una primera etapa y en una etapa posterior, se administra preferiblemente una composicion que comprende un agente de contraste fluorado, en forma de una emulsion acuosa (B) que comprende
i) de 1 a 20 % en peso de un compuesto semifluorado de formula I:
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)
en la que x es un numero entero que vana de 1 a 8 e y es un numero entero que vana de 2 a 10, ii) de 1 a 20 % en peso de un triglicerido que es miscible con el compuesto semifluorado, preferiblemente un triglicerido de cadena media (MCT); y
iii) de 0,1 a 5 % en peso de un emulsionante, en el que el % en peso se basa en el peso total de emulsion (B).
En una realizacion preferida de la invencion, la emulsion acuosa (B) tambien comprende agua en una cantidad que vana de 70 a 98 % en peso, preferiblemente de 70 a 90 % en peso, basado en el peso total de emulsion (B).
V) Componentes adicionales
En una realizacion preferida de la presente invencion, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, preferiblemente la emulsion de aceite en agua (A), puede comprender ademas componentes adicionales, por ejemplo para ajustar la farmacocinetica y la biocompatibilidad, especialmente si la formulacion (F) es una emulsion de aceite en agua (A). Lo mismo se aplica a la composicion que comprende un agente de contraste fluorado, especialmente si la composicion esta en forma de una emulsion (B).
Debe entenderse que la expresion “emulsiones” se refiere tanto a la emulsion (A) como a la emulsion (B), si no se indica lo contrario.
Los componentes adicionales, asf como su cantidad, pueden diferir segun la emulsion respectiva.
En algunas realizaciones, las emulsiones acuosas pueden comprender opcionalmente un co-tensioactivo. Los ejemplos de co-tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, colesterol, acido oleico, oleato, Tween80 (monooleato de PEG-sorbitan), HCO-60, Solutol H15 (polioxietileno-660-hidroxiestearato), PEG-400 (polietilenglicol), Pluronic F68 (BASF), Cremophor EL (polioxietileno-35-ricinoleato), o la sal de un acido biliar, como el acido desoxicolico. En otras realizaciones, el co-tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en acidos grasos C12-22, sales de estos y/o mezclas de los mismos, tales como acidos grasos C16-20, sales de estos y/o mezclas de los mismos, o de acidos grasos C18, sales de estos y/o mezclas de los mismos. En realizaciones espedficas, el acido graso es monoinsaturado.
En algunas realizaciones, el co-tensioactivo puede estar presente en las emulsiones en una cantidad (% en peso) mayor o igual al 0,005 %, mayor o igual al 0,01 %, o mayor o igual al 0,02 %. De acuerdo con cualquiera de estas realizaciones, el co-tensioactivo puede estar presente en una cantidad (% en peso) menor o igual al 4 %, menor o igual al 1 %, o menor o igual al 0,04 %, basado en el peso total de la emulsion respectiva.
En realizaciones espedficas, el co-tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en acidos grasos de cadena larga, tales como acido palmftico, acido oleico o acido estearico, o las sales alcalinas de los mismos. El oleato y/o el acido oleico, particularmente el oleato de sodio, son co-tensioactivos particularmente adecuados.
En ciertas realizaciones donde el co-tensioactivo es oleato y/o acido oleico, el co-tensioactivo puede estar presente en una cantidad (% en peso) igual o mayor que 0,005 % en peso, igual o mayor que 0,01 % en peso o igual o mayor que 0,02 % en peso. De acuerdo con cualquiera de estas realizaciones, el co-tensioactivo puede estar presente en una cantidad (% en peso) menor o igual al 0,5 % en peso, menor o igual al 0,2 % en peso, menor o igual al 0,1 % en peso, o menor o igual al 0,05 % en peso. En realizaciones espedficas, el co-tensioactivo es oleato de sodio y esta presente en una cantidad de 0,03 % en peso (0,3 g/l). Las emulsiones descritas en la presente memoria pueden ser adecuadas para perfusion parenteral, como la perfusion intravenosa. En realizaciones espedficas, la concentracion de ciertos co-tensioactivos por lo tanto se mantiene a un mmimo para prevenir efectos secundarios como irritacion, inhibicion del citocromo P450, etc. En realizaciones espedficas, Pluronic F68 (poli(etilenglicol)-13-poli(propilenglicol co-propilenglicol) esta presente en una cantidad inferior al 0,7 % en peso, o inferior al 0,5 % en peso. En otras realizaciones espedficas, Solutol-HS (macrogol-15-hidroxiestearato) esta presente en una cantidad inferior a 1,2 % en peso o menos de 1 % en peso.
Debe entenderse que las cantidades (% en peso) dadas se basan en el peso total de la emulsion respectiva en la que esta presente el componente respectivo.
Los co-tensioactivos utilizados pueden diferir entre sf, dependiendo de la emulsion respectiva.
Las emulsiones de acuerdo con la invencion pueden comprender ademas un agente de tonicidad. Dichas composiciones pueden tener una osmolalidad en el intervalo de 200-1.000 mOsm/kg, preferiblemente de 220 a 800 mOsm/kg, especialmente de 250 a 600 mOsm/kg.
De acuerdo con realizaciones espedficas de la invencion, las emulsiones pueden ser isotonicas e isoosmoticas. Las emulsiones pueden tener una osmolalidad de 220-600 mOsm/kg, o 230-360 mOsm/kg.
Los agentes de tonicidad adecuados incluyen cloruro de potasio o sodio, trehalosa, sacarosa, sorbitol, glicerol, glucosa, xilitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, albumina, aminoacidos y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, se logra una osmolalidad de 270 a 330 mOsm/kg, como 280 a 300 mOsm/kg, con un agente que tambien aumenta la presion osmotica, como glicerol, dextrosa, lactosa, sorbitol o sacarosa.
En una realizacion, el agente de tonicidad es un poliol fisiologicamente tolerado, tal como glicerol, sorbitol o xilitol. En una realizacion espedfica, el agente de tonicidad es glicerol.
El agente de tonicidad puede estar presente en una cantidad que vana de 0,1 a 10 % en peso, preferiblemente de 0,5 a 8 % en peso, mas preferiblemente de 1 a 5 % en peso, basado en el peso total de la emulsion respectiva. El agente de tonicidad se usa generalmente en una cantidad que no tiene efectos biologicos adversos, pero es suficiente para proporcionar composiciones isoosmoticas y/o isotonicas. Cuando el agente osmotico es el glicerol, el glicerol puede estar presente en el rango de 2 a 5 % (% en peso), como de 2,1 % a 2,9 % (% en peso), incluyendo de 2,3 % a 2,7 %. En realizaciones espedficas, las emulsiones de la presente invencion comprenden glicerol al 2,5 % (25 g/l). En una realizacion adicional, el agente de tonicidad esta presente en una cantidad de 2,5 % en peso o mas, basado en el peso total de la emulsion respectiva.
En algunas realizaciones, las emulsiones de acuerdo con la presente invencion tienen un pH dentro del intervalo de pH 6,0 a pH 10,0, tal como pH 6,5 a pH 9,0, incluyendo de pH 7,5 a 8,5. El pH puede ajustarse mediante metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante el uso de una base apropiada que neutraliza la carga negativa en los acidos grasos, mediante el uso de un tampon apropiado, o una combinacion de los mismos. Una variedad de bases y tampones son adecuados para usar con las emulsiones de la presente invencion. Un experto en la materia apreciara que la adicion de tampon a las emulsiones afectara no solo al pH final, sino tambien a la fuerza ionica de las emulsiones. Los tampones de alta fuerza ionica pueden afectar negativamente al potencial zeta de las emulsiones y, por lo tanto, no son deseables.
En una realizacion preferida, la emulsion acuosa (A) y la emulsion acuosa (B) pueden tener valores de pH iguales o diferentes.
En una realizacion preferida, se usan hidroxido de sodio y acido clorddrico para ajustar el valor de pH de las emulsiones, respectivamente.
Para estabilizar adicionalmente las emulsiones de la invencion, es decir, la emulsion acuosa (A) y la emulsion acuosa (B), frente a procesos oxidativos, puede estar presente un antioxidante. En una realizacion preferida, las emulsiones comprenden adicionalmente un antioxidante, preferiblemente alfa-tocoferol.
Las emulsiones de acuerdo con la presente invencion comprenden opcionalmente uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables, tales como agentes acidificantes, alcalinizantes, aglutinantes, quelantes, complejantes o solubilizantes, antisepticos, conservantes (incluyendo antimicrobianos y antioxidantes), agentes suspensores, agentes estabilizantes, humectantes, agentes modificadores de la viscosidad, disolventes, crioprotectores, diluyentes, lubricantes y otros materiales biocompatibles o agentes terapeuticos. En ciertas realizaciones, tales aditivos ayudan a estabilizar adicionalmente las emulsiones o a hacer que las emulsiones de la presente invencion sean biocompatibles.
De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, los aditivos presentes en la emulsion acuosa (A) y la emulsion acuosa (B) pueden diferir en su estructura asf como en la cantidad presente en la emulsion respectiva. Se ha encontrado que se pueden lograr buenos resultados de diagnostico con emulsiones que tengan un tamano de gota de aceite en el rango nano. De acuerdo con un aspecto preferido de la invencion, las partfculas de la fase discontinua, es decir, la fase oleosa, tienen un diametro de partfcula promedio que vana preferiblemente de 1 a 500 nm, mas preferiblemente que vana de 50 a 450 nm y mas preferiblemente de 100 a 400 nm, medida a traves de espectroscopia de correlacion de fotones (PCS) a 25 °C.
VI) Estudios de imagen diagnosticos
Se ha observado que la administracion de una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, preferiblemente una emulsion de aceite en agua (A) de acuerdo con la presente invencion, antes de la administracion del agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado conduce a una saturacion del dgado. Esto, a su vez, mejora el contraste de las imagenes de los organos circundantes, especialmente el sistema cardiovascular, ya que la mayor parte del agente de contraste esta presente en el torrente sangumeo para unirse a los macrofagos que estan presentes en el tejido inflamado. Ademas, debido a la mayor cantidad de agente de contraste disponible en el torrente sangumeo, no solo se reduce significativamente el tiempo requerido para lograr una imagen satisfactoria del area inflamada, sino tambien la extension del proceso inflamatorio, p. ej., despues de un infarto ca^aco, se puede determinar con mucho mas detalle.
