DK165622B - Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents
Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK165622B DK165622B DK079084A DK79084A DK165622B DK 165622 B DK165622 B DK 165622B DK 079084 A DK079084 A DK 079084A DK 79084 A DK79084 A DK 79084A DK 165622 B DK165622 B DK 165622B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- interface active
- microparticles
- mixture
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 23
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 17
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 10
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 9
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 9
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 9
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 6
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
- A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
- A61B2017/22089—Gas-bubbles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
- A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 165622 B
Opfindelsen angår et kontrastmiddel til ultralydsdiagnostik og et udstyr og en fremgangsmåde til fremstilling af kontrastmidlet.
Opfindelsen angår de i patentkravene karakteriserede genstande.
Undersøgelsen af organer med ultralyd (sonografi) er en igennem 5 nogle år godt indført og praktiseret diagnostisk metode. Ultralydsbølger i MHz-området (over 2 MHz med bølgelængder mellem 1 og 0,2 mm) reflekteres ved grænseflader af forskellige vævsarter. De derved opståede ekkoer forstærkes og gøres synlige.
Af særlig betydning er her undersøgelsen af hjertet med denne metode, som kaldes ekkokardiografi (J.I. Haft et al., Clinical echocardiography, Futura, Mount Kisco, New York 1978, E.
Kohler, Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart 1979, G. Stefan et al., Echokardiographie, Thieme, Stuttgart-New York 1981, G. Biamino, L. Lange, Echokardiographie, Hoechst AG, 1983).
Da væsker - også blodet - kun giver ultralydskontrast, når der består forskelle i massefylde i forhold til omgivelserne, blev der søgt efter muligheder for at gøre blodet og dets strømning synligt for en ultralydsundersøgelse, hvad der også er muligt ved tilsætning af fine gasbobler.
Fra litteraturen kendes flere metoder til fremstilling og ^ stabilisering af gasbobler. De lader sig f.eks. frembringe ved kraftig omrystning eller omrøring af opløsninger, såsom saltopløsninger, farvestofopløsninger eller fra i forvejen udtaget blod, før injektionen i blodstrømmen.
Selv om man derved opnår en ultralydskontrastgivning, er disse metoder forbundet med tungtvejende ulemper, der ytrer sig ved dårlig reproducerbarhed, stærkt svingende størrelse af gasboblerne, og - på grund af en del synlige store bobler - en vis risiko for blodprop. Disse ulemper blev delvis afhjulpet gennem andre fremgangsmåder til fremstillingen som 3 5 f.eks. gennem US-patentskrift nr. 3.640.271, hvor der fremstilles bobler med reproducerbar størrelse gennem filtrering eller ved anvendelsen af et under jævnstrøm kørende elektrodeapparat. Fordelen ved muligheden for at kunne fremstille gasbobler med reproducerbar størrelse, står over for ulempen
DK 165622B
2 ved de betydelige tekniske omkostninger.
I US-patentskrift nr. 4.276.885 beskrives fremstillingen af gasbobler med defineret størrelse, der er omgivet af en he's skyttende gelatinekappe før sammenflydningen. Opbevaringen af de færdige bobler kan kun foregå i "tilfrosset" tilstand, f.eks. ved opbevaring ved køleskabstemperatur, hvorved de til anvendelsen atter må bringes op på kropstemperatur.
10 I US-patentskrift nr. 4.265.251 beskrives fremstillingen og anvendelsen af gasbobler med fast saccharidkappe, der kan være fyldt med en under tryk stående gas. Står de under normaltryk, kan de anvendes som ultralydskontrastmiddel; ved anvendelse med forhøjet indre tryk tjener de blodtryksmåling.
15 Selv om opbevaringen af de faste gasbobler herved ikke udgør noget problem, er den tekniske omkostning ved fremstillingen en væsentlig omkostningsfaktor.
Risici'ene ved de på teknikkens stade til rådighed stående 20 kontrastmidler fremkaldes af to faktorer: størrelse og antal af såvel faststofpartiklerne som af gasboblerne.
Det hidtil skildrede stade af teknikken tillader fremstillingen af ultralydskontrastmidler, der altid kun besidder 25 nogle af de krævede egenskaber: 1) udelukkelse af risiko for blodprop, -gasbobler (størrelse og antal) -faststofpartikler (størrelse og antal) 30 2) reproducerbarhed 3) tilstrækkelig lang stabilitet- 4) kan gå ind i lungerne, f.eks. for at opnå ultralydskontrastering af venstre side af hjertet 5) kan gå ind i kapillærerne 35 6) sterilitet og pyrogenfrihed under tilberedningen 7) let fremstilbarhed med forsvarligt omkostningsopbud, og 8) problemløs opbevaring.
