CN104125825B - 用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂 - Google Patents

用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂、其制备方法以及该制剂在治疗或诊断激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症上的应用。

Description

用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌 症的制剂
本发明涉及一种纳米乳液类型的制剂，该制剂的制备方法以及其在治疗或诊断激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症上的应用。
现有技术
纳米医学为由纳米技术和医学的结合所产生的新领域，且现在为用于开发有效的靶向治疗或新诊断方法最有希望的途径之一。
为了该目的，国际申请WO2010/018223和WO2008/102065描述了纳米乳液形式的制剂，其包含连续的水相和至少一种分散的油相，其中：
-所述油相包含：
-至少一种治疗剂(WO2010/018223)或诊断剂(WO2008/102065)，
-至少一种两亲性液体，和
-至少一种增溶脂质，且
-水相包括至少一种助表面活性剂，所述助表面活性剂含有至少一种由烯氧化单元组成的链。
这些制剂可用于递送亲脂的或两亲性的治疗剂或用于光学成像。
此外，癌症为全世界死亡率的第二起因。在法国，估计在他/她的寿命期间，每三个人中有一人死于癌症。在最广泛的激素依赖性癌症中，其细胞增殖取决于激素的存在：主要为雌激素(对于乳腺癌)和大多数雄激素(对于前列腺癌)。另一方面，用于合成甾族激素的器官(例如卵巢或肾上腺)也可受到癌症的影响，通常非常晚才能检测并且难以治疗。
Almeida等(Int.J.Nanomedicine，5，2010，679-686)描述了包含胆甾醇油酸酯、硬脂酸盐或亚油酸盐、卵磷脂酰胆碱(egg phosphotidylcholine)和胆甾醇和三油精的纳米乳液。该文章教导了富含胆甾醇酯的纳米乳液可用作特别是用于靶向肿瘤的递送系统。这说明，该文章绝不是暗示与非激素依赖性癌症相比，所描述的纳米乳液可优先靶向激素依赖性癌症。此外，纳米乳液的分散相包含25-31重量％的胆甾醇基酯。现在，本申请的发明人已显示他们的纳米乳液(特别是在国际申请WO2010/018223和WO2008/102065中所描述的)不能使用这样比例的胆甾醇基酯制备。有必要开发用于诊断和治疗激素依赖性癌症和合成甾族激素的器官的癌症的新方法。
技术问题
为了该目的，本发明提供了一种制剂，该制剂优先靶向激素依赖性癌症和合成甾族激素的器官的癌症。因此，其可用于诊断或治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症。
发明内容
定义
在本发明讨论的范围内，术语“纳米乳液”指具有至少两相(通常为油相和水相)的组合物，其中分散相的平均尺寸小于1微米，优选为10-500nm，特别是20-100nm，且最优选为20nm和70nm(参见文章C.Solans,P.Izquierdo,J.Nolla,N.Azemar和M.J.Garcia-Celma,Curr Opin Colloid In，2005，10，102-110)。
严格地讲，术语“液滴”包括液体油滴和来自水包油型乳液的固体颗粒二者，其中油相为固体。在后一种情况下，这通常还指定为固体乳液。
在本申请的意义中，表述“分散的油相”也称为“分散相”或“油相”，指包含任选的油/增溶脂质/两亲性脂质/助表面活性剂(任选接枝有关注的分子或接枝有诊断剂或治疗剂)/式(I)的化合物/任选的治疗剂/任选的诊断剂的液滴。特别是计算式(I)的化合物相对于分散相的重量的质量比例，认为助表面活性剂属于分散相。分散相通常不含水相。
在本发明讨论的范围内，术语“脂质”指定整个脂肪或含有存在于动物来源的脂肪和植物油中的脂肪酸的物质。这些为疏水或两亲性分子，其主要由碳、氢和氧组成，并且密度低于水。脂质在室温(25℃)下可为固态(像蜡状物)或为液体(像油类)。
术语“磷脂”旨在具有磷酸酯基团的脂质，特别是磷酸甘油酯。最通常地，磷脂包括通过任选取代的磷酸酯基团形成的亲水末端和通过脂肪酸链形成的两个疏水末端。在磷脂中，特别提及磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。
术语“卵磷脂”指定磷脂酰胆碱，即，由胆碱、磷酸酯、甘油和两个脂肪酸形成的脂质。其更广泛地涵盖由植物或动物来源的生物体提取的磷脂，在此情况下，它们大多数由磷脂酰胆碱组成。这些卵磷脂通常形成携带不同脂肪酸的卵磷脂的混合物。
术语“脂肪酸”是指以指定具有至少4个碳原子的碳链的脂肪族羧酸。天然脂肪酸具有4-28个碳原子(通常为偶数)的碳链。对于14-22个碳的长度的称为长链脂肪酸，如果多于22个碳的称为非常长链。
术语“表面活性剂”指具有两亲性结构的化合物，该结构对于油/水和水/油类型的界面提供了特别的亲和力，这提供了降低界面自由能和稳定分散体系的可能性。
术语“助表面活性剂”指除了表面活性剂以外的用作进一步降低界面能的表面活性剂。
术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷基优选为直链的。术语“烯基”指包含至少一个双键形式的不饱和的直链或支链(优选直链的)脂肪族烃基。
在本申请的意义内，术语“甾族(steroidic)”指通过在甾族化合物的一个环上的一个原子上损失氢的衍生自甾族化合物的基团。术语“甾醇(sterolic)”指通过在甾族化合物的一个环上的一个原子上损失氢的衍生自甾醇的基团。在本申请的意义内，甾族化合物和甾醇具有共同的IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)定义(Pure&Appl.Chem.，第61卷，第10期，第1783-1822页，1989)。甾族化合物为包含部分或完全氢化的环戊二烯并[a]菲(甾烷)环或者通过分裂一个或多个键或通过环的收缩或膨胀的衍生自后者的骨架的化合物。优选的甾族化合物为那些包含部分或完全氢化的环戊二烯并[a]菲(甾烷))环的化合物。甾醇为在C3位上含有羟基的甾族化合物。
乳液
根据第一个方面，本发明涉及一种纳米乳液形式的治疗或诊断的制剂，该制剂包含连续的水相和至少一种分散的油相，其中：
-所述油相包含：
-至少一种两亲性脂质，
-至少一种增溶的脂质，
-至少一种以下的式(I)的化合物：
(R-L)n-A (I)，
其中：
-n表示1-5的整数，特别是1-2的整数，优选为1，
-L表示单键(a simple bond)或选自-O-、-COO-、-OOC-、-CO-NR’-、-NR’-CO-、-S-、-NR’-CO-NR”-、-O-CO-O-的二价基团，其中R’和R”独立地表示H或具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，和
-R表示包含至少11个碳原子的直链或支链烷基，或包含至少11个碳原子的直链或支链烯基，和
-A表示甾族或甾醇基团，
-所述水相包括至少一种助表面活性剂，该助表面活性剂包含至少一种由烯化氧单元组成的链。
因此，该乳液为水包油型的乳液。其可为单一的或多重的，特别是通过在分散相中包括第二水相。优选地，其为单一的。
式(I)的化合物
所述乳液包含至少一种化合物，该化合物包含甾族或甾醇基团A，基团A通过至少一个基团L与包含至少11个碳原子的烃链(基团R)结合。
在根据本发明的制剂中，式(I)的化合物作为治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的诊断剂或治疗剂是特别有用的。
在一种实施方式中，基团A为具有下式之一的基团：
其中一个或多个碳原子被基团-L-R取代。
在一种优选的实施方式中，所述基团A在C3位置被基团-L-R取代。更优选以下式(III)的化合物：
当L为基团-O-或-COO-时，式(III)的化合物分别为胆甾醇醚或胆甾醇酯。
式(I)的化合物包含n个基团-L-R。
优选地，n表示1，即，式(I)的化合物包含被-L-R基团取代一次的甾族或甾醇基团。
R表示包含至少11个碳原子，特别是11-25个碳原子，优选为11-19个碳原子的烷基或烯基。
L表示单键或选自-O-、-COO-、-OOC-、-CO-NR’-、-NR’-CO-、-S-、-NR’-CO-NR”-、-O-CO-O-的二价基团。优选地，L表示二价基团。R’和R”独立地表示H或具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，特别是H或甲基，优选为H。
在一种优选的实施方式中，L表示-O-或-COO-。当L表示酯官能-COO-时，优选基团R与-COO-的碳原子结合，基团A与-COO-的氧原子结合。
L优选表示-COO-。则所述化合物具有式(IV)：
(R-COO)n-A (IV)
其中R、n和A如上定义。优选地，n表示1，化合物具有以下的式(V)：
R-COO-A (V)
实际上，所述酯官能可有利地代谢，这允许给予根据本发明的制剂至有机体中以消除式(I)的化合物，其中L表示-COO-。作为比较，其中L表示-O-的式(I)的化合物倾向于在所述有机体中累积。
优选地，化合物具有以下的式(VI)：
其中R如上定义。
优选地，式(IV)、(V)或(VI)的化合物(化学式中的L表示-COO-)为饱和或不饱和脂肪酸酯，特别是选自以下酯类：
在其中L表示-COO-的式(I)的化合物中，更优选为胆甾醇硬脂酸酯和胆甾醇油酸酯。
其中L表示-O-的式(I)的化合物中，优选为胆甾醇十六烷基醚。
式(I)的化合物大多数(多于50％)位于纳米乳液的分散油相中，少数(小于50％)在连续水相中。在本申请中，如所描述的，认为式(I)的化合物属于分散相来计算分散相的质量百分数。
式(I)的化合物市售可得，并且可以通过本领域技术人员已知的方法合成。例如，当L表示-O-或-COO-并且A表示胆甾醇基时，所述化合物可以通过胆甾醇的醚化或酯化制得。
通常，在根据本发明的制剂中，式(I)的化合物的比例小于3重量％，特别是0.05-3重量％，优选0.3-2.5重量％，基于纳米乳液的分散相的重量(助表面活性剂的重量包括在分散相的重量中)。更具体地，式(I)的化合物的质量在整个(任选的油/增溶脂质/两亲性脂质/助表面活性剂(任选接枝有关注的分子或接枝有诊断剂或治疗剂)/式(I)的化合物/任选的治疗剂/任选的诊断剂)的总质量的比率小于3％。实际上，对于这些比例，液滴的尺寸通常更均匀，这允许治疗剂或诊断剂更均匀的释放。此外，对于较大比例，通常不可能制备纳米乳液。不旨在束缚于特定的理论，似乎超过3重量％后，式(I)的化合物大多数在纳米乳液的分散油相中不溶解。
在一种优选的实施方式中，根据本发明的制剂的油相还包含至少一种用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂或诊断剂(除了式(I)的化合物以外)。
有利地，由于治疗剂或诊断剂包封在纳米乳液的液滴中，根据本发明的制剂保护给予制剂的身体免于所述药剂(后者基本上位于激素依赖性癌症处或位于合成甾族激素的器官的癌症处，并且在身体的其他地方很少)并且还保护所述药剂免于身体(特别是通过避免其过早代谢)。
所述诊断剂可特别用于以下类型的成像：
-正电子发射断层显像(PET)(所述诊断剂可以为包含放射性核素(例如18F、11C)、金属阳离子68Ga、64Cu的螯合物的化合物)，
-单光子发射计算断层显像(SPECT)(所述诊断剂可以为包含放射性核素(例如123I)，或者99mTc或111In的螯合物的化合物)，
-磁共振成像(MRI)(所述诊断剂可以为钆的螯合物，或者磁性纳米晶体，例如氧化铁、氧化镁或铁-铂FePt的纳米晶体)，
-光学成像或X-射线成像(所述诊断剂可以为亲脂的荧光团或造影剂，例如含碘的分子如碘帕醇、泛影酸或金纳米颗粒)。
优选地，所述诊断剂为亲脂的荧光团，以提供实现光学成像的可能性。
从与体内成像相容(即，它们生物相容并且非毒性)的时刻起，可使用的亲脂的荧光团的性质不是关键的。优选地，用作诊断剂的荧光团在可见光谱中和近红外线中吸收和发射，特别是在近红外线中。实际上，为了使激发光和由荧光团发射的光可以更好地穿过组织，应使用在近红外(即，波长为640-900nm)吸收和发射的荧光团。
作为亲脂的荧光团，可提及例如在InVitrogen目录的第13章(“脂质和膜的探头”)中描述的化合物。更具体地，作为荧光团可以特别提及：吲哚菁绿(ICG)、脂肪酸类似物和荧光基团官能化的磷脂，例如以商品名Bodipy(R)如Bodipy(R)665/676(Ex/Em.)销售的荧光产品；二烷基羰花青的两亲性衍生物例如l,r-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基茚并二羰花青(DiD)高氯酸盐，例如以参考D-307销售的；衍生自鞘脂类、甾族化合物或脂多糖的荧光探头，例如以商品名TR神经酰胺、FL C5-乳糖基酰基神经酰胺、FL C5-神经节苷脂、FL脑苷脂类销售的产品；花青类(例如1,1′-二(十八烷基)-3,3,3′,3′-四甲基茚并二羰花青(DiD)高氯酸盐)、罗丹明、荧光素或香豆素(例如十八烷基若丹明B、荧光素十八烷基酯和4-十七烷基-7-羟基香豆素)的两亲性衍生物；和二苯基己三烯(DPH)及其衍生物；全部这些产品由Invitrogen公司销售。
根据本发明的优选实施方式，所述荧光团为吲哚菁绿或l,r-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基茚并二羰花青高氯酸盐。
用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂特别选自：
-促性腺激素释放素(或GnRH，“促性腺激素释放激素”的缩写；或进一步为LHRH，“促黄体激素释放激素”的缩写)的激动剂，例如雌激素或黄体酮，
-芳香化酶的拮抗剂，例如福美坦、依西美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、法倔唑、来曲唑、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮或米非司酮，和
-抗雌激素(用于治疗乳腺癌)，例如他莫昔芬或氟维司群；或者抗雄激素(用于治疗前列腺癌)，例如醋酸阿比特龙或醋酸环丙孕酮。
当然，所述治疗剂可以以其活性形式或前药形式直接配制。
此外，可以预期若干治疗剂和/或诊断剂可关联地在纳米乳液中共同配制。
通常寻求使用最大浓度的治疗剂或诊断剂配制纳米乳液(特别是当这些不是极易溶解的药剂时)以限制体积和/或给予患者的持续时间。现在，已注意到在油相中增溶脂质的存在为掺入大量的药剂，甚至疏水性或两亲性的药剂提供了可能性。
根据本发明的制剂最通常含有0.001-30重量％，优选为0.01-20重量％，更优选为0.1-10重量％的治疗剂或诊断剂。
有利地，所述药剂以溶液的形式掺入到乳液中，并且随后分离溶剂，例如通过蒸发。所述溶液含有可以高达其溶解度限度的可变量的治疗剂或诊断剂。所述溶剂的选择取决于每一种治疗剂或诊断剂的溶解度。使用的溶剂例如可以为甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、己烷、环己烷、DMSO、DMF或甲苯。优选地，这些为挥发性溶剂，优选地，对于人类无毒性。
根据本发明，所述纳米乳液的油相包括至少一种两亲性脂质和至少一种增溶脂质。
为了形成稳定的纳米乳液，通常需要在组合物中包含至少一种两亲性脂质作为表面活性剂。所述表面活性剂的两亲性质确保油滴在水连续相中的稳定。
两亲性脂质包括亲水部分和亲脂部分。它们通常选自其中的亲脂部分包含直链或支链、饱和或不饱和链的，具有8-30个碳原子的化合物。它们可以选自磷脂、胆甾醇、溶血性脂质、鞘磷脂、生育酚、糖脂、硬脂基胺、天然或合成起源的心磷脂；由通过醚或酯官能(例如脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯和单月桂酸酯)与亲水基团偶联的脂肪酸组成的分子以的名称由Sigma销售；聚合的脂质；具有短聚环氧乙烷(PEG)链的脂质共轭物，例如以商品名由ICI Americas,Inc.销售和以由Union CarbideCorp.销售的非离子表面活性剂；糖酯，例如蔗糖单桂酸酯和蔗糖二月桂酸酯、单棕榈酸酯和二棕榈酸酯、单硬脂酸酯和二硬脂酸酯；所述表面活性剂可以单独或作为混合物使用。
磷脂为优选的两亲性脂质。
卵磷脂为更优选的两亲性脂质。
根据一个特定的实施方式，所有或部分的所述两亲性脂质可以具有反应性官能，例如马来酰亚胺、硫醇、胺、酯、羟基胺或醛基。反应性官能的存在允许在界面处官能化合物的标记。将反应的两亲性脂质掺入到在稳定所述分散相的界面处形成的层中，其中其例如可以与存在于水相中的反应性化合物偶联。
通常，所述油相包括0.01-99重量％，优选为5-75重量％，特别是10-50％，最特别是10-30重量％的两亲性脂质。
两亲性脂质的量有利地有助于控制所得纳米乳液的分散相的尺寸。
此外，根据本发明的乳液包含增溶脂质。该化合物具有增溶纳米乳液的油相中不易溶解的两亲性脂质的主要任务。
增溶脂质为对两亲性脂质具有足够亲和力以允许其增溶的脂质。优选地，所述增溶脂质在室温下为固体。
在所述两亲性脂质为磷脂的情况下，这些增溶脂质可以尤其是甘油的衍生物，特别是通过甘油与脂肪酸酯化得到的甘油酯。
所用的增溶脂质有利地根据使用的两亲性脂质来选择。其通常具有接近的(close)化学结构，以确保寻求的增溶。其可以为油或蜡。优选地，所述增溶脂质在室温(20℃)下为固体，但是在身体温度(37℃)下为液体。
优选的增溶脂质(特别是对于磷脂质)为脂肪酸(尤其是饱和脂肪酸，特别是包括8-18个碳原子，更优选为12-18个碳原子的饱和脂肪酸)的甘油酯。有利地，其为不同甘油酯的混合物。
优选地，这些混合物包括至少10重量％的C12脂肪酸、至少5重量％的C14脂肪酸、至少5重量％的C16脂肪酸和至少5重量％的C18脂肪酸的饱和脂肪酸的甘油酯。
优选地，这些混合物包括0％-20％的C8脂肪酸、0％-20重量％的C10脂肪酸、10％-70重量％的C12脂肪酸、5％-30重量％的C14脂肪酸、5％-30重量％的C16脂肪酸和5％-30重量％的C18脂肪酸的饱和脂肪酸的甘油酯。
特别优选以商品名NC由Gattefossé销售且批准用于人类注射的在室温下为固体的半合成甘油酯的混合物。N型通过脂肪酸和甘油直接酯化而得到。这些为饱和C8-C18脂肪酸的半合成甘油酯，为下表中显示的定性-定量组合物。
前述增溶脂质使得可能得到有利地稳定的纳米乳液形式的制剂。不旨在束缚于特定的理论，假定前述增溶脂质使得可能在具有无定形核的纳米乳液中得到液滴。从而得到的核具有高的内在粘度，但是不呈现结晶性。现在结晶由于其通常导致液滴聚集和/或在液滴的外部驱逐包封分子而对于纳米乳液的稳定性是有害的。这些物理性质促进了纳米乳液的物理稳定性和在治疗剂或诊断剂期间包封的稳定性。
增溶脂质的量可以根据存在于油相的两亲性脂质的性质和量而广泛地变化。通常，所述油相包括1-99重量％，优选为5-80重量％，最特别是40-75重量％的增溶脂质。
源自Gattefossé的NC的脂肪酸组合物
链的长度 [重量％]
C8 0.1-0.9
C10 0.1-0.9
C12 25-50
C14 10-24.9
C16 10-24.9
C18 10-24.9
此外，所述油相可以包括一种或多种其它油。
优选地，所用的油的亲水-亲脂平衡值(HLB)小于8，更优为3-6。有利地，使用在形成乳液之前没有任何化学或物理改性的油。
根据预期的应用，所述油可以选自生物相容的油，特别是天然来源(植物或动物)或合成来源的油。在这些油中，可以特别提及的是天然植物来源的油，其中尤其表现为大豆油、亚麻油、棕榈油、落花生油、橄榄油、葡萄籽油和葵花油；合成油中尤其表现为三甘油酯、二甘油酯和单甘油酯。这些油可以为第一表述的(first expressions)、精炼的或相互酯化的。
优选的油为大豆油和亚麻油。
通常地，如果存在，所述油以比例1-80重量％，优选为5-50重量％，最特别是10-30重量％的范围包含在油相中。
所述油相还可以含有合适量的其它添加剂，例如着色剂、稳定剂、防腐剂或其它活性成分。
用于所述乳液的分散相的油相可以通过将组分简单地混合而制备，如果需要，通过将它们加热直至整个组分熔融制备。
根据本发明的纳米乳液的水相优选由水和/或缓冲液组成，所述缓冲液例如磷酸盐缓冲液，如磷酸盐缓冲盐水(PBS)或盐水溶液，特别是氯化钠溶液。
所述油相和水相的比例是非常可变的。然而，最通常地，使用1-50％，优选5-40％，最特别是10-30重量％的油相以及50-99％，优选60-95％，最特别是70-90重量％的水相来制备纳米乳液。
此外，所述水相任选包括其它成分，包括助表面活性剂。所述助表面活性剂允许纳米乳液的稳定。
此外，所述助表面活性剂可在纳米乳液的预期应用中具有其它效果。
可用于根据本发明的乳液的助表面活性剂优选为水溶性表面活性剂。因此，助表面活性剂位于连续的水相和分散相二者中。实际上，所述助表面活性剂的疏水部分插入到分散相的液滴中，而聚烷氧基化的链在连续的水相中。在本申请中，如所描述地，通过考虑所述助表面活性剂属于分散相来计算分散相的质量百分数。
所述水溶性表面活性剂优选为烷氧基化的(它们包含至少一种由烯化氧单元组成的链)并优选包括至少一种由环氧乙烷单元或环氧乙烷和环氧丙烷(PEO或PEG)单元组成的链。优选地，链中单元的数量在2-500之间变化。
作为助表面活性剂的实例，可以特别提及聚乙二醇/磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的共轭物化合物、脂肪酸和聚乙二醇醚以及以商品名(例如35、58、78或98)由ICIAmericas Inc.销售的产品、脂肪酸和聚乙二醇酯例如以商品名由ICI AmericasInc销售的产品(例如45、52、53或59)，及环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物以及以商品名由BASF AG销售的产品(例如F68、F127、L64、L61、10R4、17R2、17R4、25R2或25R4)或以商品名由Unichema Chemie BV销售的产品(例如PE/F68、PE/L61或PE/L64)。
所述水相包括0.01-50重量％，优选为1-30重量％，且最特别是4-20重量％的助表面活性剂。
根据优选的实施方式，所述纳米乳液的分散相在表面处接枝有关注的分子(例如生物配体)。这样的接枝允许对某些细胞或某些器官的特定识别。优选地，通过使关注的分子或它们的前体与两亲性化合物(尤其是与助表面活性剂)偶联来实现在表面处的接枝。随后纳米乳液包含接枝的助表面活性剂。在这种情况下，所述两亲性化合物起到允许关注的分子在表面被容纳的间隔剂的作用。
所述关注的分子例如可以为：
-生物靶向配体，例如抗体、多肽、糖、核酸适体、寡核苷酸或化合物如叶酸；
-隐身剂(a stealth agent)：加入用于对免疫系统提供隐匿性的实体，以提高其在有机体中的循环时间，并减缓其消除。
例如，当所述生物配体为包含一个或多个半胱氨酸的多肽时，通过硫醇-马来酰亚胺偶联可以确保与表面活性剂的烯化氧链的接枝。
在一种实施方式中，所述诊断剂或治疗剂接枝在助表面活性剂上。通常通过在助表面活性剂和诊断剂或治疗剂之间的共价键确保接枝。使用该实施方式，可以强加所述诊断剂或治疗剂位于纳米乳液的液滴的表面、在连续相和分散相之间的界面处，当所述诊断剂具有短的半衰期持续时间(例如，对于包含18F的诊断剂的半衰期为118分钟)时，这一点明显有利。
在一种实施方式中，所述纳米乳液的助表面活性剂为助表面活性剂的混合物，其包含接枝有诊断剂或治疗剂的助表面活性剂、接枝有关注的分子的助表面活性剂和任选的非接枝的助表面活性剂。
根据一种实施方式，所述连续的水相还包括增稠剂，例如甘油、糖、寡糖或多糖、胶或蛋白质，优选为甘油。实际上，具有较高粘度的连续相的使用促进乳化，并因此允许超声处理时间的减少。
有利地，所述水相包括0-50重量％，优选1-30重量％，最特别是5-20重量％的增稠剂。
当然，所述水相还可以含有合适量的其它添加剂，例如着色剂、稳定剂和防腐剂。
乳液的用于连续相的水相可通过将不同的组分与所选的含水介质简单地混合而制备。
有利地，根据本发明的制剂为稳定的：其可以储存多于3个月而没有观察到任何降解。
此外，分散相的zeta电位的绝对值小于20mV，即，包括在-20至+20mV之间。液滴的zeta电位的高绝对值具有在身体中累积的效果，除了在肾之外，特别是在肝、脾、肺中。现在，特别是对于成像应用，相反地，寻求隐身制剂，其在静脉内注射后具有长的等离子体寿命。
制备方法
所描述的纳米乳液可以容易地通过在剪切作用下分散合适量的油相和水相而制备。
在根据本发明的方法的范围内，首先混合不同的油性组分、式(I)的化合物和任选的治疗剂或诊断剂，以制备用于乳液的分散相的油性预混物。制备方法通常包括以下步骤：
(i)制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式(I)的化合物；
(ii)制备水相，所述水相包含聚烷氧基化的助表面活性剂；
(iii)在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下，在水相中分散油相；和
(iv)回收因此形成的纳米乳液。
通过在合适的有机溶剂中将组分中的一种或全部混合物放在溶液中可以任选地促进混合。随后蒸发有机溶剂，以得到用于分散相的均匀油性预混物。
此外，优选在整个成分为液体的温度下制备预混物(步骤(i))。
有利地，所述油相以液态在水相中分散。如果相中的一种在室温下凝固，优选将一种相或优选两相加热至高于或等于熔融温度的温度下进行混合。
优选借助超声波仪或微流化仪实现在剪切的作用下的乳化。优选地，所述水相和油相随后以期望的比例引入到合适的圆柱形容器中，随后将超声波仪浸入介质中，并且开始以足够的时间以得到纳米乳液，最通常几分钟。
随后得到均匀的纳米乳液，其中油滴的平均直径大于10nm且小于200nm，优选为20-50nm。
优选地，所述zeta电位的绝对值小于20mV，即，包括在20mV至+20mV之间。
在其调节之前，可以将乳液稀释和/或灭菌，例如通过过滤或渗析。该步骤允许在制备乳液期间形成的可能的聚集物的除去。
因此得到的乳液在稀释后，如果需要，是可以随时使用的。
在其中的纳米乳液包含接枝的助表面活性剂的实施方式中，制备方法通常包括以下步骤：
(i)制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式(I)的化合物；
(ii)制备水相，所述水相包含聚烷氧基化的助表面活性剂和能与待接枝的化合物(关注的分子或诊断剂或治疗剂)反应的官能；
(iii)在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下于水相中分散油相；
(iv)在允许可与助表面活性剂的待接枝的化合物反应的官能和待接枝的化
(v)合物之间接枝的条件下，向纳米乳液中加入待接枝的化合物；
(vi)回收因此形成的纳米乳液。
因此，接枝通常在形成纳米乳液后进行，当所用的化学反应与乳液的胶体稳定性兼容时，这是可推荐的，尤其是在pH方面。优选地，所述接枝反应期间的pH为5-11。
在另一种实施方式中，制备方法包括以下步骤：
(i)提供接枝有待接枝的化合物(关注的分子或诊断剂或治疗剂)的聚烷氧基化的助表面活性剂，
(ii)制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式(I)的化合物；
(iii)制备水相，所述水相包含接枝有待接枝的化合物的聚烷氧基化的助表面活性剂；
(iv)在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下，在水相中分散油相；
(v)回收因此形成的纳米乳液。
通常在允许与助表面活性剂的待接枝的化合物反应的官能和待接枝的化合物之间接枝的条件下，通过使待接枝的化合物与包含可与待接枝的化合物反应的官能的助表面活性剂接触，得到接枝有待接枝的化合物的聚烷氧基化的助表面活性剂。
应用
当给予时，根据本发明的制剂优先靶向激素依赖性癌症(特别是乳腺癌或前列腺癌症)和合成甾族激素的器官(特别是卵巢和肾上腺)的癌症。激素依赖性癌症的特异性在于，其在肿瘤本身中合成其自己的甾族激素。
不旨在束缚于特定的理论，由于分散相的液滴的尺寸，肿瘤的优先靶向(无论它们的类型)可以通过渗透性和保留效果解释(增强的渗透性和保留(EPR))。EPR效果是指相对于正常组织，某些尺寸的分子具有(此处指本发明的乳液的液滴)在肿瘤组织中优先累积的性质。实际上，肿瘤组织在流入的血管处具有不规则性，使得相对于正常组织，某些尺寸的分子(通常为脂质体、纳米颗粒或药物，此处为纳米乳液的液滴)优先累积在肿瘤组织中。实际上，肿瘤细胞具有快速生长，并且必须尽可能快速地形成新血管，这使得它们提供有其生长所需的氧和营养物。由于快速合成，这些新血管具有异常形状和不规则的结构。由于细胞不再对准，它们呈现膜孔，通过该膜孔纳米颗粒能滑入并进入肿瘤的内部。此外，肿瘤组织具有低淋巴引流，这促进了纳米颗粒在组织内的保留[Maeda H，Wu J，Sawa T，MatsumuraY，Hori K，J Control Release，65，271-284，2000.]。
此外，似乎根据本发明的制剂对甾族激素的合成区域具有强的亲和力，从而对于激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症具有强亲和力，对此，存活、生长和细胞增殖对于甾族激素的存在敏感：优先对于乳腺癌的雌激素，优先对于前列腺癌的雄激素。首先，细胞通常包含许多脂质。因此，癌细胞利用根据本发明的制剂的两亲性和增溶脂质。此外，根据本发明的制剂的式(I)的化合物具有与合成甾族激素的身体所用的前体接近的结构。实际上，式(I)的化合物包含基团A，其骨架为甾族。因此，根据本发明的制剂提供了这些癌症的癌细胞它们增殖所需的前体。根据本发明的制剂的液滴优先被肿瘤的甾族激素的合成区域吸引。
该理论可能提出制剂包含任何包括甾族骨架(例如胆甾醇)的化合物而不是式(I)的化合物将允许甾族器官的特异性靶向。情况不是这样的。式(I)的化合物的特定的结构是显著的，其包含甾族或甾醇基团和碳链。实际上，其中式(I)的化合物被胆甾醇代替的制剂不具有与根据本发明的制剂的激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症相同的稳定性和靶向性质，如在以下实施例3中提出的。
由于根据本发明的制剂明确地靶向激素依赖性癌症(例如乳腺癌或前列腺癌)或合成甾族激素的器官(特别是卵巢和肾上腺)的癌症，其可用于：
-治疗它们。
用于治疗包括激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂，该治疗剂可以特定地释放在激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症处。
-诊断它们。
包含诊断剂的根据本发明的制剂例如可以用于术前(per-operative)成像，以在肿瘤的切除术期间辅助外科医生，因为其提供了区分癌症区域、可能的转移或前哨淋巴结的可能性。
根据本发明的制剂可以直接使用，或适应于靶向应用，例如通过稀释，用于给予人类或动物的治疗剂或诊断剂。
由于其可仅由批准用于人类的组分制备，特别感兴趣的是通过非肠胃途径给予。然而，可预期通过其它途径给予，特别是口服、局部或通过阴道途径。
因此，所描述的制剂允许使用简单的手段来给予治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症所需的治疗剂，特别是通过化疗或光线疗法。
用于激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗性的治疗法包括给予有需要的哺乳动物(优选为人)在治疗上有效量的如上定义的制剂，这也是本发明的目的之一。
借助所附的实施例来更详细地描述本发明。
实施例
实施例1：根据本发明的制剂的制备
采用以下制备方法：
(i)油相的制备：
将大豆油、Suppocire NC和卵磷脂称重，随后在加热至60℃之前与二氯甲烷混合，以得到均匀的粘稠溶液。二氯甲烷提供促进增溶的可能性。随后真空蒸发二氯甲烷。随后将一种(或多种)式(I)的化合物加入到得到的油相中。
(ii)掺杂油相：
将诊断剂(荧光团)的乙醇溶液掺入到油相中，随后在氮气流下，将乙醇蒸发5分钟。通过40℃/50℃的水浴使混合物保持粘稠。
(iii)制备水相：
在蒸发乙醇阶段的期间，制备水相。在5ml微量离心管中，将助表面活性剂、甘油和含水PBS溶液混合，随后溶解于75℃的浴中。
(iv)混合两相：
油相为约40℃(粘稠形式)，水相为约70℃(在浴的出口)。将水相倒入油相中。
(v)乳化：
将含有两相的烧瓶附在超声处理室中。将烧瓶的基底(约1cm)安置在15℃的水浴中。将圆锥形超声波发生器浸入烧瓶中，后者以半高(在溶液中超过约1cm)放置，用于制备乳液的更好的均一性。随后使用AV505超声波仪(Sonics，Newtown USA)进行超声处理。有效的超声处理持续时间为10分钟。
(vi)纯化：
通过在大体积的PBS1X中渗析过夜进行纯化。在该步骤期间除去甘油。
取纯化的纳米乳液，并通过加入无菌PBS1X至期望的体积(13ml)来调节体积。通过在0.22μm过滤器上过滤，将整个样品灭菌。
实施例1.1.：包含两种式(I)的化合物(标记的胆甾醇油酸酯和标记的胆甾醇十六 烷基醚)和荧光团作为诊断剂(DiD)的三重标记的制剂
制备以下组合物的制剂：
表1：实施例1.1.的制剂的组成。
DiD为可以通过荧光检测的荧光团。
化合物[3H]CHE和[14C]CO分别为标记的胆甾醇十六烷基醚和标记的胆甾醇油酸酯，并且分别具有以下式：
当标记这些式(I)的化合物时，它们可以通过测量放射性定位。
因此，实施例1.1.的纳米乳液的定位可以通过荧光或放射性监测。
实施例1.2.：包含胆甾醇硬脂酸酯作为式(I)的化合物和荧光团作为诊断剂(DiD) 的制剂
使用与表1的那些相同的组成制备制剂，除了[3H]CHE和[14C]CO用以下代替：
-基于分散相(考虑助表面活性剂属于分散相)总重量的0.6重量％的胆甾醇硬脂酸酯(实施例1.2.1)，或
-基于分散相(考虑助表面活性剂属于分散相)的总重量的2重量％的甾醇硬脂酸酯(实施例1.2.2)。
以下将胆甾醇硬脂酸酯指定为CHST。
在以下实施例中，使用TRiCarb计数器(参比：Packard，液体闪烁分析仪；型号2200CA)计算放射性。
Fluobeam700(Fluoptics)为在荧光中分析来自生物分布的整个器官以及体内建立纳米乳液的生物分布动力学的设备。该成像系统允许观看对于650nm激发的700-850nm谱带的荧光。该设备由含有3B类激光、其电源供应和含有CCD照相机的光学头的电箱组成。
在以下所有的表中，MEAN和STD分别指测量的平均和标准偏差。
实施例2：根据本发明的制剂在FVB雌性和雄性老鼠中的生物分布的体内结果
在FVB雌性和雄性小鼠中注射实施例1的纳米乳液。
作为比较，注射三种示踪剂([3H]CHE、[14C]CO和DiD)的混合物(未配制成纳米乳液)，以在缺少被用作分布载体的液滴下观察示踪剂的分布。
实施例2.1.：实施例1.1.的制剂的生物分布结果。
对比实施例：非包封的游离示踪剂
根据老鼠的器官，表2-5提供了每一种示踪剂([3H]CHE、[14C]CO和DiD)的生物分布的结果，表述为每克组织的注射剂量的百分数(对于([3H]CHE和[14C]CO)或者荧光强度(表示为每像素光子的数量，并且降至100ms集成的信号，且这用于本申请的包含荧光强度值的所有表中)(对于DiD)，在FVB雌性小鼠中注射未配制成纳米乳液(对比数据)的三种示踪剂([3H]CHE、[14C]CO和DiD)的混合物后2小时(表2)、6小时(表3)、16小时(表4)和24小时(表5)。
表2
表3
表4
表5
表2-5显示了游离的放射性示踪剂([3H]CHE和[14C]CO)在肺中的深厚累积。对于单独的示踪剂DiD，观察到深厚累积在肝和脾中。
在FVB雌性小鼠中注射根据实施例1.1.的纳米乳液。
根据小鼠的器官，表6-14提供了每一种示踪剂([3H]CHE、[14C]CO和DiD)的生物分布结果，该结果表述为每克组织的注射剂量的百分比(对于[3H]CHE和[14C]CO)或者荧光强度(对于DiD)，在FVB雌性小鼠中注射实施例1.1.的纳米乳液后15分钟(表6)、2小时(表7)、4小时(表8)、6小时(表9)、16小时(表10)、24小时(表11)、72小时(表12)、120小时(表13)和168小时(表14)。(根据本发明的纳米乳液包含三种示踪剂([3H]CHE、[14C]CO和DiD))。
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表2-5和表6-14的值的比较显示，当注射游离的示踪剂或当注射实施例1.1.的纳米乳液时，生物分布是不同。在使用根据本发明的纳米乳液的情况下，在注射后经过约12h的时间后，三种示踪剂在同一时刻去向相同的位置，这证明了根据本发明的纳米乳液的液滴的载体效果(靶向)。
在肝(脂质纳米液滴的代谢区域)以及在甾族器官(卵巢和肾上腺)中观察到根据本发明的纳米乳液的液滴的累积，甾族器官为合成甾族激素的器官。合成甾族激素的这些相同的区域再次发现于激素依赖性癌症的癌症组织中(例如某些乳腺癌或前列腺癌)。
在子宫中观察到了轻微的荧光信号。在解剖和组织学后，观察到在老鼠的周期阶段之后子宫的形态变化及其变得较高的自身荧光。因此，这些结果起源于子宫的自身荧光。
由于观察到在卵巢和肾上腺中优先累积，在低温组织学中产生荧光图像。在680nm处的荧光图像证实了纳米乳液的液滴在这些器官中的累积。卵巢的组织学图像显示了在黄体中的累积，黄体具有分泌孕酮的功能。肾上腺的组织学图像显示了在皮质区域中的累积，这确保了甾族化合物的分泌。
在FVB雄性小鼠中注射根据实施例1.1.的纳米乳液。
根据小鼠的器官，表15-21提供了每一种示踪剂([3H]CHE、[14C]CO和DiD)的生物分布结果，该结果表述为每克组织的注射剂量的百分比(对于[3H]CHE和[14C]CO)或者荧光强度(对于DiD)，在FVB雌性小鼠中注射包含三种示踪剂([3H]CHE、[14C]CO和DiD)的实施例1.1.的纳米乳液后15分钟(表6)、2小时(表7)、4小时(表8)、6小时(表)、16小时(表10)、24小时(表11)、72小时(表12)、120小时(表13)和168小时(表14)。
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表6-14和表15-21的值的对比显示了，关于在肝和肾上腺中的累积，在雌性和雄性之间的的体内生物分布是相同的。
实施例2.2.：实施例1.2.的制剂的生物分布结果。
根据在FVB雌性小鼠中注射实施例1.2.1.或1.2.2.的纳米乳液(包含示踪剂DiD和胆甾醇硬脂酸酯(CHST)作为式(I)的化合物)后4小时的小鼠的器官，表22提供了表述为荧光强度的DiD的生物分布结果。
表22
如在实施例2.2.中，在肝(脂质纳米液滴的代谢区域)中以及在甾族器官(卵巢和肾上腺)、合成甾族激素的器官中观察到累积。这些合成甾族激素的相同区域再次发现于激素依赖性癌症(例如某些乳腺癌或前列腺癌)的癌症组织。
实施例3：根据本发明的制剂和包含胆甾醇而不是式(I)的化合物的制剂的比较
*稳定性测试
对于包含或不含诊断剂(DiD)和包含胆甾醇硬脂酸酯(式(I)的化合物)(基于分散相的重量的0.6％、2％和3重量％)或胆甾醇(基于分散相的重量0.6％、2％、5％或10重量％)而不是式(I)的化合物的制剂，在4℃下进行稳定性测试。
在缺乏诊断剂下，超过90天，对于包含基于分散相的重量的2％、5％和10％的胆甾醇的制剂，观察到分散相液滴的尺寸和多分散性指数(DPI)的提高，这表明这些制剂缺乏稳定性。另一方面，根据本发明的制剂的分散相液滴的尺寸和多分散性指数超过150天保持恒定，这表明这些制剂是稳定的。
在诊断剂的存在下，对于包含胆甾醇的制剂，观察到胆甾醇水平提高得越多，则诊断剂的包封水平降低得越多。此外，在4℃下，观察到这些制剂超过90天不稳定。另一方面，对于包含胆甾醇硬脂酸酯的制剂(本发明的制剂)，没有观察到DiD的包封差异和稳定性问题。
因此，包含基于分散相的重量的多于0.6重量％的胆甾醇的制剂在4℃下超过90天是不稳定的，而根据本发明的包含式(I)的化合物的制剂对于所有测试的浓度，超过150天是稳定的，并且允许诊断剂和包含胆甾醇的制剂更好的包封。
不旨在束缚于特定的理论，似乎胆甾醇位于脂质相液滴的界面处并且使其失去稳定，而式(I)的化合物(通过基团R而比胆甾醇更亲脂)位于液滴的核中且不影响纳米乳液的稳定性。
*在FVB雌性小鼠中注射后4小时，体内生物分布测试。
表23-28提供了在FVB雌性小鼠中注射包含DiD(荧光示踪剂)的以下的纳米乳液后4小时的生物分布结果(根据小鼠的器官的荧光强度)：
-不含任何胆甾醇或其衍生物(控制纳米乳液)，
-包含胆甾醇(对比纳米乳液)，或
-包含式(I)的化合物(根据实施例1.1.、1.2.1.或1.2.2的本发明的纳米乳液)。
表23：根据在FVB雌性小鼠中注射纳米乳液4小时后的小鼠的器官的荧光强度，该纳米乳液包含DiD(示踪剂)和基于分散相的重量的0(控制)、0.6％、2％、5％或10％的胆甾醇(对比纳米乳液)。
表24：在FVB雌性小鼠中注射纳米乳液4小时后，在小鼠的器官中的荧光强度与在肌肉中的荧光强度的比率，该纳米乳液包含DiD(示踪剂)和基于分散相的重量的0(控制)、0.6％、2％、5％或10％的胆甾醇(对比纳米乳液)。
表25：根据在FVB雌性小鼠中注射纳米乳液4小时后小鼠的器官的荧光强度，该纳米乳液包含DiD(示踪剂)和基于分散相的重量的0(控制)、0.6％、2％、5％或10％的胆甾醇(对比纳米乳液)。
表26：在FVB雌性小鼠中注射纳米乳液后4小时，在小鼠的器官中的荧光强度与在肌肉中的荧光强度的比率，该纳米乳液包含DiD(示踪剂)和基于分散相的重量的0(控制)、0.6％或2％的胆甾醇(对比纳米乳液)或基于分散相的重量0.6％或2％的胆甾醇硬脂酸酯(根据本发明的纳米乳液)。
表27：根据在FVB雌性小鼠中注射纳米乳液4小时后小鼠的器官的荧光强度，该纳米乳液包含DiD(示踪剂)和基于分散相的重量的0(控制)、0.6％或2％的胆甾醇硬脂酸酯(根据本发明的纳米乳液)或基于分散相的重量的0.6％的组([3H]CHE/[14C]CO)(根据本发明的纳米乳液)。
*＝三重标记
表28：在FVB雌性小鼠中注射纳米乳液后4小时，在小鼠的器官中的荧光强度与在肌肉中的荧光强度的比率，该纳米乳液包含DiD(示踪剂)和基于分散相的重量的0(控制)、0.6％或2％的胆甾醇硬脂酸酯(根据本发明的纳米乳液)或基于分散相的重量的0.6％的组([3H]CHE/[14C]CO)(根据本发明的纳米乳液)。
在基于分散相的重量多于5％的胆甾醇包封水平下，观察到在卵巢中信号强度的提高。因此，有必要使用基于分散相的重量的至少5重量％的胆甾醇以观察比起朝向其它器官，朝向甾族器官的更加特定的靶向。应注意的是，在低胆甾醇水平下，信号甚至小于不含任何胆甾醇(0％)的制剂。
现在，如以上稳定性测试中显示的，基于分散相的重量的至少5％的胆甾醇的制剂(所需的开始观察到激素依赖性癌症的特异性靶向比例)是不稳定的。现在，稳定性是工业应用的必要条件。
通过比较，在以上实施例2中显示的健康FVB小鼠(根据本发明的制剂)中，在注射包含基于分散相的重量的0.6％和2重量％的胆甾醇硬脂酸酯和DiD的制剂后4小时的体内生物分布测试显示了这些制剂特异性靶向卵巢，即使具有低胆甾醇硬脂酸酯水平下(基于分散相的重量的0.6重量％)。
生物分布结果的比较显示，对于基于分散相的重量5重量％的胆甾醇和基于分散相的重量的0.6重量％的胆甾醇硬脂酸酯的浓度，在卵巢中得到相同的靶向强度，并且具有基于分散相的重量2重量％的胆甾醇硬脂酸酯的信号大于包含基于分散相的重量的10重量％的胆甾醇的制剂。对于相同浓度的诊断剂，为了得到用于靶向甾族器官的相同强度，比起式(I)的化合物，需要更多的，至少为5倍、通常为8倍的胆甾醇。
因此，比起包含胆甾醇的制剂，根据本发明的包含式(I)的化合物的制剂允许对甾族器官的更加特定的靶向。
实施例4：在激素依赖性癌症(乳腺癌)和非激素依赖性癌症(脑癌-胶质瘤模型)之间，靶向的特异性的比较。
研究了两种类型的癌症型号：胶质瘤模型(脑癌)和PyMT模型(乳腺癌)。评价根据实施例1.1.的纳米乳液的液滴在FVB雌性小鼠的肿瘤中的累积的动力学。
在FVB-移植的PyMT(乳腺癌)模型中，在肿瘤区域中观察到信号的快速累积。刚刚注射后5小时，观察到肿瘤/肌肉比率为3.5。在注射后21小时，观察到荧光强度的最大化，其中肿瘤/肌肉信号比率为9。21小时后，信号开始降低。
另一方面，在胶质瘤的模型中，肿瘤区域中的累积慢得多。相对于PyMTFVB模型的注射后21小时，在注射后48小时观察到荧光强度的最大化。
这些结果显示，相对于非激素依赖性癌症，纳米乳液优先靶向激素依赖性癌症。
实施例5：基于分散相的重量的式(I)的化合物的重量比例对配制纳米乳液的可能性的影响。
试图使用基于分散相的总重量的大于根据上述实施例1.2.1.和1.2.2.的纳米乳液的那些的质量比例(基于分散相的总重量，分别包含0.6％和2％的胆甾醇硬脂酸酯)的胆甾醇硬脂酸酯来制备纳米乳液，即，基于分散相的总重量，具有3％、6％、16％和33％的胆甾醇硬脂酸酯。
表29：根据基于分散相的总重量的胆甾醇硬脂酸酯的质量比例的制剂的组成和配制纳米乳液的可能性。
如在表29中说明的，不可能配制基于分散相的总重量的大于3％比例的胆甾醇硬脂酸酯纳米乳液。

Claims (23)

1.一种纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂，该制剂包含连续的水相和至少一种分散的油相，其中：
-所述油相包含：
-至少一种两亲性脂质，
-至少一种增溶脂质，
-至少一种以下式(I)的化合物：
(R-L)n-A (I)，
其中：
-n表示1-2的整数，
-L表示-O-或-COO-，和
-R表示包含11-25个碳原子的直链或支链烷基，或表示包含11-25个碳原子的直链或支链烯基，和
A表示甾族或甾醇基团，所述基团A为具有以下式之一的基团：
-其中一个或多个碳原子被-L-R基团取代；以及
-所述水相包括至少一种助表面活性剂，所述助表面活性剂包含至少一种由烯化氧单元组成的链，
基于所述分散的油相的重量，式(I)的化合物的比例为0.05-3重量％，所述分散的油相的重量包括助表面活性剂的重量。
2.根据权利要求1所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，n为1。
3.根据权利要求1或2所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述油相包含至少一种用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂，或包含一种诊断剂。
4.根据权利要求1所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，L表示-COO-。
5.根据权利要求1或2所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述两亲性脂质为磷脂。
6.根据权利要求1或2所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述增溶脂质包含至少一种脂肪酸的甘油酯。
7.根据权利要求6所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述增溶脂质由饱和脂肪酸甘油酯的混合物组成，所述混合物包括：
-至少10重量％的C12脂肪酸，
-至少5重量％的C14脂肪酸，
-至少5重量％的C16脂肪酸，和
-至少5重量％的C18脂肪酸。
8.根据权利要求1或2所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述油相还包括至少一种油。
9.根据权利要求1或2所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述助表面活性剂包括至少一种由环氧乙烷或环氧乙烷和环氧丙烷单元组成的链。
10.根据权利要求1或2所述的治疗剂的制剂，该制剂包含选自以下的用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂：
-释放激素的促性腺激素的激动剂，
-芳香化酶的拮抗剂，
-抗雌激素，或者抗雄激素。
11.根据权利要求10所述的治疗剂的制剂，其中，所述释放激素为雌激素或黄体酮。
12.根据权利要求10所述的治疗剂的制剂，其中，所述芳香化酶的拮抗剂为福美坦、依西美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、法倔唑、来曲唑、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮或米非司酮。
13.根据权利要求10所述的治疗剂的制剂，其中，所述抗雌激素为他莫昔芬或氟维司群，所述抗雄激素为醋酸阿比特龙或醋酸环丙孕酮。
14.根据权利要求1或2所述的诊断剂的制剂，其中，所述诊断剂为亲脂荧光团。
15.根据权利要求14所述的诊断剂的制剂，其中，所述亲脂荧光团选自吲哚菁绿、脂肪酸类似物和荧光基团官能化的磷脂、二烷基羰花青的两亲性衍生物、衍生自鞘脂类、甾族化合物或脂多糖的荧光探头、花青的两亲性衍生物、若丹明、荧光素或香豆素和二苯基己三烯及其衍生物。
16.根据权利要求15所述的诊断剂的制剂，其中，所述二烷基羰花青的两亲性衍生物为1,1′-二(十八烷基)-3,3,3′,3′-四甲基茚并二羰花青高氯酸盐。
17.一种用于制备权利要求1-16中任意一项所述的纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂的方法，所述制剂包含至少一种连续的水相和至少一种分散的油相，所述方法包括以下步骤：
(i)制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式(I)的化合物；
(ii)制备水相，所述水相包含聚烷氧基化的助表面活性剂；
(iii)在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下，在所述水相中分散所述油相；和
(iv)回收因此形成的纳米乳液。
18.根据权利要求1-13中任意一项所述的治疗剂的制剂在制备治疗激素依赖性癌症，或者合成甾族激素的器官的癌症的药物上的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其中，所述激素依赖性癌症为乳腺癌或前列腺癌。
20.根据权利要求18所述的应用，其中，所述合成甾族激素的器官为卵巢和肾上腺。
21.根据权利要求1-9、14-16中任意一项所述的诊断剂的制剂在制备诊断激素依赖性癌症，或者合成甾族激素的器官的癌症的药物上的应用。
22.根据权利要求21所述的应用，其中，所述激素依赖性癌症为乳腺癌或前列腺癌。
23.根据权利要求21所述的应用，其中，所述合成甾族激素的器官为卵巢和肾上腺。
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