Preferiblemente, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la presente invencion es para usar como agente para mejorar el contraste para la deteccion diagnostica por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes, en particular cuando el proceso de obtencion de imagenes se basa en medir la resonancia magnetica nuclear del isotopo 19F del agente de contraste fluorado, preferiblemente un compuesto semifluorado.
La evaluacion de las medidas correspondientes y la conversion de las mismas en una imagen es conocida por el experto, como puede verse, por ejemplo, en:
Haacke M E, Brown W R, Thompson M R, Venkasetan R: Magnetic Resonance Imaging-Physical Principles and Sequence Design, Wiley, New York, 1999;
Yu J X, Kodibagkar V D, Cui W, Mason R P. 19F: a versatile reporter for non-invasive physiology and pharmacology using magnetic resonance; Curr Med Chem. 12: 819-48, 2005;
Wernick M N, Aarsvold J N Emission Tomography: The Fundamentals of PET and SPECT, Academic Press, London, 2004.
La formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y/o el compuesto fluorado de la invencion o la composicion que comprende el compuesto fluorado de la invencion es particularmente adecuada para detectar procesos inflamatorios. Por lo tanto, de acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, la formulacion acuosa (F) y/o el compuesto fluorado de la invencion o la composicion que comprende el compuesto fluorado estan destinados a la deteccion diagnostica, por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes, de procesos inflamatorios seleccionados del grupo que consiste en reacciones inflamatorias perifericas a infartos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular; inflamacion de organos, como miocarditis, encefalitis, meningitis; esclerosis multiple; inflamacion del tracto gastrointestinal, como la enfermedad de Crohn; inflamacion de los vasos, como la arteriosclerosis, en particular con placas vulnerables; deteccion de abscesos y tambien artritis, en el que el proceso de obtencion de imagenes se basa en la medicion de la resonancia magnetica nuclear de isotopo 19F
En una realizacion preferida adicional de la invencion, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y/o el compuesto fluorado de la invencion o la composicion que comprende el compuesto fluorado estan destinados a la deteccion diagnostica, basada en procedimientos de obtencion de imagenes no invasivos del sistema cardiovascular, que incluye el miocardio, las arterias y las venas; reacciones inflamatorias que ocurren en procesos patologicos como infarto de miocardio, miocarditis, aterosclerosis y trombosis que conducen a procesos inflamatorios y degenerativos de la vasculatura que se producen en neurologfa como un accidente cerebrovascular o un tumor; neumologfa como trombosis, inflamacion, sarcoidosis; gastroenterologfa como tumor, enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn; y reumatologfa, como las enfermedades autoinmunitarias de los vasos, como la arteritis de Takayasu.
Una realizacion adicional de la invencion se refiere a un metodo que comprende procedimientos para adquirir imagenes no invasivas de un paciente a quien, en una primera etapa, se administra una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y, en una etapa posterior, un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado.
Preferiblemente, la diferencia de tiempo entre la administracion de la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y la administracion del agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado se elige de una manera que permita la concentracion del agente de saturacion , por ejemplo, el aceite en una emulsion de aceite en agua (A), para alcanzar un nivel tal que la mayona de los macrofagos en el hngado esten bloqueados y el hngado este saturado. Como es obvio para el experto en la materia, la diferencia de tiempo depende de las propiedades biocineticas de la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, es decir, el metodo de transporte y la absorcion en el hngado. Por lo tanto, la diferencia de tiempo no debe ser demasiado corta ya que el agente de saturacion debe poder llegar a su destino. Por otro lado, el penodo de tiempo en el que se administra el agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado no debe ser demasiado largo para evitar la descomposicion del agente de saturacion por el hngado antes de que el agente de contraste fluorado se haya acumulado en el tejido inflamado.
Se prefiere una realizacion del metodo de la invencion en el que la diferencia de tiempo entre la primera etapa y la etapa subsiguiente sea de al menos 15 segundos, preferiblemente de al menos 30 segundos, especialmente de 1 minuto a 10 horas, por ejemplo de 5 minutos a 1 hora. Normalmente, el tiempo entre la primera administracion con la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y la segunda administracion con el agente de contraste fluorado o la composicion que comprende el agente de contraste fluorado debe ser suficiente para saturar los macrofagos del hngado, en particular en al menos aproximadamente 20 %, mas preferiblemente al menos aproximadamente 40 % o al menos aproximadamente 60 %, especialmente al menos aproximadamente 80 o al menos aproximadamente 90 % de los macrofagos del hngado debenan estar saturados. En particular, la saturacion del tngado debe ser tal que se pueda lograr una imagen clara y no ambigua de los organos circundantes, especialmente el sistema cardiovascular.
Se pueden emplear varios metodos de visualizacion, por ejemplo, la tecnica por resonancia magnetica (MRT), tomograffa computarizada (CT), imagen optica, ecograffa, tomograffa por emision de positrones (PET), tomograffa computarizada por emision de foton unico (SPECT) o tomograffa de coherencia optica (OCT). Preferiblemente el metodo de visualizacion es no invasivo.
De acuerdo con la invencion, el procedimiento de obtencion de imagenes no invasivo es un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica (RM).
En una realizacion preferida adicional del metodo de la invencion, el proceso de obtencion de imagenes se basa en la medicion de la resonancia magnetica nuclear del isotopo 19F o del isotopo 19F y del isotopo 1H.
La presencia de los isotopos 19F y/o 18F en los agentes de contraste fluorados permiten la ventaja de utilizar dispositivos conocidos en la tecnica anterior, a saber, espectroscopia por resonancia magnetica nuclear con isotopos 19F y/o el uso de espectroscopia de emision de positrones de isotopos 18F. Ademas, se puede tomar una imagen nativa, es decir, una imagen sin agente de contraste, del tejido inflamado, por ejemplo. midiendo la resonancia magnetica nuclear del isotopo 1H, incluso despues de que se haya administrado el agente de contraste fluorado, sin interferencia del agente de contraste fluorado, lo que lleva a un sistema de diagnostico mas eficiente en un peffodo de tiempo mas corto.
Mediante el uso de la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables de acuerdo con la invencion, se pueden detectar especialmente las siguientes condiciones patologicas:
1) Visualizacion de ganglios linfaticos y su agrandamiento patologico.
a) canceres que afectan directamente los ganglios linfaticos: enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin; b) metastasis tumorales, por ejemplo, de cancer de mama;
c) infecciones virales y bacterianas, por ejemplo, sffilis, tuberculosis;
2) Reacciones de inflamacion en la zona fronteriza de
a) infartos, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular;
b) tumores;
3) Inflamacion de los organos: miocarditis, encefalitis, meningitis (meninges cerebral y espinal);
4) esclerosis multiple;
5) inflamaciones del tracto gastrointestinal, por ejemplo, enfermedad de Crohn;
6) inflamacion de los vasos, por ejemplo, arteriosclerosis, especialmente las denominadas “placas vulnerables”; 7) deteccion de abscesos;
8) deteccion de artritis.
VII) Kit
El tratamiento de diagnostico de un paciente que padece afecciones inflamatorias debe ser un proceso suave que presente la menor tension posible para el paciente ya debilitado. Ademas de usar tecnicas de deteccion no invasivas y proporcionar agentes de contraste y composiciones de agentes de contraste que preferiblemente no causen efectos secundarios negativos, otro aspecto de un tratamiento respetuoso para el paciente es el tiempo que se necesita para los procedimientos de diagnostico. El diagnostico debe alcanzarse lo mas rapido posible para minimizar tanto la tension psicologica como la fisiologica. Preferiblemente, debe evitarse la tediosa mezcla de los componentes, por un lado, para ahorrar tiempo y, por otro lado, para evitar peligros potenciales tanto para el paciente como para el personal que pueden ser causados por un manejo falso de los componentes.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invencion es un kit que comprende
a) un envase que comprende una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables que se puede administrar por via parenteral como se define anteriormente y
b) un envase que comprende un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado detectable por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica como se define anteriormente.
El material del envase es preferiblemente inerte y no reacciona con el contenido. Ademas, se prefiere un material que protege adicionalmente el contenido de los envases contra la exposicion que puede dar como resultado la descomposicion de los contenidos, por ejemplo, calor y/o luz. Preferiblemente, el material se selecciona del grupo que consiste en vidrio y polfmeros organicos y mezclas de los mismos. Los poKmeros organicos preferidos son polietileno y/o polipropileno.
Preferiblemente, el envase puede sellarse para evitar la contaminacion del contenido, por ejemplo, por bacterias. En una realizacion preferida del kit, los envases estan dispuestos de tal manera que se evita la mezcla involuntaria de los contenidos.
En una realizacion preferida, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables es una emulsion acuosa de aceite en agua (A) como se describe anteriormente.
Mas preferida es una realizacion, en la que la formulacion acuosa (F) es una emulsion de aceite en agua (A) y el agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado es una emulsion (B). Por lo tanto, en una realizacion preferida, el kit comprende
a) un envase que comprende emulsion acuosa (A) y
b) un envase que comprende emulsion acuosa (B).
Preferiblemente, el kit consiste en un envase que se divide en dos compartimentos que estan, por ejemplo, separados por una capa de vidrio o polfmero organico. Preferiblemente, un envase comprende la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y el otro envase comprende el agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado.
En una realizacion preferida alternativa, el kit consiste en dos envases que estan separados o los envases pueden separarse sin romperse para permitir el almacenamiento separado de los envases que se ajusta a los requisitos del contenido.
Una realizacion preferida es un kit de acuerdo con la invencion para su uso en la deteccion diagnostica de procesos inflamatorios.
Un objeto adicional de la presente invencion es un kit de diagnostico que comprende
a) un envase que comprende una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables que es administrable por via parenteral y
b) un envase que comprende un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado detectable por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica.
En una realizacion preferida, la formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables comprendida en el kit de diagnostico de acuerdo con la invencion es una emulsion de aceite en agua (A), como se describe en la invencion. El agente de contraste fluorado o la composicion que comprende un agente de contraste fluorado es preferiblemente una emulsion (B) como se describe en la invencion. Preferiblemente, el kit de diagnostico de acuerdo con la invencion se usa en la visualizacion de diagnostico de procesos inflamatorios.
[0136] A continuacion, la invencion se ilustra adicionalmente a modo de ejemplos.
El animal de ensayo, una rata, se anestesio con una mezcla de Domitor® y Dormicum®V 5 g/5 ml. Domitor® pertenece a la clase de agonistas adrenergicos alfa-2 y esta disponible en Pfizer. Dormicum®V 5 g/5 ml pertenece a la clase de las benzodiazepinas y esta disponible en Roche Pharma AG. Despues de que la rata fue narcotizada, se coloco un cateter venoso de larga estancia en la vena de la cola de la rata. Se administraron 2 ml de emulsion acuosa (A) a traves del cateter venoso. El contenido de la emulsion acuosa (A) se muestra en la Tabla 1. Despues de seis minutos, se inyectaron 1,5 ml de una emulsion acuosa (B) como agente de contraste, cuya composicion se refleja en la Tabla 2. Luego se tomaron imagenes del animal de ensayo utilizando la tecnica por resonancia magnetica.
Tabla 1: Emulsion aceite en a ua A
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0002
1 = LCT = triglicerido de cadena larga
2 = Lipoid E 80, de Lipoid GmbH, Alemania
Tabla 2: Emulsion acuosa B ue contiene el a ente de contraste fluorado
Figure imgf000015_0001
3 Fosfolfpido de Lipoid GmbH, Alemania (fosfolfpido de soja con 14 a 25 % en peso de glicolfpido).
El MCT utilizado en la Tabla 1 y la Tabla 2 tiene una composicion de acidos grasos como se muestra en la Tabla 3, en la que el % en peso se basa en la cantidad total de acido graso.
Tabla 3: Composiciones MCT adecuadas
Figure imgf000015_0003
Con el fin de comprobar si las emulsiones de acuerdo con la invencion pueden visualizarse in vivo mediante RMN y detectarse en el tejido diana, primero se realizaron examenes farmacocineticos.
La Figura 1 muestra las reconstrucciones de las senales de imagenes por resonancia magnetica en el torax de una rata. La obtencion se realizo despues de administrar una emulsion acuosa (B) (como se describe en la Tabla 2). Se muestra la acumulacion de la emulsion en la acumulacion de sangre del corazon (el tejido objetivo). Reconstrucciones 3D a modo de ejemplo de secuencias anatomicas en TSE T2 y de 19F coloreadas se han fusionado en un unico conjunto de datos (imagen A). La imagen B muestra el mismo conjunto de datos en el que el hngado se ha eliminado mediante procesamiento posterior. En la fila de abajo, se muestra una vista diferente del conjunto de datos 3D fusionado (imagen C) y una vista ampliada del corazon (imagen D).
Por lo tanto, se puede mostrar que el agente de contraste descrito en la invencion se puede visualizar in vivo en el miocardio. Ademas, se examino la representacion de un infarto en resonancia magnetica. Los resultados se muestran en la siguiente Figura 2.
La Figura 2 muestra: (Imagen A) Torax de rata en seccion transversal en el area del miocardio in vivo en una imagen de MRI ponderada en T2 (1,5 Tesla, Philips), que se superpone con la imagen de 19F coloreada (1H/19F), con la misma geometna 24 h despues de la aplicacion de la emulsion acuosa (B) que comprende el agente de contraste fluorado de acuerdo con la Tabla 2. (Imagen B) El miocardio como detalle de la imagen de 1H/19F coloreada, que muestra el enriquecimiento del agente de contraste fluorado en el area del infarto de miocardio y del sitio de adhesion entre el pericardio y las costillas causado por la cirugfa. (Imagen C) Registro in situ del corazon de rata, que muestra una inflamacion fuertemente pronunciada del pericardio (contorno gris) al lado del area infartada.
Por lo tanto, se pudo demostrar que el agente de contraste fluorado se enriquece en el area infartada.
La Figura 3 ilustra el proceso de aplicacion de una emulsion acuosa (A) de acuerdo con la invencion, asf como un ejemplo comparativo. Se administraron 2 ml de emulsion acuosa (A) como se describe en la Tabla 1 a un animal de prueba 1 en un momento to. En el mismo tiempo (to) se administraron 2 ml de una solucion de cloruro de sodio a un animal de prueba 2, utilizado como ejemplo comparativo. Despues de 6 minutos (t-i ) ambos animales de ensayo recibieron 1,5 ml de emulsion acuosa (B) como se describe en la Tabla 2. Despues de 20 minutos (t2) ambos animales de prueba fueron sometidos a un proceso de RM.
La Figura 4 muestra reconstrucciones 3D a modo de ejemplo de las imagenes de RM anatomicas ponderadas en T2 que se superponen con una imagen de 19F coloreada en la que el hngado esta rodeado de blanco. Como puede verse claramente en comparacion con la imagen (A) y la imagen (B), la acumulacion del agente de contraste en el hngado del animal de prueba 1 se reduce significativamente (imagen (A)). Por lo tanto, se podna demostrar que la farmacocinetica de la emulsion (B) se puede modificar mediante la administracion previa de la emulsion acuosa (A) de tal manera que se acumule menos agente de contraste en el hngado y el bazo del animal de prueba.
