DE69835202T2

DE69835202T2 - Ultraschallbilderzeugung für die gewebe-untersuchung durch zersprengung des ultraschall-kontrastmedias mittels hochenergetischen pulsen

Info

Publication number: DE69835202T2
Application number: DE69835202T
Authority: DE
Inventors: Lars Hoff; Jonny Nycomed Imaging A.S. OESTENSEN; Sigmund Nycomed Imaging A.S. FRIGSTAD; Morten Nycomed Imaging A.S. ERIKSEN
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1997-04-24
Filing date: 1998-04-24
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2018-04-25
Also published as: NO995148L; GB9708246D0; US6315730B1; DE69835202D1; EP0977594B1; JP4182191B2; ATE332707T1; NO995148D0; WO1998047533A1; EP0977594A1; ES2268770T3; JP2001523997A; AU7219098A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Ultraschallbildgebung, insbesondere auf die Verwendung von Ultraschallbildgebung beim Messen der Gewebeperfusion.
Es ist gut bekannt, dass Kontrastmittel, die Dispersionen von Gasmikrobläschen umfassen, besonders effiziente Rückstreuer von Ultraschall aufgrund der geringen Dichte und der Leichtigkeit der Komprimierbarkeit der Mikrobläschen sind. Derartige Mikrobläschendispersionen können, falls sie auf geeignete Weise stabilisiert sind, eine hoch effektive Sichtbarmachung von beispielsweise dem vaskulären System und der Gewebemikrovaskulatur durch Ultraschall ermöglichen, oft bei vorteilhaft niedrigen Dosen.
Messungen der Gewebeperfusion sind von Wichtigkeit in beispielsweise der Tumordetektion, wobei das Tumorgewebe typischerweise eine von gesundem Gewebe unterschiedliche Vaskularität besitzt, und Studien des Myocards, z. B., um die Blutversorgung dorthin zu bewerten. Während Kontrastmitteldetektion unter Verwenden von gegenwärtigen Ultraschallbildgebungstechniken Information darüber bereitstellen kann, ob besondere Organe oder Bereiche davon perfundiert sind oder nicht, ermöglicht sie nicht leicht die Quantifizierung von Ausmaßen der Perfusion. Eine derartige Information, die beim Abschätzen nützlich ist, ob ein Patient einem Risiko ausgesetzt ist aufgrund einer geringen Perfusion und so von präventiven Verfahren und/oder einer Behandlung Nutzen ziehen kann, muss gegenwärtig unter Verwenden von Radioisotopen-Bildgebungstechniken, wie Szintigraphie, Positronenemissionstomographie oder Single Photon Emission Computed Tomographie erhalten werden. Diese Techniken beinhalten alle die Injektion von radioaktiven Substanzen, mit möglichen Sicherheitsrisiken sowohl für den Patienten als auch das medizinische Personal, und die Verwendung einer kostenintensiven Bildgebungsausrüstung; dies verhindert unvermeidbar ihre weit verbreitete Verwendung.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass Ultraschallbildgebung, die Ultraschall-induzierte Zerstörung oder Modifikation von Kontrastmitteln beinhaltet, verwendet werden kann, um ein Maß der Gewebeperfusion zu ergeben, wodurch eine einfache und kostengünstige Messung relativer Raten der Gewebeperfusion in einem beliebigen Gewebe ermöglicht wird, das für Ultraschallbildgebung empfänglich ist.
Es gibt gegenwärtig einen begrenzten Umfang des Stands der Technik, der sich auf Ultraschallbildgebung bezieht, die Kontrastmittelzerstörung beinhaltet. Es ist in US-A-5425366 angegeben, dass bestimmte Typen von mikroteilchenförmigen Ultraschall-Kontrastmitteln, zum Beispiel Gas-enthaltende Polymermikrokapseln, durch Farb-Doppler-Techniken sichtbar gemacht werden können, obwohl sie im wesentlichen bewegungslos sind, z. B. als ein Ergebnis der Aufnahme durch das reticuloendotheliale System. Es wird vorgeschlagen, dass die relativ hohen Niveaus der Bestrahlungsenergie, die mit Farb-Doppler-Untersuchungen verbunden sind, verursachen, dass Mikroteilchen platzen, wodurch Doppler-empfindliche Signale erzeugt werden, die als „akustisch stimulierte akustische Emission" beschrieben werden, obwohl es wahrscheinlicher erscheint, dass in der Praxis der Detektor die Diskontinuität im rückgestreuten Signal als ein Bewegungsereignis interpretiert und eine entsprechende Anzeige erzeugt. Es wird anerkannt werden, dass, da sich diese Technik ausschließlich mit der Detektion von im wesentlichen bewegungslosen Kontrastmittelmikroteilchen befasst, sie inhärent nicht anwendbar auf eine Messung von Raten der Perfusion ist.
US-A-5456257 beschreibt die Detektion von beschichteten Mikrobläschenkontrastmitteln in den Körpern von Patienten durch Anwenden von Pulsen der Ultraschallbestrahlung auf Energieniveaus, die ausreichend sind, um die beschichteten Mikrobläschen zu zerstören und die Mikrobläschenzerstörungsereignisse unter Verwenden von Phasen-unempfindlicher Detektion (z. B. Envelope Detection) und der Differenziation von Echos, die von nachfolgenden Ultraschaltransmissionen empfangen werden, zu identifizieren. Nach der ersten Transmission wird akustische Energie, die von Mikrobläschenzerstörungsstellen ausgeht, durch einen Ultraschalltransducer empfangen, und die resultierende Signalwellenform wird einer Amplitudendetektion unterzogen; Echos, die von einer nachfolgenden Transmission empfangen werden, werden auf ähnliche Weise detektiert, und Signale von den zwei Empfangszeiträumen werden differenziert auf einer räumlichen Basis. Typischerweise werden die von dem zweiten Empfangszeitraum erhaltenen Signale von jenen subtrahiert, die von dem ersten Empfangszeitraum erhalten werden, um Signale zu erzeugen, die von Mikrobläschenzerstörungsereignissen ausgehen, zum Ausschließen anderer Signale; Schwellenbildung kann angewandt werden, um Variationen zu eliminieren, die aus Gewebebewegungen und fließenden Fluiden entstehen. Während Signale unter Verwenden von Aufrechterhaltungssystemen und/oder durch Zählereignissen in einem gegebenen Bereich des Körpers über einen Zeitraum bearbeitet werden können, wodurch ein Anzeichen für einen Volumenfluss von Kontrastmittel-enthaltenem Blut in zum Beispiel den Kammern des Herzens gegeben wird, gibt es keinen Vorschlag, dass die Technik verwendet werden kann beim Quantifizieren des kapillaren Blutflusses innerhalb eines Gewebes, d. h. des Messens der Perfusion.
WO-A-9613213 offenbart Verfahren zum Detektieren der Gewebeperfusion, beinhaltend eine Ultraschall-induzierte in-situ-Kontrastmittelzerstörung durch Anwendung von Ultraschallenergie, wobei die resultierenden Zerstörungsereignisse unter Verwenden von harmonischer Bildgebung detektiert werden. Es gibt keinen Vorschlag, dass die Geschwindigkeit des Flusses weiteren Kontrastmittels in den Zielbildgebungsbereich quantifiziert werden kann, um die Gewebeperfusion zu messen, was, wie im Folgenden beschrieben ist, ein Schlüsselmerkmal der vorliegenden Erfindung ist.
US-A-5040537 offenbart ein Verfahren des Messens der Blutflussgeschwindigkeit, z. B. in einer Koronararterie, bei dem Gas-enthaltende Mikrokapseln intravenös an einen Patienten verabreicht werden. Die Mikrokapseln werden zerbrochen, um Gasmikrobläschen freizusetzen, durch Anwendung einer Schockwelle in Richtung eines spezifischen Blutgefässes, z. B. zur Aortawurzel, und die Geschwindigkeit des Flusses der resultierenden Mikrobläschen im Blut in jenem Gefäß wird per Ultraschall gemessen. Derart einfache Geschwindigkeitsmessungen können jedoch nicht leicht verwendet werden, um Gewebeperfusionsdaten zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung verwendet einen ersten Hochenergie-Ultraschallpuls oder Serien von Pulsen, um eine erkennbare Menge des Kontrastmittels innerhalb eines Zielbereichs zu zerstören oder wahrnehmbar zu modifizieren, aber eher als Einsetzen der nachfolgenden Pulse, um Hintergrundsignale, die von der ersten Detektionssequenz abgezogen werden sollen, zu detektieren, verwendet die Erfindung die nachfolgenden Pulse, um den Fluss von „frischem" oder nicht modifiziertem Kontrastmittel (und deshalb Blut) in den Zielbereich zu detektieren. Die normierten Intensitäten von Signalen, die in Bezug auf einen derartigen Fluss detektiert werden, werden auf einer linearen Skala gegen die Zeit aufgetragen, um eine Quantifizierung der Geschwindigkeit des Flusses zu ermöglichen; dies ermöglicht die Bestimmung von Parametern, wie vaskuläre Blutvolumenfraktion, mittlerer Transitzeit und Gewebeperfusion in bezug auf einen lokalen vaskulären Zustand innerhalb des Zielbereiches. Der/die anfängliche(n) Hochenergie-Puls oder -Pulse können beispielsweise verwendet werden, um einen genau definierten Zielbereich von detektierbarem Kontrastmittel derart frei zu machen, dass eine scharfe Front von weiterem Kontrastmittel, die einfach detektierbar und quantifizierbar ist durch Ultraschallbildgebung, dann in diesen Bereich fließt. Die Fähigkeit, scharte Fronten von bewegenden Kontrastmitteln in Zielbereichen von Interesse zu erzeugen, macht das Verfahren von wesentlichem Vorteil über vorherige Versuche, Einspül-Geschwindigkeiten von Kontrastmitteln in Gewebe unmittelbar nach einer Injektion einzuschätzen, da die Front von injiziertem Kontrastmittel unvermeidbar geglättet oder verwischt wird durch das Durchlaufen durch die Lungen und das Herz. Alternativ kann/können der/die anfängliche(n) Puls oder Pulse verwendet werden, um die Echogenizität des Kontrastmittels zu modifizieren, zum Beispiel durch Aktivieren eines Kontrastmittels in einer Vorläuferform derart, dass ein Anstieg in der Echogenizität im Zielbereich erzeugt wird. Der Zeitverlauf der Echogenizitätsänderung während und nach der Ultraschallbestrahlung kann eine Information geben über den lokalen vaskulären Zustand, z. B. das regionale Blutvolumen und die Perfusion. Zum Beispiel kann die Ausspülgeschwindigkeit des Kontrastmittels, das durch Ultraschallbestrahlung aktiviert worden ist, bestimmt werden und so verwendet werden, um die Perfusion zu vermessen.
So wird gemäß eines Aspektes der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Ultraschall-Kontrastmittels bei der Herstellung eines diagnostischen Materials zur Verwendung beim Messen der Gewebeperfusion in einem menschlichen oder nicht menschlichen tierischen Subjekt bereitgestellt, wobei eine wirksame Menge des Ultraschall-Kontrastmittels an das Subjekt verabreicht werden soll, Gewebe in einem Zielbereich mit mindestens einem Ultraschallpuls bestrahlt werden soll, der eine ausreichende Energie besitzt, um die echogenen Eigenschaften einer erkennbaren Menge des Kontrastmittels in dem Zielbereich zu zerstören oder wahrnehmbar zu modifizieren, gefolgt von Ultraschall-Detektion von Signalen in Bezug auf den Fluss von entweder weiterem Kontrastmittel in den Zielbereich oder modifiziertem Kontrastmittel aus dem Zielbereich, und Plotten der normierten Intensitäten der detektierten Signale auf einer linearen Skala gegen die Zeit, um eine Quantifizierung der Geschwindigkeit des Flusses zu ermöglichen.
Ein weiter Bereich von Ultraschall-Kontrastmitteln kann gemäß der Erfindung eingesetzt werden; am üblichsten werden diese Kontrastmittel Gas-enthaltend oder Gas-erzeugend sein. Repräsentative Beispiele derartiger Kontrastmittel umfassen Mikrobläschen aus Gas, stabilisiert (z. B. mindestens teilweise eingekapselt) von einer Koaleszenz-resistenten Oberflächenmembran (zum Beispiel Gelatine, z. B. wie beschrieben in WO-A-8002365), ein filmbildendes Protein (zum Beispiel ein Albumin, wie ein Humanserumalbumin, z. B. wie beschrieben in US-A-4718433, US-A-4774958, US-A-4844882, EP-A-0359246, WO-A-9112823, WO-A-9205806, WO-A- 9217213, WO-A-9406477 oder WO-A-9501187), ein polymeres Material (zum Beispiel ein synthetisches bioabbaubares Polymer, wie beschrieben in EP-A-0398935, eine elastische synthetische Grenzflächenpolymermembran, wie beschrieben in EP-A-0458745, ein mikroteilchenförmiges bioabbaubares Polyaldehyd, wie beschrieben in EP-A-0441468, ein mikroteilchenförmiges N-Dicarbonsäurederivat eines Polyaminosäure-polyzyklischen Imids, wie beschrieben in EP-A-0458079, oder ein bioabbaubares Polymer, wie beschrieben in WO-A-9317718 oder WO-A-9607434), ein nicht-polymeres und nicht-polymerisierbares wandbildendes Material (zum Beispiel wie beschrieben in WO-A-9521631), oder ein oberflächenaktives Mittel (zum Beispiel ein oberflächenaktives Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer, wie Pluronic, ein polymeres oberflächenaktives Mittel, wie beschrieben in WO-A-9506518, oder ein film-bildendes oberflächenaktives Mittel, wie ein Phospholipid, z. B. wie beschrieben in WO-A-9211873, WO-A-9217212, WO-A-9222247, WO-A-9428780, WO-A-9503835, WO-A-9640275 oder WO-A-9729783.
Andere nützliche Gas-enthaltende Kontrastmittel umfassen Gas-enthaltende feste Systeme, zum Beispiel Mikroteilchen (speziell Aggregate von Mikroteilchen) mit Gas, das darin enthalten ist oder auf andere Weise damit in Verbindung steht (zum Beispiel das absorbiert ist auf der Oberfläche davon und/oder innerhalb von Hohlräumen, Kavitäten oder Poren darin enthalten ist, z. B. wie beschrieben in EP-A-0122624, EP-A-0123235, EP-A-0365467, WO-A-9221382, WO-A-9300930, WO-A-9313802, WO-A-9313808 oder WO-A-9313809).
Multikomponenten-Kontrastmittelformulierungen, zum Beispiel umfassend eine dispergierte Gasphasen-enthaltende Zusammensetzung und eine Zusammensetzung, umfassend eine flüchtige Komponente, die fähig ist, in die dispergierte Gasphase in vivo zu übertragen, z. B. durch Diffusion, können auch nützlich sein. Derartige Kontrastmittel sind beschrieben in der Spezifikation unserer internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB97/02898 (veröffentlicht als WO-A-9817324). Sie können, falls erwünscht, in einer Vorläuferform derart hergestellt werden, dass das Kontrastmittel nur eine beträchtliche Echogenizität nach der Aktivierung durch Hochenergie-Beschallung mit Ultraschall zeigt.
Wo Phospholipid-enthaltende Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eingesetzt werden, z. B. in der Form von Phospholipid-stabilisierten Gasmikrobläschen, umfassen repräsentative Beispiele nützlicher Phospholipide Lecithine (d. h. Phosphatidylcholine), zum Beispiel natürliche Lecithine, wie Eigelblecithin oder Sojabohnenlecithiin und synthetische oder halbsynthetische Lecithine, wie Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin oder Distearoylphosphatidylcholin; Phosphatidsäuren; Phosphatidylethanolamine; Phosphatidylserine; Phosphatidylglycerole; Phosphatidylinositole; Cardiolipine; Sphingomyeline; fluorierte Analoga von beliebigen der vorstehenden; Mischungen von beliebigen der vorstehenden und Mischungen mit anderen Lipiden, wie Cholesterin. Die Verwendung von Phospholipiden, die überwiegend (z. B. mindestens 75 %) Moleküle umfassen, die individuell eine Gesamtnettoladung tragen, z. B. negative Ladung, zum Beispiel wie in natürlich auftretenden (z. B. von Sojabohne oder Eigelb abgeleitet), halbsynthetischen (z. B. teilweise oder voll hydriert) und synthetischen Phosphatidylserinen, Phosphatidylglycerolen, Phosphatidylinositolen, Phosphatidsäuren und/oder Cardiolipinen, kann besonders vorteilhaft sein.
Ein beliebiges biokompatibles Gas kann in Gas-enthaltenden Ultraschall-Kontrastmitteln vorhanden sein, die gemäß der Erfindung verwendet werden, wobei der Begriff „Gas" wie hier verwendet, beliebige Substanzen (einschließlich Mischungen) im wesentlichen oder vollständig in gasförmiger (einschließlich dampfförmiger) Form bei der normalen menschlichen Körpertemperatur von 37°C umfasst. Das Gas kann so zum Beispiel umfassen Luft; Stickstoff; Sauerstoff; Kohlendioxid; Wasserstoff; ein inertes Gas, wie Helium, Argon, Xenon oder Krypton; ein Schwefelfluorid, wie Schwefelhexafluorid, Dischwefeldecafluorid oder Trifluormethylschwefelpentafluorid; Selenhexafluorid; ein gegebenenfalls halogeniertes Silan, wie Methylsilan oder Dimethylsilan; einen Kohlenwasserstoff niedrigen Molekulargewichts (z. B. der bis zu sieben Kohlenstoffatome enthält), zum Beispiel ein Alkan, wie Methan, Ethan, ein Propan, ein Butan oder ein Pentan, ein Cycloalkan wie Cyclopropan, Cyclobutan oder Cyclopentan, ein Alken, wie Ethylen, Propen, Propadien oder ein Buten, oder ein Alkin, wie Acetylen oder Propin; einen Ether, wie Dimethylether; ein Keton; ein Ester; einen halogenierten Kohlenwasserstoff niedrigen Molekulargewichts (z. B. enthaltend bis zu sieben Kohlenstoffatome); oder eine Mischung von beliebigen der vorstehenden. Vorteilhafterweise sind mindestens einige der Halogenatome in halogenierten Gasen Fluoratome; daher können biokompatible halogenierte Kohlenwasserstoffgase zum Beispiel ausgewählt sein aus Bromchlordifluormethan, Chlordifluormethan, Dichlordifluormethan, Bromtrifluormethan, Chlortrifluormethan, Chlorpentafluorethan, Dichlortetrafluorethan, Chlortrifluorethylen, Fluorethylen, Ethylfluorid, 1,1-Difluorethan und Perfluorkohlenstoffe, z. B. Perfluoralkane, wie Perfluormethan, Perfluorethan, Perfluorpropane, Perfluorbutane (z. B. Perfluor-n-butan, gegebenenfalls in Zumischung mit anderen Isomeren, wie Perfluor-iso-butan), Perfluorpentane, Perfluorhexane und Perfluorheptane; Perfluoralkene, wie Perfluorpropen, Perfluorbutene (z. B. Perfluorbut-2-en) und Perfluorbutadien; Perfluoralkine, wie Perfluorbut-2-in; in Perfluorcycloalkane, wie Perfluorcyclobutan, Perfluormethylcyclobutan, Perfluordimethylcyclobutane, Perfluortrimethylcyclobutane, Perfluorcyclopentan, Perfluormethylcyclopentan, Perfluordimethylcyclopentane, Perfluorcyclohexan, Perfluormethylcyclohexan und Perfluorcycloheptan. Andere halogenierte Gase umfassen Methylchlorid, fluorierte (z. b. perfluorierte) Ketone, wie Perfluoracetone und fluorierte (z. B. perfluorierte) Ether, wie Perfluordiethylether. Die Verwendung von perfluorierten Gasen, zum Beispiel Schwefelhexafluorid und Perfluorkohlenstoffen, wie Perfluorpropan, Perfluorbutane und Perfluorpentane, können besonders vorteilhaft sein im Hinblick auf die erkannte hohe Stabilität von Mikrobläschen, die derartige Gase enthalten, im Blutstrom.
Der/die anfänglich(e) Hochenergie-Ultraschallpuls oder -Pulse können zum Beispiel eine Zerstörung von Gas-enthaltenden Kontrastmitteln verursachen, z. B. durch Zerbrechen von stabilisierenden Oberflächenmembranen, wie Proteine, Polymere oder filmbildende oberflächenaktive Mittel, und/oder durch Fördern der Auflösung des Gasinhalts in umgebende Gewebefluide. Es wird jedoch anerkannt werden, dass es nicht nötig ist, die Echogenizität des Kontrastmittels im Zielbereich zu zerstören, wobei es ausreichend ist, seine „akustische Signatur" derart zu modifizieren, dass es über Ultraschall von nachfolgend einfließendem „frischen" Kontrastmittel unterschieden werden kann. So kann zum Beispiel Ultraschall-induziertes teilweises oder vollständiges Zerbrechen von einkapselndem Schalenmaterial Gasmikrobläschen erzeugen, die freier als Kontrastmittel-eingekapseltes Gas oszillieren und so wahrnehmbar modifizierte akustische Eigenschaften zeigen. Alternativ kann die anfängliche Ultraschallbestrahlung andere Echogenizitätsmodifizierende Änderungen in Parametern, wie die Zusammensetzung, die Abmessungen und/oder die mechanischen Eigenschaften der Kontrastmitteleinheiten induzieren; dies kann zum Beispiel verwendet werden, um zur Aktivierung eines Kontrastmittels in einer Vorläuferform zu führen.
Falls erwünscht, kann das Kontrastmittel entworfen sein, um teilweise gegenüber Zerbrechen durch den/die anfängliche(n) Ultraschallpuls(e) empfindlich zu sein, wodurch die Intensität begrenzt wird, die für die anfängliche Ultraschallbestrahlung erforderlich ist. Dies kann zum Beispiel erreicht werden durch Einsetzen von stabilisierendem amphiphilen Lipidmaterial in der Form von Monolagen; die Verwendung von geladenem amphiphilen Material, z. B. negativ geladenen Phospholipiden, kann die Bildung von Monolagen als ein Ergebnis der elektronischen Abstoßung zwischen geladenen Lipidmembranen fördern.
Eine Vielfalt von Ultraschallbildgebungstechniken kann verwendet werden, um einfließendes weiteres Kontrastmittel nach der anfänglichen Ultraschallbestrahlung zu detektieren und zu quantifizieren, z. B. um ein Perfusions-bezogenes Bild zu erzeugen, das ein zeitbezogenes Maß von einfließendem Kontrastmittel innerhalb des Zielbereichs zeigt und deshalb eine Unterscheidung zwischen Gebieten unterschiedlicher Perfusion ermöglicht. Das erwünschte Bild kann erhalten werden von einer Analyse individueller Scanlinien oder auf einem Frame durch eine Framebasis; das erstere kann vorteilhafterweise in Gebieten mit hohen Raten der Perfusion sein, um ausreichende Anzahlen von Poren zu erhalten, um Gebiete mit unterschiedlicher Perfusion zu unterscheiden, wohingegen das letztere in Gebieten mit niedrigen Raten der Perfusion bevorzugt sein kann.
Bildgebungsmodi, die eingesetzt werden können, umfassen B-Modus- und Dopplerbasierende Bildgebung, zum Beispiel Doppler-Techniken mit gepulsten Wellen, wie Leistungs-Doppler-Bildgebung. Nicht-lineare Bildgebungstechniken, die auf Effekten basieren, wie höhere Harmonische (z. B. bei 2, 3, 4 ... mal die Bildgebungsfrequenz), Subharmonische (z. B. bei ½, 1/3, 2/3, ¾ ... der Bildgebungsfrequenz), Ultraharmonische (z. B. bei 3/2, 5/4 ... mal die Bildgebungsfrequenz) und Summen- oder Differenzfrequenzen (z. B. abgeleitet von derartigen Harmonischen und der Bildgebungsfrequenz), zum Beispiel wie beschrieben in US-A-5410516, können, falls erwünscht, verwendet werden, wie auch Techniken, die auf einer Detektion von Summen- oder Differenzfrequenzen basieren, die durch zwei einfallende Ultraschallsignale unterschiedlicher Frequenzen erzeugt werden, zum Beispiel wie beschrieben in der veröffentlichten US-Patentanmeldung Nr. 08/440,266. Second Harmonic Imaging kann besonders vorteilhaft sein. Kombinationen der oben genannten Techniken, wie zum Beispiel in Second Harmonic Power Doppler Imaging, können auch nützlich sein. Im Allgemeinen können die erhaltenen Bilder zum Beispiel als Farbkarten dargestellt werden, die Raten der Perfusion repräsentieren, und können, falls erwünscht, durch B-Modus-Bilder des Zielbereichs überlagert sein.
Die Erfindung kann maßgeschneidert werden in Richtung der Quantifizierung von erwarteten Perfusionsraten durch geeignete Selektion des Energieniveaus des/der anfänglichen Ultraschallpulse(s) (und daher der Größe des untersuchten Bereichs, der zerstörtes oder modifiziertes Kontrastmittel enthält) und der nachfolgenden Ultraschallbildgebungsparameter, insbesondere der Bildfrequenz oder der Zeit zwischen individuellen Pulsen; wo geeignet, kann ECG-Triggern eingesetzt werden.
Falls erwünscht, können die individuellen Ergebnisse räumlich gemittelt werden, zum Beispiel in einer per se bekannten Weise.
Die Erfindung ermöglicht die Messung von niedrigen Perfusionsraten, die unterhalb der Detektionsgrenzen herkömmlicher Doppler-Techniken liegen, und kann auch verwendet werden, um relative Perfusionsraten im Myocard einzuschätzen, wobei eine Gewebebewegung eine herkömmliche Doppler-Bildgebung uneffektiv macht. Bildgebung des Myocards wird vorteilhafterweise eine ausreichende Zeit nach der Injektion des Kontrastmittels ausgeführt, damit seine Peakkonzentration im linken Ventrikel durchgelaufen ist, so dass unerwünschte Abschwächung durch Kontrastmittel-enthaltendes linksventrikuläres Blut minimiert wird, und damit Einspülraten des Kontrastmittels in das Myocardgewebe einen annähernden stationären Zustand erreicht haben. Die im wesentlichen willkürlichen Fließmuster, die von Blut und Kontrastmittel auf dem Kapillarlevel gezeigt werden, stellen sicher, dass das Verfahren der Erfindung, wenn es zum Messen auf diesem Level verwendet wird, möglicherweise annormale Ergebnisse vermeidet, die auftauchen könnten, wo das überwiegende Fließmuster im wesentlichen senkrecht zum Scansystem und deshalb relativ undetektierbar ist. Die Erfindung besitzt auch den Vorteil, dass ihre Ergebnisse im wesentlichen unabhängig von der Rückstreuung vom Myocard selbst sind; dies ist vorteilhaft, da die Ausmaße eines derartigen Rückstreuens beträchtlich für verschiedene Bereiche des Myocards als ein Ergebnis von Unterschieden in der Echogenizität derartiger Bereiche und in den abschwächenden Eigenschaften von Gewebe, Fluid etc., das dazu benachbart ist und zwischen derartigen Bereiche und dem Ultraschalltransducer liegt, variieren kann. Außerdem sind Ergebnisse, die durch das Verfahren erhalten werden, unabhängig von der Dosis des verabreichten Kontrastmittels, vorausgesetzt, dass sie ausreicht um zu ermöglichen, dass die anfängliche Ultraschallbestrahlung eine wahrnehmbare Modifikation oder Zerstörung der echogenen Effekte des Kontrastmittels verursachen.
Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele dienen zum Veranschaulichen der Erfindung.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In den beigefügten Zeichnungen sind die 1–3 normierte Zeit-Intensitäts-Kurven, erhalten gemäß den Prozeduren der entsprechenden Beispiele 1–3. Die Intensität ist in linearen Einheiten (LU) repräsentiert.
Beispiel 1
Einem anästhesierten Hund wird eine intravenöse Injektion gegeben, die 2 ml einer wässrigen Suspension eines Gas-enthaltenden mikroteilchenförmigen Kontrastmittels enthält, wie beschrieben in WO-A-9317718. Eine Minute nach der Injektion wird das Herz für annähernd zehn Sekunden gescannt unter Verwenden eines Vingmed Sound System 5 Scanners, der bei 3,7 MHz und hoher akustischer Leistung überträgt, wodurch das gesamte Kontrastmittel in der abgebildeten Scheibe zerstört wird. Die Ausgabeleistung wird dann schnell reduziert um 12 dB, wobei ein kompensierender Verstärkungsanstieg von 12 dB durchgeführt wird, und nachfolgende B-Modus-Rahmen mehrerer Herzschläge werden scan-konvertiert und digital gespeichert: ein Plot einer normierten Signalintensität auf einer linearen Skala gegen die Zeit wird hergestellt, wie in 1 gezeigt, wobei jeder Zeitpunkt das Mittel für einen 5 × 5-Pixelbereich repräsentiert. Dieser Plot zeigt die Hochleistungs-Ultraschallbestrahlung, die bei fünf Sekunden beginnt; die Einspülkurve beginnt bei 15 Sekunden, wenn die Ausgabeleistung reduziert wird, und zeigt eine Zeit beim halben Peak (die „Halbwertszeit") von ungefähr 0,7 Sekunden, was anzeigt, dass der abgebildete Bereich normal perfundiert ist. Ein Halbwertsbild wird erzeugt durch Fitten der Einspül-Halbwertszeiten auf eine monoexponentielle Kurve; dieses Bild, das ein Perfusionsbild repräsentiert, ist pseudo-gefärbt und überlagert das B-Modus-Bild. Das Perfusionsbild zeigt eine normale Perfusion für alle Bereiche des Myocards.
Beispiel 2
Die linke Koronararterie eines anästhesierten Hundes wurde teilweise okkludiert, um den koronaren Blutfluss auf einen Bereich des Myocards zu reduzieren, wodurch der Effekt einer koronaren Arterienstenose simuliert wird. Dem Hund wurde dann eine intravenöse Injektion gegeben, die 2 ml einer wässrigen Suspension eines Gasenthaltenden mikroteilchenförmigen Kontrastmittels umfasst, wie beschrieben in WO-A-9317718. Eine Minute nach der Injektion wurde das Herz für annähernd 10 Sekunden unter Verwenden eines HDI 3000 Scanners mit einem P5-3 Transducer gescannt, der bei 2,7 MHz und mittlerer akustischer Leistung überträgt, wodurch eine signifikante Fraktion des Kontrastmittels in der abgebildeten Scheibe zerstört wird. Der Scanner wurde dann schnell in einen ECG-getriggerten Modus gesetzt, wobei er bei 45,4 MHz (d. h. der zweiten Harmonischen) empfängt, und End-systolische Frames mehrerer Herzschläge wurden digital gespeichert. Minimale Kontrastmittelzerstörung trat auf während des Betriebs in ECG-getriggertem Modus als ein Ergebnis der reduzierten Gesamtultraschallbestrahlung, sodass Einspülkurven, die das Einfließen von frischem Kontrastmittel repräsentieren, leicht von den zweiten harmonischen Signalintensitäten abgeleitet wurden. 2 zeigt resultierende Plots normierter Signalintensitäten auf einer linearen Skala gegen die Zeit, wobei jeder Punkt das Mittel eines 5 × 5-Pixelbereichs repräsentiert. Die offenen Kreise zeigen die Ergebnisse eines Bereichs einer niedrigen Perfusion, wohingegen die geschlossenen Kreise von einem normal perfundierten Bereich aufgenommen sind. Null auf der Zeitachse entspricht dem Punkt, bei dem die ECG-Triggerung beginnt. Die gezogenen Linien zeigen den Fit des kleinsten Fehlerquadrats für diese zwei Datensätze. Die volle Linie repräsentiert eine Kurve in Bezug auf einen normal perfundierten Bereich und zeigt eine Zeit beim halben Peak von ungefähr 0,7 Sekunden. Die gestrichelte Linie repräsentiert eine Kurve im Bezug auf einen niedrig perfundierten Bereich, mit einer Zeit beim halben Peak von ungefähr 6 Sekunden, d. h. ungefähr 8 mal so lang wie normal. Ein pseudo-gefärbtes Bild, das die Einspül- Halbwertszeiten repräsentiert, kann erzeugt werden und das B-Modus-Bild überlagern.
Beispiel 3

(a) Hydriertes Phosphatidylserin (100 mg) in einer 2%-igen Lösung von Propylenglykol im gereinigten Wasser (20 ml) wird auf 80° C fünf Minuten lang erwärmt und die resultierende Dispersion lässt man auf Raumtemperatur über Nacht abkühlen. 1 ml-Portionen werden in 2 ml-Fläschchen übertragen, der Kopfraum über jeder Portion wird mit Perfluorbutangas gespült und die Fläschchen werden 45 Sekunden lang geschüttelt unter Verwenden eines Espe CapMix^® Mixers für Zahnmaterialien, was milchig-weiße Mikrobläschendispersionen ergab.
(b) Eine Probe der milchig-weißen Dispersion, die im Teil (a) oben hergestellt wurde, wird dreimal durch Zentrifugation und Entfernen des Bodensatzes gewaschen, wonach ein gleiches Volumen von 10%-iger Saccharose-Lösung zugegeben wird. Die resultierende Dispersion wird lyophilisiert und dann in destilliertem Wasser wieder dispergiert, was eine milchigweiße Mikrobläschendispersion mit einem mittleren Volumendurchmesser von 3,5 μm ergab, gemessen mit einem Coulter Counter.
(c) Hydriertes Phosphatidylserin (100 mg) in gereinigtem Wasser (20 ml) wird auf 80°C fünf Minuten lang erwärmt und die resultierende Dispersion wird auf 0° C über Nacht gekühlt. 1 ml der Dispersion wird in ein 2 ml-Fläschchen übertragen, zu dem 200 μl 2-Methylbutan (Sdp. 28° C) zugegeben wird. Das Fläschchen wird dann 45 Sekunden lang geschüttelt unter Verwenden eines CapMix^®, um eine Emulsion einer diffusionsfähigen Komponente zu ergeben, die bei 0° C gelagert wird, wenn sie nicht in Gebrauch ist.

Eine Injektionsspritze, die eine Menge der in Teil (b) oben hergestellten Pefluorbutangasdispersion enthält, die 2 μl Gasgehalt entspricht, wird zusammen mit einer Injektionsspritze präpariert, die eine Menge der in Teil (c) oben hergestellten 2-Methylbutanemulsion enthält, die 2 μl Gasgehalt entspricht, und die Inhalte werden simultan in einen Hund injiziert unter Verwenden über ein Y-Verbindungsstück und einen Katheter, der in einer Vene einer oberen Extremität eingesetzt ist.
Eine Minute nach der Injektion wird das Herz annähernd zehn Sekunden lang unter Verwenden eines ATL HDI 3000 Scanners gescannt, der bei 2,7 MHz und hoher akustischer Leistung überträgt und bei 5,4 MHz empfängt; diese hochenergetische Ultraschallbestrahlung erzeugt halbstabile freie Gasmikrobläschen, was zu einer beträchtlichen Verstärkung der Intensität der Rückstreuung vom Myocard führt. Die Ausgabeleistung wird dann schnell reduziert auf 12 dB, wobei ein kompensierender Verstärkungsanstieg von 12 dB gemacht wird, und nachfolgende Rahmen der zweiten Harmonischen mehrerer Herzschläge werden digital gespeichert. Ein Plot einer normierten Signalintensität auf einer linearen Skala gegen die Zeit wird erzeugt wie in 3 gezeigt, wobei jeder Zeitpunkt den Durchschnitt für einen 5 × 5-Pixel-Bereich repräsentiert. Dieser Plot zeigt, dass die Hochleistungs-Ultraschallbestrahlung bei fünf Sekunden beginnt und einen schnellen Anstieg in der Rückstreuung erzeugt; die Auswaschkurve beginnt bei 15 Sekunden, wenn die Ausgabeleistung verringert wird und zeigt eine Halbwertszeit von ungefähr 3,5 Sekunden, was anzeigt, dass der abgebildete Bereich hypoperfundiert ist. Ein pseudo-gefärbtes Bild der Ausspül-Halbwertszeit wird hergestellt und auf das zweite harmonische B-Modus-Bild überlagert; Bereiche einer geringen Perfusion werden leicht identifiziert und als schlecht perfundiert eingestuft.

Claims

Verwendung eines Ultraschall-Kontrastmittels bei der Herstellung eines Diagnosematerials zur Verwendung beim Messen der Gewebeperfusion in einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Subjekt, wobei eine wirksame Menge des Ultraschall-Kontrastmittels an das Subjekt verabreicht werden soll, Gewebe in einem Zielbereich mit mindestens einem Ultraschallpuls bestrahlt werden soll, der eine ausreichende Energie besitzt, um die echogenen Eigenschaften einer erkennbaren Menge des Kontrastmittels in dem Zielbereich zu zerstören oder wahrnehmbar zu modifizieren, gefolgt von Ultraschall-Detektion von Signalen in bezug auf den Fluss von entweder weiterem Kontrastmittel in den Zielbereich oder modifiziertem Kontrastmittel aus dem Zielbereich, und Plotten der normierten Intensitäten der detektierten Signale auf einer linearen Skala gegen die Zeit, um eine Quantifizierung der Geschwindigkeit des Flusses zu ermöglichen.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Kontrastmittel ein biokompatibles Gas umfasst.
Verwendung nach Anspruch 2, bei der das Gas ein Schwefelhalogenid oder einen Perfluorkohlenstoff umfasst.
Verwendung nach Anspruch 3, bei der der Perfluorkohlenstoff ein Perfluorbutan umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, bei der das Gas durch ein amphiphiles Lipidmaterial stabilisiert wird.
Verwendung nach Anspruch 5, bei der das amphiphile Lipidmaterial ein Membran-bildendes Lipid umfasst.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der das Membran-bildende Lipid ein Phospholipid umfasst.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der mindestens 75 % des Membran-bildenden Lipids ein negativ geladenes Phospholipid umfasst.
Verwendung nach Anspruch 8, bei der das negativ geladene Phospholipid mindestens ein Phosphatidylserin umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der die Ultraschall-Detektion und Quantifizierung der Geschwindigkeit des Flusses von weiterem Kontrastmittel in den Zielbereich unter Verwenden von B-Modus- oder Doppler-basierender Bildgebung bewirkt wird.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der nicht-lineare Bildgebungstechniken eingesetzt werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der die Geschwindigkeit des Flusses von weiterem Kontrastmittel in den Zielbereich als eine Farbkarte angezeigt wird.
Verwendung nach Anspruch 12, bei der die Farbkarte ein B-Modus-Bild des Zielbereiches überlagert.