DE69838185T2

DE69838185T2 - Verbesserungen bezüglich der ultraschall-abbildung

Info

Publication number: DE69838185T2
Application number: DE69838185T
Authority: DE
Inventors: Morten Eriksen; Sigmund Frigstad
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2018-12-18
Also published as: GB9726773D0; US6409671B1; JP2001526075A; EP1054625A1; EP1054625B1; ES2290999T3; WO1999032034A1; AU1677199A; NO20003164D0; NO20003164L; DE69838185D1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Ultraschallbildgebung, insbesondere auf die Verwendung von Kontrastmittel-verstärkter Ultraschallbildgebung bei der Detektion lokaler Anomalien in der Perfusion und/oder Compliance von vaskularisiertem Gewebe.
Messungen der Gewebeperfusion, d. h. der Blutfluss pro Einheit der Gewebemasse, sind wertvoll bei beispielsweise der Detektion von Bereichen geringer Perfusion, z. B. als ein Ergebnis arterieller Stenose, und bei der Detektion abnormaler Wachstumstypen, wie Tumoren in Geweben, wie die Leber, Niere, Schilddrüse, Prostata, Hoden und Brust, Tumorgewebe, das typischerweise eine von gesundem Gewebe verschiedene Vaskularität besitzt. Messung der Kardia-Perfusion, um irgendwelche myocardiale Bereiche zu identifizieren, die von Stenose-Arterien beliefert werden, ist von besonderer Wichtigkeit.
Gegenwärtig verwendete Verfahren zum Erhalten quantitativer Perfusionsdaten nutzen Radioisotop-Bildgebungstechniken, wie Scintigraphie, Positronenemissionstomographie und Single Photon Emission Computer Tomography. Diese Techniken beinhalten alle die Injektion von radioaktiven Substanzen, mit möglichen Sicherheitsrisiken sowohl für den Patienten als auch das medizinische Personal, und die Verwendung einer teuren Bildgebungsausrüstung; dies verhindert unvermeidbar ihre weitverbreitete Verwendung.
Ultraschallbildgebung ist eine relativ kostengünstige und im wesentlichen nicht-invasible Bildgebungstechnik, die zunehmend verwendet wird für diagnostische Zwecke. Jedoch, während Ultraschallbilder, insbesondere Bilder, die unter Verwenden von Ultraschallkontrastmitteln erhalten sind, eine qualitative Information liefern kann, ob bestimmte Organe oder Bereiche davon perfundiert sind oder nicht, können sie nicht eine leichte Quantifizierung des Niveaus der Perfusion ermöglichen. Teilweise beruht dies darauf, dass eine reduzierte Perfusion nicht notwendigerweise durch detektierbare vaskuläre Volumenänderungen begleitet ist, die Anlass geben würden für perfusions-bezogene Variationen in der Intensität des rückgestreuten Ultraschallsignals. Die Quantifizierung der Kontrastmittelkonzentration in einem besonderen Gewebebereich ist selbst ein unsicherer Prozess, der unvermeidbar unpräzise ist, vorausgesetzt, dass der Grad der Abschwächung der Ultraschallbestrahlung durch proximales intervenierendes Gewebe nicht genau bestimmt werden kann.
Kinetische Ein-Wasch-Studien nach einer intravenösen Injektion eines Kontrastmittel-Bolus kann in Prinzip eine Information über die Gewebeperfusion geben, aber in der Praxis fehlen den Bolus-Wellenformen die abrupten zeitlichen Änderungen, die dafür benötigt werden, dass zuverlässige Beobachtungen gemacht werden können. Außerdem werden die meisten Perfusionsänderungen begleitet von Verteilungsvolumenvariationen, die ihrem zeitlichen Effekt entgegenwirken derart, dass die Ein-Wasch-Kinetik intravaskulärer Tracer kein präzises Maß der Perfusion geben kann.
Genaue Perfusionsmessungen mit hoher räumlicher Auflösung werden auch schwierig durch die wesentliche räumliche Heterogenität von normal perfundiertem Gewebe erschwert.
Eine Vielfalt von Ultraschall-Doppler-Techniken wurde vorgeschlagen zum Messen der Geschwindigkeit des Blufflusses. So offenbart zum Beispiel US-A-5211169 (Prism Imaging, Inc.), dass Doppler-Signale analysiert werden können, um eine Information in Bezug auf die Bewegung des Herzens und in Bezug auf die raschere Bewegung das Blood-Pools zu erhalten; die letztere Information wird verwendet, um Änderungen in der Größe des Blood-Pools zu bestimmen, wodurch die Berechnung der Herzfunktionsparameter, wie die Ejektionsfraktion ermöglicht wird. Kontrastmittel werden in dieser Technik nicht verwendet, wobei Rücksignale vom Blood-Pool durch Rückstreuung von roten Blutkörperchen erzeugt werden.
Ähnliche Doppler-Geschwindigkeitsmessungen können verwendet werden, um Gewebebereiche mit reduzierter Perfusion zu detektieren. Die Interpretation der Doppler-Wellenformen muss derart durchgeführt werden, dass die Effekte lokaler anatomischer Details, wie die Gefäßgröße und -orientierung, eliminiert werden, z. B. durch Berechnen dimensionsloser Indizes, wie den „Widerstandsindex", „Pourcelot-Index" oder „Pulsatilitäts-Index" durch einfache Wellenformenanalysetechinken. Deren Analyse kann die Detektion abnormaler Zirkulation auf der Basis ermöglichen, dass arterielle Pulsatilitäts-Wellenformen stromaufwärts und stromabwärts einer arteriellen Stenose unterschiedlich sind, so durchläuft die Wellenform charakteristische Änderungen, wenn der arterielle Wiederstand vergrößert wird, beides als ein Ergebnis der Widerstandsänderungen per se und weil der Druck distal zur Stenose eine vergrößerte lokale Compliance durch nicht-lineare elastische Mechanismen verursacht. Im Allgemeinen wird die arterielle Geschwindigkeits-Pulsations-Wellenform in einem stenotischen Gefäß bestimmt durch Faktoren, wie die Eingangsdruck-Wellenform (d. h. der systemische arterielle Druck), der Widerstand der Stenose, die Compliance der Gefäße zwischen dem Transducer und der Stenose, und die Compliance des distalen vaskulären Bettes. Das Muster der Fluss-Geschwindigkeits-Änderung proximal zu einer Stenose ist gekennzeichnet durch die Effekte der Puls-Wellen-Reflektion und neigt dazu, einen relativ hohen Gehalt hoher Frequenzen zu besitzen, wohingegen die Wellenform distal zu einer Stenose dazu neigt, niedrig-pass-gefiltert und phasenverschoben zu sein durch den/die vergrößerte(n) Widerstand und Compliance. Derartige Anwendungen sind jedoch begrenzt durch die Notwendigkeit für eine anatomische Identifizierung der erwünschten Gefäße, die „sichtbar" und nicht-senkrecht zum bestrahlenden Ultraschall sein müssen, und sind nur praktizierbar in Bezug auf Messungen, in die relativ große Gefäße involviert sind.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass Kontrastmittel-verstärkte Ultraschallbildgebung verwendet werden kann, um lokale Anomalien in der Perfusion und/oder Compliance von vaskularisiertem Gewebe durch Bildanalysetechniken zu identifizieren, die derartige Anomalien durch damit verbundene Variationen in Wellenformen zu identifizieren, die für die arterielle Pulsatilität repräsentativ sind.
So wird gemäß eines Aspektes der vorliegenden Erfindung bereitgestellt ein Verfahren zum Detektieren lokaler Anomalien in der Perfusion und/oder Compliance von vaskularisiertem Gewebe innerhalb eines menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Subjektes, das zuvor mit einem intravaskulär verabreichten Ultraschallkontrastmittel behandelt worden ist, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:

i) Erzeugen einer Sequenz von Ultraschallbilddaten in bezug auf einen Bereich von Interesse in dem vaskularisierten Gewebe;
ii) Verarbeiten der Daten, um Wellenformen zu erzeugen, die für die arterielle Pulsatilität repräsentativ sind; und
iii) Analysieren der Wellenformen auf Variationen, die für lokale Anomalien in der Gewebeperfusion und/oder -compliance charakteristisch sind.

Repräsentative Ultraschallbildgebungstechniken, die gemäß der Erfindung nützlich sein können, umfassen Fundamental-B-Mode Imaging; Harmonic-B-Mode Imaging, einschließlich Empfang von Sub-Harmonischen und zweiten und höheren Harmonischen; Leistungs-Doppler-Bildgebung, gegebenenfalls umfassend den selektiven Empfang von Grund-, harmonischen oder sub-harmonischen Echofrequenzen; Leistungs-Doppler-Bildgebung, die den Verlust der Korrelation oder offensichtliche Doppler-Verschiebungen nutzt, die durch Änderungen in den akustischen Eigenschaften von Kontrast-Mikrobläschen verursacht werden, wie sie durch spontane oder ultraschall-indizierte Zerstörung, Fragmentierung, Wachstum oder Koaleszenz verursacht werden können; Puls-Inversions-Bildgebung, gegebenenfalls umfassend den selektiven Empfang von Grund-, harmonischen oder sub-harmonischen Echo-Frequenzen, und auch umfassend Techniken, bei denen die Anzahl der in jede Richtung emittierten Pulse zwei übersteigt; Puls-Inversions-Bildgebung, die den Verlust der Korrelation nutzt, die durch Änderungen in den akustischen Eigenschaften von Kontrastmitteln-Mikrobläschen verursacht werden, wie sie verursacht werden können durch spontane oder ultraschall-induzierte Zerstörung, Fragmentierung, Wachstum oder Koaleszenz; Pulse Pre-Distortion Imaging, z. B. wie in 1997 IEEE Ultrasonics Symposium, Seiten 1567-1570; Ultraschallbildgebungstechniken, die auf dem Vergleich von Echos basieren, die mit unterschiedlichen Emissionsausgabe-Amplituden oder Wellenformen erhalten werden, um nicht-lineare Effekte zu detektieren, die durch das Vorhanden-sein von Gasbläschen verursacht werden; Ultraschallbildgebungstechniken, bei denen Bilder aufgenommen werden bei unterschiedlichen akustischen Ausgabeniveaus, wie eines mit hoher Leistung, und bis zu zehn (z. B. zwei oder drei) Bilder bei niedriger Leistung aufgenommen werden; und Ultraschallbildgebungstechniken, basierend auf dem Vergleich von Echos, die mit einer beliebigen der oben erwähnten Techniken erhalten werden, um räumliche und zeitliche Speckle-Variationen nach der Injektion eines Kontrastmittels zu studieren, wie beschrieben in WO-A-9712551 .
Die Verwendung von Leistungs-Doppler-Bildgebung, d.h. Doppler-Bildgebung, bei der Signalintensitäten in bezug auf Geschwindigkeiten oberhalb eines bestimmten Niveaus gemessen werden, im Zusammenhang mit intravaskulär verabreichten Kontrastmitteln, um lokale Anomalien in der Perfusion und/oder Compliance von vaskularisierem Gewebe zu identifizieren, repräsentiert eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung. Wie auch das Erzeugen eines allgemeinen Anstiegs in der Signalintensität, die die Sichtbarmachung des Blutflusses innerhalb sehr kleines Gefäße ermöglicht, Vorhanden-sein des Kontrastmittels, das das Signal-Zu-Rausch-Verhältnis verbessert, wodurch die Verwendung einer kürzeren zeitlichen durchschnittlichen Bildgebungszeitkonstante ermöglicht wird, als sie normalerweise eingesetzt wird in der Leistungs-Doppler-Bildgebung. Dies ermöglicht wiederum die Sichtbarmachung von Wellenformen, die die arterielle Pulsatilität in perfundiertem Gewebe repräsentiert, wie zum Beispiel Kardia-synchrone pulsatile Blinkmuster. Die Analyse derartiger pulsatiler Muster, um die zeitlichen und räumlichen Muster der Schwankung im Doppler-Signal zu detektieren, ermöglicht eine signifikant präzisere Detektion und Bildgebung lokaler Anomalien in der Gewebeperfusion und/oder – Compliance, als die bisher verwendeten Verfahren basierend auf Doppler-Geschwind igkeits-Wellenformen-Indizes. Demgemäss können derartige Ausführungsformen der Erfindung nützlich sein beim Detektieren sehr früher arterieller Stenose, zum Beispiel bevor eine signifikante Blutflussreduktion aufgetreten ist, oder wo sie durch Autoregulation maskiert ist, als ein Ergebnis von Änderungen in der vaskulären Compliance, verursacht durch reduzierten internen Druck distal zur Stenose. Derartig Ausführungsformen können auch nützlich sein in der Tumordetektion, da das Fehlen der Differenziation des vaskulären Gewebes in malignen Tumorgefäßen Widerstands- und Compliancebedingungen verursachen kann, die von normalem Gewebe verschieden sind.
Andere Ausführungsformen umfassen die Verwendung von Bildgebungstechniken wie B-Modus-Bildgebung, insbesondere harmonische Techniken, wie die zweite harmonische B-Modus-Bildgebung. Derartige Techniken können zum Beispiel verwendet werden, um arterielle Pulsatilitäts-Wellenformen aufzunehmen, die als ein Ergebnis der Volumenpulsationen erzeugt werden, die innerhalb des vaskulären Systems durch den Kardia-Zyklus induziert werden.
Eine weiter Verbesserung kann erhalten werden durch Kombinieren beliebiger der oben erwähnten Techniken mit drei-dimensionaler Aufnahme und Rekonstruktion des Ultraschallbildes, was ermöglicht, dass die Beurteilung der drei-dimensionalen Gefäßarchitektur und des vaskulären Zustands ausgeführt wird. Auf Doppler basierende Verfahren können zu diesem Zweck verwendet werden, aber Puls-Inversions-Bildgebung und harmonische Bildgebungstechniken, wie die zweite harmonischen B-Modus-Bildgebung, kann bevorzugt sein, da sie eine ausgezeichnete räumliche Auflösung bereitstellen und unabhängig von der Richtung und der Geschwindigkeit des Flusses sind und daher diese Verfahren eine Information über die vaskuläre Geometrie und den vaskulären Zustand mit einer ausgezeichneten Auflösung liefern können, die eine Information über die Mikrozirkulation enthält. Eine weiter Verbesserung kann erhalten werden in Kombination mit Speckle-Variations-Analyse und/oder Gewebe-Untergrund-Subtraktion.
Beliebige geeignete Bildgebungsausrüstung, die im Intensitätsmodus arbeitet, kann eingesetzt werden, zum Beispiel umfassend einen Phased-Array-Sektor oder einen Linear-Array-Ultraschallscanner. In Doppler-Untersuchungen ist der Gewebebewegungs-Artefakt-Filter vorteilhafterweise eingestellt auf einen relativ hohen Wert, und dies wird bevorzugt ausgewählt, um Eigenschaften zu haben, die zu sanft abnehmender Signalempfindlichkeit führen, wenn die Geschwindigkeiten gegen null gehen; Filter mit einer linearen Leistungs-versus-Frequenz-Kurve sind besonders bevorzugt. Derartige Hoch-Pass-Filterung moduliert die Intensität des angezeigten Signals in einer linearen Weise und kann ein pulsatiles Muster erzeugen, wenn arterielle Blutgeschwindigkeiten von über und unter dem Schwellenwert schwanken. Es ist allgemein bevorzugt, dass das Intensitätssignal linear ohne logarithmische Kompression bearbeitet werden soll; eine derartige Verarbeitung kann bewirkt werden ohne Berücksichtigung von Hintergrund-Gewebe-Echo-Eigenschaften.
Um die Empfindlichkeit des Phasenverschiebungssignals zu verstärken, wird die Signaldetektion bevorzugt ausgeführt in bezug auf eine Frequenz- und Phasenreferenz, zum Beispiel abgeleitet von einem Elektrokardiogramm (ECG) oder einen ähnlichen Kardia-synchronen Signal. Andere natürliche Rhythmen, wie der Atmungszyklus, können auf ähnliche Weise verwendet werden; venöse Flussgeschwindigkeiten werden durch die Atmung moduliert, wie auch die Sympatikus-Innervation von peripheren Widerstandsgefäßen. Alternativ oder zusätzlich können extern angelegte Referenzpulse, z. B. mit Frequenzen bis zu 100 Hz verwendet werden; so kann zum Beispiel ein mechanischer Vibrator oberhalb einer Hauptarterie positioniert werden, um so Druckpulsationen in den Blutstrom zu übertragen.
Die Signalverarbeitung kann bewirkt werden durch Berechnen der Phase und der Amplitude der Intensitätsignalpulsation bei der Referenzfrequenz oder ganzzahliger Vielfacher davon für jeden relevanten Pixel im Bild, zum Beispiel unter Verwenden einer Fourier-Transformation; falls erwünscht, kann das Bild zuerst dezimiert werden durch zweidimensional Niedrig-Pass-Filterung und Wiederholungsaufnahmen. Falls eine Serie von Doppler-Intensitätsbildern (I₁, I₂, ... I_N) innerhalb eines Kardia-Referenzzyklus zu den Zeiten t₁, t₂, ... t_N und zwei aufeinander folgende ECG-r-Wellendetektionsereignisse, die diesen Zyklus definieren, bei T₁, und T₂ auftreten, kann die komplexe Fourier-Summe bei einer gegebenen p-ten harmonischen Herzfrequenz für ein gegebenes Pixel (x, y) berechnet werden als:
Diese Berechnung kann wiederholt werden für eine Anzahl aufeinanderfolgender Kardia-Zyklen und die resultierenden Fourierkoeffizienten können gemittelt werden, um das Signal-Zu-Rausch-Verhältnis zu verbessern. Alternativ kann eine derartige Mittelung bewirkt werden für Echtzeit-Anwendungen durch Zeitkonstanten-Niedrig-Pass-Filterung.
Der komplexe Fourierkoeffizient kann beispielsweise verwendet werden, um eine Farb-Bildgebung zu konstruieren, die, falls erwünscht, einem Grau-Skala-Gewebebild überlagert werden kann. So können beispielsweise komplexe Werte basierend auf Fourierkoeffizienten für die Grundherzschlagfregzenz (p=1) kodiert werden mit dem absoluten Wert als Helligkeit und der Phase als Farbe (z. B. unter Verwenden einer kontinuierlichen zirkularen Regenbogenskala). Gebiete einer detektierbaren Perfusion werden dann mehr oder weiniger hell sein, während Bereiche einer beeinträchtigten Zirkulation identifiziert werden durch Farbvariationen, die eine Phasendistortion anzeigen. Information, die in höheren Harmonischen der Herzschlagfrequenz (p>1) enthalten ist, kann zusätzlich oder alternativ verwendet werden, um die Empfindlichkeit der Phasenverschiebungsdetektion zu vergrößern.
Alternativ können mehrer simultane Variablen berechnet und verwendet werden in einer statistischen Multivarianten-Gewebe-Charakterisierung. Repräsentative Variablen, die auf diese Weise verwendet werden können, sind die Phase und die Amplitude des Signals bei der Herzfrequenz oder einer Harmonischen davon, der zeitliche Mittelwert der Signalintensität und die Peak-Signalintensität während eines Kardia-Zyklus.
Techniken, wie ECG-gated kohärente Mittelung, können verwendet werden, um eine genaue Karte der regionalen Pulsatilität für ein gesamtes Bild aufzubauen; falls erwünscht, können empirische Pulsatilitäts-Indizes berechnet und angezeigt werden, zum Beispiel als ein Farb-Überlagerungs-Bild. Eine vernünftige Schätzung des kohärenten gemittelten Zyklus kann erhalten werden durch reverse Fourier-Transformation diskreter Koeffizienten für einen begrenzten Satz von Werten von p oder durch Ausführen einer kohärenten Mittelung in der Zeitdomäne, wobei die Variablen-Dauer der Kardia-Zyklen durch Zeitachseninterpolation kompensiert wird.
Wie oben angemerkt, kann das Verfahren der Erfindung angewandt werden auf Untersuchungen von anderen pathologischen Bedingungen als arterielle Stenosen, z. B. auf die Detektion von Tumoren in Geweben, wie die Prostata, Hoden, Schilddrüse, Nieren oder Brust. Das Verfahren kann auch nützlich sein zum Identifizieren des Ursprungs des Blutes, das an Leberläsionen geliefert wird, wobei zwischen Blut, das von der Leberarterie (mit Pulsationen) geliefert wird, und Blut, das von der Portader (mit minimaler Pulsation) geliefert wird, unterschieden wird. Die vaskuläre Lieferung an einen Skelettmuskel kann auch studiert werden, zum Beispiel um eine beeinträchtigte Zirkulation zu detektieren, die durch einen erhöhten lokalen interstitiellen Druck verursacht wird, von dem gedacht wird, dass er ein pathogener Mechanismus bei Skelettmuskel-Schmerzuständen ist. Die Analyse von transkranialen Bildern kann ermöglichen, dass Information erhalten wird in bezug auf sowohl größere als auch kleinere Blutgefäße innerhalb des Hirngewebes.
Das an den Patienten verabreichte Ultraschallkontrastmittel sollte ausreichend in vivo stabil sein, um im Blutstrom nach der Verabreichung rezirkuliert zu werden, damit es im Blood-Pool vor der Bildgebung ins Gleichgewicht gebracht werden kann. Unter dem Vorbehalt dieses Erfordernisses kann im Wesentlichen jegliches Ultraschallkontrastmittel eingesetzt werden. Kontrastmittel, die Dispersionen von Gasmikrobläschen umfassen oder fähig sind, diese zu erzeugen, sind bevorzugt, da derartige Dispersionen besonders wirksame Rückstreuer des Ultraschalls sind aufgrund der geringen Dichte und der Leichtigkeit der Komprimierbarkeit der Mikrobläschen.
Ein beliebiges bikomplatibles Gas kann vorhanden sein in derartigen Gasdispersionen, der Begriff „Gas", wie hier verwendet, umfasst beliebige Substanzen (einschließlich Mischungen), mindestens teilweise, z. B. im Wesentlichen oder vollständig in gasförmiger (einschließlich Dampf) Form bei der normalen menschlichen Körpertemperatur von 37°C. Das Gas kann deshalb beispielsweise umfassen Luft; Stickstoff; Sauerstoff; Kohlendioxid; Wasserstoff; ein innertes Gas wie Helium, Argon, Xenon oder Krypton; ein Schwefelfluorid, wie Schwefelhexafluorid, Dischwefeldecafluorid oder Trifluormethylschwefelpentafluorid; Selenhexafluorid, ein gegebenenfalls halogeniertes Silan, wie Methylsilan oder Dimethylsilan; ein Kohlenwasserstoff niedrigen Molekulargewichts (z. B. der bis zu 7 Grundstoffatomen enthält), zum Beispiel ein Alkan, wie Methan, Ethan, ein Propan, ein Butan oder ein Pentan, ein Cycloalkan, wie Cyclopropan, Cyclobutan oder Cyclopentan, ein Alken, wie Ethylen, Propen, Propadien oder ein Buten, oder ein Alkin, wie Acetylen oder Propin; einen Ether, wie Dimethylether; ein Keton; ein Ester; einen halogenierten Kohlenwasserstoff niedrigen Molekulargewichts (z. B. der bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält); oder eine Mischung von beliebigen der vorstehenden. Vorteilhafterweise sind mindestens einige der Halogenatome in halogenierten Gasen Fluoratome; so können beispielsweise biokompatible halogenierte Kohlenwasserstoffgase ausgewählt sein aus Bromchlorodifluoromethan, Chlorodifluoromethan, Dichlorodifluoromethan, Bromotrifluoromethan, Chlorotrifluoromethan, Chloropentafluoroethan, Dichlorotetrafluoroethan, Chlorotrifluroroethylen, Fluoroethylen, Ethylfluorid, 1,1-Difluoroethan und Perfluorokohlenstoffe. Repräsentative Perfluorkohlenstoffe umfassen Perfluoralkane, wie Perfluoromethan, Perfluoroethan, Perfluoropropane, Perfluorobutane (z. B. Perfluoro-n-butane, gegebenenfalls in Zumischung mit anderen Isomeren, wie Perfluoro-isobutan), Perfluoropentane, Perfluorohexane oder Perfluoroheptane; Perfluoroalkane wie Perfluoropropen, Perfluorobutene (z. B. Perfluorobut-2-ene), Perfluorobutadien, Perfluoropentene (z. B. Perfluoro-1-ene) oder Perfluoro-4-methylpent-2-en; Perfluoroalkine wie Perfluorobut-2-in; und Perfluorocycloalkane wie Perflurocyclobutan, Perfluoromethylcyclobutan, Perfluorodimethylcyclobutane, Perfluorotrimethylcyclobutane, Perfluorocyclopentan, Perfluoromethylcyclopentan, Perfluorodimethylcyclopentane, Perfluorocyclohexan, Perfluoromethylcyclohexan oder Perfluorocycloheptan. Andere halogenierte Gase umfassend Methylchlorid, fluorierte (z. B. perfluoriertes) Ketone, wie Perfluoraceton und fluorierte (z. B. perfluorierte) Ether, wie Perfluordiethylether. Die Verwendung von perfluorierten Gasen, zum Beispiel Schwefelhexafluorid und Perfluorkohlenstoffe, wie Perfluorpropan, Perfluorbutane, Perfluorpentane und Perfluorhexane, können besonders bevorzugt sein im Hinblick auf die erkannte hohe Stabilität der Mikrobläschen, die derartige Gase enthalten, im Blutstrom. Andere Gase mit physikochemischen Eigenschaften, die sie veranlassen, hochstabile Mikrobläschen im Blutstrom zu bilden, können gleichermaßen nützlich sein.
Derartige dispergierte Gase können verabreicht werden in einer beliebigen günstigen Form, z. B. unter Verwenden einer beliebigen geeigneten Gas-enthaltenden Ultraschallkontrastmittelformulierung, wie die Gas-enthaltenden Zusammensetzung. Repräsentative Beispiele derartiger Formulierungen umfassen Mikrobläschen von Gas, das stabilisiert ist (z. B. zumindest teilweise eingekapselt ist) durch eine Koaleszenz-resistente Oberflächenmembran (z. B. Gelatine, z. B. wie beschrieben in WO-A-8002365 ), ein filmbildendes Protein (z. B. ein Albumin, wie menschliches Serum-Albumin, z. B. wie beschrieben in US-A-4718433 , US-A-4774958 , US-A-4844882 , EP-A-0359246 , WO-A-9112823 , WO-A-9205806 , WO-A-9217213 , WO-A-9406477 oder WO-A-9501187 ), ein Polymermaterial (z. B. ein synthetisches bioabbaubares Polymer, wie beschrieben in EP-A-0398935 , eine elastische synthetische Grenzflächenpolymermembran, wie beschrieben in EP-A-0458745 , ein mirkoteilchenförmiges bioabbaubares Polyaldehyd, wie beschrieben in EP-A-0441468 , ein mikroteilchenförmiges N-Dicarbonsäure-Derivat eines Polyaminosäuren – Polycycloimids, wie beschrieben in EP-A-0458079 , oder ein bioabbaubares Polymer, wie beschrieben in WO-A-9317718 oder WO-A-9607434 ), ein nicht-polymeres und nicht-polymerisierbares wandbildendes Material (z. B. wie beschrieben in WO-A-9521631 ), oder ein oberflächenaktives Mittel (zum Beispiel ein oberflächenaktives Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer, wie Pluronic, ein oberflächenaktives Polymer, wie beschrieben in WO-A-9506518 , oder ein filmbildendes oberflächenaktives Mittel, wie ein Phospholipid, z. B. wie beschrieben in WO-A-9211873 , WO-A-9217212 , WO-A-9222247 , WO-A-9428780 , WO-A-9503835 , oder WO-A-9729783 ).
Andere nützliche Gas-enthaltende Kontrastmittelformulierungen umfassen Gasenthaltende Feststoffsysteme, zum Beispiel Mikroteilchen (speziell Aggregate für Mirkoteilchen) mit Gas, das darin enthalten ist oder auf andere Weise damit assoziiert ist (zum Beispiel auf der Oberfläche davon absorbiert ist und/oder innerhalb von Hohlräumen, Kavitäten oder Poren darin enthalten ist, z. B. wie beschrieben in EP-A-0122624 , EP-A-0123235 , EP-A-0365467 , WO-A-9221382 , WO-A-9300930 , WO-A-9313802 , WO-A-9313808 , WO-A-9313809 ). Es wird anerkannt werden, dass die Echogenizität derartiger mikroteilchenförmiger Kontrastmittel direkt von dem enthaltenem/assoziiertem Gas und/oder von Gas (z. B. Mikrobläschen), das vom festen Material freigesetzt wird (z. B. beim Auflösen der mikroteilchenförmigen Struktur) abgeleitet werden kann.
Gasmikrobläschen und andere Gas-enthaltende Materialen, wie Mikroteilchen, besitzen bevorzugt eine anfängliche durchschnittliche Größe, die nicht 10 μm (z. B. 7 μm oder weniger) überschreitet, um ihre frei Passage durch das pulmonale System nach der Verabreichung, z. B. durch intravenöse Injektion, zu erlauben. Jedoch können hier größere Mikrobläschen eingesetzt werden, wo diese beispielsweise eine Mischung von einem oder mehreren relativ blut-löslichen oder anderen diffundierbaren Gasen enthalten, wie Luft, Sauerstoff, Stickstoff oder Kohlendioxid, mit einem oder mehreren im wesentlichen unlöslichen und nicht-diffundierbaren Gasen, wie Perfluorkohlenstoff. Eine Auswärts-Diffusion des löslichen/diffundierbaren Gasgehaltes nach der Verabreichung wird verursachen, dass derartige Mikrobläschen rasch auf eine Größe schrumpfen, die durch die Menge des unlöslichen/nicht-diffundierbaren vorhandenen Gases bestimmt wird und die ausgewählt werden kann, um die Passage der resultierenden Mikrobläschen durch die Lungenkapillaren des pulmonalen Systems zu ermöglichen.
Wo Phospholipid-enthaltende Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eingesetzt werden, z. B. in der Form von Phospholipid-stabilisierten Gasmikrobläschen, umfassen repräsentative Beispiele nützlicher Phospholipide Lecithine (z. B. Phosphatidylcholine), z. B. natürliche Lecithin, wie Eigelblecithin oder Sojabohnenlecithin, halbsynthetische (z. B. teilweise oder vollhydrierte) Lecithine und synthetische Lecithine, wie Dimyristoylposphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin oder Distearoylphosphatidylcholin; Phosphatidsäuren; Phosphatidylethanolmine; Phosphatidylserine; Phosphatidylglycerine; Phosphatidylinositole; Cardiolipine; Sphingomyeline; fluorierte Analoga von beliebigen der vorstehenden; Mischungen von beliebigen der vorstehenden und Mischungen mit anderen Lipiden, wie Cholesterin. Die Verwendung vom Phospholipiden, die vorwiegend (z. B. mindestes 75%) Moleküle umfassen, die individuell eine Nettogesamtladung tragen, z. B. eine negative Ladung, zum Beispiel wie in natürlich auftretenden (z. B. Sojabohnen- oder Eigelb-abgeleiteten), halbsynthetischen (z. B. teilweise oder vollständig hydrierten) und synthetischen Phosphatidylserinen, Phosphatidylglycerinen, Phosphatidylinositolen, Phosphatidsäuren und/oder Cardiolipinen, zum Beispiel wie beschrieben in WO-A-9729783 , können besonders vorteilhaft sein.
Repräsentative Beispiele von Gas-enthaltenden mikroteilchenförmigem Materialen, die gemäß der Erfindung nützlich sein können, umfassen Kohlenhydrate, zum Beispiel Hexosen, wie Glucose, Fructose oder Galactose; Disaccharide, wie Saccharose, Lactose oder Maltose; Pentosen, wie Arabinose, Xylose oder Ribose; α-, β- und γ-Cyclodextrine; Polysaccharide, wie Stärke, Hydroxyethyl-Stärke, Amylose, Amylopectin, Glycogen, Inulin, Pulullan, Dextran, Carboxymethyl-Dextran, Dextran-Phosphat, Ketodextran, Aminoethyldextran, Alginate, Chitin, Chitosan, Hyaluronsäure oder Heparin; und Zuckeralkohole, einschließlich Alditole, wie Mannitol oder Sorbitol), anorganische Salze (z. B. Natriumchlorid), organische Salze (z. B. Natriumcitrat, Natriumacetat oder Natriumtartrat), Röntgenstrahlungskontrastmittel (z. B. beliebige der kommerziell erhältlichen Carbonsäuren und nicht-ionischen Amidkontrastmittel, die typischerweise mindestens eine 2,4,6-Triiodophenylgruppe enthalten, mit Substittuenten, wie Carboxyl, Carbamoyl, N-Alkycarbamoyl, N-Hydroxyalkylcarbamoyl, Acylamino, N-Alkylacylamino oder Acylaminomethyl an den 3- und/oder 5-Positionen, wie in Metrizoic Acid, Diatrizoic Acid, Iothalaminsäure, Ioxaglinsäure, Iohexol, Iopentol, Iopamidol, Iodixanol, Iopromid, Metrizamid, Iodipamid, Megluminiodipamid, Meglumin-acetrizoat und Meglumin-diatrizoat), und Polypeptide und Proteine (z. B. Gelatine oder Albumin, wie menschliches Serum-Albumin).
Vaskoaktive Substanzen wie Vasodilatatoren, Vasokonstriktoren, Hormone, lokale Signalsubstanzen und Receptorblocker, können verabreicht werden, um eine Vasomodifikation im Zielgewebe zu induzieren, zum Beispiel um Abnormalitäten, wie Läsionen oder Tumore, zu differenzieren oder charakterisieren.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele dienen zum Veranschaulichen der Erfindung.
Beispiel 1
In-vivo-Leistungs-Doppler-Bildgebung einer normalen Hundeniere
0,1 ml eines Kontrastmittels, umfassend eine wässrige Dispersion von Perfluorbutan-Mikrobläschen, die durch hydriertes Eierphosphatidylserin stabilisiert sind, z. B. hergestellt, wie beschrieben in Beispiel 4 der WO-A-9729783 , wurde intravenös injiziert in einen Hund unter Anästhesie. Eine Niere wurde kontinuierlich abgebildet während und für 60 Sekunden nach der Injektion, unter Verwenden einer Grundschwingungs-Leistungs-Doppler-Bildgebung auf einem ATL HDI 3000-Ultraschallscanner mit dem Low Velocities Reject Filter (Wandfilter) auf „mittel" gesetzt, um so Doppler-Signale nur in Bezug auf mittlere und hohe Geschwindigkeiten anzuzeigen. Die Bilder wurden auf einem Videoband mit einer Bildfrequenz von 25 Bildern/Sekunde aufgenommen. Wenn das Kontrastmittel die Niere erreichte, wurde ein Anstieg in der Intensität des Leitungs-Doppler-Signals beobachtet, und die renalen Arterien wurden klar dargestellt auf dem gesamten Weg aus dem renalen Kortex. Es wurde beobachtet, dass die Signalintensität, insbesondere in bezug auf Signale von kleinen Arterien im renalen Kortex, synchron mit der Herzfrequenz pulsierte.
Intensitäten der Leistungs-Doppler-Signalen wurden digitalisiert von 256 aufeinander folgenden Bildern des Videobandes, wodurch ein zweidimensionales Doppler-Intensitätsbild erzeugt wurde, in dem jedes Pixel von einer Sequenz von 256 Zeitabtastungen mit einem Zeitschritt 40 ms erhalten wurde. Die durchschnittlichen Intensitätsniveaus für jede Zeitserie wurden abgezogen, ein Welch-Fenster wurde auf den Datensatz entlang der Zeitachse angewendet und eine schnelle Fourier-Transformation wurde ausgeführt, um das Leistungsspektrum und das Phasenspektrum der ursprünglichen Daten zu erzeugen. Ein neues Bild wurde erzeugt dadurch, dass man die Leistung bei der Herzfrequenz die Intensität repräsentieren ließ und ein Farbkarte der Phase derart zuordnete, dass die Farbe des Bildes durch die Farbe in jedem Pixel bestimmt wurde. Dieses Bild zeigte, dass die Phase der kardia-synchronen Pulsationen gleich war für alle Bereiche des renalen Kortex und der größeren renalen Arterien.
Beispiel 2
In-vivo-Leistungs-Doppler-Bildgebung einer Hundeniere mit einer renalen arteriellen Stenose
Eine milde renale arterielle Stenose wurde erzeugt in einem Hund unter Anästhesie durch teilweise Verschließen einer Abzweigung der renalen Arterie. Der Verschluss wurde eingestellt, um eine anfängliche Flussreduktion auf annähernd 50% zu erzeugen, wie gemessen durch ein Transitzeit-Ultraschall-Flussmessgerät; im wesentlichen normaler Fluss wurde wieder hergestellt nach ein paar Minuten als ein Ergebnis der Autoregulation. 0,1 ml eines Kontrastmittels, umfassend eine wässrige Dispersion von Perfluorbutan-Mikrobläschen, stabilisiert durch hydriertes Eierphosphatidylserin, z. B. wie beschrieben in Beispiel 4 der WO-A-9729783 , wurde intravenös injiziert, und Leistungs-Doppler-Bilder wurden aufgenommen und verarbeitet wie beschrieben in Beispiel 1. Trotz der Existenz von normalem Blutfluss in allen Bereichen der Niere wurde das vaskuläre Bett, das durch die Stenose beeinflusst war, im Endbild als ein Bereich einer unterschiedlichen Farbe im Vergleich zum normalen vaskulären Bett sichtbargemacht, als ein Ergebnis einer Phasenverschiebung, die durch einen vergrößerten Arterienwiderstand und durch eine vergrößerte vaskuläre Compliance distal zu dem teilweisen Verschluss verursacht wurde.
Beispiel 3
In-vivo-Leistungs-Doppler-Bildgebung von metastatischen Läsionen in einer menschlichen Leber
Die Leber eines menschlichen Patienten mit einem bekannten Colon-Krebs mit metastatischen Leberläsionen wird abgebildet durch einen harmonischen Leistungs-Doppler-Ultraschall. Das Instrument wird eingestellt auf eine hohe Bildfrequenz ohne Bildnachleuchten. Das ECG des Patienten wird gleichzeitig aufgenommen. Ein Bolus des Ultraschallkontrastmittels, das in Beispiel 1 beschrieben ist (0,03 μl Mikrobläschen/kg), wird dann injiziert, und eine 10-Sekunden-Sequenz von Ultraschallbildern wird aufgenommen durch digitale Mittel in der Steady-State-Blood-Pool-Rezirkulationyphase des Kontrastmittels. Die Bilder werden analysiert durch Extrahieren der genauen Frequenz und Phase der Herzfrequenz von den ECG-r-Wellen und Berechnen des diskreten komplexen Fourier-Koeffizienten bei dieser Frequenz für zeitliche Variationen in der Helligkeit für jedes Pixel im Bild. Ein neues Bild wird dann berechnet, wo eine lokale Helligkeit abgeleitet wird von der Größe des Fourierkoeffizienten, und die Farbe wird von der Phase abgeleitet. Aufgrund der dominanten Arterienversorgung sind die metastatsichen Läsionen in diesem Bild als Bereiche einer verstärkten Pulsaltionsamplitude (heller) sichtbar. Die Farbe der Läsionen ist unterschiedlich im Vergleich zum umgebenden normalen Leberparenchym aufgrund von Unterschieden in der/dem mikrovaskulären Widerstand und der Compliance zwischen den Geweben.
Beispiel 4
Zweite harmonische in-vivo-B-Modus-Bildgebung von metastatischen Läsionen in der menschlichen Leber
Die Prozedur des Beispiels 3 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass der Ultraschallscanner eingestellt ist, um im zweiten harmonischen B-Modus zu arbeiten. Die Bilder werden analysiert auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3, unter Verwenden der regionalen Helligkeitsvariationen, die durch die Herzschläge verursacht werden, als Eingabe für die Berechnungen der Fourierkoeffizienten. Das Erscheinungsbild der Läsionen ist ähnlich zu jenen, die in Beispiel 3 beobachtet wurden.
Beispiel 5
Leistungs-Doppler-Bildgebung der Prostata in einem menschlichen Patienten mit Prostatakrebs
Ein menschliche Patient mit einem bekannten Prostatakarzinom wird abgebildet durch harmonischen Leistungs-Doppler-Ultraschall. Das Instrument wird eingestellt auf eine hohe Bildfrequenz ohne Bildnachleuchten. Das ECG des Patienten wird gleichzeitig aufgenommen. Ein Bolus des Kontrastmittels, das in Beispiel 1 beschrieben ist (0,03 μl Mirkobläschen/kg), wird injiziert, und eine 10 Sekunden-Sequenz von Ultraschallbildern wird aufgenommen durch digitale Mittel im der Steady-State-Blood-Pool-Rezirkulationsphase des Kontrastmittels. Die Bilder werden analysiert durch Extrahieren der genauen Frequenz und Phase der Herzfrequenz von den ECG-r-Wellen und Berechnen des diskreten Fourierkoeffizienten bei dieser Frequenz für die zeitlichen Variationen in der Helligkeit für jedes Pixel in dem Bild. Ein neues Bild wird dann berechnet, wobei eine lokale Helligkeit von der Größe des Fourierkoeffizienten abgeleitet wird, und die Farbe abgeleitet wird von der Phase. Die Helligkeit und die Farbe der Läsionen wird sich unterscheiden von dem umgebenden normalen Prostatagewebe aufgrund von Unterschieden im dem/der mikrovaskulären Widerstand und Compliance zwischen den Geweben.
LITERATURSTELLEN, ZITIERT INDER BESCHREIBUNG
Die Liste von Literaturstellen, die vom Anmelder zitiert sind, dienen nur zum Nutzen des Lesers. Sie bilden nicht Teil des europäischen Patendokumentes. Sogar obwohl große Sorgfalt aufgebracht wurde, die Literaturstellen zu erarbeiten, können Irrtümer oder Unterlassungen nicht ausgeschlossen werden und das EPA erkennt keinerlei Haftung in dieser Hinsicht an.
Patentdokumente, zitiert in der Beschreibung

• US 5211169 A [0007]
• WO 9712551 A [0011]
• WO 8002365 A [0024]
• US 4718433 A [0024]
• US 4774958 A [0024]
• US 4844882 A [0024]
• EP 0359246 A [0024]
• WO 9112823 A [0024]
• WO 9205806 A [0024]
• WO 9217213 A [0024]
• WO 9406477 A [0024]
• WO 9501187 A [0024]
• EP 0398935 A [0024]
• EP 0458745 A [0024]
• EP 0441468 A [0024]
• EP 0458079 A [0024]
• WO 9317718 A [0024]
• WO 9607434 A [0024]
• WO 9521631 A [0024]
• WO 9506518 A [0024]
• WO 9211873 A [0024]
• WO 9217212 A [0024]
• WO 9222247 A [0024]
• WO 9428780 A [0024]
• WO 9503835 A [0024]
• WO 9729783 A [0024] [0027] [0031] [0033]
• EP 0122624 A [0025]
• EP 0123235 A [0025]
• EP 0365467 A [0025]
• WO 9221382 A [0025]
• WO 9300930 A [0025]
• WO 9313802 A [0025]
• WO 9313808 A [0025]
• WO 9313809 A [0025]

Claims

Verfahren zum Detektieren lokaler Anomalien in der Perfusion und/oder Compliance von vaskularisiertem Gewebe innerhalb eines menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Subjektes, das zuvor mit einem intravaskulär verabreichten Ultraschallkontrastmittel behandelt worden ist, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: i) Erzeugen einer Sequenz von Ultraschallbilddaten in Bezug auf einen Bereich von Interesse in dem vaskularisierten Gewebe; ii) Verarbeiten der Daten, um Wellenformen zu erzeugen, die für die arterielle Pulsatilität repräsentativ sind; und iii) Analysieren der Wellenformen auf Variationen, die für lokale Anomalien in der Gewebeperfusion und/oder -compliance charakteristisch sind.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ultraschallbilddaten erzeugt werden durch Leistungs-Doppler-Bildgebung.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Ultraschallbilddaten verarbeitet werden durch Hochpassfiltern bei einem Schwellenwert derart, dass ein pulsatiles Muster erzeugt wird, wenn die arterielle Blutgeschwindigkeit über und unter den Schwellenwert schwankt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ultraschallbilddaten verarbeitet werden in Bezug auf eine Frequenz- und Phasenreferenz.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die Frequenz- und Phasenreferenz einen Kardia-synchrones Signal ist.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, bei dem die Ultraschallbilddaten verarbeitet werden, um eine Phaseninformation zu erzeugen, und eine Phasenverschiebungsdetektion eingesetzt wird, um mögliche lokale Anomalien in der Perfusion und/oder Compliance im vaskularisierten Gewebe in dem Bereich von Interesse zu identifizieren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei dem die Ultraschallbilddaten erzeugt werden durch Leistungs-Doppler-Bildgebung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei dem die Ultraschallbilddaten erzeugt werden durch B-Modus-Bildgebung.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, bei dem die Ultraschallbilddaten erzeugt werden durch Grundschwingungs-, harmonische oder Puls-Inversions-Bildgebung.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, das kombiniert ist mit dreidimensionaler Aufnahme und Rekonstruktion eines Ultraschallbildes.