La Figura 5 muestra imagenes de fluorescencia in situ de dos animales de ensayo que se trataron de acuerdo con el procedimiento de administracion anterior. Ambos animales recibieron 2 ml de emulsion (B) como se describe en la Tabla 2, que ademas contema un tinte fluorescente. El animal 1 tambien recibio una emulsion acuosa (A) antes de la administracion del agente de contraste, mientras que el animal de prueba 2 solo recibio una inyeccion de cloruro de sodio. Como puede verse claramente, la intensidad de la senal fluorescente en el animal 1 (imagen A) se reduce significativamente en comparacion con el animal 2 (imagen B). Por lo tanto, se demuestra que una saturacion previa del hngado como se describe en la presente invencion dificulta significativamente la acumulacion del agente de contraste fluorado en el hngado, dejando asf mas del agente de contraste disponible para los macrofagos relevantes para la visualizacion de tejido inflamado. Con el fin de ilustrar mejor las diferentes cantidades de agente de contraste en el hngado de los dos animales, se extrajeron ambos hfgados y se tomaron imagenes ex vivo. La intensidad de fluorescencia, codificada en colores falsos, se muestra en la figura 6.
El hngado que se muestra en el lado izquierdo de la figura 6 se escindio del animal de ensayo 1 cuyas celulas fagodticas del hngado estaban pre-saturadas mediante la administracion de una emulsion acuosa (A). Como puede verse, la intensidad de la senal de fluorescencia es bastante baja en comparacion con el hngado en el lado derecho que se tomo del animal de prueba 2 que no se inyecto con una emulsion acuosa (A). La concentracion del agente de contraste es mucho mayor, como lo revela la mayor intensidad de la senal fluorescente.
Ademas, se ha probado la estabilidad de la composicion que comprende un agente de contraste fluorado como se describe en la invencion, es decir, como una emulsion. Las emulsiones probadas se muestran en la Tabla 4, asf como un ejemplo comparativo. Las cantidades dadas se refieren al % en peso, basado en el peso total de la emulsion.
Tabla 4:
Figure imgf000016_0002
1) Perfluorohexiloctano de Novaliq, Alemania
2) Trigliceridos de cadena media (acido graso C850 - 80 % en peso; acido graso C1020 - 50 % en peso)
3) Fosfolfpido de huevo de Lipoid GmbH, Alemania
Los resultados de las pruebas de estabilidad se muestran en la Tabla 5. El diametro promedio de las partfculas (ZPromedio) y el mdice de polidispersidad (I.P.) se determinaron mediante espectroscopia de correlacion de fotones (PCS).
Tabla 5: Datos de estabilidad de almacenamiento de las emulsiones de acuerdo con los ejemplos 1 a 3 de la Tabla
4.
Figure imgf000016_0001
La Figura 7 muestra los datos de las pruebas de estabilidad de almacenamiento reflejados en la Tabla 5, asf como los datos relativos al ejemplo comparativo dado.
La Figura 7A muestra el crecimiento de las partfculas de las emulsiones de acuerdo con los ejemplos 1 a 3, asf como el ejemplo comparativo dado en la Tabla 4. La medicion de los crecimientos de partfculas comenzo inmediatamente despues de la fabricacion de la emulsion.
La Figura 7A muestra ademas que el diametro promedio de las partfculas de las gotitas de aceite en 28 dfas aumenta en aproximadamente un 11 % para el ejemplo 1, en aproximadamente un 15 % para el ejemplo 2 en aproximadamente un 17 % para el ejemplo 3 y en aproximadamente un 23 % para el ejemplo comparativo. Cuanto mayor sea la concentracion del compuesto semifluorado, mayor sera el aumento en el crecimiento de las partfculas. La Fig. 7B muestra la dependencia del aumento del crecimiento de las partfculas en la concentracion del compuesto semifluorado F6H8.
La Tabla 5A refleja los datos que se muestran en las Figuras 7, 7A y 7B. Las pruebas de almacenamiento se han realizado a 20 °C.
Tabla 5A
Figure imgf000017_0001
Se ha observado que se puede lograr un equilibrio optimizado entre una alta concentracion del compuesto semifluorado (que es necesario para lograr un buen contraste en la medicion de MR) y una emulsion estable al almacenamiento si la densidad de las gotitas de aceite (MCT y compuesto semifluorado) es aproximadamente la misma que la densidad de la fase acuosa. Adaptando la densidad de la fase oleosa a la densidad de la fase acuosa, se pueden reducir los fenomenos de coalescencia de las gotitas, asf como los fenomenos de sedimentacion, que desestabilizan la emulsion.
La Figura 7C muestra los resultados de la medicion de densidad de diferentes mezclas de MCT y F6H8.
A aproximadamente 38,5 % en peso de F6H8 y aproximadamente 61,5 % en peso de MCT, (peso basado en el peso total de la fase oleosa), la densidad de la mezcla de aceite corresponde a la densidad de la fase acuosa.
Ejemplos 1A-8A, 9A y 10-12
El bromuro de perfluoroctilo (PFOB) es un agente de contraste conocido para la espectroscopia por resonancia magnetica. Se ha observado que el PFOB no se puede disolver en MCT. Por lo tanto, se han preparado emulsiones en las que el PFOB se estabiliza con bromuro de perfluorodecilo (PFDB) que se puede disolver en PFOB.
La Tabla 6 y la Tabla 7 muestran las composiciones de emulsion de aceite en agua de los ejemplos 1A-8A, 9A y 10­ 12, y la tabla 8 muestra los datos de estabilidad de almacenamiento respectivos a 20 °C. Las cantidades referidas en las Tablas 4 y 5 son % en peso (% en peso) basado en el peso total de la emulsion.
T l : E ml 1A 4A
Figure imgf000018_0002
1) Bromuro de perfluoroctilo de ABCR GmbH & Co. KG, Alemania
2) Bromuro de perfluorodecilo de ABCR GmbH & Co. KG, Alemania
3) Fosfolfpido de huevo de Lipoid GmbH, Alemania
T l 7: E ml A A
Figure imgf000018_0003
1) Bromuro de perfluoroctilo
2) Bromuro de perfluorodecilo
3) Fosfolfpido de Lipoid GmbH, Alemania
T l : E ml A 1 12
Figure imgf000018_0004
1) Bromuro de perfluoroctilo de ABCR GmbH & Co. KG, Alemania
2) Bromuro de perfluorodecilo de ABCR GmbH & Co. KG, Alemania
3) Fosfolfpido de soja de Lipoid GmbH, Alemania
Tabla 9: D ili lm nmi n l mli n r n l ml 1A a 12A
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
La Figura 8 muestra los datos para las pruebas de estabilidad de almacenamiento reflejados en la Tabla 9. En la parte izquierda de la Figura 8 se representan los datos para las emulsiones de acuerdo con los ejemplos 1A a 4A y en la parte derecha los datos para las emulsiones de acuerdo con los ejemplos 5A a 8A.
Prueba con diferentes emulsionantes.
Se ha observado sorprendentemente que las emulsiones de la presente invencion pueden estabilizarse adicionalmente mediante la seleccion del emulsionante.
El emulsionante Lipoid S PC-3 se considera menos adecuado (Fig. 8) y no se ha probado mas para las emulsiones de la invencion.
La tabla 10 muestra las emulsiones de la presente invencion de acuerdo con los ejemplos 4 y 5.
T l 1 : Em l i n i n r n l m l 4 ^5
Figure imgf000019_0002
1) Perfluorhexiloctano de Novaliq, Alemania
2) Trigliceridos de cadena media (acido graso Ca 50 - 80 % en peso; acido graso C1020 - 50 % en peso)
3) Fosfolfpido de huevo de Lipoid GmbH, Alemania
4) Fosfolfpido de Lipoid GmbH, Alemania (fosfolfpido de soja con 14 a 25% en peso de glicolfpido)
Las emulsiones de acuerdo con el ejemplo 4 y el ejemplo 5 se analizan adicionalmente si las condiciones de esterilizacion afectan a la estabilidad de las emulsiones. Las emulsiones se esterilizaron en un autoclave giratorio y se compararon con las emulsiones no esterilizadas (condicion de esterilizacion: calentamiento a 121 °C durante l5 min a 2 bar).
La Tabla 11 muestra los datos de estabilidad de las emulsiones de acuerdo con los ejemplos 4 y 5 sin esterilizacion y despues de la esterilizacion.
Tabla 11: Datos de estabilidad de almacenamiento para los ejemplos 4 y 5 de la invencion en condiciones esterilizadas y no esterilizadas
Figure imgf000020_0001
La Figura 9 muestra los datos para las pruebas de estabilidad de almacenamiento reflejados en la Tabla 11. En la parte izquierda de la Figura 9, se muestran los datos para las emulsiones de acuerdo con el ejemplo 4 y en la parte derecha los datos para las emulsiones de acuerdo con el ejemplo 5.
La Figura 9 y la Tabla 11 muestran que la emulsion de acuerdo con el ejemplo 5 es mas estable que la emulsion del ejemplo 4. La emulsion de acuerdo con el ejemplo 5 tambien es mas estable despues de que la emulsion se haya esterilizado en un autoclave giratorio.
Ademas, las emulsiones de los ejemplos 4 y 5 se almacenaron durante 168 dfas a 40 °C.
La Fig. 9A muestra los resultados de la prueba de 3 muestras de la emulsion de acuerdo con el ejemplo 4.
La figura 10 muestra los resultados de la prueba de 3 muestras de la emulsion de acuerdo con el ejemplo 5. Sorprendentemente, se encontro que la emulsion del ejemplo 5, incluso a una temperatura de almacenamiento de 40 °C, no cambio significativamente la estabilidad ffsica (figura 10).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, para su uso en la deteccion diagnostica por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica, en el que, antes de la administracion de un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado, la formulacion acuosa (F) se administra por separado por via parenteral.
2. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la formulacion acuosa (F) es una emulsion acuosa (A), preferiblemente una emulsion de aceite en agua, que se administra en una primera etapa y en una posterior etapa se administra un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado.
3. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que la emulsion (A) acuosa comprende uno o mas aceites seleccionados del grupo que consiste en aceite de almendra, aceite de babasu, aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja, aceite de canola, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de colza, aceite de cartamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de sesamo, trigliceridos de cadena media (MCT), trigliceridos de cadena larga (LCT) y aceite de pescado.
4. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 2 y 3, en la que la emulsion acuosa (A) comprende un aceite en una cantidad que vana de 5 a 40 % en peso, preferiblemente de 8 a 30 % en peso, basado en el peso total de la emulsion acuosa (A).
5. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente de contraste fluorado se selecciona del grupo que consiste en compuestos de carbono parcialmente fluorados, compuestos de carbono perfluorados, alcanos fluorados lineales, dclicos o polidclicos, bis(perfluoroalquil)alquenos, perfluoroeteres, perfluoroaminas, bromuro de perfluoroalquilo, cloruro de perfluoroalquilo.
6. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones precedentes, en la que la composicion que comprende un agente de contraste fluorado es una emulsion acuosa (B) que comprende
a) un compuesto semifluorado de formula I:
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)
en el que x es un numero entero que vana de 1 a 8 e y es un numero entero que vana de 2 a 10,
b) un triglicerido de cadena media (MCT) que es miscible con el compuesto semifluorado a 20 °C y
c) un emulsionante.
7. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones precedentes para su uso en la deteccion diagnostica de procesos inflamatorios por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes.
8. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones precedentes para su uso en la deteccion diagnostica de procesos inflamatorios por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes en la que la formulacion (F) es una emulsion de aceite en agua (A) que comprende
i) de 5 a 40 % en peso de un aceite seleccionado de trigliceridos,
ii) de 0,5 a 5 % en peso de un emulsionante, preferiblemente un fosfolfpido,
iii) opcionalmente de 0,1 a 5 % en peso de un agente de tonicidad, y
iv) de 55 a 93 % en peso de agua, en el que el % en peso se basa en el peso total de la emulsion de aceite en agua (A), que se administra en una primera etapa y en una etapa posterior, se administra una composicion que comprende un agente de contraste fluorado, en forma de una emulsion acuosa (B) que comprende
i) de 1 a 20 % en peso de un compuesto semifluorado de formula I:
CF3-(CF2)x-(CH2)y-CH3 (I)
en la que x es un numero entero que vana de 1 a 8 e y es un numero entero que vana de 2 a 10, ii) de 1 a 20 % en peso de un triglicerido que es miscible con el compuesto semifluorado a 20 °C y iii) de 0,1 a 5 % en peso de un emulsionante, en el que el % en peso se basa en el peso total de la emulsion acuosa (B).
9. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones anteriores para la deteccion diagnostica, mediante un procedimiento de obtencion de imagenes, de procesos inflamatorios seleccionados del grupo que consiste en reacciones inflamatorias perifericas a infartos como el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular; inflamacion de organos, como miocarditis, encefalitis, meningitis; esclerosis multiple; inflamacion del tracto gastrointestinal, como la enfermedad de Crohn; inflamacion de los vasos, como la arteriosclerosis, en particular con placas vulnerables; deteccion de abscesos y tambien artritis, en el que el proceso de obtencion de imagenes se basa en la medicion por resonancia magnetica nuclear del isotopo 19F
10. Formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables para su uso de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones anteriores para la deteccion diagnostica, basada en procedimientos de obtencion de imagenes no invasivos del sistema cardiovascular, incluyendo el miocardio, arterias y venas; reacciones inflamatorias que ocurren en procesos patologicos como infarto de miocardio, miocarditis, aterosclerosis y trombosis que conducen a procesos inflamatorios y degenerativos de la vasculatura que se producen en neurologfa como un accidente cerebrovascular o un tumor; neumologfa como trombosis, inflamacion, sarcoidosis; gastroenterologfa como tumor, enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn; y reumatologfa, como las enfermedades autoinmunitarias de los vasos, como la arteritis de Takayasu.
11. Metodo que comprende adquirir procedimientos de obtencion de imagenes no invasivos en un paciente al que, en una primera etapa, se administra parenteralmente una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables y, en una etapa posterior, se administra un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado y en el que dicho procedimiento de obtencion de imagenes es un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica.
12. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la diferencia de tiempo entre la primera etapa y la etapa posterior es de al menos 15 segundos, preferiblemente de al menos 30 segundos, especialmente en el intervalo de 1 minuto a 10 horas, por ejemplo de 5 minutos a 1 hora.
13. Kit que comprende
a) un envase que comprende una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, que se puede administrar por via parenteral y
b) un envase que comprende un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado detectable por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica.
14. Kit de diagnostico que comprende
a) un envase que comprende una formulacion acuosa (F) que contiene componentes fagocitables, que se puede administrar por via parenteral y
b) un envase que comprende un agente de contraste fluorado o una composicion que comprende un agente de contraste fluorado detectable por medio de un procedimiento de obtencion de imagenes por resonancia magnetica.
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