DK 165622B
3 I den europæiske patentansøgning med offentliggørelsesnummer 52575 beskrives ganske vist fremstillingen af gasbobler, der ^skulle besidde disse nødvendige egenskaber. Til fremstillingen af disse gasbobler suspenderes mikropartikler af et 5 fast krystallinsk stof, som f.eks. galactose, i en bærervæske, hvorved gassen, der er adsorberet til partikeloverfladen, eller er indelukket i hulrum mellem partiklerne eller i inter-krystallinske hulrum, danner gasboblerne. Den således dannede suspension af gasbobler og mikropartikler injiceres inden 10 for 10 minutter. Selv om der i det europæiske patentskrift nr. 52575 hævdes, at den efter den beskrevne metode fremstillede suspension er egnet til efter injektion i en perifer vene at komme til syne såvel i den højre side af hjertet som efter passage af lungen i den venstre side af hjertet og der 15 gøre blodet og dets strømning synlig ved ultralydsundersøgelse, så holder denne påstand ikke stand over for en efterprøvning. Der blev således fastslået, at det efter den i den europæiske ansøgning nr. 52575 beskrevne metode fremstillede og i en perifer vene injicerede kontrastmiddel ikke frembragte ultra-20 lydsekkoer i venstre side af hjertet.
Opgaven for den foreliggende opfindelse var at stille et kontrastmiddel til ultralydsdiagnostik til disposition, der var i stand til efter intravenøs indføring at gøre blodet og dets 25 strømningsforhold synlige for ultralyd ikke kun på den højre side af hjertet, men også efter passagen af lungens kapillarlag på den venstre side af hjertet. Derudover skal det også tillade fremstilling af gennemblødningen af andre organer, såsom myocardiet, leveren, milten og nyrerne.
30
De omhandlede hidtil ukendte midler ifølge kravene 1-6 besidder alle de egenskaber, der forventes af et sådant kontrastmiddel og som blev omtalt på side 2.
25 Oen foreliggende opfindelse angår et mi kropart ikel- og gasbob-leholdigt kontrastmiddel til ultralydsdiagnostik, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det indeholder mikropartikler af
DK 165622 B
4 en blanding af et halvfast eller flydende grænsefladeaktivt stof og et ikke-grænsefladeaktivt fast stof i en flydende bærer,^ idet den flydende bærer er vand eller en fysiologisk kogsaltopløsning, det grænsefladeaktive stof foreligger i en 5 mængde fra 0,01 til 5 vægt% og er en C4-C20 fedtsyre, butyl-stearat, polyethylenglycolsorbitanmonostearat, sorbitanmono-1 aurat, polyethylenglycol-40-monolaurat, sojaoliesaccharose-glycerid, palmeoliexylit eller glycerinpolyethylenglycolrizi-noleat, og det ikke-grænsefladeaktive stof foreligger i en 10 mængde fra 5 til 50 vægt% og er valgt blandt galactose, lactose, natriumchlorid og α-cyclodextrin.
Det blev overraskende fastslået, at ved at suspendere mikropar-tikler af en blanding af et halvfast eller flydende grænse-15 fladeaktivt stof og et ikke-grænsefladeaktivt faststof i en bærervæske opnås et ultralydskontrastmiddel, som efter injektion i en perifer vene også muliggør reproducerbare ultralydsoptagelser af blod i den arterielle venstre side af hjertet.
Da den venstre side af hjertet kan nås med ultralydskontrast-20 midlet ifølge opfindelsen efter intravenøs indføring, er også ultralydskontraster af andre af de fra aorta med blodet forsynede organer mulige efter venøs indføring, såsom myocardiet, leveren, milten og nyrerne med flere. Det forstås, at ultra-lydskontrastmidlet ifølge opfindelsen også er egnet til kon-25 traster i højre side af hjertet og til alle øvrige anvendelser som ultralydskontrastmiddel.
De halvfaste eller flydende græsenfladeaktive stoffer, der er bestanddele af den for fremstillingen af mikropartiklerne nød-30 vendige blanding, er alle i de anvendte mængder fysiologisk forligelige, dvs. de besidder en ringe toksicitet og/eller er biologisk nedbrydelige, og deres smeltepunkt er lavere end stuetemperatur, dvs. at de ved stuetemperatur er halvfaste eller flydende. De grænsefladeaktive stoffer er valgt blandt C4-35 C20-fedtsyrer, buty1stearat, polyethylenglycolsorbitanmonoste-arat, sorbitanmonolaurat, polyethylenglycol-40-monolaurat, so-
DK 165622 B
5 jaoliesaccharoseglycerid, palmeoliexylit eller glycerinpoly-ethylenglycolrizinoleat, hvor buty1stearat, sojaoliesaccharo-segiycerid, polyethylenglycolsorbitanmonostearat og palmeolie-xylit er de foretrukne.
5
Det grænsefladeaktive stof anvendes i en koncentration fra 0,01 til 5 vægt%, fortrinsvis fra 0,04 til 0,5 vægt%.
Som ikke-gransefladeaktive stoffer, der er en bestanddel af 10 den for fremstillingen af mikropartiklerne nødvendige blanding, kommer natriumchlorid, galactose, lactose og γ-cyclodex-trin, hvor galactose, lactose og α-cyclodextrin er de foretrukne, på tale. De er til stede i en koncentration fra 5 til 50 vægt%, fortrinsvis fra 9 til 40 vægt%, i midlet ifølge op-15 findelsen.
Til fremstilling af mikropartiklerne rekrystalliseres det ikke-overfladeaktive stof under sterile betingelser. Derefter blandes og findeles det graensefladeaktive stof sammen 20 med det ikke-grænsefladeaktive faste stof under sterile betingelser, f.eks. ved formaling i en luftstrålemølle, indtil den ønskede partikelstørrelse er nået. Der opnås en partikelstørrelse på mindre end 1-50 μιη, fortrinsvis 1-10 μπι. Partikel størrelsen bestemmes i egnede måleapparater. Veegt-25 forholdet mellem grænsefladeaktivt stof og ikke-grænsefladeaktivt stof kan andrage fra 0,2-100:100.
Såvel den gennem findelingsfremgangsmåden opnåede mikropar-tikelstørrelse som også størrelsen af de i kontrastmidlet 30 ifølge opfindelsen indeholdte gasbobler sikrer en ufarlig passage af kapil lær sy s ternet og af lungekapillarlaget og udelukker dannelsen af blodpropper.
De for kontrastgivningen nødvendige gasbobler transporteres 35 delvis ved hjælp af de suspenderede mikropartikler, absorberes til overfladen af mikropartiklerne, eller indelukkes i hulrummene mellem mikropartiklerne eller interkrystallinsk.
Det af mikropartiklerne transporterede gasvolumen i form af gasbobler andrager 0,02 - 0,6 ml/g mikropartikler.
DK 165622 B
6
Barervæsken har ved siden af transportfunktionen til opgave 5 at stabilisere den af mikropartikler og gasbobler bestående suspension, dvs. at forhindre sedimentationen af mikropartiklerne og sammenflydningen af gasboblerne og forsinke mikro-partiklernes opløsningsforløb.
10 Som flydende bærer kommer vand og fysiologisk kogsaltopløsning på tale.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af det omhandlede middel ifølge krav 8.
15
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man forener mikropartikler af en blanding af et fysiologisk forligeligt halvfast eller flydende grænsefladeaktivt stof i en mængde fra 0,01 til 5 vægt%, hvilket grænsefladeaktive stof er 20 valgt blandt en C4-C20“fedtsyre, butylstearat, polyethylengly-colsorbitanmonostearat, sorbitanmonolaurat, polyethylenglycol-40-monolaurat, sojaoliesaccharoseglycerid, palmeoliexylit eller glycerinpolyethylenglycolrizinoleat, og et fysiologisk forligeligt ikke-grænsefladeaktivt stof i en mængde fra 5 til 25 50 vægt%, hvilket ikke-grænsefladeaktive stof er valgt blandt galactose, lactose, natriumchlorid og α-cyclodextrin, i en fysiologisk forligelig bærevæske valgt blandt vand og fysiologisk kogsaltopløsning og ryster dette, indtil der opstår en homogen suspension.
30 Til fremstilling af det brugsklare ultralydskontrastmiddel sætter man den sterile bærervæske til de af en blanding af et halvfast eller flydende grænsefladeaktivt stof og et ikke-grænsefladeaktivt fast stof bestående mikropartikler og ryster denne blanding, indtil der har dannet sig en homogen suspension, 35 til hvilket der kræves ca. 5-10 sek.. Den dannede suspension injiceres straks efter fremstillingen og senest indtil 5 minutter efter som en samlet mængde i en perifer vene eller i et allerede tilstedeværende kateter, hvor der indføres fra 0,01 ml til 1 ml/kg legemsvægt.
DK 165622B
7
Af hensigtsmæssige grunde opbevares de til fremstilling af midlet ifølge opfindelsen nødvendige komponenter, såsom bærervæske (A) og mikropartikler af en blanding af et halvfast eller flydende grænsefladeaktivt stof og et ikke-grænseflade-5 aktivt fast stof (B), sterilt i en for en undersøgelse nødvendig mængde i to adskilte beholdere. Begge beholdere har lukninger, som muliggør udtagning og tilsætning ved hjælp af en injektionssprøjte under sterile betingelser (små medicinflasker). Størrelsen af beholder B må være således beskaf-10 fen, at indholdet af beholder A ved hjælp af en injektionssprøjte kan overføres til B og de forenede komponenter kan omrystes. Opfindelsen angår derfor også et udstyr ifølge krav
Udstyret er ejendommeligt ved, at det består 15 af βη beholder mecl et volumen på 5-10 ml, forsynet med en lukning, der muliggør udtagning af indholdet under sterile betingelser, indeholdende 4 ml flydende bærer valgt blandt vand og fysiologisk kogsaltopløsning, og b) af en anden beholder med et volumen på 5-10 ml, forsynet med en lukning, der muliggør udtagning af indholdet eller tilsætning af en stofblanding under sterile betingelser, indeholdende mikropartikler af en blanding af et halvfast eller flydende grsnsefladeaktivt stof valgt blandt en C4~C2o~fedtsyre, butylstearat, polyethylenglycolsorbitanmonostearat, sorbitan- monolaurat, polyethylenglycol-40-monolaurat, sojaoliesaccharo-25 seglycerid, palmeoliexylit og glycerinpolyethylenglycolrizi-noleat i en mængde fra 0,01 til 5 vægt%, regnet på midlets samlede vægt, og et ikke-grænsefladeaktivt fast stof valgt blandt galactose, lactose, natriumchlorid og α-cyclodextrin med en gennemsnitlig partikelstørrelse fra mindre end 1 til 10 30 pm i en mængde fra 5 til 50 vægt%, fortrinsvis fra 9 til 40 vægt$, regnet på midlets samlede vægt, hvor vægtforholdet mellem grænsefladeaktivt stof og ikke-grænsefladeaktivt stof andrager 0,02-100:100.
35
Gennemførelsen af en ekkocardiografisk undersøgelse af en 10 kg tung bavian skal demonstrere anvendelsen af kontrast- midlet ifølge opfindelsen:
DK 165622 B
8 5 5 ml bærervæske (fremstillet efter eksempel 1 Ά) udtages fra en medicinflaske med en injektionssprøjte og sættes til 2 g mikropartikler (fremstillet efter eksempel 1 B), som befinder sig i en anden medicinflaske, og omrystes ca. 5-10 sek., indtil der har dannet sig en homogen suspension. Der inji-10 ceres 2 ml af denne suspension i en perifer vene (V. jugularis, brachialis eller saphena) over en trevejshane med en infusionshastighed på mindst 1 ml/sek., og bedre med 2-3 ml/sek..
Straks efter kontrastmiddelinjektionen følger med samme hastighed injektionen af 10 ml fysiologisk kogsaltopløsning, således 15 at kontrastmiddelklumpen i så vid udstrækning som muligt bibeholdes, indtil den når den højre side af hjertet. Før, under og efter injektionen holdes et i handelen værende lydhoved til ekkocardiografi mod forsøgsdyrets brystkasse, således at der fås et typisk tværsnit gennem den højre og venstre 20 side af hjertet. Denne forsøgsanordning svarer til teknikkens stade og er kendt for fagmanden.
Når ultralydskontrastmidlet når den højre side af hjertet, kan man i 2-D-ekkobilledet eller i M-mode-ekkobilledet følge, 25 hvordan det med kontrastmiddel markerede blod først når niveauet for det højre hjerteforkammer, så den højre ventrikel og pul-monalarterien, hvorved der i ca. 10 sek. optræder en homogen fyldning. Mens hulerne i den højre side af hjertet igen tømmes, viser det med kontrastmiddel markerede blod sig atter efter 50 lungepassagen i pulmonalvenerne, fylder homogent det venstre forkammer, den venstre ventrikel og aorta, hvor kontrasten vedvarer 2-3 gange længere end på den højre side af hjertet.
Ved siden af fremstillingen af blodstrømningen gennem hulerne i den venstre side af hjertet giver det også en fremstilling 35 af myocardiet, som genspejler gennemblødningen.
Anvendelsen af ultralydskontrastmidlet ifølge opfindelsen er dog ikke begrænset til synliggøreisen af blodstrømmen i den arterielle del af hjertet efter venøs indføring, men det
DK 165622B
9 anvendes også med udmærket.resultat ved undersøgelsen af den højre side af hjertet og andre organer som kontrastmiddel.
Eksempel 1.
5 A. Fremstilling af bærervaske.
Vand til injektionsbrug aftappes i portioner på 4 ml i 5 ml medicinflasker og steriliseres 20 minutter ved 120°C.
10 B. Fremstilling af mikropartikler.
Under sterile betingelser påføres en sterilfiltreret opløsning af 0,5 g butylstearat i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile 15 galactosepartikler, isopropanol afdampes ved 40°C og 200 torr, og der formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne:
Middelværdi 1,9 Mm 20 min. 99% < 6 Mm min. 90% < 3 m^.
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i isopro-25 panol. Mikropartiklernes fsrdigpakning foregår i 5 ml medicinflasker med 2 g i hver.
C. Til fremstilling af 5 ml brugsklart ultralydskontrastmiddel sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand 30 til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B) og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sek.).
Eksempel 2.
35 A. Fremstilling af bærervæske.
Vand til injektionsbrug aftappes i portioner på 4 ml i 5 ml
DK 165622B
10 medicinflasker og steriliseres 20 minutter ved 120°C.
B. Fremstilling af mikropartikler.
5 Under sterile betingelser påføres en sterilfiltreret opløsning af 0,5 g sojaoliesaccharoseglycerid i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile galactosepartikler, isopropanol afdampes ved 40°C og 200 torr, og der formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partik-10 lerne:
Middelværdi 1,9 Mm min. 99% <6 μη min. 90% < 3 Mm.
15
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i isopropanol. Fardigpakningen af mikropartiklerne foregår i 5 ml medicinflasker med 2 g i hver.
20 C. Til fremstilling af 5 ml brugsklart ultralydskontrastmiddel sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropratikler (B) og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sek.).
25
Eksempel 3.
A. Fremstilling af barervaske.
30 Der opløses 4,5 g natriumchlorid i vand indtil et volumen på 500 ml, opløsningen trykkes gennem et 0,2 mm filter, der aftappes 4 ml portioner af denne opløsning i 5 ml medicinflasker og der steriliseres 20 minutter ved 120°C.
35 B Fremstilling af mikropartikler.
Under sterile betingelser påføres en sterilfiltreret opløsning af 0,5 g polyethylenglycolsorbitanmonostearat i 40 g isopropanol
DK 165622B
11 på 199,5 sterile galactosepartikler, isopropanol afdampes ved 40°C og 200 torr, og der formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne: 5
Middelværdi 1,9 μιη min. 99% <6 μιη min. 90% < 3 μιη.
10 Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i isopropanol. Færdigpakningen af mikropartiklerne foregår i 5 ml medicinflasker med 2 g i hver.
15 C. Til fremstilling af 5 ml brugsklart ultralydskontrastmiddel sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B) og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5 -10 sek.).
Eksempel 4.
A. Fremstilling af bærervæske.
25
Der opløses 4,5 natriumchlorid i vand til et volumen på 500 ml, opløsningen trykkes gennem et 0,2 mm filter, der aftap-pes 4 ml portioner af denne opløsning i 5 ml medicinflasker og der steriliseres 20 minutter ved 120°C.
30 B. Fremstilling af mikropartikler.
Under sterile betingelser påføres en sterilfiltreret opløsning af 0,5 g palmeoliexylit i 40 g isopropanol på 199,5 g 35 sterile galactosepartikler, isopropanol afdampes ved 40°C og 200 torr, og der formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende størrelsesfordeling af partiklerne: 12
DK 165622B
Middelværdi 1,9 μΐη min. 99% < 6 Mm - min." 90% < 3 Mm.
5 Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres' fordeling foregår i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i isopropanol. Færdigpakningen af mikropartikler foregår i 5 ml medicinflasker med 2 g i hver.
10 c. Til fremstilling af 5 ml brugsklart ultralydskontrastmiddel sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B) og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sek.).
15
Eksempel 5.
A. Fremstilling af barervaske.
20 Vand til injektionsbrug påfyldes i en mængde på 4 ml i 5 ml medicinflasker og steriliseres i 20 min. ved 120°C.
B. Fremstilling af mikropartikler.
25 Under sterile betingelser påføres en steriIfiltreret opløsning af 0,5 g glycerinpolyethylenglycolrizinoleat i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile galactosepartikler, isopropanol afdam-pes ved 40°C og 200 Torr, og der formales med en luftstråle-mølle, indtil der er opnået følgende partikelstørrelsesforde-30 ling:
Middelværdi 1,9 pm min. 99% < 6 pm min. 90% < 3 pm.
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling sker i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i isopropa- 35
DK 165622 B
13 nol. Færdigpakningen af mikropartiklerne foregår i 5 ml medicinflasker med 2 g i hver.
v C. Til fremstilling af 5 ml brugsklart ultralydskontrastmiddel 5 sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medicinflasken med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sek.).
10 Eksempel 6.
A. Fremstilling af bærervæsker.
Vand til injektionsbrug påfyldes i 4 ml portioner i 5 ml medi-15 cinflasker og steriliseres i 20 min. ved 120*C.
B. Fremstilling af mikropartikler.
Under sterile betingelser påføres en steriIfi 1 treret opløs-20 ning af 0,5 g sorbitanmonolaurat i 40 g isopropanol på 199,5 g sterile galactosepartikler, isopropanol afdampes ved 40*C og 200 Torr, og der formales med en luftstrålemølle, indtil der er opnået følgende partikelstørrelsesfordeling: 25 Middelværdi 1,9 pm min. 99% < 6 pm min. 90% < 3 pm
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling sker i 30 et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i isopropanol. Færdigpakningen af mikropartiklerne sker i 5 ml medicinflasker med 2 g i hver.
C. Til fremstilling af 5 ml brugsklart ultralydskontrastmiddel 35 sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til en medicinflaske med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sek.).
DK 165622B
14
Eksempel 7.
A. Fremstilling af bærervaske.
5 Man opløser 4,5 g natriumchlorid i vand til et volumen på 500 ml, hvorefter opløsningen trykkes gennem et 0,2 mm filter, og der fyldes 4 ml portioner af denne opløsning i 5 ml medicinflasker og steriliseres i 20 min. ved 120°C.
10 B. Fremstilling af mikropartikler.
Under sterile betingelser påføres en steril filtreret opløsning af 0,5 g polyethylenglycol-40-monolaurat i 40 g isopropa-nol på 199,5 g sterile lactosepartikler, isopropanol afdampes 15 ved 40°C og 200 Torr, og der formales med en 1 uftstrålemøl 1 e, indtil der er opnået følgende partikelstørrelsesfordeling:
Middelværdi 1,9 pm min. 99% < 8 pm 20 min. 90% < 5 pm.
Bestemmelsen af partikelstørrelsen og deres fordeling sker i et partikelmåleapparat, f.eks. efter suspendering i isopropanol. Færdigpakningen af mikropartiklerne sker i 5 ml medicin-25 flasker med 2 g i hver.
C. Til fremstilling af 5 ml brugklart ultralydskontrastmiddel sættes indholdet af en medicinflaske med bærervæske (vand til injektionsbrug, A) ved hjælp af en injektionssprøjte til medi-30 cinflasken med mikropartikler (B), og der omrystes, indtil der dannes en homogen suspension (5-10 sek.).
Eksempel 8.
35 a. Fremstilling af bærervæske.
Man opløser 4,5 g natriumchlorid i vand til et volumen på 500 ml, hvorefter opløsningen trykkes gennem et 0,2 mm filter, og
Claims (8)
1. Mikropartikel- og gasbobleholdigt kontrastmiddel til ultralydsdiagnostik, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af en blanding af et halvfast eller flydende grænsefladeaktivt stof og et ikke-grænsefladeaktivt fast 35 stof i en flydende bærer, idet den flydende bærer er vand eller en fysiologisk kogsaltopløsning, det grænsefladeaktive stof foreligger i en mængde fra 0,01 til 5 vægt% og er en C4- DK 165622B c20“fedtsyre, buty1stearat, polyethylenglycolsorbitanmonostea-rat, sorbitanmonolaurat, polyethyl eng Tyco 1-40-monolaurat, so-jaol-fesaccharoseglycerid, palmeoliexylit eller glycerinpoly-ethylenglycolrizinoleat, og idet det ikke-grænsefladeaktive 5 stof foreligger i en mængde fra 5 til 50 vægt% og er galactose, lactose, natriumchlorid eller α-cyclodextri η.
2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler, der som halvfast eller flydende 10 grænsefladeaktivt stof indeholder butylstearat, sojaoliesac-charoseglycerid, polyethylenglycolsorbitanmonostearat eller palmeol iexyl it i en koncentration fra 0,01 til 5 vægt%, fortrinsvis 0,04 til 1 vægt%.
3. Middel ifølge krav l, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af en blanding af butylstearat og galactose i vand.
4. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 20 indeholder mikropartikler af en blanding af sojaoliesaccharo- seglycerid og galactose i vand.
5. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af en blanding af polyethylenglycol- 25 sorbitanmonostearat og galactose i en fysiologisk kogsaltopløsning.
6. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder mikropartikler af en blanding af palmeoliexy1 it og 30 galactose i en fysiologisk kogsaltopløsning.
7. Udstyr til fremstilling af et mikropartikel- og gasboble-holdigt ultralydskontrastmiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det består 35 a) af en beholder med et volumen på 5-10 ml, forsynet med en lukning, der muliggør udtagning af indholdet under sterile be- DK 165622 B tingelser, indeholdende 4’ml flydende bærer valgt blandt vand og fysiologisk kogsaltopløsning, og b) ai en anden beholder med et volumen på 5-10 ml, forsynet med en lukning, der muliggør udtagning af indholdet eller ti 1 — 5 sætning af en stofblanding under sterile betingelser indeholdende mikropartikler af en blanding af et halvfast eller flydende grænsefladeaktivt stof valgt blandt en C4-C2o~fedtsyre, butylstearat, pol yethy1 eng!ycolsorbitanmonostearat, sorbitan-monolaurat, polyethylenglycol-40-monolaurat, sojaoliesaccharo-10 seglycerid, palmeoliexy1 it og glycerinpolyethylenglycolrizino- leat i en mængde fra 0,01 til 5 vægt%, regnet på midlets samlede vægt, og et ikke-grænsefladeaktivt fast stof valgt blandt galactose, lactose, natriumchlorid og α-cyclodextrin med en gennemsnitlig partikelstørrelse fra mindre end 1 til 10 pm i 15 en mængde fra 5 til 50 vægt%, fortrinsvis fra 9 til 40 vægt%, regnet på midlets samlede vægt, hvor vægtforholdet mellem grænsefladeaktivt stof og forhåndenværende ikke-grænsefladeaktivt stof andrager 0,02-100:100.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et mikropartikel- og gasbob1eho1digt kontrastmiddel til ultralydsdiagnostik ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man forener mikropartikler af en blanding af et fysiologisk forligeligt halvfast eller flydende grænsefladeaktivt stof i en mængde fra 0,01 til 25 5 vægt%, hvilket grænsefladeaktive stof er valgt blandt en C4-C20~fedtsyre, buty1stearat, polyethylenglycolsorbitanmono-stearat, sorbitanmonol aurat, polyethylenglycol-40-monolaurat, sojaoliesaccharoseglycerid, palmeoliexy1 it og glycerinpolye-thylenglycolrizinoleat, og et fysiologisk forligeligt ikke-30 grænsefladeaktivt stof i en mængde fra 5 til 50 vægt%, hvilket ikke-grænsefladeaktive stof er valgt blandt galactose, lactose, natriumchlorid og α-cyclodextrin, i en fysiologisk forligelig bærervæske valgt blandt vand og fysiologisk kogsaltopløsning og ryster dette, indtil der opstår en homogen suspen-35 sion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3313947A DE3313947A1 (de) | 1983-04-15 | 1983-04-15 | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DE3313947 | 1983-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK79084D0 DK79084D0 (da) | 1984-02-20 |
| DK79084A DK79084A (da) | 1984-10-16 |
| DK165622B true DK165622B (da) | 1992-12-28 |
| DK165622C DK165622C (da) | 1993-06-01 |
Family
ID=6196666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK079084A DK165622C (da) | 1983-04-15 | 1984-02-20 | Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0123235B1 (da) |
| JP (1) | JPS59205329A (da) |
| AT (1) | ATE36959T1 (da) |
| AU (1) | AU569072B2 (da) |
| CA (1) | CA1232837A (da) |
| DE (2) | DE3313947A1 (da) |
| DK (1) | DK165622C (da) |
| FI (1) | FI81265C (da) |
| IE (1) | IE57197B1 (da) |
| NO (1) | NO163669C (da) |
| NZ (1) | NZ207854A (da) |
| ZA (1) | ZA842800B (da) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| DE3803972A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| DE58908194D1 (de) | 1988-02-05 | 1994-09-22 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
| DE3803971C2 (de) * | 1988-02-05 | 1997-09-18 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| FR2643252B1 (fr) * | 1989-02-21 | 1991-06-07 | Technomed Int Sa | Appareil de destruction selective de cellules incluant les tissus mous et les os a l'interieur du corps d'un etre vivant par implosion de bulles de gaz |
| IN172208B (da) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US6989141B2 (en) | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US7083778B2 (en) | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| JP3247374B2 (ja) * | 1990-10-05 | 2002-01-15 | ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ | 超音波エコグラフィーに適切な中空気体封入微小球の安定懸濁物の製造のための方法 |
| ES2103947T5 (es) † | 1991-06-03 | 2001-05-16 | Nycomed Imaging As | Mejoras introducidas en o relacionadas con agentes de contraste. |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| ES2068151B1 (es) | 1993-06-23 | 1995-11-16 | Cabrera Garrido Juan | Microespuma inyectable para esclerosis. |
| US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| WO1995003835A1 (en) | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| RU2138293C1 (ru) | 1993-12-15 | 1999-09-27 | Бракко Рисерч С.А. | Контрастные вещества для ультразвуковой эхографии, контрастные средства, содержащие эти вещества, и способы их приготовления |
| DE4406474A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| DE19510690A1 (de) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19813174A1 (de) * | 1998-03-25 | 1999-05-27 | Schering Ag | Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung |
| WO2000021578A1 (en) | 1998-10-12 | 2000-04-20 | Mallinckrodt Inc. | Novel ultrasound contrast agents |
| GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
| EP2279757A3 (en) | 2000-06-02 | 2011-08-03 | Bracco Suisse SA | Compounds for targeting endothelial cells |
| ATE376803T1 (de) | 2001-04-06 | 2007-11-15 | Bracco Research Sa | Vorrichtung zur messung lokaler physikalischer parameter in einem flüssigkeitsgefüllten hohlraum |
| US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| WO2004065621A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| EP2301587B1 (en) | 2002-03-01 | 2014-06-25 | Dyax Corp. | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| ES2557286T3 (es) | 2003-03-03 | 2016-01-25 | Dyax Corp. | Usos de péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (cMet) |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| JP2007511590A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 治療用フォーム |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US8518069B2 (en) | 2005-09-07 | 2013-08-27 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9011473B2 (en) | 2005-09-07 | 2015-04-21 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US7967763B2 (en) | 2005-09-07 | 2011-06-28 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Method for treating subcutaneous tissues |
| US9486274B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-11-08 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9358033B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite |
| US10548659B2 (en) | 2006-01-17 | 2020-02-04 | Ulthera, Inc. | High pressure pre-burst for improved fluid delivery |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US7885793B2 (en) | 2007-05-22 | 2011-02-08 | International Business Machines Corporation | Method and system for developing a conceptual model to facilitate generating a business-aligned information technology solution |
| US9248317B2 (en) | 2005-12-02 | 2016-02-02 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for selectively lysing cells |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US8439940B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-05-14 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite |
| US9358064B2 (en) | 2009-08-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery |
| US11096708B2 (en) | 2009-08-07 | 2021-08-24 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for performing subcutaneous surgery |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277367A (en) * | 1978-10-23 | 1981-07-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Phantom material and method |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| EP0052575B1 (en) * | 1980-11-17 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Composition generating microbubbles |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
-
1983
- 1983-04-15 DE DE3313947A patent/DE3313947A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-20 DK DK079084A patent/DK165622C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 IE IE836/84A patent/IE57197B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 CA CA000451729A patent/CA1232837A/en not_active Expired
- 1984-04-12 FI FI841463A patent/FI81265C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-12 JP JP59071940A patent/JPS59205329A/ja active Granted
- 1984-04-13 NZ NZ207854A patent/NZ207854A/en unknown
- 1984-04-13 EP EP84104211A patent/EP0123235B1/de not_active Expired
- 1984-04-13 AU AU26806/84A patent/AU569072B2/en not_active Ceased
- 1984-04-13 DE DE8484104211T patent/DE3473829D1/de not_active Expired
- 1984-04-13 NO NO841490A patent/NO163669C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 ZA ZA842800A patent/ZA842800B/xx unknown
- 1984-04-13 AT AT84104211T patent/ATE36959T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO163669B (no) | 1990-03-26 |
| DK165622C (da) | 1993-06-01 |
| IE57197B1 (en) | 1992-06-03 |
| EP0123235A3 (en) | 1986-11-20 |
| ATE36959T1 (de) | 1988-09-15 |
| CA1232837A (en) | 1988-02-16 |
| DE3473829D1 (en) | 1988-10-13 |
| FI81265C (fi) | 1990-10-10 |
| AU2680684A (en) | 1984-10-18 |
| IE840836L (en) | 1984-10-15 |
| JPH0417164B2 (da) | 1992-03-25 |
| ZA842800B (en) | 1984-11-28 |
| NO163669C (no) | 1990-07-04 |
| NZ207854A (en) | 1988-01-08 |
| DK79084D0 (da) | 1984-02-20 |
| NO841490L (no) | 1984-10-16 |
| AU569072B2 (en) | 1988-01-21 |
| DK79084A (da) | 1984-10-16 |
| EP0123235B1 (de) | 1988-09-07 |
| DE3313947A1 (de) | 1984-10-18 |
| JPS59205329A (ja) | 1984-11-20 |
| EP0123235A2 (de) | 1984-10-31 |
| FI841463A0 (fi) | 1984-04-12 |
| FI841463A (fi) | 1984-10-16 |
| FI81265B (fi) | 1990-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165622B (da) | Mikropartikel- og gasbobleholdigt ultralydskontrastmiddel samt udstyr og fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| CA1239092A (en) | Ultrasound contrast agents containing microparticles and gas micro-bubbles | |
| IE65243B1 (en) | Ultrasonic contrast medium made up of small gas bubbles and fatty-acid-containing microparticles | |
| DK160741C (da) | Kontrastmiddel til ultralyddiagnostik | |
| DK173528B1 (da) | Koncentreret, stabiliseret ultrasonisk afbildningsmiddel af mikrobobletype og fremgangsmåde til fremstilling af et sådant m | |
| NO842731L (no) | Ultralydkontrastmiddel og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| JPS6360943A (ja) | 超音波診断造影剤 | |
| Gaffney et al. | Hydrogen peroxide contrast echocardiography | |
| HUT74516A (en) | Gas-containing microparticles, agents containing them, their use in medical diagnosis by ultrasonic techniques and methods of producing said particles and agents | |
| JPH08310971A (ja) | 超音波診断用造影剤 | |
| Meltzer et al. | New echocardiographic contrast agents | |
| REISNER et al. | RICHARD S. MELTZER, ANTONIO F. AMICO | |
| Speck | Special Characteristics of the Contrast Media for Ultrasound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |