FI81265B - Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. - Google Patents
Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81265B FI81265B FI841463A FI841463A FI81265B FI 81265 B FI81265 B FI 81265B FI 841463 A FI841463 A FI 841463A FI 841463 A FI841463 A FI 841463A FI 81265 B FI81265 B FI 81265B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- microparticles
- solid
- weight
- substance according
- interfacial
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 5
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- UWJBTYLGIYECSF-CVBJKYQLSA-N C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O.NCC(=O)O Chemical compound C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O.C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O.NCC(=O)O UWJBTYLGIYECSF-CVBJKYQLSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- JPSNJFMTQIIVFG-UHFFFAOYSA-M lithium;ethanethiolate Chemical compound [Li+].CC[S-] JPSNJFMTQIIVFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UMWKZHPREXJQGR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)C(O)C(O)C(O)CO UMWKZHPREXJQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
- A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
- A61B2017/22089—Gas-bubbles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
- A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 81265
Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä ultraäänivarjoaine
Keksinnön kohteena on mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine, jota käytetään ultraäänidiagnostii-5 kassa. Keksintö koskee myös pakkausta tällaisen varjoaineen valmistusta varten.
Elinten tutkiminen ultraäänellä (sonografia) on diagnostinen menetelmä, johon on tutustuttu ja jota on harjoitettu muutaman vuoden ajan. Ultraääniaallot mega-10 hertsialueella (2 megahertsin yläpuolella aallonpituuksilla välillä 1 ja 0,2 mm) heijastuvat eri kudoslajien rajapinnoista. Täten muodostuneet kaiut vahvistetaan ja tehdään näkyviksi. Erittäin merkityksellistä on tällöin sydämen tutkiminen tällä menetelmällä, jota kutsutaan ekokar-15 diografiaksi (Haft, J.I. et ai.: Clinical echokardio- graphy, Futura, Mount Kisco, New York 1978; Köhler, E. Klinische Echokardiographie, Enke, Stuttgart 1979; Stefan, G. et ai. Echokardiographie, Thieme, Stuttgart-New York 1981; G. Biamino, L. Lange Echokardiographie, Hoechst AG, 20 1983.)
Koska nesteet - myös veri - vain silloin tuottavat ultraäänivarjon, kun on tiheyseroja ympäristöön nähden, etsittiin mahdollisuuksia tehdä veri ja sen virtaus näkyväksi ultraäänitutkimukselle, joka myös on mahdollista 25 lisäämällä pienen pieniä kaasukuplia.
Kirjallisuudesta ovat tunnetut useat menetelmät kaasukuplien valmistamiseksi ja stabiloimiseksi. Ne on tuotettavissa esimerkiksi ravistelemalla tai sekoittamalla voimakkaasti liuoksia, kuten suolaliuoksia, väriaineliuok-30 siä tai aikaisemmin talteen otettua verta.
Vaikka näin saavutetaan ultraääni-varjovaikutus, näihin menetelmiin liittyy vakavia epäkohtia, jotka ilmenevät huonona toistettavuutena, kaasukuplien koon suurena vaihteluna ja - näkyvän kokoisten suurien kaasukuplien 35 osuuden aiheuttamana - tiettynä tulppauhkana. Nämä epäkoh- 2 81265 dat on osittain eliminoitu muilla menetelmillä, ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 640 271, jossa tuotetaan toistettavan kokoiset kuplat suodattamalla tai käyttämällä tasavirtaelektrodijärjestelyä. Toistettavan kokoisten kaa-5 sukuplien valmistusmahdollisuusedun vastassa ovat tällöin haittana huomattavat tekniset kulut.
US-patenttijulkaisussa 4 276 885 kuvataan menetelmää määrätyn koon omaavien kaasukuplien valmistamiseksi, joita ympäröi suojaava gelatiinipäällyste. Valmiit kuplat 10 voidaan varastoida vain jäädytetyssä tilassa, esimerkiksi jääkaappilämpötilassa, jolloin ne käyttöä varten on uudelleen saatettava kehonlämpötilaan.
US-patenttijulkaisussa 4 265 251 kuvataan tietyn suuruisten kiinteäkuoristen kaasukuplien valmistus sak-15 karideista, jotka kaasukuplat voivat olla paineistetun kaasun täyttämät. Mikäli ne ovat normaalipaineessa, niitä voidaan käyttää ultraäänivarjoaineena; sisäpaine korotettuna käytettäessä ne toimivat verenpainemittauksesisa. Vaikka tällöin kiinteitten kaasukuplien säilytys ei tuota 20 mitään ongelmaa, ovat valmistuksen tekniset kulut huomattava kustannustekijä.
Tunnettua tekniikkaa edustavien varjoaineitten riskit aiheutuvat kahdesta tekijästä, nimittäin kiinteitten hiukkasten ja kaasukuplien koosta ja lukumäärästä.
25 Tähän mennessä valmistetuilla ultraäänivarjoaineil la on aina ollut vain muutamia vaadituista ominaisuuksista: 1. ) tulppauhan pois sulkeminen -kaasukuplat (koko ja luku) 30 -kiinteät hiukkaset (koko ja luku) 2. ) toistettavuus 3. ) riittävän pitkä stabiilisuus 4. ) keuhkojen läpäisevyys, esim. sydämen vasemman puoliskon ultraäänivarjostuksen saamiseksi 35 5.) kapillaariläpäisevyys 3 81265 6. ) valmisteen steriiliys ja pyrogeenittömyys 7. ) kustannuksiltaan kohtuullinen helppo valmistettavuus 8. ) ja ongelmaton varastointi.
5 Eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 kuvataan tosin sellaisten kaasukuplien valmistusta, jotka täyttävät vaadittavat ominaisuudet. Niiden valmistamiseksi suspen-doidaan kiinteän kiteisen aineen, kuten galaktoosin mikrohiukkaset kantaja-ainenesteeseen, jolloin kaasu, joka 10 adsorboituu hiukkasten pinnalle, on suljettu hiukkasten välisiin onteloihin tai kiteiden sisäisiin onteloihin, mikä muodostaa kaasukuplat. Näin muodostunut kaasukuplien ja mikrohiukkasten suspensio ruiskutetaan 10 minuutin kuluessa. Vaikka eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 52575 15 väitetään, että kuvatun menetelmän mukaan valmistettu suspensio soveltuu periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen ilmestymään sekä sydämen oikeaan puoliskoon että keuhkon läpi kuljettuaan sydämen vasempaan puoliskoon ja siellä tekemään veren ja sen virtauksen ultraäänitutkimuk-20 sella nähtäväksi, ei tämä väite ollut todistettavissa. Niin todettiin, että eurooppalaisen hakemusjulkaisun 52575 kuvaaman menetelmän mukaan valmistettu ja periferiseen laskimoon ruiskutettu varjoaine ei tuottanut vasemmassa sydämen puoliskossa mitään ultraäänikaikuja.
25 Esillä olevan keksinnön tehtävänä oli valmistaa ultraäänidiagnostiikalle varjoaine, joka kykenee tekemään veren ja sen virtaussuhteet näkyviksi ei vain sydämen oikeassa puoliskossa vaan myös keuhkon kapillaarikudoksen läpi kuljettuaan vasemmassa sydämen puoliskossa laskimon-30 sisäisesti annosteltuna. Sen lisäksi tulisi sen avulla myös tutkia veren virtaus muiden elinten, kuten sydänlihaksen, maksan, pernan ja munuaisten läpi.
Uusilla keksinnön mukaisilla aineilla on kaikki ominaisuudet, joita odotetaan tällaiselta varjoaineelta ja 35 jotka on lueteltu edellä.
4 81265
Keksintö koskee mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävää varjoainetta uitraäänidiagnostiikkaa varten. Varjoaineelle on tunnusomaista, että se sisältää puolikiin-teän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-5 rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasia nestemäisessä kantaja-aineessa, jolloin puolikiin-teän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen määrä on 0,01-10 paino-% ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen määrä on 5-50 paino-%.
10 Keksintö koskee myös pakkausta mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten. Pakkaukselle on tunnusomaista, että se käsittää a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön pois- 15 tamisen steriileissä olosuhteissa ja joka astia on täytetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta, b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olo- 20 suhteissa, ja joka astia on täytetty puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasilla, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1-10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde ei-rajapinta-aktiivi-25 seen kiinteään aineeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%.
Yllättävästi todettiin, että suspendoimalla puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiuk-30 kasia kantajanesteessä, saadaan ultraäänivarjoaine, joka mahdollistaa periferiseen laskimoon ruiskutuksen jälkeen toistettavan ultraäänikuvan myös verestä vasemmassa sydämen valtimopuoliskossa. Koska keksinnön mukaisella ultraäänivarjoaineella laskimonsisäisen annostelun jälkeen voi-35 daan saavuttaa sydämen vasen puolisko, ovat siten myös 5 81265 muiden aortasta lähtien veren huoltamien elinten ultraää-nivarjot mahdollisia laskimoon annostelun jälkeen, esim. sydänlihaksen, maksan, pernan, munuaisten mm. Itsestään selvää on, että keksinnön mukainen ultraäänivarjoaine so-5 pii myös sydämen oikean puoliskon varjoaineeksi ja kaikkiin muihin ultraäänivarjoainekäyttöihin.
Puolikiinteäksi tai nestemäiseksi rajapinta-ak-tiiviseksi aineeksi, joka on rakenneosa mikrohiukkasten valmistukseen tarpeellisessa seoksessa, sopivat kaikki 10 aineet, jotka käytetyissä määrissä ovat fysiologisesti hyväksyttäviä, s.e. joilla on pieni myrkyllisyys ja/tai jotka ovat biologisesti hajoavia ja joiden sulamispiste on alhaisempi kuin huoneen lämpötila, s.p. jotka ovat huoneen lämpötilassa puolikiinteitä tai nestemäisiä. Erikoisen 15 sopivia ovat lesitiini, lesitiinijakeet ja niiden johdan-naistuotteet, polyoksietyleenirasvahappoesterit kuten po-lyoksietyleenirasva-alkoholieetteri, polyoksietyloidut sorbitaanirasvahappoesterit,glyseriini-polyetyleeniglyko-lioksistearaatti, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiini-20 oleaatti, etoksyloidut soijasteriinit, etoksyloidut risiiniöljyt ja niiden hydratut johdannaiset, polyoksietyleeni-rasvahappostearaatit ja polyoksietyleenipolyoksipropylee-nipolymeerit, sakkaroosiesterit tai sakkaroosiglyseridit sekä ksyloglyseridit kuten soijaöljysakkaroosiglyseridi ja 25 palmuöljyksylidi, tyydyttämättömät (C4-C20)-rasva-alkoholit tai (C4-C20)-rasvahapot polyoksietyleenirasvahappoesterit, mono-, di- ja triglyseridit, sakkaroosin rasvahappoesterit tai rasvahappoesterit kuten butyylistearaatti, palmuöljy-sakkaroosiglyseridi, puuöljysakkaroosiglyseridi, jolloin 30 butyylistearaatti, soijaöljysakkaroosiglyseridi ja poly- etyleeniglykolisorbitaanimonostearaatti ovat edulliset.
Rajapinta-aktiivista ainetta käytetään väkevyydessä 0,01 - 10 paino-%, edullisesti 0,04 - 0,5 paino-%.
Ei-rajapinta-aktiivisina aineina, jotka ovat raken-35 neosana mikrohiukkasten valmistukseen tarpeellisessa seok- 6 81265 sessa, tulevat kysymykseen orgaaniset ja epäorgaaniset yhdisteet, esimerkiksi suolat, kuten natriumkloridi, nat-riumsitraatti, natriumasetaatti tai natriumtartraatti, monosakkaridit, kuten glukoosi, fruktoosi tai galaktoosi, 5 disakkaridit, kuten sakkaroosi, laktoosi tai maltoosi, pentoosit kuten arabinoosi, ksyloosi tai riboosi tai syk-lodekstriinit kuten α-, B- tai V-syklodekstriini, jolloin galaktoosi, laktoosi ja α-syklodekstriini ovat edulliset. Ne sisältyvät keksinnön mukaiseen aineeseen väkevyydessä 10 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%.
Mikrohiukkasten valmistamiseksi kiteytetään ei-rajapinta-aktiivinen aine uudelleen steriileissä olosuhteissa. Seuraavaksi rajapinta-aktiivinen aine sekoitetaan ei-rajapinta-aktiiviseen kiinteään aineeseen steriileissä 15 olosuhteissa ja hienonnetaan, esim. jauhamalla ilmasuih-kumyllyssä, kunnes saavutetaan haluttu hiukkaskoko. Saavutetaan hiukkaskoko <1-50 pm, edullisesti 1-10 pm. Hiukkaskoko määritetään sopivassa mittauslaitteessa. Rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde ei-rajapinta-aktiiviseen 20 kiinteään aineeseen voi olla välillä 0,01-5:100.
Sekä hienonnustoimituksen avulla saavutettu mikrohiukkasten koko että myös keksinnön mukaisen varjoaineen sisältämien kaasukuplien koko takaavat vaarattoman kapil-laarisuoniston ja keuhkon kapillaarikudoksen läpi kulun ja 25 sulkevat pois tulppien muodostumisen.
Varjon muodostukseen tarvittavat kaasukuplat kulkevat osittain suspendoitujen mikrohiukkasten avulla, absorboituneina mikrohiukkasten ulkopinnalle, onteloissa mikrohiukkasten välillä tai kiteisiin sulkeutuneina.
30 Mikrohiukkasten kuljettama kaasutilavuus kaasukup lien muodossa on 0,02-0,6 ml mikrohiukkasgrammaa kohti.
Kantajanesteellä on kuljetustoiminnan ohella tehtävä stabiloida mikrohiukkasista ja kaasukuplista muodostunutta suspensiota, esim. mikrohiukkasten sedimentoitumi-35 sen ja kaasukuplien yhteenvirtauksen estämiseksi tai mik- 7 81265 rohiukkasten liukenemistapahtuman hidastamiseksi.
Nestemäisinä kantaja-aineina tulevat kysymykseen vesi, yhden tai useamman epäorgaanisen suolan vesiliuokset kuten fysiologinen suolaliuos ja puskuriliuokset, mono-5 tai disakkaridien kuten galaktoosin, glukoosin tai laktoosin vesiliuokset, yksi- tai useampiarvoiset alkoholit, mikäli ne ovat fysiologisesti hyväksyttäviä kuten etanoli, propanoli, isopropyylialkoholi, polyetyleeniglykoli, ety-leeniglykoli, glyseroli, propyleeniglykoli, propyleenigly-10 kolimetyyliesteri tai niiden vesiliuokset.
Edullisia ovat vesi ja fysiologiset elektrolyytti-liuokset kuten fysiologinen suolaliuos sekä galaktoosin ja glukoosin vesiliuokset. Mikäli käytetään liuoksia, on liuotetun aineen väkevyys 0,1-30 paino-%, edullisesti 0,5-15 25 paino-%, erikoisesti käytetään 0,9 % keittosuolan vesi- liuosta tai 20 % galaktoosin vesiliuosta.
Käyttövalmiin ultraäänivarjoaineen valmistamiseksi lisätään steriiliä kantajanestettä puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-ak-20 tiivisen kiinteän aineen seoksesta muodostuviin mikrohiukkasiin ja ravistellaan tätä seosta, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio, johon tarvitaan noin 5-10 sekuntia. Muodostunut suspensio ruiskutetaan heti valmistuksensa jälkeen, viimeistään kuitenkin 5 minuuttia sen jälkeen 25 boluksena ääreislaskimoon tai jo valmiiseen katetriin, jolloin annoksen suuruus on 0,01 ml - 1 ml/kg ruumiin painoa.
Tarkoituksenmukaisuussyistä säilytetään keksinnön mukaisen aineen valmistukseen tarvittavat komponentit ku-30 ten kantajaneste (A) ja puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen (B) seoksen mikrohiukkaset tutkimukseen tarvittavissa määrin steriilisti kahdessa erillisessä astiassa. Molemmissa astioissa on tulpat, jotka mahdollistavat 35 poiston ja lisäyksen injektioruiskun avulla steriileissä 8 81265 olosuhteissa (lääkepullot). Astian B koon on oltava sellainen, että astian A sisältö voidaan siirtää injektio-ruiskun avulla astiaan B ja yhdistetyt komponentit ravistaa.
5 Ekokardiografisen tutkimuksen suorittaminen 10 kg painoisella paviaanilla esittelee keksinnön mukaisen varjoaineen käyttöä: 5 ml kantajanestettä (esimerkin IA mukaan valmistettu) otetaan lääkepullosta injektioruiskulla ja lisätään 10 2 g:aan mikrohiukkasia (valmistetut esimerkin 1 B mukaan), jotka ovat toisessa lääkepullossa, ja niitä ravistellaan 5-10 s ajan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio. 2 ml tätä suspensiota injektoidaan ääreislaskimoon (V. jugularis, brachialis, tai saphena) 3-tiehanan kautta in-15 fuusionopeudella vähintään 1 ml/s, mieluummin 2--3 ml/s. Varjoaineinjektioon liittyy samalla nopeudella heti 10 ml fysiologisen keittosuolaliuoksen injektointi, jotta var-joainebolus säilyy mahdollisimman pitkälle aina sydämen oikeaan puoliskoon saakka. Ennen ja jälkeen sekä injektion 20 kuluessa pidetään kaupallista ekokardiografiaäänipäätä koe-eläimen rintakehällä niin että saadaan tyypillinen poikkileikkaus sydämen vasemman ja oikean puoliskon läpi. Tämä koejärjestely vastaa tekniikan tasoa ja on alan taitajan tuntema.
25 Jos ultraäänivarjoaine saavuttaa sydämen oikean puoliskon, voidaan 2-D-äänikuvassa tai M-moodiäänikuvassa seurata, kuin varjoaineen merkitsemä veri saavuttaa ensin oikean eteisen korkeuden, sitten oikean kammion ja keuhkovaltimon, jolloin esiintyy noin 10 s ajan homogeeninen 30 täyttyminen. Sillä aikaa kun sydämen oikean puoliskon ontelot jälleen tyhjenevät ultraäänikuvassa, ilmestyy varjoaineen merkitsemä veri keuhkojen läpi kuljettuaan keuh-kolaskimoihin, täyttää vasemman eteisen, vasemman kammion ja aortan homogeenisesti, jolloin varjo pysyy 2-3 kertaa 35 kauemmin kuin sydämen oikeassa puoliskossa. Sydämen vasem- I, g 81265 man puoliskon onteloissa kulkevan verivirran kuvan ohella näkyy myös sydänlihaksen kuva, joka heijastaa takaisin läpivirtauksen.
Keksinnön mukaisen ultraäänivarjoaineen käyttö ei 5 kuitenkaan rajoitu verivirran näkyväksi tekemiseen sydämen valtimo-osassa laskimoon annostelun jälkeen, vaan sitä käytetään myös erittäin hyvällä menestyksellä sydämen oikean puoliskon ja muitten elinten tutkimuksessa varjoaineena .
10 Esimerkki 1 A. Kantajanesteen valmistaminen Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
15 B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa levitetään steriilisti suodatettu 0,5 g butyylistearaatin liuos 40 g:ssa isopropanolia 199,5 g:lie steriilejä galaktoosihiukkasia, kuivataan 40eC:ssa ja 27 kPa:ssa ja jauhetaan ilmasuihkumyl-20 lyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu 25 hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin susoendoi-tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon 30 (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injektioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon B) ja ravistellaan, kunnes on muodostunut homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
35 10 81 265
Esimerkki 2 A. Kantaj anesteen valmi staminen
Injektiotarkoituksiin varattua vettä täytetään kulloinkin 4 ml 5 ml pulloihin ja steriloidaan 120°C:ssa 5 20 minuuttia.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa levitetään sterillisti suodatettu 0,5 g soijaöljysakkaroosiglyseridiä 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 g:lle steriilejä ga-10 laktoosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa iso- propanoli pois ja jauhetaan ilmasuihkumyllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm 15 min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-tuna. Mikrohiukkasen pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g.
20 C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta val mistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injektioruiskulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-25 10 sekuntia).
Esimerkki 3 A. Kantajanesteen valmistaminen
Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 mm suodattimen läpi 30 paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen
Steriileissä olosuhteissa levitetään sterillisti suodatettu 0,5 g polyetyleeniglykolisorbitaanimonos-35 tearaattia 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 li 11 81265 g:lie steriilejä galaktoosihiukkasia, kuivataan isopropa-noli pois 40°C:ssa ja 27 kPatssa Ja jauhetaan ilmasuihku-myllyllä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskokojakautu-ma: 5 mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi-10 tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pulloihin kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävään pulloon (injektiotarkoituksiin varattu vesi. A) sisältö injek-15 tioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
Esimerkki 4 A. Kantajanesteen valmistaminen 20 Liuotetaan 4,5 g natriumkloridia veteen 500 ml tilavuuteen, suodatetaan liuos 0,2 mm suodattimen läpi paineella, täytetään kulloinkin 4 ml tätä liuosta 5 ml pulloihin ja steriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa.
B. Mikrohiukkasten valmistaminen 25 Steriileissä olosuhteissa levitetään 0,5 palmu- öljyksyliittiä 40 g:ssa isopropanolia sisältävä liuos 199,5 g:lie steriilejä galaktoosihiukkasia, kuivataan 40°C:ssa ja 27 kPa:ssa isopropanoli pois ja jauhetaan il-masuihkumyllyssä, kunnes saavutetaan seuraava hiukkaskoko-30 jakautuma: mediaaniarvo 1,9 pm min 99 % <6 pm min 90 % <3 pm
Hiukkaskoon ja sen jakautuman määritys tapahtuu 35 hiukkasmittauslaitteessa, esim. isopropanoliin suspendoi- 12 81 265 tuna. Mikrohiukkasten pakkaaminen tapahtuu 5 ml pxilloihin kulloinkin 2 g.
C. 5 ml käyttövalmista ultraäänivarjoainetta valmistamiseksi lisätään kantajanestettä sisältävän pullon 5 (injektiotarkoituksiin varattua vettä, A) sisältö injek tioruiskun avulla mikrohiukkasia sisältävään pulloon (B) ja ravistellaan, kunnes muodostuu homogeeninen suspensio (5-10 sekuntia).
li
Claims (12)
1. Mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävä varjoaine ultraäänidiagnostiikkaa varten, tunnettu sii- 5 tä, että se sisältää puolikiinteän tai nestemäisen raja-pinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasia nestemäisessä kantaja-aineessa, jolloin puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen määrä on 0,01-10 paino-% ja ei-rajapin- 10 ta-aktiivisen kiinteän aineen määrä on 5-50 paino-%-
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, jotka sisältävät puolikiinteänä tai nestemäisenä rajapinta-ak-tiivisena aineena lesitiiniä, polyoksityleenirasvahap- 15 poesteriä, glyseriinipolyetyleeniglykolirisiinioleaattia, polyoksietyleenipolyoksipropyleenipolymeeriä, sakkaroosi-esteriä, ksyloglyseridiä, tyydyttämättömiä (C4-C20) rasva-alkoholeja, tyydyttämättömiä (C4-C20)-rasvahappoja, polyok-sietyleenirasvahappoestereitä, mono-, di- ja triglyseri- 20 dejä rai rasvahappoestereitä.
3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, jotka sisältävät puolikiinteänä tai nestemäisenä rajapin-ta-aktiivisena aineena butyylistearaattia, soijaöljysakka- 25 roosiglyseridiä tai polyetyleeniglykolisorbitaanimonostea- raattia väkevyydessä 0,01 - 5 paino-%, edullisesti 0,04 -1 paino-%.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, jotka 30 sisältävät ei-rajapinta-aktiivisena kiinteänä aineena syk- lodekstriiniä, monosakkarideja, disakkarideja, trisakkari-deja, polyoleja tai epäorgaanisia tai orgaanisia suoloja.
5. Patenttivaatimusten 1 tai 4 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää mikrohiukkasia, 35 jotka sisältävät ei-rajapinta-aktiivisena kiinteänä ai- i4 81 265 neena galaktoosia, laktoosia tai α-syklodekstriiniä väkevyydessä 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää fysiologisesti hyväksyt-5 tävänä nestemäisenä kantaja-aineena vettä, fysiologista elektrolyyttiliuosta, yksi- tai useampiarvoisten alkoholin kuten glyseriinin, polyetyleeniglykolin tai propyleenigly-kolimetyyliesterin vesiliuosta tai mono- tai disakkaridin vesiliuosta.
7. Patenttivaatimusten 1 tai 6 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää fysiologisesti hyväksyttävänä nestemäisenä kantaja-aineena vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, t u n - 15. e t t u siitä, että se sisältää butyylistearaatin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia vedessä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tunnettu siitä, että se sisältää soijaöljysakkaroosigly-seridin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia vedessä.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, tun nettu siitä, että se sisältää polyetyleeniglykolisor-bitaanimonostearaatin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia fysiologisessa keittosuolaliuoksessa.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen aine, t u n - 25. e t t u siitä, että se sisältää palmuöljyksylitolin ja galaktoosin seoksen mikrohiukkasia fysiologisessa keittosuolaliuoksessa .
12. Pakkaus mikrohiukkasia ja kaasukuplia sisältävän ultraäänivarjoaineen valmistamista varten, t u n - 30. e t t u siitä, että se käsittää a) astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen steriileissä olosuhteissa ja joka astia on täytetty 4 ml:11a nestemäistä kantaja-ainetta, 35 b) toisen astian, jonka tilavuus on 5-10 ml ja joka II is 81265 on varustettu sulkuelimellä, joka mahdollistaa sisällön poistamisen tai aineseoksen lisäämisen steriileissä olosuhteissa, ja joka astia on täytetty puolikiinteän tai nestemäisen rajapinta-aktiivisen aineen ja ei-rajapinta-5 aktiivisen kiinteän aineen seoksen mikrohiukkasilla, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on <1-10 pm, jolloin rajapinta-aktiivisen aineen painosuhde ei-rajapinta-aktiivi-seen kiinteään aineeseen on 0,01-5:100 ja mikrohiukkasten määrä on 5-50 paino-%, edullisesti 9-40 paino-%. 10 ie 81265
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3313947A DE3313947A1 (de) | 1983-04-15 | 1983-04-15 | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
| DE3313947 | 1983-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841463A0 FI841463A0 (fi) | 1984-04-12 |
| FI841463A FI841463A (fi) | 1984-10-16 |
| FI81265B true FI81265B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81265C FI81265C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=6196666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841463A FI81265C (fi) | 1983-04-15 | 1984-04-12 | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0123235B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59205329A (fi) |
| AT (1) | ATE36959T1 (fi) |
| AU (1) | AU569072B2 (fi) |
| CA (1) | CA1232837A (fi) |
| DE (2) | DE3313947A1 (fi) |
| DK (1) | DK165622C (fi) |
| FI (1) | FI81265C (fi) |
| IE (1) | IE57197B1 (fi) |
| NO (1) | NO163669C (fi) |
| NZ (1) | NZ207854A (fi) |
| ZA (1) | ZA842800B (fi) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3834705A1 (de) * | 1988-10-07 | 1990-04-12 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel aus gasblaeschen und fettsaeure enthaltenden mikropartikeln |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| DE3529195A1 (de) * | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3637926C1 (de) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
| DE3741201A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
| DE3741199A1 (de) * | 1987-12-02 | 1989-08-17 | Schering Ag | Verwendung von ultraschallkontrastmitteln fuer die ultraschall-lithotripsie |
| EP0586875A1 (de) * | 1988-02-05 | 1994-03-16 | Schering Aktiengesellschaft | Ultraschallkontrastmittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Diagnostika und Therapeutika |
| DE3803972A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-10 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| DE3803971C2 (de) * | 1988-02-05 | 1997-09-18 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel |
| US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
| FR2643252B1 (fr) * | 1989-02-21 | 1991-06-07 | Technomed Int Sa | Appareil de destruction selective de cellules incluant les tissus mous et les os a l'interieur du corps d'un etre vivant par implosion de bulles de gaz |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6989141B2 (en) | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US7083778B2 (en) | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| IN172208B (fi) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5205287A (en) * | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| US5190982A (en) * | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| CA2068334C (en) * | 1990-10-05 | 1996-09-03 | Claude Giddey | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
| ATE151992T1 (de) † | 1991-06-03 | 1997-05-15 | Nycomed Imaging As | Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel |
| GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200391D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
| ES2068151B1 (es) | 1993-06-23 | 1995-11-16 | Cabrera Garrido Juan | Microespuma inyectable para esclerosis. |
| EP1550464A1 (en) | 1993-07-30 | 2005-07-06 | IMCOR Pharmaceutical Co. | Stabilized microbubble composition for ultrasound |
| US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| PL182223B1 (pl) | 1993-12-15 | 2001-11-30 | Bracco Research Sa | Biokompatybilna faza rozproszona do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych, srodek kontrastowy do badan ultradzwiekowych, suchy preparat srodka kontrastowego oraz dwuskladnikowy zestaw do otrzymywania srodka kontrastowego do badan ultradzwiekowych PL PL PL |
| DE4406474A1 (de) * | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| DE19510690A1 (de) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| DE19602930A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Schering Ag | Poröse Matrices aus niedermolekularen Substanzen zur Genierung stabiler Gasblasensuspensionen, deren Verwendung als Ultraschallkontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19813174A1 (de) * | 1998-03-25 | 1999-05-27 | Schering Ag | Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung |
| AU1705300A (en) | 1998-10-12 | 2000-05-01 | Mallinckrodt, Inc. | Novel ultrasound contrast agents |
| GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
| AU2001266696A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-11 | Bracco Research Usa | Compounds for targeting endothelial cells |
| DE60223239T2 (de) | 2001-04-06 | 2008-08-14 | Bracco Research S.A. | Vorrichtung zur Messung lokaler physikalischer Parameter in einem flüssigkeitsgefüllten Hohlraum |
| US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| CA2477836A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| CA2513044A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| PL1944312T3 (pl) | 2003-03-03 | 2012-12-31 | Dyax Corp | Peptydy, które specyficznie wiążą receptor HGF (CMET) i ich zastosowanie |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| KR20060127001A (ko) | 2003-11-17 | 2006-12-11 | 비티지 인터내셔널 리미티드 | 치료학적 포말 |
| US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US8518069B2 (en) | 2005-09-07 | 2013-08-27 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US7967763B2 (en) | 2005-09-07 | 2011-06-28 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Method for treating subcutaneous tissues |
| US9358033B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Fluid-jet dissection system and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9486274B2 (en) | 2005-09-07 | 2016-11-08 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US9011473B2 (en) | 2005-09-07 | 2015-04-21 | Ulthera, Inc. | Dissection handpiece and method for reducing the appearance of cellulite |
| US10548659B2 (en) | 2006-01-17 | 2020-02-04 | Ulthera, Inc. | High pressure pre-burst for improved fluid delivery |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US7885793B2 (en) | 2007-05-22 | 2011-02-08 | International Business Machines Corporation | Method and system for developing a conceptual model to facilitate generating a business-aligned information technology solution |
| US9248317B2 (en) | 2005-12-02 | 2016-02-02 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for selectively lysing cells |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| US8439940B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-05-14 | Cabochon Aesthetics, Inc. | Dissection handpiece with aspiration means for reducing the appearance of cellulite |
| US11096708B2 (en) | 2009-08-07 | 2021-08-24 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for performing subcutaneous surgery |
| US9358064B2 (en) | 2009-08-07 | 2016-06-07 | Ulthera, Inc. | Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery |
| CA3104889A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Nutragenom, Llc | Composition and methods for generating and sustaining molecular hydrogen (h2) in aqueous systems |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277367A (en) * | 1978-10-23 | 1981-07-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Phantom material and method |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| WO1982001642A1 (en) * | 1980-11-17 | 1982-05-27 | Med Inc Ultra | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| DE3313946A1 (de) * | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
-
1983
- 1983-04-15 DE DE3313947A patent/DE3313947A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-20 DK DK079084A patent/DK165622C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 IE IE836/84A patent/IE57197B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-11 CA CA000451729A patent/CA1232837A/en not_active Expired
- 1984-04-12 JP JP59071940A patent/JPS59205329A/ja active Granted
- 1984-04-12 FI FI841463A patent/FI81265C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 ZA ZA842800A patent/ZA842800B/xx unknown
- 1984-04-13 NZ NZ207854A patent/NZ207854A/en unknown
- 1984-04-13 AT AT84104211T patent/ATE36959T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 NO NO841490A patent/NO163669C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 EP EP84104211A patent/EP0123235B1/de not_active Expired
- 1984-04-13 AU AU26806/84A patent/AU569072B2/en not_active Ceased
- 1984-04-13 DE DE8484104211T patent/DE3473829D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3473829D1 (en) | 1988-10-13 |
| NO841490L (no) | 1984-10-16 |
| DK165622B (da) | 1992-12-28 |
| EP0123235A3 (en) | 1986-11-20 |
| DK79084D0 (da) | 1984-02-20 |
| JPH0417164B2 (fi) | 1992-03-25 |
| DK165622C (da) | 1993-06-01 |
| EP0123235A2 (de) | 1984-10-31 |
| NO163669B (no) | 1990-03-26 |
| FI841463A (fi) | 1984-10-16 |
| DE3313947A1 (de) | 1984-10-18 |
| IE57197B1 (en) | 1992-06-03 |
| FI841463A0 (fi) | 1984-04-12 |
| EP0123235B1 (de) | 1988-09-07 |
| NZ207854A (en) | 1988-01-08 |
| CA1232837A (en) | 1988-02-16 |
| FI81265C (fi) | 1990-10-10 |
| JPS59205329A (ja) | 1984-11-20 |
| DK79084A (da) | 1984-10-16 |
| NO163669C (no) | 1990-07-04 |
| AU2680684A (en) | 1984-10-18 |
| AU569072B2 (en) | 1988-01-21 |
| ZA842800B (en) | 1984-11-28 |
| IE840836L (en) | 1984-10-15 |
| ATE36959T1 (de) | 1988-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81265B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| FI81264B (fi) | Mikropartiklar och gasblaosor innehaollande ultraljudkontrastmedel. | |
| CA1338507C (en) | Ultrasonic contrast medium made up of small gas bubbles and fatty-acid-containing microparticles | |
| US5141738A (en) | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof | |
| KR100407755B1 (ko) | 초음파조영용의,인지질을함유한안정화된기체에멀젼 | |
| FI81008B (fi) | Flytande blandning foer mottagning och stabilisering av gasbubblor foer anvaendning som kontrastmedel vid ultraljuddiagnostik. | |
| KR100401429B1 (ko) | 오스트발드계수가낮은플루오로화에테르로안정화된기체에멀젼 | |
| CA2246779C (en) | Improvements in or relating to contrast agents | |
| JP4242448B2 (ja) | ガスを含む微細粒子、微細粒子を含む薬剤、超音波診断における薬剤の使用並びに粒子及び薬剤の製造方法 | |
| JP2007126467A (ja) | 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |