JP2865172B2 - 経皮のリンパ管造影 - Google Patents

経皮のリンパ管造影

Info

Publication number
JP2865172B2
JP2865172B2 JP2509813A JP50981390A JP2865172B2 JP 2865172 B2 JP2865172 B2 JP 2865172B2 JP 2509813 A JP2509813 A JP 2509813A JP 50981390 A JP50981390 A JP 50981390A JP 2865172 B2 JP2865172 B2 JP 2865172B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
contrast agent
particles
nanometers
fluorocarbon
lymph nodes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2509813A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04506078A (ja
Inventor
ウルフ，ジェラルド・エル
ロング，デイビッド・エム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ARAIANSU PHARM CORP
Original Assignee
ARAIANSU PHARM CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ARAIANSU PHARM CORP filed Critical ARAIANSU PHARM CORP
Publication of JPH04506078A publication Critical patent/JPH04506078A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2865172B2 publication Critical patent/JP2865172B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
    • A61K49/0471—Perflubron, i.e. perfluoroctylbromide, C8F17Br emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A61K49/128—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG comprising multiple complex or complex-forming groups, being either part of the linear polymeric backbone or being pending groups covalently linked to the linear polymeric backbone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1878—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating
    • A61K49/1881—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating wherein the coating consists of chelates, i.e. chelating group complexing a (super)(para)magnetic ion, bound to the surface
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明は人間を含む哺乳類のリンパ節を造影するた
めの方法および組成物に関する。
局所または遠隔のリンパ節への癌の広がりは予後およ
び治療を変化させる。したがって、一患者で癌の段階を
正しく決定するには癌に始まるリンパ鎖に沿うリンパ節
の評価が必要である。リンパ節の造影はここではリンパ
造影管と呼ばれ、効果的なリンパ管造影は節が確実に識
別され、そのサイズが測定されかつ節内解剖学的構造ま
たは機能が示されることを要求する。（ここに開示され
る特定の技術はまた「リンパ節造影」とも適切に呼ばれ
得る。）リンパ系への造影剤の直接注入なしでの造影は
間接リンパ管造影と呼ばれる。
リンパ節に宿って成長する癌細胞は節拡大によって、
変化したふるい分け機能によってまたは変化した食作用
によって識別され得る。正常なリンパ節は１から15mmの
サイズの範囲にあり、かつ過栄養または過形成によって
拡大されることが可能である。癌評価のための基準とし
てのサイズは、節が非常に大きくなければかつ患者が癌
であることを知らなければ小さい。造影装置の中にはリ
ンパ節のサイズを見るための適当な空間解像度を有する
ものもあるが、リンパ節と類似の形状を持つ他の生物的
構造とを確実に区別するための組織識別に欠けている。
これらの造影様式はＸ線、コンピュータ断層撮影、磁気
共鳴造影及び超音波を含む。ラジオアイソトープ造影は
要求される空間解像度を有しない。
いずれの現在の造影方法体系も造影剤なしでは節内構
造を識別することは可能ではない。体内の非常に僅かな
数のリンパ管、通常は下肢のリンパ管は外科的処置で分
離するに足る十分な大きさがあり、これらのリンパ管は
そのリンパ節に運ばれる造影剤を注射されることが可能
である。したがって、リンパ節を造影するための今日の
従来技術は造影剤のリンパ管への直接注入を利用する。
リンパ管造影として知られるこの処置において、放射線
専門医は大きなリンパ管に直接カニューレを挿入し、一
般的には注射されたリンパ管のドレインであるリンパ節
の洞様毛細血管を不透明化する油性のヨウ化剤である造
影剤を注射する。残念ながら、リンパ管造影は限られた
用途でしか用いられず、一般に満足な結果を与えない。
このプロセスはリンパ管の外科的露出および識別を要求
する。これは技術的に困難であるが、足のリンパ管のた
めに確立された処置方法である。注射および処置時間は
２ないし３時間で、撮影は普通24時間後に行なわれる。
さらに、注射された溶液はごく僅かの足、骨盤および腹
部の節しか造影しない傾向にある。胸部あるいは頚部の
いずれかのリンパ節の造影を得ることは、肺癌および乳
癌の評価および治療の際にこれらの節を造影することが
非常に重要であるにもかかわらず、一般的ではない。リ
ンパ管造影において、造影剤は洞様毛細血管内の流体性
力学的力によって取り除くことができない粘着性の閉塞
を取り出すことによってリンパ節洞の中に宿るようであ
る。もしリンパ節が初めに癌細胞によって完全に閉塞さ
れるかまたは部分的閉塞が側副の管を作り出していれ
ば、異常な節は可視化されずつ色素は呼吸の気体交換に
対する副作用で肺を塞栓するであろう血流に結果として
到達し得る。リンパ管造影の主要な欠点は費用がかか
り、技術を要求しかつ反復可能性を制限する上にさらに
何らかの病的状態をもたらす直接切開が要求されるとい
う事実を含む。さらに、リンパ管ドレナージ床およびそ
の関連リンパ節の大多数は接近が困難であり、それらの
中に乳房、精巣、前立腺、頚、子宮、腎臓、肝臓、腸お
よび肺などの癌の一般的な目標物がある。
手術を含む長びく処置に伴う危険に加えて、処置で使
用される造影剤に特に関連するリンパ管造影に伴う他の
危険性がある。もし選ばれた造影剤が水溶性であるかま
たは非常に小さい粒子サイズを有すれば、それはリンパ
管から拡散してあまりに容易にリンパ節を通過し得る。
現在Ｘ線リンパ間造影はリンパ系への直接注射のために
乳化されたけし種子油脂肪酸のエチルエステルのヨウ化
オイルをりようする。この物質は大きな粒子サイズを有
し、粘性が高く、ぎりぎりの毒性を有し、かつリンパ節
を塞栓する。検出されない直接リンパ管静脈接続がある
場合には、けし種子油脂肪酸のエチルエステルのヨウ化
オイルは体循環に指向され、痛みを伴いかつ潜在的に致
死の結果となり得るであろう。
ヨウ素製剤を使った間接リンパ管造影は通常は不可能
であることが明らかにされており（ミュッツエル（Mutz
el）米国特許第4,367,216号：ハウエイ（Hoey）、米国
特許第4,225,725;フェルダー（Felder）、他、スイス特
許第615,344号）、かつヨウ素乳剤もまた毒性がある
（ミュッツェル）。他方、日本特許公告42−25413は腹
腔内注射で成功したヨウ化された植物脂肪油の開発をク
レームした。そのクレームを実証するための詳細は与え
られていないし、何の毒性データも間接リンパ管造影の
為に与えられずかつ1965年９月28日の出願日以来他の肯
定的な実験についての何の報告もない。スイス特許615,
344は1000−5000nmの粒子サイズを持つ結晶ヨウ素製剤
を開示する。それらは胸骨下のリンパ管およびリンパ節
は腹腔内注射後規則正しく可視化できることをクレーム
とする。これは成功に関してもこの注射経路からクレー
ムされた特定の節に関しても疑わしい、その理由は特に
腹膜腔からの胸骨から下方向へのリンパの流れはないか
らである。
他のヨウ粗を含む乳剤がリンパ管造影のために提案さ
れてきたが、その目的のために採用はされなかった。た
とえばスイス特許第615,344号および日本特許出願公告
第42−25413号を見られたい。毒性問題は一主要関心事
である。また1000ナノメートルおよびそれ以上の粒子サ
イズは間接リンパ管造影には適さない（腹腔内注射の可
能性を除く）。腹膜は大きな表面および大抵の薬の容易
な吸収を提供する。腹膜のリンパ管はより透水性であ
り、特に取込みが呼吸運動によって容易にされる横隔膜
のリンパ管はそうである。残念ながら、この経路で接近
可能なリンパ節はほとんどなく、臨床的な興味は小さ
い。さらに、血管空間への直接接近は胸部管によって容
易にされるので、腹腔内経路はリンパ管造影剤の毒性は
特別の制限を設ける。
多くの研究者達はリンパ管造影のための造影剤として
放射標識された物質を使って実験を行なった。放射性に
標識した造影剤の開発に関しては比較的豊富な文献があ
る。研究によればリンパ管への取込みおよび血管からの
排除には約40nmの粒子が最適である（たとえばベルグキ
スト（Bergquist）、他の「間隙性リンパシンチグラフ
ィ造影剤の粒子サイズ決めおよび生物動力学（Particle
sizing and biokinetics of interstitial lymphoscin
tigraphic agents）」、Sem.Nucl.Med 13:頁９−19,198
3年を見られたい。）これらの以前の研究者達はまた動
物モデル、薬物動力学およびさらに人間の研究について
のよい情報も提供してきた。（エイゲ（Ege）、G.N.の
「乳癌の治療におけるリンパシンチグラフィ法および応
用（Lymphoscintigraphy−techniques and application
s in the management of breast carcinoma）」、Sem.N
ucl.Med 13:頁26−41,1983年をもまたみられたい）。残
念ながら、リンパ節に取込まれた放射性アイソトープは
僅かな空間解像度を与え、かつ節のサイズまたは節内構
造についての詳細を決定することを非常に困難にする。
Au198およびGa67はそれぞれリンパ節および腫瘍に対
する何らかの結合力を有する。（たとえば、リンパ管造
影：リンパ管造影法、コンピュータ断層撮影法およびシ
ンチグラフィ、第２版、M.クローズ（Close）およびS.
