ES2268770T3 - Formacion de imagenes por ultrasonidos de perfusion de tejidos mediante la interrupcion de energia de pulsos de un agente de contraste. - Google Patents
Formacion de imagenes por ultrasonidos de perfusion de tejidos mediante la interrupcion de energia de pulsos de un agente de contraste. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de medida de la perfusión de tejidos en un animal o un ser humano que comprende la administración de una cantidad eficaz de un agente de contraste de ultrasónico a dicho sujeto, irradiar el tejido en una región objetivo con al menos un pulso de ultrasonidos que tiene energía suficiente para destruir o modificar sensiblemente las propiedades ecogénicas de la casi totalidad del agente de contraste en dicha región objetivo, y detectar y cuantificar por ultrasonidos la velocidad de flujo de otro agente de contraste en dicha región objetivo o agente de contraste modificado fuera de dicha región objetivo.
Description
Formación de imágenes por ultrasonidos de
perfusión de tejidos mediante la interrupción de energía de pulsos
de un agente de contraste.
Esta invención se refiere a formación de
imágenes por ultrasonidos, más particularmente al uso de formación
de imágenes por ultrasonidos en la medida de la perfusión de
tejidos. Se sabe bien que los agentes de contraste que comprenden
dispersiones de microburbujas de gas son particularmente
retrodispersores de ultrasonidos eficaces gracias a la baja densidad
y facilidad de compresibilidad de las microburbujas. Dichas
dispersiones de microburbuja, si se estabilizan apropiadamente,
pueden permitir una visualización por ultrasonidos altamente eficaz,
por ejemplo, del sistema vascular y de la microvasculatura tisular,
a menudo a dosis ventajosamente bajas.
Las medidas de perfusión de tejidos son
importantes, por ejemplo, en la detección de tumores, tejido tumoral
que típicamente tiene una vascularidad diferente del tejido sano, y
estudios del miocardio, por ejemplo para evaluar el suministro
sanguíneo al mismo. Mientras que la detección mediante un agente de
contraste usando técnicas habituales de formación de imágenes por
ultrasonidos puede proporcionar información de si los órganos o
regiones particulares de los mismos se prefunden o no, no permite
fácilmente la cuantificación de los niveles de perfusión. Dicha
información, que es útil para evaluar si un paciente está en riesgo
debido a la baja perfusión y por lo tanto podría beneficiarse de los
métodos y/o tratamiento preventivo, debe obtenerse actualmente
usando técnicas de formación de imágenes radioisotópicas tales como
escintigrafía, tomografía de emisión de positrones o tomografía
computada de emisión de fotón único. Todas estas técnicas implican
la inyección de sustancias radiactivas, con riesgos de seguridad
potenciales tanto para el paciente como para el equipo médico, y el
uso de un equipo de formación de imágenes caro; esto imposibilita
inevitablemente su uso generalizado.
La presente invención se basa en el hallazgo de
que la formación de imágenes por ultrasonidos que implica la
destrucción o modificación de agentes de contraste inducida por
ultrasonidos puede usarse para dar una medida de la perfusión de
tejidos, permitiendo de esta manera una medida fácil y barata de las
velocidades relativas de perfusión de tejidos en cualquier tejido
susceptible a la formación de imágenes por ultrasonidos.
Actualmente hay un conjunto limitado de técnica
antecedente relacionado con la formación de imágenes por
ultrasonidos que implica la destrucción de un agente de contraste.
En el documento US-A-5425366 se
establece que ciertos tipos de agentes de contraste por ultrasonidos
microparticulados, por ejemplo microcápsulas poliméricas que
contienen gas, pueden visualizarse mediante técnicas de color
Doppler a pesar de ser esencialmente inmóviles, por ejemplo como
resultado de la captación por el sistema de retículo endotelial. Se
propone que los niveles de energía de irradiación relativamente
altos asociados con investigaciones de color Doppler provocan que
las micropartículas exploten, generando de esa manera señales
sensibles a Doppler descritas como "emisión acústica estimulada
acústicamente", aunque parece más probable que en la práctica el
detector interprete la discontinuidad en la señal retrodispersada
como un suceso de movimiento y genera una visualización apropiada.
Se entenderá que como esta técnica está relacionada exclusivamente
con la detección de micropartículas de agente de contraste
esencialmente inmóviles es inherentemente inaplicable a la medida de
velocidades de perfusión.
El documento
US-A-5456257 describe la detección
de agentes de contraste de microburbuja recubierta en los cuerpos de
pacientes aplicando pulsos de irradiación de ultrasonidos a niveles
de energía suficientes para destruir las microburbujas recubiertas e
identificar los sucesos de destrucción de microburbuja usando
detección no sensible a fase (por ejemplo, detección de sobre) y
diferenciación de los ecos recibidos de las transmisiones de
ultrasonidos sucesivas. Después de la primera transmisión, la
energía acústica que emana de los sitios de destrucción de
microburbuja es recibida por un transductor ultrasónico y la señal
en forma de onda resultante se somete a una detección de amplitud;
los ecos que se reciben de una transmisión posterior se detectan de
una manera similar y las señales de los dos periodos de recepción se
diferencian en una base espacial. Típicamente, las señales derivadas
del segundo periodo de recepción se restan de las derivadas del
primer periodo de recepción para generar señales que emanan de los
sucesos de destrucción de microburbuja para excluir otras señales;
puede aplicarse formación de umbrales para eliminar las variaciones
que surgen de los movimientos del tejido y de los fluidos que
fluyen. Aunque las señales pueden procesarse usando sistemas
sostenidos y/o contando sucesos en una región dada del cuerpo
durante un periodo de tiempo, dando de esta manera una indicación de
flujo a granel de sangre que contiene el agente de contraste, por
ejemplo, las cavidades del corazón, no se sugiere que la técnica
pueda usarse para cuantificar el flujo de sangre capilar dentro del
tejido, es decir, para medir la perfusión.
El documento
WO-A-9613213 describe métodos para
detectar la perfusión de tejidos que implica la destrucción de un
agente de contraste in situ inducida por ultrasonidos
aplicando energía de ultrasonidos, detectándose los sucesos de
destrucción resultantes usando formación de imágenes armónicas. No
se sugiere que el caudal de agente de contraste adicional hacia la
región de formación de imágenes diana pueda cuantificarse para medir
la perfusión del tejido, que como se describe posteriormente en este
documento es una característica clave de la presente invención.
El documento
US-A-5040537 describe un método para
medir el caudal sanguíneo, por ejemplo en una arteria coronaria, en
el que las microcápsulas que contienen gas se administran por vía
intravenosa a un paciente. Las microcápsulas se fracturan para
liberar las microburbujas de gas aplicando una onda de choque hacia
el vaso sanguíneo específico, por ejemplo la raíz aórtica, y el
caudal de las microburbujas resultantes en la sangre en ese vaso se
mide por ultrasonidos. Dichas medidas de velocidad sencillas, sin
embargo, no pueden usarse fácilmente para obtener datos de perfusión
de tejidos.
La presente invención usa un primer pulso o
serie de pulsos de alta energía de ultrasonidos para destruir o
modificar sensiblemente una cantidad reconocible del agente de
contraste dentro de una región diana, aunque en lugar de emplear
pulsos posteriores para detectar señales de fondo para restarlas de
la primera secuencia de detección la invención usa los pulsos
posteriores para detectar el flujo de agente de contraste
"nuevo" o no modificado (y por lo tanto, de sangre) en la
región diana. Las intensidades normalizadas de las señales
detectadas con respecto a dicho flujo se representan en una escala
lineal frente al tiempo para que pueda cuantificarse el caudal; esto
permite determinar parámetros tales como la fracción de volumen
sanguíneo vascular, el tiempo de tránsito medio y la perfusión de
tejidos con respecto al estado vascular local dentro de la región
diana. La alta energía inicial de pulso o pulsos puede usarse, por
ejemplo, para aclarar una región diana definida de manera muy
compacta del agente de contraste detectable de manera que un frente
agudo de agente de contraste adicional, que puede detectable y
cuantificarse fácilmente por la formación de imágenes por
ultrasonidos, fluye después hacia esta región. La capacidad para
generar frentes agudos de agentes de contraste en movimiento en
regiones diana de interés hace al método sustancialmente ventajoso
respecto a los intentos anteriores para estimar las velocidades de
introducción de agentes de contraste hacia el tejido inmediatamente
después de la inyección, ya que el frente del agente de contraste
inyectado se suavizará o se difundirá por el paso a través de los
pulmones y el corazón. Como alternativa el pulso o pulsos iniciales
pueden usarse para modificar la ecogenicidad del agente de
contraste, por ejemplo activando un agente de contraste en forma de
precursor para producir una elevación en la región diana. El
transcurso de tiempo de cambio de ecogenicidad durante y después de
la exposición a ultrasonidos puede dar información sobre el estado
vascular local, por ejemplo el volumen sanguíneo regional y la
perfusión. Por ejemplo, la velocidad de eliminación del agente de
contraste, que se ha activado por exposición a ultrasonidos, puede
determinarse y usarse, por lo tanto, para mapear la perfusión.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la
presente invención, se proporciona el uso de un agente de contraste
por ultrasonidos en la fabricación de un material de diagnóstico
para usar en la medida de la perfusión de tejidos en un sujeto
humano o en un animal no humano, donde una cantidad eficaz de dicho
agente de contraste por ultrasonidos debe administrarse a dicho
sujeto, el tejido en una región diana debe irradiarse con al menos
un pulso de ultrasonidos que tiene energía suficiente para destruir
o modificar sensiblemente las propiedades ecogénicas de una cantidad
reconocible del agente de contraste en dicha región diana seguido de
la detección ultrasónica de señales con respecto al flujo de
cualquier agente de contraste hacia dicha región diana o agente de
contraste modificado fuera de dicha región diana, y representando
las intensidades normalizadas de dichas señales detectadas en una
escala lineal frente al tiempo para permitir la cuantificación de la
velocidad de dicho flujo.
Puede emplearse una amplia variedad de agentes
de contraste de ultrasonidos de acuerdo con la invención; más
habitualmente estos agentes de contraste serán agentes que contienen
gas o que generan gas. Los ejemplos representativos de dichos
agentes de contraste incluyen microburbujas de gas estabilizadas
(por ejemplo, al menos parcialmente encapsuladas) mediante una
membrana superficial resistente a coalescencia (por ejemplo, de
gelatina, por ejemplo como se describe en el documento
WO-A-8002365), una proteína
filmogénica (por ejemplo, una albúmina tal como albúmina de suero
humano, por ejemplo como se describe en los documentos
US-A-4718433,
US-A-4774958,
US-A-4844882,
EP-A-0359246,
WO-A-9112823,
WO-A-9205806,
WO-A-9217213,
WO-A-9406477 o
WO-A-9501187), un material
polimérico (por ejemplo, un polímero biodegradable sintético como se
describe en el documento
EP-A-0398935, una membrana
polimérica interfacial elástica como se describe en el documento
EP-A-0458745, un polialdehído
biodegradable microparticulado como se describe en el documento
EP-A-0441468, un derivado de ácido
N-dicarboxílico microparticulado de una imida
policíclica de un poliaminoácido como se describe en el documento
EP-A-0458079, o un polímero
biodegradable como se describe en los documentos
WO-A-9317718 o
WO-A-9607434), un material de
formación de pared no polimérico y no polimerizable (por ejemplo,
como se describe en el documento
WO-A-9521631), o un tensioactivo
(por ejemplo, un tensioactivo copolimérico de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno tal como un
Pluronic, un tensioactivo polimérico como se describe en el
documento WO-A-9506518, o un
tensioactivo de formación de película tal como un fosfolípido, por
ejemplo como se describe en los documentos
WO-A-9211873,
WO-A-9217212,
WO-A-9222247,
WO-A-9428780,
WO-A-9503835,
WO-A-9640275 o
WO-A-9729783.
Otros agentes de contraste que contienen gas
útiles incluyen sistemas sólidos que contienen gas, por ejemplo
micro-partículas (especialmente agregados de
micropartículas) que contienen gas en su interior o que están
asociadas de otra manera con el mismo (por ejemplo, que se adsorbe
sobre la superficie de las mismas y/o que está contenido dentro de
huecos, cavidades o poros de su interior, por ejemplo como se
describe en los documentos
EP-A-0122624,
EP-A-0123235,
EP-A-0365467,
WO-A-9221382,
WO-A-9300930,
WO-A-9313802,
WO-A-9313808 o
WO-A-9313809).
Las formulaciones de agente de contraste
multicomponente, que comprenden por ejemplo una composición que
contiene una fase gaseosa dispersa y una composición que comprende
un componente volátil capaz de transferirse hacia dicha fase gaseosa
dispersa in vivo, por ejemplo por difusión, pueden ser útiles
también. Dichos agentes de contraste se describen en la memoria
descriptiva de nuestra Solicitud de Patente Internacional Nº
PCT/IGB97/02898 (publicada como documento
WO-A-9817324). Si se desea, pueden
prepararse en forma de precursor de manera que el agente de
contraste solo presenta una ecogenicidad significativa después de la
activación por ultrasonicación de alta energía.
Cuando se emplean composiciones que contienen
fosfolípidos de acuerdo con la invención, por ejemplo en forma de
microburbujas de gas estabilizadas con fosfolípidos, los ejemplos
representativos de fosfolípidos útiles incluyen lecitinas (es decir
fosfatidilcolinas), por ejemplo lecitinas naturales tales como
lecitina de yema de huevo o lecitina de soja y lecitinas sintéticas
o semisintéticas tales como dimiristoilfosfatidilcolina,
dipalmitoilfosfatidilcolina o diestearoilfosfatidilcolina; ácidos
fosfatídicos; fosfatidiletanolaminas; fosfatidilserinas;
fosfatidilgliceroles; fosfatidilinositoles; cardiolipinas;
esfingomielinas; análogos fluorados de cualquiera de los
anteriores; mezclas de cualquiera de los anteriores y mezclas con
otros lípidos tales como colesterol. El uso de fosfolípidos
predominantemente (por ejemplo al menos el 75%) que comprenden
moléculas que llevan individualmente una carga global neta, por
ejemplo una carga negativa, por ejemplo como en las
fosfatidilserinas de origen natural (por ejemplo, derivadas de soja
o de yema de huevo), semisintéticas (por ejemplo, parcial o
totalmente hidrogenadas) y sintéticas, fosfatidilgliceroles,
fosfatidilinositoles, ácidos fosfatídicos y/o cardiolipinas, puede
ser particularmente ventajoso.
Puede estar presente cualquier gas biocompatible
en los agentes de contraste de ultrasonidos que contienen gas usados
de acuerdo con la invención, incluyendo el término "gas", como
se usa en este documento, cualquier sustancia (incluyendo mezclas)
sustancialmente o completamente en forma gaseosa (incluyendo vapor)
a la temperatura normal del cuerpo humano de 37ºC. El gas puede
comprender, por ejemplo, aire; nitrógeno; oxígeno; dióxido de
carbono; hidrógeno; un gas inerte tal como helio, argón, xenón o
criptón; un fluoruro de azufre tal como hexafluoruro de azufre,
decafluoruro de diazufre o pentafluoruro de trifluorometil azufre;
hexafluoruro de selenio; un silano opcionalmente halogenado tal como
metilsilano o dimetilsilano; un hidrocarburo de bajo peso molecular
(por ejemplo, que contiene hasta 7 átomos de carbono), por ejemplo
un alcano tal como metano, etano, un propano, un butano o un
pentano, un cicloalcano tal como ciclopropano, ciclobutano o
ciclopentano, un alqueno tal como etileno, propeno, propadieno o un
buteno, o un alquino tal como acetileno o propino; un éter tal como
dimetil éter; una cetona; un éster; un hidrocarburo halogenado de
bajo peso molecular (por ejemplo, que contienen hasta 7 átomos de
carbono); o una mezcla de cualquiera de los anteriores.
Ventajosamente al menos algunos de los átomos de halógeno en los
gases halogenados son átomos de flúor; por lo tanto, los gases de
hidrocarburo halogenados biocompatibles pueden seleccionarse, por
ejemplo, entre bromoclorodifluorometano, clorodifluorometano,
diclorodifluorometano, bromotrifluorometano, clorotrifluorometano,
cloropentafluoroetano, diclorotetrafluoroetano,
clorotrifluoroetileno, fluoroetileno, fluoruro de etilo,
1,1-difluoroetano y perfluorocarbonos, por ejemplo
perfluoroalcanos tales como perfluorometano, perfluoroetano,
perfluoropropanos, perfluorobutanos (por ejemplo
perfluoro-n-butano, opcionalmente
mezclados con otros isómeros tales como
perfluoro-iso-butano),
perfluoropentanos, perfluorohexanos y perfluoroheptanos;
perfluoro-alquenos tales como perfluoropropeno,
perfluorobutenos (por ejemplo
perfluorobut-2-eno) y
perfluorobutadieno; perfluoroalquinos tales como perfluorobut
-2-ino; y perfluorocicloalcanos tales como
perfluorociclobutano, perfluorometilciclobutano,
perfluorodimetilciclobutanos, perfluorotrimetilciclobutanos,
perfluorociclopentano, perfluorometilciclopentano,
perfluorodimetilciclopentanos, perfluorociclohexano,
perfluorometilciclohexano y perfluorocicloheptano. Otros gases
halogenados incluyen cloruro de metilo, cetonas fluoradas (por
ejemplo, perfluoradas) tales como perfluoroacetona y éteres
fluorados (por ejemplo, perfluorados) tales como perfluorodietil
éter. El uso de gases perfluorados, por ejemplo, hexafluoruro de
azufre y perfluorocarbonos tales como perfluoropropano,
perfluorobutanos y perfluoropentanos, puede ser particularmente
ventajoso en vista a la alta estabilidad reconocida en el torrente
sanguíneo de microburbujas que contienen dichos gases.
El pulso o pulsos iniciales de alta energía de
ultrasonidos puede provocar, por ejemplo, la destrucción de agentes
de contraste que contienen gas, por ejemplo rompiendo membranas
superficiales estabilizadoras tales como proteínas, polímeros o
tensioactivos formadores de película, y/o promoviendo la disolución
del contenido de gas dentro de los fluidos del tejido circundante.
Se entenderá, sin embargo, que no es necesario destruir totalmente
la ecogenicidad del agente de contraste en la región diana, siendo
suficiente modificar su "identificación acústica" de manera que
puede distinguirse de manera ultrasónica del agente de contraste
"nuevo" que se introduce posteriormente. Por lo tanto, por
ejemplo, la rotura parcial o completa inducida por ultrasonidos del
material de revestimiento de encapsulación puede generar
microburbujas de gas que oscilan más libremente que el gas
encapsulado en el agente de contraste y por lo tanto muestran
propiedades acústicas sensiblemente modificadas. Como alternativa la
irradiación inicial con ultrasonidos puede inducir otros cambios que
modifican la ecogenicidad en parámetros tales como la composición,
dimensiones y/o propiedades mecánicas de los restos del agente de
contraste; esto puede usarse, por ejemplo, para dirigir la
activación de un agente de contraste en forma de precursor.
Si se desea, el agente de contraste puede
diseñarse para que sea particularmente sensible a la rotura por el
pulso o pulsos iniciales de ultrasonidos, limitando de esta manera
la intensidad requerida para la irradiación inicial con
ultrasonidos. Esto puede conseguirse, por ejemplo, empleando un
material lípido anfífilo estabilizador en forma de monocapas; el uso
de material anfífilo cargado, por ejemplo fosfolípidos cargados
negativamente, puede estimular la formación de monocapas como
resultado de la repulsión electrónica entre membranas lipídicas
cargadas.
Pueden usarse diversas técnicas de formación de
imágenes por ultrasonidos para detectar y cuantificar el flujo de
entrada de agente de contraste adicional después de la irradiación
inicial con ultrasonidos, por ejemplo para generar una medida
referida al tiempo que muestra una imagen relacionada con la
perfusión de la entrada de agente de contraste a la región diana y
permitiendo de esta manera discriminar entre áreas de diferente
perfusión. La imagen deseada puede obtenerse del análisis de
escanlinas individuales o en una base de fotograma a fotograma; lo
primero puede ser ventajoso en áreas con altas velocidades de
perfusión para obtener un número suficiente de muestras para
distinguir áreas con diferente perfusión, mientras que lo último
puede preferirse en áreas con bajas velocidades de perfusión.
Los modos de formación de imágenes que pueden
emplearse incluyen formación de imágenes en modo B y basadas en
Doppler, por ejemplo técnicas Doppler de onda de pulsos tales como
formación de imágenes por Doppler en polvo. Si se desea pueden
usarse las técnicas de formación de imágenes no lineales basadas en
efectos tales como armónicos superiores (por ejemplo a 2, 3, 4 ….
veces la frecuencia de formación de imágenes), subarmónicos (por
ejemplo a 1/2, 1/3, 2/3, 3/4 …. de frecuencia de formación de
imágenes), ultraarmónicos (por ejemplo a 3/2, 5/4 …. veces la
frecuencia de formación de imágenes) y frecuencias de suma o
diferencia (por ejemplo derivada de dichos armónicos y frecuencia de
formación de imágenes), por ejemplo como se describe en el documento
US-A-5410516, así como las técnicas
basadas en la detección de la suma o diferencia de frecuencias
producida por dos señales de ultrasonidos incidentes de diferentes
frecuencias, por ejemplo como se describe en la Solicitud de Patente
de Estados Unidos publicada Nº 08/440.266. La segunda formación de
imágenes armónicas puede ser particularmente ventajosa. Las
combinaciones de las técnicas anteriores, por ejemplo, como en la
formación de imágenes por Doppler en polvo del segundo armónico
también puede ser útil. En general, las imágenes obtenidas pueden
mostrarse, por ejemplo, como mapas de color que representan
velocidades de perfusión y, si se desea, pueden superponerse sobre
imágenes en modo B de la región diana.
La invención puede adaptarse hacia la
cuantificación de las velocidades de perfusión esperadas mediante la
selección apropiada del nivel de energía del pulso o pulsos
iniciales de ultrasonidos (y, por lo tanto, el tamaño de la región
investigada que contiene el agente de contraste destruido o
modificado) y los parámetros posteriores de formación de imágenes
por ultrasonidos, particularmente la velocidad de fotograma o el
tiempo entre pulsos individuales; cuando sea apropiado, puede
emplearse estimulación con ECG. Si se desea, los resultados
individuales pueden promediarse espacialmente, por ejemplo de una
manera conocida per se.
La invención permite medir velocidades de
perfusión bajas que están por debajo de los límites de detección de
las técnicas Doppler convencionales, y puede usarse también para
estimar velocidades de perfusión relativas en el miocardio cuando el
movimiento del tejido hace ineficaz a la formación de imágenes
Doppler convencional. La formación de imágenes del miocardio se
realiza ventajosamente un tiempo suficiente después de la inyección
del agente de contraste para que haya pasado su pico de
concentración en el ventrículo izquierdo, de manera que se minimiza
la atenuación indeseada por la sangre ventricular izquierda que
contiene el agente de contraste, y para velocidades de introducción
de agente de contraste al tejido miocárdico que hayan alcanzado un
estado aproximadamente estacionario. Los patrones de flujo
esencialmente aleatorios mostrados por la sangre y el agente de
contraste a nivel capilar aseguran que el método de la invención,
cuando se usan para medir a este nivel, evitan resultados
potencialmente anómalos que podrían surgir cuando el patrón de flujo
predominante sea sustancialmente perpendicular al sistema de
exploración y, por lo tanto, relativamente indetectable. La
invención tiene también la ventaja de que sus resultados son
sustancialmente independientes de la retrodispersión del propio
miocardio; esto es ventajoso ya que los niveles de dicha
retrodispersión pueden variar considerablemente para las diferentes
regiones del miocardio como resultado de las diferencias en la
ecogenicidad de dichas regiones y en las propiedades atenuantes del
tejido, fluido etc. adyacente al mismo situado entre dichas regiones
y el transductor de ultrasonidos. Además, los resultados obtenidos
por el método son independientes de la dosis de agente de contraste
administrada, puesto que esto es suficiente para permitir la
irradiación inicial de ultrasonidos para provocar la modificación o
destrucción distinguible de los efectos ecogénicos del agente de
contraste.
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven
para ilustrar la invención.
En los dibujos adjuntos, las Figs.
1-3 son curvas tiempo-intensidad
normalizadas obtenidas de acuerdo con los procedimientos de los
Ejemplos 1-3, respectivamente. La intensidad se
representa en unidades lineales (LU).
A un perro anestesiado se le administra una
inyección intravenosa que comprende 2 ml de una suspensión acuosa de
un agente de contraste microparticulado que contiene gas como se
describe en el documento
WO-A-9317718. Un minuto después de
la inyección se explora el corazón durante aproximadamente 10
segundos usando un escáner Vingmed Sound System 5 que transmite a
3,7 MHz y a alta potencia acústica, destruyendo de esta manera todo
el agente de contraste en el corte de formación de imágenes. La
potencia de salida se reduce después rápidamente en 12 dB
produciéndose un aumento de ganancia de compensación de 12 dB, y los
fotogramas posteriores en modo B para diversos latidos del corazón
se convierten por exploración y se almacenan digitalmente: se
prepara una representación de la señal de intensidad normalizada en
una escala lineal frente al tiempo como se muestra en la Fig. 1,
representando cada punto temporal la media para una región de 5x5
píxeles. Esta representación muestra la irradiación por ultrasonidos
de alta potencia que empieza a los 5 segundos; la curva de
introducción empieza a los 15 segundos cuando la potencia de salida
se reduce, y muestra un tiempo de semi-pico (el
"semi-tiempo") de aproximadamente 0,7 segundos,
lo que indica que la región de la que se han obtenido las imágenes
está perfundida normalmente. Se genera una imagen de
semi-tiempo ajustando los
semi-tiempos de introducción a una curva
monoexponencial; esta imagen, que representa una imagen de
perfusión, se pseudocolorea y superpone sobre la imagen en modo B.
La imagen de perfusión muestra una perfusión normal para todas las
regiones del miocardio.
La arteria coronaria izquierda de un perro
anestesiado se ocluyó parcialmente para reducir el flujo de sangre
coronaria a una región del miocardio, simulando de esta manera el
efecto de una estenosis de la arteria coronaria. Después se
administró al perro una inyección intravenosa que comprendía 2 ml de
una suspensión acuosa de un agente de contraste microparticulado
que contiene gas como se describe en el documento
WO-A-9317718. Un minuto después de
la inyección se exploró el corazón durante aproximadamente 10
segundos usando un escáner HDI 3000 con un transductor
P5-3 que transmite a 2,7 MHz y una potencia acústica
media, destruyendo de esta manera una fracción significativa del
agente de contraste en el corte de formación de imágenes. El escáner
se ajustó después rápidamente en el modo estimulado con ECG,
recibiendo a 45,4 MHz (es decir, el segundo armónico), y los
fotogramas sistólicos finales para diversos latidos del corazón se
almacenaron digitalmente. La destrucción mínima de un agente de
contraste ocurrió durante el funcionamiento en modo estimularon con
ECG como resultado de una exposición global reducida a
ultrasonidos, de manera que las curvas de introducción que
representan el flujo de entrada de agente de contraste nuevo se
derivaron rápidamente de las intensidades de señal del segundo
armónico. La Fig. 2 muestra las representaciones resultantes de
intensidades de señal normalizadas en una escala lineal frente al
tiempo, representando cada punto la media de una región de 5x5
píxeles. Los círculos vacíos muestran los resultados de una región
de perfusión baja, mientras que los círculos rellenos se toman de
una región prefundida normalmente. Un cero en el eje del tiempo
corresponde al punto en el que comienza la estimulación con ECG. Las
líneas dibujadas muestran el ajuste de mínimos cuadrados para estos
dos conjuntos de datos. La línea continua representa una curva con
respecto a una región prefundida normalmente y muestra un tiempo
hasta el semi-pico de aproximadamente 0,7 segundos.
La línea discontinua representa una curva con respecto a la región
de perfusión baja, con un tiempo hasta el semi-pico
de aproximadamente 6 segundos, es decir, aproximadamente ocho veces
mayor de lo normal. Puede prepararse una imagen
pseudo-coloreada que representa los
semi-tiempos de introducción y superponerse sobre la
imagen en modo B.
(a) Se calienta fosfatidilserina hidrogenada
(100 mg) en una solución al 2% de propilenglicol en agua purificada
(20 ml) a 80ºC durante 5 minutos y se deja que la dispersión
resultante se enfríe a temperatura ambiente durante una noche. Se
transfieren porciones de 1 ml a viales de 2 ml, el espacio de cabeza
por encima de cada porción se lava abundantemente con gas
perfluorobutano, y los viales se agitan durante 45 segundos usando
una mezcladora Espe CapMix@ para materiales dentales, produciendo
dispersiones de microburbujas de color blanco lechoso.
(b) Una muestra de la dispersión preparada en la
parte (a) anterior se lava tres veces por centrifugación y se retira
el infranadante, añadiéndose posteriormente un volumen igual de
solución de sacarosa al 10%. La dispersión resultante se liofiliza y
después se redispersa en agua destilada, produciendo una dispersión
de microburbujas blanca lechosa con un diámetro medio en volumen de
3,5 \mum, medido usando un contador Coulter.
(c) Se calienta fosfatidilserina hidrogenada
(100 mg) en agua purificada (20 ml) a 80ºC durante 5 minutos y la
dispersión resultante se enfría a 0ºC durante una noche. Se
transfiere 1 ml de la dispersión a un vial de 2 ml, al que se añaden
200 \mul de 2-metilbutano (p.e. 28ºC). El vial se
agita después durante 45 segundos usando una CapMix@ para producir
una emulsión del componente difundible que se almacena a 0ºC cuando
no se usa.
Se prepara una jeringuilla de inyección que
contienen una cantidad de la dispersión del gas perfluorobutano
preparada en la parte (b) anterior que corresponde a 2 \mul de
contenido de gas junto con una jeringuilla de inyección que contiene
una cantidad de la emulsión de 2-metilbutano
preparada en la parte (c) anterior que corresponde a 2 \mul de
contenido de gas y los contenidos se inyectan simultáneamente a un
perro usando un conector con forma de Y y un catéter insertado en
la vena de la extremidad superior.
Un minuto después de la inyección se explora el
corazón durante aproximadamente 10 segundos usando un escáner ATL
HDI 3000 que transmite a 2,7 MHz y a alta potencia acústica, y que
recibe a 5,4 MHz; esta irradiación con ultrasonidos de alta energía
genera microburbujas de gas libres semi-estables,
dando como resultado una potenciación significativa de la intensidad
de retrodispersión desde el miocardio. La potencia de salida se
reduce después rápidamente en 12 dB produciéndose un aumento de
ganancia de compensación de 12 dB, y los fotogramas posteriores del
segundo armónico para diversos latidos del corazón se almacenan
digitalmente. Se prepara una representación de la intensidad de
señal normalizada a escala lineal frente al tiempo como se muestra
en la Fig. 3, representando cada punto temporal la media para una
región de 5x5 píxeles. Esta representación muestra la irradiación
con ultrasonidos de alta potencia que empieza a los 5 segundos y que
genera una aumento rápido en la retrodispersión; la curva de
eliminación comienza a los 15 segundos cuando se reduce la potencia
de salida, y muestra una vida media de aproximadamente 3,5 segundos,
lo que indica que la región de la que se han tomado las imágenes
está hipoperfundida. Se prepara una imagen
pseudo-coloreada del semi-tiempo de
eliminación y se superpone sobre la imagen en modo B del segundo
armónico; las regiones de baja perfusión se identifican fácilmente y
se clasifican como mal perfundidas.
Claims (13)
1. Uso de un agente de contraste por
ultrasonidos en la fabricación de un material de diagnóstico para
usar en la medida de la perfusión de tejidos en un sujeto humano o
un animal no humano, donde una cantidad eficaz de dicho agente de
contraste por ultrasonidos debe administrarse a dicho sujeto, el
tejido en una región diana debe irradiarse con al menos un pulso de
ultrasonidos que tenga energía suficiente para destruir o modificar
sensiblemente las propiedades ecogénicas de una cantidad reconocible
del agente de contraste en dicha región diana seguido de la
detección ultrasónica de señales con respecto al flujo del agente de
contraste adicional hacia dicha región diana o del agente de
contraste modificado fuera de dicha región diana, y representando
las intensidades normalizadas de dichas señales detectadas en una
escala lineal frente al tiempo para permitir la cuantificación de la
velocidad de dicho flujo.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el agente de contraste comprende un gas
biocompatible.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación
2 en el que dicho gas comprende un haluro de azufre o un
perfluorocarbono.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación
3 en el que dicho perfluorocarbono comprende un perfluorobutano.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4 en el que dicho gas se estabiliza
mediante un material lipídico anfífilo.
mediante un material lipídico anfífilo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación
5 en el que dicho material lipídico anfífilo comprende un lípido
formador de membrana.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación
6 en el que dicho lípido formador de membrana comprende un
fosfolípido.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación
7 en el que al menos el 75% de dicho lípido formador de membrana
comprende un fosfolípido cargado negativamente.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación
8 en el que dicho fosfolípido cargado negativamente comprende al
menos una fosfatidilserina.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que la detección ultrasónica y
cuantificación de la velocidad de flujo del agente de contraste
adicional hacia la región diana se realiza usando formación de
imágenes en modo B o basadas en Doppler.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10
en el que se emplean técnicas de formación de imágenes no
lineales.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en el que el caudal del agente de contraste
adicional hacia la región diana se muestra en forma de mapa de
color.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12
en el que dicho mapa de color se superpone sobre la imagen en modo B
de la región diana.
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