JPH0442370B2

JPH0442370B2 -

Info

Publication number: JPH0442370B2
Application number: JP1326474A
Authority: JP
Inventors: Motoyoshi Satomi; Atsuyoshi Takao
Original assignee: ARAIANSU PHARM CORP
Current assignee: ARAIANSU PHARM CORP
Priority date: 1989-12-15
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1992-07-13
Also published as: JPH02196730A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、生体内蓄積性がなく、かつ毒性の
少ないフルオロカーボン乳剤からなる超音波診断
造影剤に関するものである。

［従来の技術および発明が解決しようとする課
題］超音波造影法（コントラストエコー法）は、心
臓の超音波検査施行時に、末梢血管から血管内に
造影剤を注入して、心臓および血管内の血流に関
する情報を得ることを目的として行なわれる検査
法である。いわば、Ｘ線検査でいう心血管造影検
査に相当するものである。この造影法は臨床的に
も非常に有用で、短絡、血流の方向、血流速度、
血流パターン等血行動態に関する情報を解析する
上で、広い応用範囲が考えられる。

従来、造影剤としては、生理的食塩水、５％糖
液、自家血液、インドシアニングリーン（ICG）
などが使われているが、いずれの物質を用いて
も、100％の症例で、満足すべきコントラストエ
コーの出現を生ぜしめることはできず、どうして
も良好なコントラストエコーが出現しないもの
や、数回繰り返すうちにすぐに出現しなくなるも
のがある。臨床上非常に有用であつても、満足す
べきコントラストエコーが出現しない場合には診
断的な意味は少なく、したがつて現状では、全例
で満足すべきコントラストエコーが出現しない点
が本検査法の大きな障害となつている。また現在
用いている上述のごとき造影剤によるコントラス
トエコーは、肺の毛細血管を通過することができ
ず、通常左心系に出現することはないが、もし左
心系にコントラストエコーを出現せしめる物質が
見つかれば、非浸襲的診断に大きく貢献すること
が予想される。

したがつて、この発明の第１の目的は常に満足
すべきコントラストエコーを出現せしめ得る超音
波診断造影剤を提供することにある。

この発明の第２の目的は、肺の毛細血管をも通
過し、左心系にもコントラストエコーを生ぜしめ
る超音波診断造影剤を提供することにある。

この発明の他の目的は、以下の記載から明らか
となろう。

［課題を解決するための手段および作用効果］本発明者らは、これらの目的に沿つて造影剤を
改良すべく、種々研究し、造影剤として１個また
は２個の臭素原子で置換されたフルオロカーボン
を使用することを見出すことによりこの発明を完
成した。

この発明は、１個または２個のフツ素原子が臭
素原子で置換されたフルオロカーボン乳剤からな
る超音波診断造影剤を提供しようとするものであ
る。

この発明の１つの実施態様は、１個または２個
のフツ素原子が臭素原子で置換された炭素数６〜
12のフルオロカーボン（以下、BPFCと総称す
る）と、リン脂質、水素添加リン脂質および分子
量2000〜20000の高分子非イオン界面活性剤から
なる群より選ばれた少なくとも１種の乳化剤と、
さらに乳化剤が上記界面活性剤である場合には乳
化補助剤としてリン脂質とを含有し、粒子径が
0.05〜0.4μｍの乳剤からなる超音波診断造影剤に
関する。

さらにまた、この発明の別の実施態様において
は、乳化補助剤として、炭素数６〜22の脂肪酸、
当該脂肪酸の塩、および当該脂肪酸のモノグリセ
ライドからなる群より選ばれる少なくとも１種を
含有させておくことが好ましく、さらに乳化剤が
リン脂質である場合には、生理的に許容される抗
酸化剤を含有させておくことが好ましい。

この発明によつて使用されるBPFCは、１個ま
たは２個の臭素原子で置換されたフルオロカーボ
ンであり、肝臓や脾臓などの臓器への蓄積性のな
いものが好適に用いられる。BPFCとしては、特
開昭59−46230号公報に開示されたものがある。
しかし、BPFCはこれらに限定されるものではな
く、適当な乳化剤によつて粒子径が0.05〜0.4μｍ
の超微粒子の乳剤を調製可能であり、肝臓や脾臓
などの蓄積性のないものであれば用いることがで
きる。

乳化剤としてのリン脂質は、好ましくは卵黄リ
ン脂質もしくは大豆リン脂質であり、また水素添
加リン脂質としても上記リン脂質由来のものが好
ましい。高分子非イオン系界面活性剤は分子量
2000〜20000のもので、たとえばポリオキシエチ
レン・ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レンアルキルアリルエーテル等が用いられる。

乳化補助剤としての脂肪酸は炭素数６〜22の脂
肪酸であり、たとえばカプリル酸、カプリン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルメチン酸、ステ
アアリン酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレ
イン酸、リノール酸、アラキドン酸などが例示さ
れる。また、当該脂肪酸の塩としては、好ましく
は上記具体的に列挙したもののナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩などが用いられる。さら
に当該脂肪酸のモノグリセライドとしても上記具
体的に列挙した脂肪酸のモノグリセライドが好ま
しいものとして使用される。

また、乳化補助剤としてのリン脂質としても、
好ましくは卵黄リン脂質、大豆リン脂質が使用さ
れる。

この発明に使用される生理学的に許容される抗
酸化剤として、好適にはビタミンＥが挙げられ
る。

この発明に係る造影剤における各成分の成分比
は、好ましくはBPFC5〜50w／ｖ％、乳化剤２
〜6w／ｖ％であり、さらに要すれば乳化補助剤
0.01〜0.1w／ｖ％が、また要すれば抗酸化剤は
0.002〜0.006w／ｖ％であることが好ましい。

この発明の造影剤は、たとえば次のごとくして
製造される。すなわち所定量の塩類溶液たとえば
生理食塩液または乳酸加リンゲル液などに２〜
6w／ｖ％の乳化剤と、要すれば0.001〜0.1w／ｖ
％の乳化補助剤、さらに要すれば、0.002〜
0.006w／ｖ％の抗酸化剤を加えて粗乳化し、こ
の粗乳化液にBPFCをその最終含量が５〜50w／
ｖ％となるように加え、ミキサーでかき混ぜて粗
乳化液を製し、この粗乳化液を乳化機で粒子径が
0.05〜0.4μｍとなるように均質化することによつ
て超微粒子のBPFCの乳剤を製造する。上記方法
においては、0.4μｍより大きい粒子は実質的に形
成されることはないが、万一を考えて0.4μｍより
大きい粒子を除くため、乳剤を製した後遠心分離
の操作を加えてもよい。上記BPFCの乳剤は、好
ましくは生理学的水溶液、たとえばNaCl3〜７
％、CaCl₂0.15〜0.4％、MgCl₂0.1〜0.5％、Ｄ−
グリコース0.7〜2.0％、KCl0.3〜0.5％、
NaHCO₃2〜４％からなる高張電解質溶液などで
生理学的に等張に調製される。

かくして提供されたこの発明の造影剤は、血流
パターン等の超音造影剤等に適用できる。その投
与方法は、造影部位の種類に応じて動静脈内に注
入する。使用量は通常、１回0.5〜５mlであり、
通常三方活栓を有する留置針を用い、BPFCの一
回使用量を５％糖液５mlを用いて急速注入する。

この発明に係る造影剤は、極めて良質の粒子の
細かいコントラストエコーを得られる。また通常
の造影剤で認められるいわゆる“慣れの現象”に
ついては、いずれの症例においても、５〜10回行
なつても認められなかつた。

［実施例］以下、実施例を挙げてこの発明の造影剤の製法
をより具体的に説明する。

実施例１卵黄リン脂質350ｇとパルミチン酸ナトリウム
3.5ｇを乳酸加リンゲル液8.0に添加し、ミキサ
ーでかき混ぜて粗乳化液を調製し、この液にパー
フルオロオクチルブロマイド［CF₃
（CF₂）₆CF₂Br］2.5Kgを加え、さらにミキサーで
強くかき混ぜて粗乳化液を製した。この粗乳化液
をマントンゴーリン型噴射式乳化機の液槽に入れ
て循環させ、液温を45±５℃に保ちながら乳化を
行なつた。得られた乳剤のBPFCの濃度は
29.9w／ｖ％であつた。遠心沈降法によつて測定
した平均粒子径は0.15μｍであり、注射用バイア
ルに分注して施栓し、これを回転滅菌器に収納し
て加熱滅菌を行ない、４℃で３か月保存しても粒
子径の顕著な増大は認められなかつた。このもの
の静脈投与によるLD₅₀は、30ｇ／Kgより大であ
つた。

実施例２大豆リン脂質300ｇとビタミンE0.3ｇを生理食
塩液9.0に加え、ミキサーでかき混ぜて粗乳化
液を調製し、この液にβ−モノブロムパーフルオ
ロデカリン2.0Kgを加え、さらに激しくかき混ぜ
て粗乳化し、この粗乳化液をマントンゴーリン型
乳化機を用いて乳化した。得られた乳剤のβ−モ
ノブロムパーフルオロメチルデカリンの濃度は
21.5w／ｖ％であり、平均粒子径0.12μｍであり、
加熱処理を行なつて４℃で３か月保存しても粒子
径0.14μｍを維持した。

実施例３パーフルオロオクチルブロマイド20％、ポリオ
キシエチレン・ポリオキシプロピレンコポリマー
（平均分子量8350、プルロニツクF68）3.4％、卵
黄リン脂質0.6％、オレイン酸カリウム0.004％、
NaCl6％、NaHCO₃2.1％、KCl0.336％、
MgCl₂0.427％、CaCl₂0.356％、Ｄ−グルコース
1.8％からなる乳剤を調製し、加熱滅菌する。そ
の平均粒子径は0.13μｍである。この乳剤は４℃
で３か月保存しても粒子の粗大化はみられなかつ
た。

実施例４乳化剤としてプルロニツクF68の代わりに水素
添加大豆リン脂質５％を用い、また卵黄リン脂質
0.6％を除いた以外は実施例３と同じ組成で乳剤
を調整した。その平均粒子径は0.09μｍである。
この乳剤は４℃で３か月保存しても粒子の粗大化
はみられなかつた。

以上の実施例１〜４で調製した乳剤を造影剤と
して用いた結果、肺動脈の一部であつても粒子が
細かくその大きさが一様で極めて良質のコントラ
ストエコーの出現が認められた。また５回から10
回の繰返しに対してもいわゆる“慣れの現象”は
ほとんど認められず、初回とほぼ同様の良好なコ
ントラストエコーが得られた。

Claims

【特許請求の範囲】１１個または２個のフツ素原子が臭素原子で置
換されたフルオロカーボンの乳剤からなる超音波
診断造影剤。２１個または２個のフツ素原子が臭索原子で置
換された炭素数６〜12のフルオロカーボンと、リ
ン脂質、水素添加リン脂質および分子量2000〜
20000の高分子非イオン界面活性剤からなる群よ
り選ばれた少なくとも１種の乳化剤と、さらに乳
化剤が上記界面活性剤である場合には乳化補助剤
としてリン脂質とを含有し、粒子径が0.05〜0.4μ
ｍである請求項１記載の超音波診断造影剤。３乳化補助剤として、さらに炭素数６〜22の脂
肪酸、当該脂肪酸の塩、および当該脂肪酸のモノ
グリセライドからなる群より選ばれる少なくとも
１種を配合した、請求項１または２に記載の超音
波診断造影剤。４乳化剤がリン脂質であり、さらに生理的に許
容される抗酸化剤を配合した、請求項２または３
に記載の超音波診断造影剤。