ウォリス（Wallis）、編集、ウイリアムズ・アンド・ウ
イルキンズ社（Williams and Wilkins Co.）、バルチモ
ア（Baltimore）、1985年を見られたい）。前者は造影
するにはあまりにエネルギをもちすぎ、かつ局所的な組
織損傷を引起こす。後者は興味深いが、静脈内の用途に
のみ使用可能であり、かつリンパ節のステージングには
適さない。最近、蛋白質特異的試薬が治療目的のために
提案された。（たとえばウエインステイン（Weinstei
n）、他の「移転の診断および治療に向けてのリンパ管
における単一クローン性抗体（Monoclonal antibodies
in the lympnatics:toward the diagnosis and therapy
of metastases）」、Science 218:頁1334−1337,1982
年を見られたい）。しかしながら、当座はアイソトープ
造影装置の空間解像度はリンパ節内に標識された材料を
選択的に配分して利用するのを排除する。
一般に、アルブミンのように溶性でかつ比較的小さな
分子（＜5nM）は間質空間からリンパよりも血液に吸収
されるかまたは、それらはリンパ節によって十分保持さ
れないので、節内構造を造影するために効果がない。
我々はより大きい分子を粒子であると考え、１ミクロ
ンまでの粒子はコロイドと呼ばれる一方で、１ミクロン
以上では粒子は懸濁物と呼ばれる。小集塊のアルブミン
は前者のカテゴリーである一方で、大集塊のアルブミン
は後者である。放射標識されたコロイドは、現在のカメ
ラの低い空間解像度にもかかわらず、間接リンパ管造影
にとって非常に利益がある。しかしながら、候補造影剤
のサイズを測定するための方法は十分なものではない。
ベルグキスト他（Sen.Nucl.Med.1983;13:9）は放射性コ
ロイド粒子サイズを測定するための９種類の技術を列挙
した。いずれもが完全に満足のいくものではないし、多
くのコロイド調整物はまた広い範囲の粒子サイズを有す
る。特定の調整における二項分布は平均サイズを測定す
る方法を無効にするであろう。大半の調整物は完全な分
布またはヒストグラムによってよりよく特徴づけられ
る。
もし粒子が固ければ、サイズ決めはより容易である。
しかしもし粒子が変形可能であれば、サイズ決めはより
困難である。大半の方法はサイズを生体外で測定する
が、サイズは生体内で増加または減少し得る（ベルグキ
スト）。コロイド粒子は通常は投与の前に安定剤で被覆
され、かつ性体内でまた被覆（オプソニン作用）され
る。効果的な粒子サイズは被覆と芯とを含むので、これ
は測定を複雑にする。造影用途のために、活性造影剤は
通常は芯物質に限定される。
粒子はリンパ管内皮細胞の間のギャップを通してまた
は細胞間エンドーエキソサイトーシスによって間質から
リンパ管に侵入する。ギャップは生理学的または病理学
的条件で内径が変化する。粒子のギャップへの侵入はい
きあたりばったりの出来事であると考えられ、かつギャ
ップのサイズより小さいサイズにある粒子サイズにあま
り関連しないはずである。平均的に、より小さい粒子
（10−50nM）はより大きい粒子より多く侵入しそうであ
る。しかしながら、大きい粒子は通常より多くの造影可
能な物質を運び、かつ造影強度を変える際に一粒子につ
いてより効果的である。したがって、特定の製剤に対す
る造影効果を予測することは複雑である。粒子が1000nM
に近づくと、それらのリンパ管への取込みは非常に少な
いので、それらは効果がなくなる。間質空間における非
常に大きな粒子は食細胞によって運び去られるかまたは
局所的プロセスによってサイズを低減されなければなら
ない。
一旦粒子がリンパ管空間に到達すると、たとえそれら
が２、3000ナノメートルもの大きさがあるとしても、機
能的リンパ節はそれらを非常に効果的に除去することが
可能である。このプロセスは粒子被覆、粘着および食作
用を要求する。リンパ節の癌沈積物はリンパ節洞様毛細
血管を破壊し、かつ癌細胞はほとんどまたは全く食作用
能力を有しない。これら双方の理由のために、癌性領域
は粒子をあまり蓄積しない。
事実上すべての粒子−そのリストは長くかつ様々なも
のであるが−はそれらが運ばれるリンパから節の正常な
部分を選択的に目標とする。「病気の食細胞」のリンパ
節内で分離している粒子への影響は未知であるが、過形
成または過栄養を引起こす大半のプロセスは機能食細胞
を作り出し、かつこれらの節は大きいけれども粒子を蓄
積する。
エチオドール（Ethiodol）−標準的なリンパ管造影剤
−は十分食作用されず、かつ洞様毛細血管の遮断によっ
て作用する。このことは中くらいの広がりで正常の節に
粒状の外観を作り出す点在する分布を説明する。リンパ
節における胚の小胞は洞様毛細血管および機能的マクロ
ファージをほとんど有さない。エチオドールおよび粒子
の双方はこれらの領域で希薄に蓄積されるであろう。
他の細胞、通常は癌細胞によって全体的にとって代わ
られるリンパ節は、リンパを何も摂取しないであろう
が、血液は摂取し続ける。直接リンパ管造影も間接リン
パ管造影もこの環境で節内構造を規定するには効果的で
はないであろう。しかし脈管内造影剤を使ってかかる節
を目標とすることは依然として可能であり得る。
ストランド（Strand）他、（J.Nucl.Med.1979;20:103
8）のすっきりと区画されたモデルがあるにもかかわら
ず、明らかに間接リンパ管造影剤を評価するためのほと
んどの読みは実際の動物実験に重く依存している。ミク
ヒーブ（Mikheev）（アトミック・エネルギー・レビュ
ー（Atomic Energy Review）1976;14:1）はこう書いて
いる「コロイド粒子サイズの測定は非常な困難さを表わ
し、かつ体内のコロイド溶液の行動は粒子サイズに間接
的にのみか関連しているので、実験動物での生物学的研
究によってコロイド溶液を制御することの方がより役立
つ。」他方、サイズ分布および造影効力法が利用可能で
ありかつ正確であれば、生体外で提案された造影剤をス
クリーニングすることはずっと容易であろう。かかるデ
ータは動物研究に対する負担を大幅に低減し、かつ研究
者がこの複雑な生物学プロセスをさらに理解する際に助
けとなり得る異常な反応を識別することを可能にするで
あろう。
腹膜もしくは胸膜空間の中にまたは肺実質の中に放射
線不透過性のペルフルオロカーボンを皮下注射すること
による間接リンパ管造影で少なくとも１つの報告された
試みがある。しかしながら、ニートでかつ乳化された放
射線不透過性のペルフルオロカーボンを注射することを
含む動物実験は臨床的に役立つ情報を生み出せなかっ
た。D:ロング（Long）、他のラジオロジー（Radiolgy）
133:頁71−76（1979年）を見られたい。その代わりとし
て、リンパ節の乳剤との放射性混濁化は散発的に、ペル
フルオロカーボンの投与の８カ月後に１体の動物でのみ
観察された。この結果は臨床応用にあまりに不定であり
かつあまりに時間がかかり過ぎる。
直接または間接リンパ管造影を行なうための他の試み
はヨウ化水溶性造影剤の二量体を利用するものであっ
た。二量体は分子サイズを増大し、かつリンパ管からの
拡散をある程度低減するが、しかしながらこれらの小さ
な溶性造影剤はリンパ節の一過性の混濁化を与えるに過
ぎないようである。
したがって、リンパ管造影法と妥当な時間期間内に体
のいずれかの所望の部位にあるリンパ節の造影を可能に
する造影剤への要求がある。かかる造影は興味ある領域
的リンパ節の場所、サイズおよび内部構造を識別し、か
つ一方で発生する正常な節成分の過栄養及び過形成によ
るリンパ節拡大と、それとは別に発生する腫瘍形成との
間の区別を可能にするであろう。
さらに、処置時間と患者の不快を最小限にする一方
で、処置の危険性を低減するリンパ管造影処置への要求
がある。
これらのおよび他の目的はこの発明によって達成され
る。
発明の概要 この発明はリンパ管への取込みと領域的リンパ節にお
ける保持とを容易にする特定の特徴を有する造影剤を利
用する。様々な種類の造影剤が使用され得るが、我々は
それらが１つの共通のパラメータ、つまり適切な粒子サ
イズを有しなければならないことを発見した。
リンパ節は輸入性リンパ管によって運搬された物質を
処理し、運搬された物質は流体、微粒子および細胞であ
る。リンパ節はふるい分けまたは食作用によって物質を
除去する。非細胞物質はリンパ管内皮の細胞の間のギャ
ップを通っておよびエンド−サイトーシスによって間質
性流体からリンパ管へ侵入する。ギャップは解剖学的意
味では固定されていないので、いずれの所与のギャップ
でも間欠的に開閉可能である。間質流体または組織の運
動の増強はギャップをより広くまたはより頻繁にあける
傾向にあり、侵入する物質の量およびサイズを増大す
る。
間質空間内の流体および直径で5nmまでの粒子はリン
パ系によって優先的に摂取されないが、その代わり血液
循環によってより急速に吸収される。他方、5nmより大
きい粒子は毛細血管によって十分吸収されない。粒子の
サイズが900nm、1000nmおよびそれ以上に達すると、粒
子はほんの僅かしかリンパ系に貫通しないと予測され
る。したがって、５または10nmと500または900nmとの間
の粒子が最もリンパ系によって優先的に摂取されかつリ
ンパ節で保持されそうであると我々が認めた粒子であ
る。
したがって、要するに、この発明は１以上の造影法に
よる造影に適当な造影剤に向けられ、その造影剤は粒子
またはコロイドの形状であり、かつ経皮のまたは間質の
投与に基づいてリンパ系によって優先的に摂取されるよ
うに適合される。これらの造影剤は放射線不透過性物
質、MRI造影剤、超音波造影剤および動物の体を造影す
る装置に適当な他のいかなる造影剤でもあり得る。それ
らは好ましくは毒性がなく、かつ最小で５または10nmと
最大で500または900nmとの間の平均粒子サイズを有する
べきである。もちろん、いかなる所与の微粒子系におい
ても、粒子サイズは通常は分布を形成する。したがっ
て、平均粒子サイズは５ないし900nmの範囲にあり、好
ましくは10ないし500または800nmの範囲にあることが好
まれる。あるいは、容量で粒子の少なくとも80％は５ま
たは10nmないし800または900nmの範囲にあることが所望
される。好ましい実施例において、平均（average）ま
たは中間（mean）の粒子サイズは少なくとも20nmであり
かつ有利には500nmより小さくてもよい。平均粒子サイ
ズが僅か300または250nmでさえある製剤もまた、150nm
より小さい平均粒子サイズを有する製剤と同様と考えら
れる。また我々は容量で粒子の少なくとも20％が300nm
または200nmより小さい製剤に特定の有利さがあると考
える。
粒子の特定の型は広い範囲の可能性から選択され得
る。適当なサイズのポリマーが使用され得る。コロイド
もまた適当な粒子サイズを有する乳剤と同様この発明の
範囲内である。
この発明の一実施例において、乳剤の粒子の平均サイ
ズは250nmより小さい。乳剤小滴は界面活性剤のような
乳化造影剤で好ましく安定化される。特に有利であるの
はリン脂質界面活性剤であり、これは生物相溶性、リン
パ管による取込みおよび全面的な流動学的特性に固有に
影響を及ぼし得る。適当なサイズはまた造影剤を運ぶ小
さなリポソームを用いて入手され得る。最終的に、製剤
の粘性は非常に大きいと考えられる。我々のデータによ
れば、大きな粒子サイズおよび粘性のある組成物はリン
パ系に容易にかつ急速に侵入しない。したがって、我々
は、11.5sec-1のずり速度で25℃において測定された50c
ps以下、好ましくは僅か35または40cps及び最も好まし
くは20または25cps以下の粘性を有する組成物を好む。
我々は10cps以下のおよび特に5cps以下の粘性を有する
乳剤を使ってよい結果を得た。
付加的な変形において、好ましい組成物はまた微粒子
またはコロイド形状の非放射性造影剤を含み、平均粒子
サイズは直径で10ないし900nmであり、組成物はある部
位に対して輸入性のリンパ系組織に集中するように適合
され、この部位において造影剤は間質的に投与され、造
影剤が集中したリンパ系組織の造影ができるように経皮
リンパ管造影を行なう。付加的な実施例は粒子が造影可
能な成分と造影可能な成分を組込む適当にサイズ決めさ
れた微粒子担体とを含む組成物を開示する。
間接リンパ管造影のために哺乳類に間質間に投与する
ための造影剤として使用するための製剤的組成物であっ
て、５ナノメートルと900ナノメートルとの間の平均粒
子サイズを有する微粒子またはコロイド形状の造影可能
な非放射性造影剤によって特徴づけられ、注射に適切な
製剤的に受入れられる担体で、かつ組成物が投与される
部位に対して輸入性のリンパ系組織の中に集中するよう
に適合される製剤的組成物もまた開示される。他の実施
例において、組成物はさらに間接リンパ管造影のための
造影剤として微粒子物質を間質投与するための政府の承
認を反映する印を付けた微粒子物質に関連した充填剤を
さらに含み得る。さらに他の実施例において、粒子の少
なくとも20％は直径で200ナノメートル以下である一方
で、付加的な変形において、粒子は超常磁性もしくは強
磁性であるが、または不溶性の金属コロイド、脂質溶性
ヨウ化化合物または造影可能なフルオロカーボンを含
む。この発明はさらに開示された造影剤の使用を含み、
造影剤は一臭化ペルフルオロカーボンのような臭化され
たペルフルオロカーボンである。他の実施例において、
造影剤はペルフルオロ臭化オクチルである。付加的な実
施例は造影剤が一、二、または三ヨウ化ペルフルオロカ
ーボンであることを示す。さらに他の変形において、粒
子の平均サイズは300nmより小さい。
間接リンパ管造影を行なうために間質投与用の造影剤
として使用するための薬物を調製する際の５ナノメート
ルと900ナノメートルとの間の平均粒子サイズを有する
造影可能な微粒子物質の使用もまたここで開示される。
使用の他の例は、たとえば間質投与の部位が腋窩の、膝
窩のまたは舌の節の造影を許容するために手、足または
肢を含む他の使用例が開示される。代替的に、間質投与
の部位は腋窩または頚の節を造影するために胸または顔
であってもよい。
Ｘ線およびコンピュータ断層撮影造影のために、造影
剤はこれらの技術を使って可視化されるように適当な電
子密度を有しなければならない。適当な電子密度は、た
とえば臭素またはヨウ素成分との化合物において、およ
び放射線不透過性の金属原子を含むまたは有する物質に
おいて達成される。
MRIについては、造影される組織の対応する特性とは
異なる造影のための適当な核または緩和特性を有する物
質に頼っている。造影可能な核（たとえば19F）または
強磁性もしくは常磁性物質のどちらかが適切なMRI装置
とともに使用され得る。
ディジタルサブトラクション法の使用を含む超音波お
よびＸ線造影はまたこの発明の他の実施例に従って利用
され得る。超音波造影剤は密度または聴覚特性に基づい
て選択され得る。
この発明の一実施例において、間接リンパ管造影を行
なうための方法が開示され、この方法は微粒子またはコ
ロイド形状の非放射性造影剤を哺乳類に間質的に投与す
るステップを含み、その造影剤は直径で約５から約900
ナノメートルの平均粒子サイズを有し、さらに造影剤が
注射部位に対して輸入性のリンパ系組織に集中すること
を可能にするステップと、さらに造影剤が投与の約１カ
月以内に集中したリンパ系組織を造影するステップとを
含む。
この発明はまた乳剤を調製するための方法を開示し、
かつさらに透析、限外濾過法および逆浸透を含むかかる
乳剤を濃縮するための方法を開示する。
好ましい造影剤は、ペルフルオロ臭化オクチル（「PF
OB」）および他の放射性不透過性ペルフルオロカーボン
の乳剤、造影可能なフルオロカーボン化合物、ペルフル
オロアルキル化されたエーテルおよびペルフルオロアル
キル化されたエーテル臭化物、並びに金、鉄、クロム、
ガドリニウム、イットリウム、ジルコニウム、ハフニウ
ム、錫またはアンチモンの酸化物、リン酸塩、硫化物ま
たは硅酸塩のコロイドまたは粒子を含む。クロニウム、
ガドリニウム、鉄、マンガン、フェライトおよび磁鉄鉱
の常磁性、超常磁性および強磁性粒子もまた、デキスト
ラン、アルブミン、ラテックス、ポリスチレンまたは適
当なサイズの他の粒子物質に連結されたまたは組込まれ
た造影可能な化合物と同様に考えられる。
他の化合物もまたこの発明によって考えられ、その中
には磁性ポリマー粒子、有機磁性粒子、ミクロ球ならび
にオーエン（Owen）への米国特許第4,795,698号、およ
びそこに述べられた特許引例で論じられるような生物学
的に活性な磁性粒子が含まれる。粒子、コロイドまたは
乳剤は生体内でのサイズおよび分散を確実にするために
安定剤を有し得る。さらに、粒子はモルデイ（Molday）
への米国特許第4,452,773号で説明された多糖により被
覆された鉄酸化物粒子のように様々な材料で被覆され得
る。
この発明はさらに、疎水性の粒子、不溶性金属コロイ
ド、脂質溶性ヨウ化化合物またはヨウ素元素がペルフル
オロカーボン分子内に含まれるものを含む他のヨウ化化
合物の使用を考える。しかしながら、この発明の特に好
ましい一実施例において、微粒子はヨウ化されていな
い。この発明のいくつかの実施例はヨウ化されたフルオ
ロカーボンを利用し得るが、ヨウ化された油および結晶
のような非フルオロカーボンヨウ素化合物は除外される
ことが好ましい。
この発明の方法は造影されるべきリンパ節の近傍での
造影剤の間質注射（または他の間質投与）を含む。間質
注射は皮下への注射（皮膚の下または中）および実質内
注射（器官の中）を含むが、腹腔内注射のように体窩の
中への注射は含まない。癌患者の場合には、リンパ節の
巻添えは癌の近くに造影剤を注射することによって好ま
しくは評価される。造影物質はリンパ系によって摂取さ
れ、かつ摂取部位に対して輸入性のリンパ節に集中する
傾向にある。したがって、造影剤は転移腫瘍がリンパ系
内でおそらくたどるであろう経路と同一の経路をたど
る。
適当な待ち期間の後、通常は２、３時間ないし２、３
日後、リンパ節は造影されかつ節のサイズおよび節内解
剖学的構造が可能性ある癌の巻添えを含んでその場所お
よび正常度を決定するために評価される。３日と１カ月
との間の待ち時間が好まれ、かつ４日と15日との間の待
ち時間は特に好まれる。
この発明はフルオロカーボン乳剤の調製のためのプロ
セスを開示し、そのプロセスは水相を有しかつフルオロ
カーボン相を有する水性の乳剤を形成するステップと、
透析、限外濾過法または逆浸透によって乳剤を濃縮する
ための水性相の少なくともいくらかを除去するステップ
とを含む。そのプロセスの他の変形において、フルオロ
カーボン相は150ナノメートルより小さい平均粒子サイ
ズを有する。さらに他の変形において、濃縮ステップは
透析、限外濾過法または逆浸透を含む。さらに、フルオ
ロカーボン相の少なくとも20容量％は、他の実施例にお
いて300ナノメートルより小さい粒子サイズを有し得
る。
発明の詳細な説明 この発明を実施する際に使用され得る多数の微粒子造
影物質がある。
１ フルオロカーボン乳剤造影剤 造影物質の１つの特に好ましいカテゴリーは乳剤の形
状の放射線不透過性のフルオロカーボンを含む。これら
の物質は実質的に無毒でありかつ体から非常に容易に排
除され得る。我々はリンパ節を造影するために皮下に注
射されるためのある範囲の粒子サイズを持ったペルフル
オロ臭化オクチル（「PFOB」）乳剤を調製した。一連の
実験を通して、10ないし900ナノメートル（nm）の平均
粒子サイズ範囲が特に適切であることが決定された。こ
れらの特性を有する乳剤は水性媒質のPFOBおよび卵黄リ
ン脂質とともに調製された。（もちろん他の濃縮物も使
用され得る。）乳化は欧州特許出願公告第231,070号お
よび第307,087号並びに米国特許第4,865,836号で報告さ
れたように達成された。
これらの乳剤はしばしば肝臓−脾臓造影のために使用
されるものより希薄であるが、より小さい目標組織塊を
有する。乳剤の粘性は11.5sec-1のずり速度で測定され
た25℃での50cpsより好ましくは小さい。もし必要であ
れば、使用される乳剤の容量は遠心分離のような物理的
方法によって乳剤を濃縮することによって減少され得
る。乳剤の濃縮はまた逆浸透、透析または限外濾過法、
ミクロ濾過法および超遠心分離法を含む他の方法を使用
して達成され得る。PFOBに加えて、毒性のないヨウ化フ
ルオロカーボンおよびたとえば米国特許第3,818,229
号、3,975,512号および第4,073,879号に開示された臭化
ペルフルオロカーボンのような他の放射線不透過性フル
オロカーボンが利用され得る。ヨウ化フルオロカーボン
は一、二、または三ヨウ化ペルフルオロカーボンであり
得る。この発明のフルオロカーボンを使用した実施例に
おいて、フルオロカーボンは５から900nm、および好ま
しくは500nmより小さい平均粒子サイズを有する好まし
くは乳剤の形状である。最も好ましくは、300nmより小
さい平均粒子サイズが利用される。
この発明は経皮のリンパ管造影法に適切な放射線不透
過性フルオロカーボン乳剤を含み、この乳剤は水性相お
よびフルオロカーボン相を含み、フルオロカーボン相は
上に述べられたような平均粒子サイズを有する粒子を含
む。PFOB乳剤が好まれる。さらに、最も好ましいフルオ
ロカーボン乳剤は非常に濃縮されており、かつフルオロ
カーボンで少なくとも30％、好ましくは35％または40％
およびより好ましくは少なくとも50％または55％w/vの
フルオロカーボン濃度を有する。上限において、乳剤は
好ましくは多くとも125％フルオロカーボンw/vを有し、
乳剤はいずれかの適切な方法で調製され得るが、好まし
い方法は水、フルオロカーボン、界面活性剤およびいず
れかの所望の賦形剤の混合物を高圧機械乳化装置の中を
通すことを含み、この装置において混合物は高いずれ状
態または高い機械応力の状態にさらされる。かかる乳化
機は典型的に2000psiないし25,000psiの圧力で動作し、
かつ非線形経路に沿って高速で混合物を指向し乳剤を発
生する。通常数回の機械の中の通過が均質で安定した乳
剤を発生するために使用され得る。適切な乳化装置はミ
クロフルイディクス・コーポレーション（Microfluidic
s Corporation）（ニュートン（Newton）、マサチュー
セッツ（Mass.））から市場で入手可能であり、その装
置はモデルナンバーＭ−110である。また使用に適して
いるものはアルバーツランド（Albertslund）（コペン
ハーゲン（Copenhagen）、デンマーク（Denmark））か
らのザ・レーニエ・ホモジナイザー（the Ranie Homoge
nizer）12−51と他の高圧バルブホモジナイザーであ
る。
粒子サイズおよび流動学的特性を制御するために、我
々はフルオロカーボン相の初期濃度が重要であることに
気がついた。最適の特性は20％と40％、w/vとの間のフ
ルオロカーボン濃度で発生されるように思われ、30％乳
剤は我々の研究においてよい結果を与え、平均粒子サイ
ズ500nm以下でかつ25℃で測定された11.5sec-1のずり速
度で50cpsより小さい粘性を有する乳剤を形成した。乳
剤の形成後、それを蒸気オートクレーブで滅菌すること
が有利である。適切な滅菌パラメータは約110℃で15分
間の滅菌を含む。滅菌の前後のいずれかで、乳剤は患者
へ投与される物質の容量を最小限にするために濃縮され
得る。
濃縮は透析、限外濾過法、逆浸透などによって達成さ
れ得る。特に、DDSミクロ濾過（ナノ濾過）膜GRM1.0PP
（ニロ・アトマイザー・フード＆デイリー・インコーポ
レーテッド（Niro Aromizer Food＆Dairy Inc.）、ハド
ソン（Hudson）、WI）は、ポリスルホンからなりかつ１
ミクロン（μ）の分子重量カットオフを有し、−−１μ
は10ミリオンの分子重量に等価であるが−−この膜が利
用され、また0.2μの分子重量カットオフを有するDDSミ
クロ濾過膜GRM0.2PPまたは0.1μの分子重量カットオフ
を有するGRM0.1PPも効果的である。代替的にも限外濾過
法が使用されれば、最も効果的な膜は500,000（0.05
μ）の分子重量カットオフを有するDDSポリスルホン限
外濾過膜CR10PPである。前述の膜のすべては０℃から75
℃の範囲の温度でかつ１から13の範囲のpHで使用可能で
ある。もし限外濾過法が選択されたプロセスであれば、
平方インチあたりのポンド数（psi）が≦100が適切であ
る。もしナノ濾過が利用されれば、100−400psiが使用
され、一方約600psiが逆浸透に適切である。
2. 他の放射性非透過性造影剤 放射線不透過性フルオロカーボン乳剤に加えて、他の
放射線不透過性物質がこの発明の実施に使用され得る
が、それらが要求された粒子サイズ特性、適切な流動性
および適当な安全性を有する注射可能な物質の形状であ
る限りにおいてである。
ヨウ化物質はコンピュータ断層撮影およびＸ線処置で
造影剤として長く使用されてきた。たとえば先行技術に
おいてヨウ化された多数の水不溶性有機化合物がある。
たとえばけし種子油脂肪酸のエチルエステルのヨウ化オ
イルはリンパ管造影で現在使用されている。米国特許第
4,404,182号はその乳剤を含むけし種子油脂肪酸のエチ
ルエステルのヨウ化オイルベースの造影剤を開示する。
その特許の乳剤は２−３ミクロンの粒子サイズを有する
が、上述のものに類似の乳化法はこの発明で使用するた
めに適切に小さい粒子サイズを有する乳剤を形成するた
めに使用することが可能であった。
けし油や他の油のヨウ化脂肪酸エステルは現在リンパ
管造影に使用されている。これらの物質は必須の粒子サ
イズを有する乳剤に処方された場合この発明の実施に使
用されることが可能である。さらに他のヨウ化された脂
質物質または対応する臭化された物質はこの発明の実施
に同様に使用され得る。何らかの毒性がこれらの物質に
対して報告されているので、したがってより毒性の少な
い造影剤が好まれる。しかしながら、経皮のリンパ管造
影を実施する際にこれらのすでに承認された物質を使用
することはこの発明の範囲内と考えられる。
ヨウ化されたまたは臭化された物質に加えて、多くの
他の電子が密集した物質がこの発明で使用され得る。電
子密度は金または鉄、クロム、ガドリニウム、イットリ
ウム、ジルコニウム、ハフニウム、錫またはアンチモン
の酸化物、リン酸塩、硫化物または硅酸塩のような非放
射性元素または化合物および他の非放射性金属によって
与えられ得る。前述のものはコロイドまたは適当なサイ
ズの粒子の形状で有利に利用され得る。
あるいは他の薬剤が、前述の物質から必須のサイズを
有する粒子を形成するために使用され得る。デキストラ
ン、アルブミン、ラテックス、ポリスチレン、および他
の蛋白質、合成ポリマーなどが上述のサイズ特性を有す
る粒子で入手されることは周知である。必要な粒子サイ
ズを有するリポソームもまた従来の技術を使って形成さ
れ得る。これらの粒子はそれ自体造影用途には一般に適
さないが、それらは造影可能な物質と組合わせてこの発
明で使用され得る。したがって、例えば、放射線密集物
質のミクロン以下の粒子は既知の方法を使用してこれら
の微粒子化合物に結合され、それによって被包されまた
は物理的にそれらに組込まれることが可能である。使用
前に、それらはリン酸塩緩衝塩類液のような適切な注射
可能な担体の中で、選択的に周知の生理学的に受入れ可
能な界面活性剤のいずれかと組合せて好ましくは懸濁さ
れる。保存剤および抗菌剤もまた従来の濃度で使用され
得る。
3. MRI造影剤 前述の放射線密集物質はリンパ系のコンピュータ断層
撮影およびＸ線造影のために使用され得るが、MRI造影
剤もまたこの発明の実施に望ましい。MRIは従来の放射
線学および放射線標識に比べてリンパ節が脂肪組織のそ
れと比較してそのプロトンのスピン緩和において固有の
違いを有するという点においていくつかの技術的に有利
な点を有するが、しかしながら節内にはほとんど組織の
コントラストはなく、したがって節拡大はMRIが使用さ
れる場合には異常の唯一の利用可能な基準である。
「T1」よび「T2」という言葉は一般にプロトンのスピ
ン緩和時間をいう技術用語である。プロトンのスピン密
度および緩和時間は本質的にプロトンMRIが検出するも
のである。脂質組織は他の組織に対して短いT1および長
いT2を有するので、選択的にT2を短くする超常磁性また
は強磁性のクラスの造影剤が好まれる。最適のサイズの
超常磁性粒子は皮下または実質的に投与されてリンパ節
のいずれかの所望の鎖を引き立たせ得る。かかる粒子を
単一クローン抗体で被覆して興味あるリンパ節または他
の組織内にある程度の細胞特異性を与えることも可能で
ある。デキストラン被覆はまた凝集を低減させるために
も使用され得る。
固有の組織コントラストがMRIの主要な強みである
が、いくつかの組織対は固有のコントラストに欠け、か
つ組織の特異性および機能的特性のどちらもが最適状態
には及ばない。したがって造影剤はいくつかの臨床応用
のためにMRIを改善する可能性を有する。特に、それら
はこの発明に従ってリンパ系を造影する際に有利である
ように使用され得る。
造影剤には２つの主要なクラス、つまり常磁性および
超常磁性がある。常磁性造影剤は対になっていない電子
スピンを有し、このスピンはそれらに密に接近し得る
（1nm以内）核、通常は水プロトンの緩和を容易にす
る。これらの造影剤はT1およびT2の双方を減少させ、μ
Ｍ濃度で効果的であり、かつ好ましい生体分布および毒
性プロファイルを有するキレート化合物に組込まれ得
る。シェーリング（Schering）の特許された製品GdDTPA
（ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸）は、いく
つかの市場で入手可能なかかる造影剤の優れた例であ
る。リンパ管造影に使用するために、このクラスの造影
剤は体循環による取込みを回避するために高分子に組込
まれなければならない。アルブミン、適当なサイズの他
の生物学的分子、ラテックス、デキストラン、ポリスチ
レンまたは他の毒性のない自然または合成ポリマー、も
しくはリポソームの被包との組合わせは前述のように達
成され得る。
これはこの発明の１つの重要な局面を表わすけれど
も、超常磁性または強磁性クラスを好むには少なくとも
２つの理由がある。まず、リンパ節のサイズを検出する
ために、節を取囲む脂質が節自体に貴重なコントラスト
を与える。リンパ節内の強磁性の存在は原則的にはT1を
低減し、かつリンパ節を周りの脂質とより等強度にする
ので識別をより困難にさせるであろう。これはサブトラ
クション方を用いて克服され得るが、間質貯溜場所から
のリンパ節を取込みは２−72時間に渡って発生し、かつ
これが2cmより小さい構造の正確な整復（サブトラクシ
ョンのための）をいくぶん困難にさせる。第２に、磁石
内に超常磁性または強磁性フィールドを作り出す対にな
っていないスピンのクラスタははるかに効きかつ選択的
にT2を減少させる。リンパ節はすでに脂質より短いT2を
有するので、超常磁性造影剤は脂質に対する組織コント
ラストを増加させるであろう。
同じく重要なのはリンパ節目標に要求される造影剤の
物理的サイズが多くの適切な超常磁性造影剤と同一のサ
イズ領域に実質的にあるという事実である。これは超常
磁性フェライトおよび磁鉄鉱の粒子にあてはまる。最後
に、超常磁性はすべてのフィールドでかつほとんどすべ
てのパルス系列とともに効果的であり、ゆえに臨床環境
でのそれらの究極的な使用を容易にする。
幸いに、ここに論じられた造影剤の多くは多用な造影
で使用され得る。たとえば、MRI造影剤は通常は電子密
集物質でもあるので、ゆえにMRIと同様にCTまたはＸ線
造影の双方にも使用され得る。PFOB乳剤はまたMRIにと
って極めて有用である。さらに、フルオロカーボン乳
剤、磁鉄鉱懸濁液などのような前述の物質の多くは超音
波造影物質としても同様に使用され得る。
可能性のある造影剤の中で、我々のデータは他に比べ
て以下の造影剤が効果的であることを示している。
1.CTおよびディジタルＸ線にとっては:PFOB乳剤；けし
種子油脂肪酸のエチルエステルのヨウ化オイルもしくは
他のヨウ化されたまたはハロゲン化された親油性物質の
乳剤： 2.超音波にとっては:PFOB乳剤、磁鉄鉱懸濁液、他の重
いまたは空気補足性材料。
3.MRIにとっては:PFOB乳剤、ジルコニウム二酸化物コロ
イドまたはGd2O3コロイドのような金属二酸化物コロイ
ド、常磁性高分子、超磁性または強磁性粒子、他の類似
の乳剤および封じ込められた物質を有する小さなポリソ
ーム。
4.経皮リンパ管造影を行うための方法 この発明の方法は明瞭である。要約すると、前述のよ
うにまたは以下の例のように調製された造影可能な量の
適切な造影剤は造影されるべき動物に間質に（皮下にま
たは実質に）注射される。十分な時間が経過して動物の
リンパ系への造影剤の集中を許容した後、従来の造影工
程が行われる。
リンパ系への造影剤の優先的な取込みのために、比較
的少ない量の造影剤が必要とされる。たとえば、CTおよ
び超音波を使って人間の頚のリンパ節を造影するため
に、約１−5ccの30％w/vPFOB乳剤が目標節に排出するリ
ンパ管支流の近傍に、好ましくは耳の前もしくは後また
は既知の腫瘍の部位に皮下に注射される。同様に、0.1
−0.5Mの濃度でリン酸塩緩衝塩類液で懸濁された約１−
2ccのGd2O3ミクロコロイドが同じ領域のMR造影のために
使用され得る。双方の場合において、注射と造影との間
の時間の量は約1/2時間と72時間との間であり、好まし
くは24と48時間との間である。
同様に検出可能な量の他の造影剤は前述の情報を参照
することによって当業者には容易に決定可能であろう。
さらに、例で報告された型のウサギでの簡単な希釈と時
間の研究は他の造影剤および／または造影方法体系のた
めの適切な量を容易に決定するために使用され得る。
この発明は新生物または他の病気の検出のためにリン
パ節を造影するのに特に適切である。我々は領域毎にこ
れらの物質の取込みに何らかの変化があることに気がつ
いた。ウサギでは、たとえば、最大の取込みは前肢から
膝窩の節にかけてでありそれに続いて後肢から膝窩の節
へ、ほおから頚の節へ、胸から腋窩の節へおよび大腿か
ら鼠径の節へという順である。
したがって、人間では、手または腕への注射は腋窩節
を造影するために使用され、足または脚への注射は腋窩
節を造影するために使用され、ほおまたは顔への注射は
頚節を造影するために使用され、および大腿への注射は
鼠径節を造影するために使用される。
5.経皮のリンパ管造影のための薬物の調製 この発明はまた人間または他の哺乳類の体に間接また
は皮下リンパ管造影を行なう際に使用するための薬物を
調製する際にここに説明された微粒子物質を使用するこ
とも含む。薬物はたとえば、造影粒子を従来の組成物の
薬剤的に受入れ可能な注射可能な担体の中で懸濁するこ
とによって調製され得る。担体は、乳剤の場合には、乳
剤の水相である。適切な浸透性を有する緩衝造影剤は薬
剤分野において通常である処方で使用され得る。薬物は
好ましくは間質投与によって間接リンパ管造影のために
使用され、１カ月以下で造影されることを示す指示また
は文書とともに好ましくは包装される。また、薬物はこ
の処方が間節リンパ管造影のために人間に使用するため
の政府の正規の認可を受けたことを表す表示のついた容
器に包装され得る。かかる認可は合衆国で販売される薬
物に対して米国食品医薬品局（the U.S.Food and Drug
Administration）からたとえば入手される。
この発明の特定の実施例は、代表するものであって制
限するものではない以下の例を参照することによって容
易に理解され得る。
例１ ペルフルオロカーボン乳剤の調製および濃度 適当な粒子サイズおよび流動学的特性を有する乳剤は
以下のものを含む混合物を形成することによって調製さ
れた： 成 分 パーセント（w/v） ペルフルオロ臭化オクチル 30 卵黄リン脂質 6 マンニトール（Mannitol）,USP 0.4 塩化ナトリウム 0.5 エデト酸カルシウム二ナトリウム 0.015 ｄ−α−トコフェロールアセテート 0.05 滅菌の前にpH8.2に緩衝 この混合物は15,000psiの圧力で高圧機械乳化機（モ
デルＭ−110、ミクロフルイディクス・コーポレーショ
ン（Microfluidics Corporation）、ニュートン（Newto
n）、マサチューセッツ（Mass.））の中を５回通され
た。結果として生じる乳剤は最後に121℃で15分間安定
化された。安定化された乳剤は、粒子サイズ直径のメジ
アンが190nmで、200nm未満のPFOB粒子を53％、500nmよ
り大きいPFOB粒子を3.4％有した。25℃でのこの調整物
の粘性は11.5sec-1のずり速度で3.4cpsでありかつ46sec
-1のずり速度で3.0cpsであった。
同一の製剤を使用して、粒子サイズ分布は乳化装置の
間の通過の回数を変えることによって修正されて以下の
乳剤Ａ−Ｄを与えた： これらの乳剤は下の例IIIのデータを生み出す際に使
用された。
この例の乳剤はもし望まれればより高い濃度乳剤を形
成するために濃縮されることが可能である。濃縮は透
析、限外濾過法、ナノ濾過法、逆浸透などによって達成
される。たとえば、一実施例はDDSミクロ濾過（ナノ濾
過）膜GRM1.0PP（ニロ・アトマイザー・フード＆デイリ
ー・インコーポレーテッド、ハドソン、WI）を使用し、
この膜はポリスルホンからなり、かつ１ミクロン（μ）
の分子重量カットオフを有するが、0.2μの分子重量カ
ットオフを有するDDSミクロ濾過膜GRM0.2PPまたは0.1μ
の分子重量カットオフを有するGRM0.1PPもまた効果的に
使用され得る。他の好ましい実施例は濃縮方法として限
外濾過法を使用する。かかる応用で最も効果的な膜は50
0,000（0.05μ）の分子重量カットオフを有するDDSポリ
スルホン限外濾過膜CR10PPである。前述の膜のすべては
０℃から75℃の範囲にわたる温度でかつ１−13の範囲に
わたるpHで使用可能である。もし限外濾過法が選択され
たプロセスであれば、平方インチあたりのポンド数（ps
i）が約≦100が適当である。もしナノ濾過法が使用され
れば、100−400psiが使用され得るが、一方で約600psi
が逆浸透にとって適当である。
代替的に、より高い濃度の乳剤はPFOB濃度を増加させ
ながらこの例の手順を使って最初から調製され得る。リ
ン脂質乳化剤の減少はPFOBのより高い濃度（たとえば75
％PFOB乳剤に対して4.5％のリン脂質）で望ましいかも
しれない。
例II MRI造影剤の調製 磁鉄鉱球はアドバンスト・マグネティクス・インコー
ポレーティッド（Advanced Magnetics.Inc.）（ボスト
ン（Boston）,MA）からの500nmの平均粒子サイズを有す
るバイオマッグ（Biomag）M4125として入手された。
（磁鉄鉱粒子のための他の販売元はイミュニコン（Immu
nicon）（ハンチントン・バレー（Huntington Valle
y）、PAである。）代替的に、微粒子はエルモア（Elmor
e）、W.C.、Phys.Rev.54:頁309−310（1939年）または
マクナブ（McNab）、他、J.Appl.Physics 39:頁5703−5
711（1968年）で説明された手順によって調製される。
加えて、我々はデキストランで被覆された粒子および血
清アルブミンで被覆された粒子を調製して凝集を低減し
かつリンパ管の取込みを容易にした。被覆された粒子は
一般にモルデイ（Molday）、他、J.Immunol.Meth.52:頁
353−3671（1982年）によって述べられたように一般に
調製される。GdDTPAはDTPAの二無水物を使ってナトウイ
ッチ・アンド・シーゲル（Hnatowich and Siegel）、Sc
ience 220:頁613−615（1983年）に説明された手順によ
って60,000mwデキストランに結合された。
例III PFOBを使ったウサギの経皮リンパ管造影 A.プロトコル１ 各々約２−2.5kgの重量のある生体雄NZWウサギは様々
な時間間隔で例１の30％w/vPFOB乳剤（第１の製剤）と
0.6mg/注射部位投与量を使って皮下にPFOB乳剤を与えら
れた。以下の表はこれらの様々な時間間隔でのPFOBの濃
度の平均および標準偏差値（mgPFOB/gm組織）を表す： B.プロトコル２ PFOBを使用する間接リンパ管造影の効力を示すため
に、４つの別個の30％乳剤が調整されかつ各前足に0.3g
mの投与量でウサギに投与された。（これらは例１の乳
剤Ａ−Ｄである）。各ラビットは薄断面隣接スライス法
を使ってCTによって造影され、腋窩節の放射線不透過性
を識別しかつ量を計られた。節強度を測定する２つの異
なる方法はすばらしい相関関係を示した（ハウンズフィ
ールド（Hounsfield）ユニットで表わされたCTコンソー
ル、任意のユニットで表わされたゼーナス（Zenith）の
ワークステーションでのオプティマス（Optimas）ソフ
トウエア、Ｒ＝0.99）。
各ラビットは１回だけ造影されてそれから検体され
た。腋窩節は取除かれ、かつPFOB濃度はガスクロマトグ
ラフィによって測定された。強調された節のピークのCT
強度とリンパ節PFOB含有量との間の相関関係は非常にお
おきかった（ハウンズフィールドユニットに対してＲ＝
0.82、オプティマスユニットに対してＲ＝0.79）。前足
への注射の後の造影間隔は３日（ｎ＝20）:7日（ｎ＝1
2）:10日（ｎ＝７）：および12日（ｎ＝13）であった。
４つの時間期間すべてで、各30％乳剤は目標節の首尾一
貫しかつ密な混濁化を示した。ピークの混濁化は10日で
見られたが、すべての時間期間は臨床診断にとって十分
な強調を有する正常な節内構造を識別すると判断され
た。
血液化学、リンパ節および注射部位の組織学並びに何
週間もわたるラビットのおよび何カ月にもわたるサルの
臨床追跡調査は局所的または全身毒性の証拠を何も示さ
なかった。
これらの乳剤のすべては間接リンパ管造影で効果を示
した。
C.プロトコル３ 30％PFOB乳剤を使った経皮リンパ管造影は各々６−25
11bs.の重量がある６匹のマカークザル（Macaque）で行
われた。1.0ccの乳剤が左足の足指の水掻き部分に注射
された。３日、７日および17日後に、左の鼠径節が６匹
すべてのサルで薄スライスCT造影上で容易に可視化され
た。これらの動物は１年以上の間臨床的に追跡調査され
たが、注射部位にまたは一般的な健康状態に明らかな何
ら都合の悪い影響もなかった。
例IV リンパ節のより大きい粒子との混濁化の悪い結果を示
すために、932nMの平均粒子サイズを有する0.2Gd2O3の
コロイド懸濁液がウサギのほおおよび胸骨に皮下に注射
された。これらのウサギは30−60日にわたって連続的に
造影された。注射部位はCTスキャン上で密に混濁化され
たが、いずれのウサギにもリンパ節混濁化は何も得られ
なかった。放射線不透過性コロイド粒子のデキストラン
による希釈および被覆（２回の付加的注射）は注射部位
またはリンパ節混濁化からの探知できる吸収にはつなが
らなかった。
例Ｖ ガドリニウム造影剤を使ったMR造影 60,000mwデキストランと結合されたGdDTPA（例IIか
ら）はリンパ節に視覚的に印がつくように墨と共に20匹
のネズミに皮下に投与された。ネズミは24時間後に検体
されてそのリンパ節はGd−高分子の特徴的な高フィール
ドピークを示した。ネズミのリンパ節はあまりに小さい
ので我々のシグナ（Signa）システムを使って造影する
ことはできない。
例VI 超常磁性磁鉄鉱粒子を使ったMR造影 磁鉄鉱は不釣合に隣接プロトンのT2緩和を減少する。
初期にエーテル麻酔をかけられたネズミは各足で0.1ml
（1mg鉄）の磁鉄鉱球（例IIから）を摂取した。各グル
ープの12−16匹のネズミが検体されてそのリンパ節が生
体外における緩和時間の測定値で検査された。そのリン
パ節のT2は以下のようであった： 比較的ゆっくりした取込みは粒子が凝集することが可
能であることおよび／または麻酔の後の不活性がリンパ
管吸収を遅らせていることを示した。この理由のため
に、１％デキストランが凝集を低減するために加えら
れ、他のネズミは強制された水泳によって15分間運動さ
せられて３時間後に検体された。その結果は以下に示さ
れる。
この発明を特定の実施例に関して説明してきたが、こ
の特許の包含する範囲はそれらの特定の実施例に制限さ
れるものではなく以下の請求の範囲を参照して決定され
ることが意図されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルフ，ジェラルド・エル アメリカ合衆国、08190 マサチューセ ッツ州、ウィンチェスター、ホーソー ン・ロード、５ (72)発明者 ロング，デイビッド・エム アメリカ合衆国、92020 カリフォルニ ア州、エル・カホウン、ホライズン・ヒ ルズ・ドライブ、10988 (56)参考文献 特開 昭56−18954（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−42935（ＪＰ，Ａ) 特表 昭64−500196（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 49/00 ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】診断上効果的であり、かつ非毒性の量の微
    粒子状またはコロイド状の非放射性造影剤を含み、経皮
    リンパ管造影を行うための組成物であって、前記造影剤
    はヨウ化化合物又は造影可能なフルオロカーボンを含
    み、前記微粒子又はコロイドの粒子の平均サイズは直径
    ５〜900ナノメートルであり、前記造影剤は哺乳動物の
    リンパ節に集中可能であり、節内構造を可視化可能にす
    る十分な解像度で前記造影剤が局在したリンパ節を造影
    できることを特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】前記粒子の少なくとも80％（容量で）は直
    径が10〜500ナノメーターの間である請求項１記載の組
    成物。
  3. 【請求項３】前記粒子の少なくとも20％（容量で）は直
    径が10〜500ナノメートルの間である請求項１記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】前記造影剤は臭化ペルフルオロカーボンで
    ある請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記造影剤はペルフルオロ臭化オクチルで
    ある請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記造影剤はヨウ化フルオロケミカルであ
    る請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記粒子の平均サイズは300ナノメートル
    より小さい請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成
    物。
  8. 【請求項８】前記粒子は造影可能な成分と、この造影可
    能な成分を組み込む適当なサイズの微粒子担体とを含む
    請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】連続した水相と分散されたフルオロカーボ
    ン液相と平均粒子サイズが５から900ナノメートルの粒
    子とを含み、哺乳動物の組織に組織名投与した後にリン
    パ節に集中可能であって節内構造を可視化可能にする十
    分な解像度で前記造影剤が局在したリンパ節を造影水性
    乳化物を形成する段階と、 すくなくもいくらかの水相を除去することにより前記乳
    化物を濃縮する工程、とを含む組織内投与に適合したフ
    ルオロカーボン造影剤の製造法。
  10. 【請求項１０】前記フルオロカーボン相の平均サイズは
    150ナノメートルより小さい請求項９記載の製造法。
  11. 【請求項１１】前記濃縮する工程は、透析、限外濾過ま
    たは逆浸透を含む請求項10記載の製造法。
  12. 【請求項１２】前記フルオロカーボン相の少なくとも20
    容積％は300ナノメートルより小さい粒子サイズを有す
    る請求項９記載の製造法。
  13. 【請求項１３】間接リンパ管造影において哺乳動物の組
    織内に投与してリンパ節内構造を可視化するための造影
    剤として使用される薬剤の調製用の、５〜900ナノメー
    トルの平均粒子サイズを有し、ヨウ化化合物又は造影可
    能なフルオロカーボンを含む非放射性の造影可能な微粒
    子物質。
JP2509813A 1989-05-30 1990-05-30 経皮のリンパ管造影 Expired - Fee Related JP2865172B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35867889A 1989-05-30 1989-05-30
US530,034 1990-05-29
US07/530,034 US5114703A (en) 1989-05-30 1990-05-29 Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
US358,678 1990-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04506078A JPH04506078A (ja) 1992-10-22
JP2865172B2 true JP2865172B2 (ja) 1999-03-08

Family

ID=27000159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2509813A Expired - Fee Related JP2865172B2 (ja) 1989-05-30 1990-05-30 経皮のリンパ管造影

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5114703A (ja)
EP (1) EP0474785B1 (ja)
JP (1) JP2865172B2 (ja)
AT (1) ATE162083T1 (ja)
AU (1) AU639466B2 (ja)
CA (1) CA2055594C (ja)
DE (1) DE69031946T2 (ja)
DK (1) DK0474785T3 (ja)
ES (1) ES2112836T3 (ja)
WO (1) WO1990014846A1 (ja)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314679A (en) * 1986-07-03 1994-05-24 Advanced Magnetics Inc. Vascular magnetic resonance imaging agent comprising nanoparticles
GB8916782D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US20020150539A1 (en) * 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5358702A (en) * 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
US5328681A (en) * 1991-01-19 1994-07-12 Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Composition comprising magnetic metal oxide ultrafine particles and derivatized polysaccharides
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5370901A (en) * 1991-02-15 1994-12-06 Bracco International B.V. Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients
US5447635A (en) * 1991-02-26 1995-09-05 Bracco International B.V. Process of concentration and purification of organic compounds
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5496535A (en) * 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5409688A (en) * 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
DE69230885T3 (de) * 1991-09-17 2008-01-24 Ge Healthcare As Gasförmige ultraschallkontrastmittel
US6723303B1 (en) 1991-09-17 2004-04-20 Amersham Health, As Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane
US5304325A (en) * 1991-11-13 1994-04-19 Hemagen/Pfc Emulsions containing alkyl- or alkylglycerophosphoryl choline surfactants and methods of use
US5403575A (en) * 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
US5324503A (en) * 1992-02-06 1994-06-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast
EP0654973A4 (en) * 1992-07-21 1995-08-09 Gen Hospital Corp LYPHATIC TISSUE DRUG ADMINISTRATION SYSTEM.
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5420359A (en) * 1992-12-11 1995-05-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Chlorofluoroether compositions and preparation thereof
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
IL108416A (en) 1993-01-25 1998-10-30 Sonus Pharma Inc Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents
US5558855A (en) * 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
WO1994016739A1 (en) * 1993-01-25 1994-08-04 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
FR2700696B1 (fr) * 1993-01-28 1995-04-07 Atta Dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical comprenant un composé organique fluoré iodé, utilisables notamment comme agent de contraste.
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US20070122465A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-31 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US5362478A (en) * 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
AU6365894A (en) * 1993-03-16 1994-10-11 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label
US5492648A (en) * 1993-07-02 1996-02-20 Lau; John R. Organic oil stabilization techniques
US7083572B2 (en) * 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US5851510A (en) * 1994-05-16 1998-12-22 The Board Of Regents Of The University Of Michigan Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
DE69534233T2 (de) * 1994-09-16 2005-10-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc., Cincinnati Vorrichtungen zum bestimmen und markieren von gewebe
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6521211B1 (en) * 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5667809A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5874481A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US6548046B1 (en) * 1995-06-08 2003-04-15 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, imaging compositions and methods
US6821506B2 (en) 1995-06-08 2004-11-23 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, imaging compositions and methods
DE19529922A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Schering Ag Verwendung von liposomalen Zubereitungen in der indirekten MRT-Lymphographie
US5733526A (en) * 1995-12-14 1998-03-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Hydrocarbon oil/fluorochemical preparations and methods of use
AU716667B2 (en) 1996-01-10 2000-03-02 Nycomed Imaging As Contrast media
GB9600427D0 (en) * 1996-01-10 1996-03-13 Nycomed Imaging As Contrast media
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
HU226714B1 (en) * 1996-03-05 2009-07-28 Acusphere Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
DE69736981D1 (de) 1996-05-01 2007-01-04 Imarx Pharmaceutical Corp In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle
US6103270A (en) * 1996-06-07 2000-08-15 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US5837221A (en) * 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
ATE231004T1 (de) 1996-09-11 2003-02-15 Imarx Pharmaceutical Corp Verbesserte verfahren zur diagnostischen bilderzeugung unter verwendung eines kontrastmittels und eines vasodilators
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
US20070092563A1 (en) 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
BRPI9810945B8 (pt) * 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
US5980936A (en) * 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6607829B1 (en) 1997-11-13 2003-08-19 Massachusetts Institute Of Technology Tellurium-containing nanocrystalline materials
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6356782B1 (en) * 1998-12-24 2002-03-12 Vivant Medical, Inc. Subcutaneous cavity marking device and method
US6371904B1 (en) * 1998-12-24 2002-04-16 Vivant Medical, Inc. Subcutaneous cavity marking device and method
US9669113B1 (en) 1998-12-24 2017-06-06 Devicor Medical Products, Inc. Device and method for safe location and marking of a biopsy cavity
US6444192B1 (en) 1999-02-05 2002-09-03 The Regents Of The University Of California Diagnostic imaging of lymph structures
AU6635900A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
US7220401B2 (en) * 1999-09-24 2007-05-22 Barnes-Jewish Hospital Blood clot-targeted nanoparticles
AU3679801A (en) * 2000-02-08 2001-08-20 Rice University Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods
US6676963B1 (en) * 2000-10-27 2004-01-13 Barnes-Jewish Hospital Ligand-targeted emulsions carrying bioactive agents
AU2002256602B2 (en) * 2001-03-08 2005-06-09 Centrum Fur Angewandte Nanotechnologie (Can) Gmbh Paramagnetic nanoparticle
US7664543B2 (en) * 2001-04-26 2010-02-16 Analogic Corporation CT scanner for and method of imaging a preselected portion of the lower abdomen region of a patient
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20030152519A1 (en) * 2001-11-07 2003-08-14 Reinhard Koenig Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents
WO2003062198A1 (en) 2002-01-24 2003-07-31 Barnes Jewish Hospital Integrin targeted imaging agents
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
NO20024755D0 (no) 2002-10-03 2002-10-03 Amersham Health As Metode
EP1419787A1 (de) * 2002-11-18 2004-05-19 Uwe Prof. Dr. Till Lymphknoten-Kontrastmittel
EP1581103A4 (en) * 2002-12-12 2007-01-31 Manoa Medical Inc PERKUTANE REMOVAL OF A KEEPER NODE USING CONTRAST IMAGE IDENTIFICATION
US7181266B2 (en) * 2003-03-04 2007-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Materials and methods for near-infrared and infrared lymph node mapping
JP2004269439A (ja) * 2003-03-10 2004-09-30 Motohiro Takeda センチネルリンパ節検出剤及び検出方法
CN1882364A (zh) * 2003-11-17 2006-12-20 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于医学成像技术的造影剂及其应用
EP1713513B1 (en) 2004-01-16 2014-06-04 Carnegie Mellon University Cellular labeling for nuclear magnetic resonance techniques
US8012457B2 (en) * 2004-06-04 2011-09-06 Acusphere, Inc. Ultrasound contrast agent dosage formulation
JP2008502726A (ja) 2004-06-09 2008-01-31 ケレオス インコーポレーティッド キレートモノアミドの親油性誘導体
US20070098640A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 General Electric Company Nanoparticle-based imaging agents for X-ray/computed tomography
AU2007238586B2 (en) * 2006-04-14 2014-03-20 Carnegie Mellon University Cellular labeling and quantification for nuclear magnetic resonance techniques
JP2009533061A (ja) * 2006-04-14 2009-09-17 セルセンス， インコーポレイテッド 細胞の標識を評価する方法
AU2007244705A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Barnes-Jewish Hospital Detection and imaging of target tissue
KR101336505B1 (ko) * 2006-08-17 2013-12-05 에픽스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 림프계의 영상화 방법
DE102006049821A1 (de) 2006-10-18 2008-04-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung
DE102007015598A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren
EP2170975B1 (en) * 2007-07-10 2018-05-02 Carnegie Mellon University Compositions and methods for producing cellular labels for nuclear magnetic resonance techniques
US9468607B2 (en) 2007-10-09 2016-10-18 Washington University Ligand directed toroidal nanoparticles for therapy and diagnostic imaging
EP2209420A4 (en) 2007-10-09 2014-01-22 Univ St Louis IMAGING PARTICLES
AU2009241762B2 (en) * 2008-05-02 2015-07-16 Celsense Inc. Compositions and methods for producing emulsions for nuclear magnetic resonance techniques and other applications
US8262160B2 (en) * 2008-11-14 2012-09-11 Mehri Mafi Adjustable padded chair
US20110020388A1 (en) * 2009-05-27 2011-01-27 Selecta Biosciences, Inc. Targeted synthetic nanocarriers with ph sensitive release of immunomodulatory agents
US9764043B2 (en) 2009-12-17 2017-09-19 Washington University Antithrombotic nanoparticle
US9808500B2 (en) 2009-12-17 2017-11-07 Washington University Antithrombotic nanoparticle
AU2011239414A1 (en) 2010-04-15 2012-11-08 The Washington University Prodrug compositions, prodrug nanoparticles, and methods of use thereof
EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2016-05-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
WO2013019658A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
FR2980365B1 (fr) 2011-09-26 2016-02-12 Guerbet Sa Nanoemulsions, leur procede de preparation, et leur utilisation comme agent de contraste.
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
WO2013116691A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 The Washington University Methods for improving muscle strength
JP2016523102A (ja) * 2013-06-24 2016-08-08 アントフロゲネシス コーポレーション Ｔ細胞を増殖させるための方法
EP3200804A4 (en) * 2014-10-01 2018-04-18 Eagle Biologics, Inc. Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents
EA201791437A1 (ru) 2014-12-31 2017-12-29 Лантеус Медикал Имэджинг, Инк. Композиции микросфер c инкапсулированным в липиде газом и соответствующие способы
US10213448B2 (en) 2016-03-25 2019-02-26 Novazoi Theranostics Ethanolamine-based lipid biosynthetic compounds, method of making and use thereof
TWI832081B (zh) 2016-05-04 2024-02-11 美商藍瑟斯醫學影像公司 用於形成充氣微球體及成像個體之方法、震盪裝置及電腦可讀軟體
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
CN111514317B (zh) * 2020-04-09 2022-08-19 温州医科大学附属第一医院 一种淋巴系统双模态成像造影剂

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975512A (en) * 1970-12-21 1976-08-17 University Of Illinois Foundation Non-toxic brominated perfluorocarbons radiopaque agents
US3818229A (en) * 1970-12-21 1974-06-18 Univ Illinois Radiopaque agents comprising brominated perfluorocarbons
US4073879A (en) * 1974-08-26 1978-02-14 University Of Illinois Foundation Brominated perfluorocarbon radiopaque agents
CH615344A5 (en) * 1975-06-16 1980-01-31 Bracco Ind Chimica Spa X-ray contrast medium and process for its preparation
US4225725A (en) * 1975-10-20 1980-09-30 Mallinckrodt, Inc. Lower alkoxymethyl esters of 2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives
US4105798A (en) * 1976-07-19 1978-08-08 Sun Ventures, Inc. Perfluoro polycyclic compounds for use as synthetic blood and perfusion media
US4146499A (en) * 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
DK273280A (da) * 1979-06-28 1980-12-29 Schering Ag Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater
DE2926428A1 (de) * 1979-06-28 1981-01-08 Schering Ag Trijodierte 5-aminoisophthalsaeure- derivate
SU1061821A1 (ru) * 1979-12-29 1983-12-23 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Тепло-И Массообмена Им.А.В.Лыкова Рентгеноконтрастное средство
US4404182A (en) * 1980-01-08 1983-09-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ethiodized oil emulsion for intravenous hepatography
US4451251A (en) * 1982-03-03 1984-05-29 Thomas Jefferson University Stroke treatment utilizing extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4452773A (en) * 1982-04-05 1984-06-05 Canadian Patents And Development Limited Magnetic iron-dextran microspheres
US4397870A (en) * 1982-07-27 1983-08-09 The University Of Pennsylvania Process for prolonging retention of emulsion particles in the bloodstream
JPS59166626A (ja) * 1983-03-09 1984-09-20 Kobe Steel Ltd 棒鋼の連続球状化熱処理方法
CA1257828A (en) * 1984-04-16 1989-07-25 William Mccormick Perfluoro compound dispersions containing reduced amounts of surfactant and process of preparation
US4735210A (en) * 1985-07-05 1988-04-05 Immunomedics, Inc. Lymphographic and organ imaging method and kit
US4795698A (en) * 1985-10-04 1989-01-03 Immunicon Corporation Magnetic-polymer particles
SE8505048L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Nutritionsemulsion med syretransporterande egenskaper
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
EP0231091B1 (en) * 1986-01-24 1993-03-31 Children's Hospital Medical Center Stable emulsions of highly fluorinated organic compound
US5055288A (en) * 1987-06-26 1991-10-08 Advanced Magnetics, Inc. Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides
US4770183A (en) * 1986-07-03 1988-09-13 Advanced Magnetics Incorporated Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents
US4827945A (en) * 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
GB8813144D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Nycomed As Compositions
GB8916780D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
GB8916782D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
JPH0946230A (ja) * 1995-07-27 1997-02-14 Yamaha Corp Ｄ／ａコンバータ
JP3596953B2 (ja) * 1995-08-30 2004-12-02 ポーラ化成工業株式会社 美白化粧料
EP1044917B1 (de) * 1999-04-14 2003-09-10 Schärer Schweiter Mettler AG Vorrichtung zum Aufwickeln eines Fadens auf eine Spule

Also Published As

Publication number Publication date
ATE162083T1 (de) 1998-01-15
AU639466B2 (en) 1993-07-29
CA2055594C (en) 2001-11-20
EP0474785B1 (en) 1998-01-14
DE69031946D1 (de) 1998-02-19
EP0474785A1 (en) 1992-03-18
US5496536A (en) 1996-03-05
EP0474785A4 (en) 1992-11-04
WO1990014846A1 (en) 1990-12-13
DK0474785T3 (da) 1998-09-14
CA2055594A1 (en) 1990-12-01
JPH04506078A (ja) 1992-10-22
DE69031946T2 (de) 1998-09-10
US5114703A (en) 1992-05-19
ES2112836T3 (es) 1998-04-16
AU5922290A (en) 1991-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2865172B2 (ja) 経皮のリンパ管造影
Cormode et al. Nanoparticle contrast agents for computed tomography: a focus on micelles
Li et al. Contrast agents for preclinical targeted X-ray imaging
Lusic et al. X-ray-computed tomography contrast agents
US6444192B1 (en) Diagnostic imaging of lymph structures
US6203778B1 (en) Particulate radiopaque contrast agent for diagnostic imaging and microvascular characterization
JP2009508924A (ja) シリコンを含む造影剤
JP5574961B2 (ja) 改善されたナノ粒子造影剤を使用する造影方法
Wisner et al. Sentinel node detection using contrast-enhanced power Doppler ultrasound lymphography
JP2001524096A (ja) コントラスト剤を含む不溶性微粒子または小胞を使用する塞栓治療
Cyrus et al. Magnetic resonance nanoparticles for cardiovascular molecular imaging and therapy
Liao et al. Evaluation of 18F-labeled targeted perfluorocarbon-filled albumin microbubbles as a probe for microUS and microPET in tumor-bearing mice
HU210577B (en) Parenteral emulsion intended administration as contrast agent and process for production of it
Wang et al. Gadolinium-loaded solid lipid nanoparticles for colorectal tumor in MR colonography
US6001333A (en) Methods of preparing micro encapsulated agents for use in the detection of tumors by CT imaging
Yao et al. A folate-conjugated dual-modal fluorescent magnetic resonance imaging contrast agent that targets activated macrophages in vitro and in vivo
Chung et al. Feasibility of interstitial CT lymphography using optimized iodized oil emulsion in rats
Lim et al. Nanoscaled iodized oil emulsion as a CT contrast agent for the detection of experimental liver tumors in a rat model
CN104125825B (zh) 用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂
Davis et al. Colloidal particles as radiodiagnostic agents
Gazelle et al. Hepatic imaging with iodinated nanoparticles: a comparison with iohexol in rabbits
Wei et al. Liposomal contrast agent for CT imaging of the liver
CN111514317B (zh) 一种淋巴系统双模态成像造影剂
Leike et al. Biodistribution and CT-imaging characteristics of iopromide-carrying liposomes in rats
JP2005263647A (ja) エマルション粒子含有造影剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees